Mantomed – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mantomed 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mantomed 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 8,31 mg memantiinile. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg memantiinvesinikkloriidi, mis vastab 16,62 mg memantiinile.

INN. Memantinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollased, piklikud, kaksikkumerad, poolitusjoonega mõlemal küljel, õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõõtmed on 5,6 x 11,1 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on 10,3 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst. Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb regulaarselt uuesti hinnata memantiini kliinilist kasu ja patsiendi ravitaluvust vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist on kasu ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiiniga ravi katkestamist tuleb kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi. Annustamine Täiskasvanud Annuse tiitrimine Soovituslik algannus on 5 mg ööpäevas, mida soovitusliku säilitusannuse saavutamiseks suurendatakse järk-järgult esimese 4 ravinädala jooksul järgmiselt:

1. nädal (1....7. päev):

Patsient peab võtma 5 mg ravimit s.o pool 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas 7 päeva jooksul.

2. nädal (8....14. päev):

Patsient peab võtma ühe 10 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas 7 päeva jooksul.

3. nädal (15....21. päev):

Patsient peab võtma ühe 15 mg ravimit, s.o poolteist 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas 7 päeva jooksul.

4. nädal (22...28. päev):

Patsient peab võtma ühe 20 mg õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas 7 päeva jooksul. . Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg.

Säilitusannus Soovituslik säilitusannus on 20 mg ööpäevas.

Eakad Kliiniliste uuringute põhjal on soovitatav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (20 mg üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.

Lapsed Andmed puuduvad.

Neerukahjustus: Kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) on ööpäevane annus 10 mg. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, võib annust suurendada kuni 20 mg-ni ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5...29 ml/min) peab ööpäevane annus olema 10 mg.

Maksakahjustus: Kerge või mõõduka makskahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole memantiini kasutamise kohta andmeid. Mantomed’i ei ole soovitatav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.

Manustamisviis Mantomed’i manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal ajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatus on soovitatav patsientidel, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.

Tuleb vältida N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) antagonistide, nagu amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samade retseptorsüsteemide kaudu nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt ka lõik 4.5).

Mõnede tegurite tõttu, mis võivad suurendada uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eritumine“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek lihatoidult taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad

põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos (RTA) või Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede

rasked infektsioonid. Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti müokardiinfarkti põdenud, südame

paispuudulikkuse (NYHA III...IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed:

• Toimemehhanism lubab eeldada, et NMDA-antagonistide (nt memantiini) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikolinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine.
• Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt ka lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum ka memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta.
• Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained, nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon.
• Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis.
• Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turuletulekujärgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitatav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.

Ühekordse annuse manustamise farmakokineetika uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.

Kliinilises uuringus noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini olulist mõju galantamiini farmakokineetikale.

Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Memantiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide korral, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus Memantiini kõrvaltoimeid ei täheldatud meeste ja naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle mõjutab Mantomed kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, mistõttu tuleb ambulatoorseid patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt memantiini või platseebot, ei olnud memantiiniga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid memantiini grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).

Tabelina esitatud kõrvaltoimete loend Alljärgnevas tabelis on esitatud memantiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on jaotatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (ei klass sage (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni (≥1/10000 (<1/10000) saa hinnata (≥1/10) <1/10) <1/100) kuni olemasolevate Infektsioonid ja Seeninfektsioonid infestatsioonid Immuun-süsteemi Ravimi häired ülitundlikkus Psühhiaatrilised Unisus Segasus1 Psühhootilised häired Hallutsinatsioonid1 reaktsioonid2 Närvisüsteemi Pearinglus Ebakindel kõnnak Krambi- häired Tasakaalu- hood Südame häired Südamepuudulikkus Vaskulaarsed Hüpertensioon Venoosne tromboos/ häired trombemboolia Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus Oksendamine Pankreatiit2 Maksa ja Maksa- Hepatiit sapiteede häired ensüümide Üldised häired ja Peavalu Väsimus manustamiskoha reaktsioonid 1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimeri tõvega patsientidel. 2 Turuletulekujärgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud. Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turuletulekujärgselt on sellistest juhtumitest teatatud Mantomed’iga ravitud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete põhjal on kogemused üleannustamisega piiratud.

Sümptomid Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus polnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, agiteeritus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid. Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel ellu. Tekkisid kesknärvisüsteemi nähtud (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agiteeritus). Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta. Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suu kaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud, nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.

Ravi Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Intoksikatsiooni või üleannustamise puhul ei ole olemas spetsiifilist antidooti. Vajadusel tuleks rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, st maoloputus, aktiivsüsi (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmine, forsseeritud diurees. Kesknärvisüsteemi (KNS) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleb kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01. Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA- retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral. Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid funktsioonihäireid.

Kliiniline efektiivsus Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega (MMSE (mini mental state examination) algskoor 3...14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002). Kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas: Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimeri tõve monoteraapia uuringus randomiseeriti kokku 470 patsienti (MMSE algskooridega 11...23).

Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust. Kuue III-faasi, platseebokontrolliga, 6-kuulistes kliinilistes uuringutes (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri’i tõvega (MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiini ravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpool nimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11%, p<0,0001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. T on 3...8 tundi. Ei ole viiteid sellele, et toit mõjutaks memantiini imendumist. Jaotumine Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini tasakaalukontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.

Biotransformatsioon Inimesel esineb ligikaudu 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid inimesel on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso- 3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi. 14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.

Eritumine Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel. Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks dieedi drastilise muutuse tagajärjel (nt üleminekul lihatoidult taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel. Lineaarsus Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini k-väärtusega (k = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol. i i

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) kutsunud esile neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes ei närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.

Muutusi silmades on ebajärjekindlalt leitud korduva annuse toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud mingeid muutusi silmades.

Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See toime on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E 171) Makrogool 400 Kollane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PE/PVDC-alumiinium blistrid või PA/alumiinium/PVC-alumiinium blistrid pappkarpides, mis sisaldavad 14, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 100, 112 ja 1000 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd Konstantinoupoleos 1-10 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 857614 20 mg: 857914

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.11.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.09.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026