Mepact – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MEPACT 4 mg infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 4 mg mifamurtiidi*. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab viaalis 1 ml suspensiooni 0,08 mg mifamurtiidi.

* Mycobacterium sp. rakuseina komponendi täissünteetiline analoog.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas homogeenne klomp või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MEPACT on näidustatud lastele, noorukitele ja noortele täiskasvanutele kõrge maliigsusega resetseeritava mittemetastaatilise osteosarkoomi raviks pärast makroskoopiliselt täielikku kirurgilist eemaldamist. Seda kasutatakse kombinatsioonis operatsioonijärgse mitmest komponendist koosneva kemoteraapiaga. Ohutust ja tõhusust on hinnatud haiguse esmasel diagnoosimisel 2 kuni 30-aastastel patsientidel tehtud uuringutes (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi mifamurtiidiga tuleb alustada osteosarkoomi diagnoosimise ja ravi kogemusega eriarsti poolt ja läbi viia tema jälgimisel.

Annustamine

Mifamurtiidi soovitatav annus kõigil patsientidel on 2 mg/m2 kehapinna kohta. Ravimit tuleb manustada adjuvantravina pärast kasvaja resektsiooni: kaks korda nädalas vähemalt 3-päevase vahega 12 nädala jooksul, millele järgneb ravi üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul ehk kokku 48 infusiooni 36 nädala jooksul. Patsientide erirühmad

> 30-aastased täiskasvanud Mitte ükski osteosarkoomi uuringutes ravitud patsient ei olnud 65-aastane või vanem ja III faasi randomiseeritud uuringusse kaasati ainult kuni 30-aastased patsiendid. Seega puuduvad piisavad andmed MEPACTi kasutamise soovitamiseks üle 30-aastastel patsientidel.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka raskusastmega neerukahjustusel (kreatiniin kliirens (CrCL) ≥ 30 ml/min) ega maksakahjustusel (Child-Pugh klass A või B) ei ole kliiniliselt olulist mõju mifamurtiidi farmakokineetikale; seega ei ole annuse kohandamine nendel patsientidel vajalik. Kuna mifamurtiidi farmakokineetika varieeruvus on mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurem (vt lõik 5.2) ning

ohutusandmed mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud, on soovitatav ettevaatus mifamurtiidi manustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Kuna farmakokineetilised andmed mifamurtiidi kohta raske neeru-ja maksakahjustusega patsientidel puuduvad, on soovitatav nendel patsientidel manustada mifamurtiidi ettevaatusega. Neeru- ja maksafunktsiooni püsiv jälgimine on soovitatav kogu ravi lõpuni, kui mifamurtiidi kasutatakse pärast kemoteraapia lõpetamist.

< 2-aastased lapsed Mifamurtiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 2 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis MEPACTi manustatakse intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul.

MEPACTi ei tohi manustada boolussüstena.

Ravimpreparaadi lahustamise, kaasasoleva filtriga filtrimise ja lahjendamise täpsemaid juhiseid enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne tsüklosporiini või teiste kaltsineuriini inhibiitorite kasutamine (vt lõik 4.5).

Samaaegne mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVAd, tsüklooksügenaasi inhibiitorid) suurte annuste kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Respiratoorne distress

Astma või kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel tuleb kaaluda bronhodilataatorite profülaktilist manustamist. Kahel astmaga patsiendil tekkis raviga seoses kerge kuni keskmise raskusega respiratoorne distress (vt lõik 4.8). Raskete respiratoorsete reaktsioonide tekkel tuleb mifamurtiidi manustamine lõpetada ja alustada asjakohast ravi.

Neutropeenia Mifamurtiidi manustamine oli sageli seotud mööduva neutropeeniaga, tavaliselt siis, kui seda kasutati koos kemoteraapiaga. Neutropeeniaga seotud palaviku episoode peab jälgima ja asjakohaselt käsitlema. Mifamurtiidi võib manustada neutropeenia perioodidel, kuid sellele järgnevat raviga seotud palavikku tuleb tähelepanelikult jälgida. Rohkem kui 8 tundi pärast mifamurtiidi manustamist kestvat palavikku või külmavärinaid tuleb hinnata sepsise võimalikkuse suhtes.

Põletikureaktsioon

Seost mifamurtiidi ja väljendunud põletikureaktsiooni tunnuste vahel, sealhulgas perikardiiti ja pleuriiti täheldati harva. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega autoimmuunsete, põletikulise või teiste sidekoehaiguste anamneesiga patsientidel. Mifamurtiidi manustamise ajal peab patsiente jälgima ebatavaliste tunnuste või sümptomite, näiteks artriidi või sünoviidi suhtes, mis viitavad ohjamata põletikureaktsioonidele.

Kardiovaskulaarsed häired

Veenitromboosi, vaskuliidi või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete häirete anamneesiga patsiente peab mifamurtiidi manustamise ajal tähelepanelikult jälgima. Kui sümptomid püsivad ja halvenevad, tuleb manustamine edasi lükata või katkestada. Väga suurte annuste manustamisel täheldati loomadel hemorraagiaid. Nende teket ei eeldata soovitatavate annuste manustamisel, kuid hüübimisparameetreid on siiski soovitatav jälgida pärast esimest annust ja edaspidi pärast mitut annust. Allergilised reaktsioonid

Ravi mifamurtiidiga on seostatud aeg-ajalt esinevaid allergilisi reaktsioone, sealhulgas löövet, õhupuudust ja 4. astme hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Allergiliste reaktsioonide eristamine ülemäärasest põletikureaktsioonist võib olla keerukas, kuid patsienti peab jälgima allergiliste reaktsioonide tunnuste suhtes.

Seedetrakti toksilisus

Iiveldus, oksendamine ja isupuudus on mifamurtiidi väga sagedased kõrvalnähud (vt lõik 4.8). Seedetrakti toksilisus võib süveneda, kui mifamurtiidi kasutatakse koos mitmest komponendist koosneva suures annuses keemiaraviga. Ravimi kasutamine on seotud parenteraalse toitmise sagedasema kasutamisega.

MEPACT sisaldab naatriumi

See ravimpreparaat sisaldab alla 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe annuseühiku kohta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mifamurtiidi koostoimete kohta kemoterapeutikumidega on tehtud piiratud hulk uuringuid. Kuigi nende uuringute tulemused ei ole lõplikud, puudub tõestusmaterjal selle kohta, et mifamurtiid võiks mõjutada kemoteraapia kasvajavastaseid toimeid ja vastupidi.

Mifamurtiidi on soovitatav manustada muul ajal kui doksorubitsiini või teisi lipofiilseid ravimeid, kui neid kasutatakse ühes kemoteraapia skeemis.

Mifamurtiidi samaaegne kasutamine tsüklosporiini või muude kaltsineuriini inhibiitoritega on vastunäidustatud nende arvatava toime tõttu põrna makrofaagidele ja mononukleaarsete rakkude fagotsütaarsele funktsioonile (vt lõik 4.3).

Lisaks on in vitro näidatud, et MSPVA-de (tsüklooksügenaasi inhibiitorid) suurte annuste manustamine võib blokeerida liposomaalse mifamurtiidi makrofaage aktiveerivat toimet. Seega on MSPVA-de- suurte annuste kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuna mifamurtiid toimib immuunsüsteemi stimuleerimise kaudu, tuleb ravi ajal mifamurtiidiga vältida kortikosteroidide pidevat või rutiinset kasutamist.

In vitro koostoimete uuringud on näidanud, et liposomaalne ja mitteliposomaalne mifamurtiid ei pärsi tsütokroom P450 süsteemi metaboolset aktiivsust inimese maksa mikrosoomides. Liposomaalne ja mitteliposomaalne mifamurtiid ei indutseeri tsütokroom P450 metaboolset aktiivsust ega transkriptsiooni värskelt isoleeritud inimeste hepatotsüütide primaarses kultuuris. Seega ei eeldata mifamurtiidi koostoimet maksa tsütokroomi P450 süsteemi substraatideks olevate ainete metabolismiga.

Suures kontrollrühmaga randomiseeritud uuringus kasutati mifamurtiidi soovitatavas annuses ja skeemis koos teiste ravimitega, millel teadaolevalt on toksilised toimed neerule (tsisplatiin, ifosfamiid) või maksale (suures annuses metotreksaat, ifosfamiid), milles mifamurtiid ei süvendanud neid toksilisi toimeid ja puudus vajadus mifamurtiidi annuse kohandamiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mifamurtiidi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole andmeid. Loomkatsete andmed toksiliste toimete kohta reproduktiivsusele on ebapiisavad (vt lõik 5.3). Mifamurtiidi ei soovitata kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta tõhusat kontratseptsioonimeetodit.

Imetamine

Mifamurtiidi eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Mifamurtiidi eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsus imetamise jätkamise või katkestamise või mifamurtiidravi jätkamise või katkestamise kohta tuleb teha, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja mifamurtiidiga ravi kasulikkust emale.

Fertiilsus

Eraldi fertiilsusuuringuid ei ole mifamurtiidiga läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MEPACT mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mifamurtiidiga ravi väga sagedased või sagedased kõrvaltoimed on pearinglus, vertiigo, väsimus ja nägemise hägustumine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Mifamurtiidi uuriti ainsa ravimina 248-l valdavalt kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil varastes ühe uuringurühmaga I ja II faasi kliinilistes uuringutes. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid külmavärinad, palavik, väsimus, iiveldus, tahhükardia ja peavalu. Paljud väga sageli kirjeldatud kõrvalnähud, mis on ka esitatud alltoodud kokkuvõtvas tabelis, arvatakse olevat seotud mifamurtiidi toimemehhanismiga (vt tabel 1). Enamikku neist nähtudest kirjeldati kui kergeid või keskmise raskusega.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvalnähud on klassifitseeritud organsüsteemi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedus on määratletud järgmise kokkuleppe kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sageduskategooria Kõrvaltoime (eelistatav termin) Infektsioonid ja infestatsioonid sepsis, tselluliit, nasofarüngiit, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Sage (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemia

Organsüsteemi klass Sageduskategooria Kõrvaltoime (eelistatav termin) Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage anoreksia Psühhiaatrilised häired segasusseisund, depressioon, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage hägune nägemine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Südame häired Sage tsüanoos, südamekloppimine Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired oksendamine, diarröa, Maksa ja sapiteede häired Sage maksavalu Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage hüperhidroos Lihaste, luustiku ja sidekoe müalgia, artralgia, seljavalu, kahjustused jäsemevalu Neerude ja kuseteede häired hematuuria, düsuuria, Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Organsüsteemi klass Sageduskategooria Kõrvaltoime (eelistatav termin) Üldised häired ja palavik, külmavärinad, manustamiskoha reaktsioonid väsimus, hüpotermia, valu, Uuringud Sage kehakaalu langus Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemiat kirjeldati väga sageli mifamurtiidi kasutamisel koos kemoterapeutikumidega. Randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus oli müeloidsete pahaloomuliste kasvajate (äge müeloidne leukeemia / müelodüsplastiline sündroom) esinemissagedus sama nii MEPACTi pluss kemoteraapiat kui ka ainult kemoteraapiat saanud patsientidel (2,1%).

Ainevahetus- ja toitumishäired Mifamurtiidi I ja II faasi kliinilistes uuringutes kirjeldati väga sageli anoreksiat (21%).

Närvisüsteemi häired Väga sagedad närvisüsteemi kõrvalnähud olid peavalu (50%) ja pearinglus (17%), mis ühtib teiste üldsümptomite tulemustega. Ühel patsiendil esines 2 neljanda astme krambiepisoodi III faasi kliinilise uuringu ajal, mil ta sai uuringuravi kemoteraapia ja mifamurtiidiga. Teine episood arenes päevade jooksul mitmeks grand mal krambihooks. Ülejäänud uuringu ajal jätkati ravi mifamurtiidiga ilma et krambihood oleksid kordunud.

Kõrva ja labürindi kahjustused Kuigi kuulmislangus võib olla seotud ototoksilise kemoteraapiaga näiteks tsisplatiiniga, ei ole selge, kas MEPACT koos mitmest komponendist koosneva kemoteraapiaga võib suurendada kuulmislanguse teket. III faasi uuringus (uuringu kirjeldust vt lõik 5.1) esines kokkuvõttes suurem objektiivse ja subjektiivse kuulmislangusega patsientide osakaal nende patsientide hulgas, kes said MEPACTi ja kemoteraapiat (vastaval 12% ja 4%) võrreldes patsientidega, kes said ainult kemoteraapiat (7% ja 1%). Kõik patsiendid said keemiaravi induktsioonifaasi (neoadjuvantravi) ja/või säilitusravi (adjuvantravi) skeemi osana kokku 480 mg/m2 tsisplatiini. Südame ja veresoonkonna häired Mifamurtiidi kontrollrühmata uuringutes kirjeldati väga sageli kerget kuni mõõdukat tahhükardiat (50%), hüpertensiooni (26%) ja hüpotensiooni (29%). Varastes uuringutes kirjeldati ühte rasket subakuutse tromboosi juhtu, kuid suures randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus raskeid kardiaalseid tüsistusi mifamurtiidiga ei seostatud (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed häired Respiratoorseid häireid, sealhulgas düspnoed (21%), köha (18%) ja tahhüpnoed (13%) kirjeldati väga sageli ning 2-l astmaga patsiendil tekkis kerge kuni keskmise raskusega respiratoorne distress, mida II faasi uuringus seostati MEPACT-raviga.

Seedetrakti häired Mifamurtiidi manustamisega olid sageli seotud seedetrakti häired, sealhulgas iiveldus (57%) ja oksendamine (44%) ligikaudu pooltel patsientidel ning kõhukinnisus (17%), diarröa (13%) ja kõhuvalu (vt lõik 4.4). Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kontrollrühmata uuringutes oli mifamurtiidi saanud patsientidel väga sage hüperhidroos (11%).

Luu-lihaskonna ja sidekoe kahjustused Väheintensiivne valu oli mifamurtiidi saanud patsientidel väga sage, sealhulgas esines müalgiat (31%), seljavalu (15%), jäsemevalu (12%) ja artralgiat (10%).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Enamikel patsientidel tekkisid külmavärinad (89%), palavik (85%) ja väsimus (53%). Tavaliselt olid need kerged kuni keskmise raskusega, olemuselt mööduvad ning palliatiivsele ravile reageerivad (nt paratsetamool palaviku korral). Teiste üldsümptomite hulka, mis olid tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega ja väga sagedad, kuulusid hüpotermia (23%), halb enesetunne (13%), valu (15%), asteenia (13%) ja rindkerevalu (11%). Turseid, ebamugavustunnet rindkeres, paikseid infusioonikoha või kateetri sisenemiskoha reaktsioone ja külmatunnet kirjeldati neil patsientidel harvem; pigem esines neid sümptomeid kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel.

Uuringud II faasi kliinilises uuringus esines ühel osteosarkoomiga patsiendil, kel oli uuringusse kaasamisel kõrge kreatiniini tase, mifamurtiidi kasutamisega seostatud vere uurea- ja kreatiniinitaseme tõus.

Immuunsüsteemi häired I faasi kliinilises uuringus kirjeldati ühte tõsist allergilist reaktsiooni pärast esimest mifamurtiidi infusiooni annuses 6 mg/m2. Patsiendil tekkisid värisemine, külmavärinad, palavik, iiveldus, oksendamine, kontrollimatu köha, hingeldus, tsüanootilised huuled, pearinglus, nõrkus, hüpotensioon, tahhükardia, hüpertensioon ja hüpotermia, mille tõttu ta uuringu katkestas. Lisaks on III faasi kliinilistes uuringutes kirjeldatud ühte hospitaliseerimist vajanud 4. astme allergilist reaktsiooni (hüpertensioon) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maksimaalne talutav annus I faasi uuringutes oli 4–6 mg/m2, millega kaasnes suur kõrvalnähtude variaablus. Suuremate annustega seotud ja/või annust piiravad tunnused ja sümptomid ei olnud eluohtlikud ning nende hulka kuulusid palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, oksendamine, peavalu ja hüpo- või hüpertensioon.

Ühele tervele täiskasvanud vabatahtlikule manustati eksituse tõttu ühekordne annus 6,96 mg mifamurtiidi, mille tagajärel tekkis mööduv raviga seotud ortostaatiline hüpotensioon.

Üleannustamise korral on soovitatav alustada asjakohast toetavat ravi. Toetavad võtted peavad põhinema asutusesisestel suunistel ja täheldatud kliinilistel sümptomitel. Näidete hulka kuuluvad paratsetamooli manustamine palaviku, külmavärinate ja peavalu korral ning antiemeetikumide (muud tüüpi kui steroidid) manustamine iivelduse ja oksendamise korral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, teised immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX15

Toimemehhanism

Mifamurtiid (muramüültripeptiidfosfatidüületanoolamiin, MTP-PE) on muramüüldipeptiidi (MDP), mis on Mycobacterium sp. rakuseina väikseim looduslik immuunsüsteemi stimuleeriv komponent, täissünteetiline derivaat. Sellel on samalaadsed immuunsüsteemi stimuleerivad toimed nagu looduslikul MDP-l. MEPACT on liposomaalne preparaat, mis on spetsiaalselt välja töötatud makrofaagide mõjutamiseks in vivo intravenoosse infusiooni järel.

MTP-PE on NOD2 – peamiselt monotsüütidel, dendriitrakkudel ja makrofaagidel esinev retseptor

spetsiifiline ligand. MTP-PE on monotsüütide ja makrofaagide võimas aktivaator. Inimese

makrofaagide aktiveerimine mifamurtiidi poolt on seotud tsütokiinide, sealhulgas tuumori nekroosi faktori (TNF-α), interleukiin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 ja IL-12 ja adhesioonimolekulide, sealhulgas lümfotsüütide funktsiooniga seotud antigeen-1 (LFA-1) ja rakkudevaheline adhesioonimolekul-1 (ICAM-1), tootmisega. In vitro töödeldud inimese monotsüüdid hävitasid allogeenseid ja autoloogseid kasvajarakke (sealhulgas melanoomi, munasarjavähi, jämesoolevähi ja neeruvähi rakke) ega omanud toksilist toimet normaalsete rakkude suhtes.

Mifamurtiidi manustamisel in vivo saadi kasvaja kasvu pärssimine kopsumetastaaside, naha- ja maksavähi ja fibrosarkoomi mudelitel hiirtel ja rottidel. Haigusvaba elulemuse oluline pikenemine saadi ka koera osteosarkoomi ja hemangiosarkoomi ravimisel mifamurtiidiga adjuvantravina. Täpne toimemehhanism, mille kaudu monotsüütide ja makrofaagide aktiveerimine mifamurtiidi poolt põhjustab kasvajavastase toime loomadel ja inimestel, ei ole veel teada.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Liposomaalse mifamurtiidi ohutust on hinnatud rohkem kui 700 mitmesuguse pahaloomulise kasvaja tüübiga ja staadiumiga patsiendil ja 21 tervel täiskasvanud uuritaval (vt lõik 4.8).

Randomiseeritud III faasi uuringus saadi 678 (vanusevahemik 1,4 kuni 30,6 aastat) esmakordselt diagnoositud resetseeritava kõrgmaliigse osteosarkoomiga patsiendil mifamurtiidi adjuvantravi lisamisel kemoteraapiale, mis koosnes doksorubitsiinist, tsisplatiinist ja metotreksaadist (kas koos ifosfamiidiga või ilma ifosfamiidita), suurenes 6-aastane üldine elulemus oluliselt, andes tulemuseks suremuse riski suhtelise vähenemise 28% (p = 0,0313, ohusuhe = 0,72 [95% usaldusvahemik: 0,53, 0,97]).

Lapsed Haiguse levimusest lähtuvalt uuriti lapsi ja noorukeid keskses uuringus. Samas ei ole patsientidel vanuses < 18 aasta ja ≥ 18 aasta spetsiifilisi tõhususe alamanalüüse tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mifamurtiidi farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanutel pärast 4 mg mifamurtiidi intravenoosset infusiooni ning osteosarkoomiga lastel ja täiskasvanutel pärast mifamurtiidi intravenoosset infusiooni annuses 2 mg/m2 kehapinna kohta.

Pärast intravenoosset manustamist 21 tervele täiskasvanud uuritavale eemaldati mifamurtiid kiiresti (minutitega) seerumist poolväärtusajaga 2,05 ± 0,40 tundi, mille tulemusena saavutati kogu mifamurtiidi (liposomaalne ja vaba mifamurtiid) väga madal kontsentratsioon seerumis. Keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oli 17,0 ± 4,86 h x nM ja C (maksimaalne kontsentratsioon) oli 15,7 ± 3,72 nM.

28 osteosarkoomiga patsiendil vanuses 6...39 aastat vähenes kogu mifamurtiidi (liposomaalne ja vaba mifamurtiid) kontsentratsioon seerumis kiiresti keskmise poolväärtusajaga 2,04 ± 0,456 tundi. Kehapindala suhtes kohandatud kliirens ja poolväärtusaeg olid eri vanusega patsientidel sarnased ning kokkulangevad tervetel täiskasvanutel leitud väärtustega, mis toetab mifamurtiidi soovitatavat annust 2 mg/m2. 14 patsiendil eraldi tehtud uuringus olid kogu- ja vaba mifamurtiidi keskmised seerumi kontsentratsiooni-aja kõverad, mida hinnati pärast mifamurtiidi esimest infusiooni ja pärast viimast infusiooni 11 või 12 nädalat hiljem, peaaegu identsed ja vaba mifamurtiidi keskmised AUC-väärtused pärast esimest ja viimast infusiooni sarnased. Need andmed näitavad, et raviperioodi jooksul ei akumuleerunud ei kogu- ega vaba mifamurtiid.

6 tundi pärast 1 mg mifamurtiidi sisaldavate radioaktiivse märgistusega liposoomide süstimist täheldati radioaktiivsust maksas, põrnas, ninaneelus, kilpnäärmes ja väiksemas ulatuses ka kopsus. Liposoomid fagotsüteeriti retikuloendoteliaalsüsteemi rakkude poolt. Kopsumetastaasidega neljast patsiendist kahel esines radioaktiivsust ka kopsumetastaasides. Liposomaalse MTP-PE metabolismi inimestel ei ole uuritud.

Pärast mifamurtiidi sisaldavate radioaktiivselt märgistatud liposoomide süstimist oli radioaktiivse märgistusega materjali keskmine poolväärtusaeg bifaasiline – alfa-faas kestis ligikaudu 15 minutit ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 18 tundi.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus Mifamurtiidi ühekordse 4 mg annuse farmakokineetikat hinnati 1 tund pärast intravenoosset infusiooni kerge (n = 9) või mõõduka (n = 8) neerukahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel ning vanuse, soo ja kehakaalu parameetrite järgi sarnastel normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel (n = 16). Kerge (50 ml/min ≤ kreatiniini kliirens [CLcr] ≤ 80 ml/min) või mõõduka (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) neerupuudulikkuse korral ei leitud mingit toimet kogu MTP-PE kliirensile võrreldes seda normaalse neerufunktsiooniga tervetel täiskasvanutel (CLcr > 80 ml/min). Lisaks sellele oli vaba (liposoomiga mitteseotud) MTP-PE süsteemne ekspositsioon AUC nullist lõpmatuseni (AUC ) kerge või mõõduka neerupuudulikkuse korral sarnane tervete normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanute omale. Maksakahjustus Mifamurtiidi ühekordse 4 mg annuse farmakokineetikat hinnati 1 tund pärast intravenoosset infusiooni kerge (Child-Pugh klass A; n = 9) või mõõduka (Child-Pugh klass B; n = 8) maksakahjustusega täiskasvanud vabatahtlikel ning vanuse, soo ja kehakaalu parameetrite järgi sarnastel tervetel normaalse maksafunktsiooniga täiskasvanutel (n = 19). Kerge maksakahjustuse korral puudus mõju kogu MTP-PE süsteemsele ekspositsioonile (AUCinf). Mõõdukas maksakahjustus põhjustas kogu MTP-PE AUC -i taseme väikese tõusu, mille geomeetriline vähimruutude keskmine suhe (väljendatakse %-na) mõõduka maksakahjustusega patsientide rühmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga rühmaga oli 119% (90% usaldusintervall [CI]: 94,1%–151%). Farmakokineetilised erinevused olid suuremad mõõduka maksakahjustusega rühmas (süsteemse ekspositsiooni [AUC ] variatsioonikordaja oli 50% vs < 30% teistes maksafunktsiooni rühmades). Kogu ja vaba MTP-PE keskmine poolväärtusaeg kerge maksakahjustuse korral oli vastavalt 2,02 tundi ja 1,99 tundi ja oli võrreldav normaalse maksafunktsiooniga isikute väärtustega (vastavalt 2,15 tundi ja 2,26 tundi). Kogu ja vaba MTP-PE keskmine poolväärtusaeg mõõduka maksakahjustuse korral oli vastavalt 3,21 tundi ja 3,15 tundi. Lisaks, vaba (liposoomiga mitteseotud) MTP-PE vereplasma geomeetriline keskmine AUC väärtus oli kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral 47% kõrgem kui vastavad väärtused sarnastel isikutel normaalse maksafunktsiooniga rühmas. Neid muutuseid ei loetud kliiniliselt olulisteks kuna mifamurtiidi maksimaalne talutav annus (4–6 mg/m2) on 2–3 korda suurem soovitatavast annustest (2 mg/m2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tundlikel liikidel (küülik ja koer) oli suurim liposomaalse mifamurtiidi ööpäevane annus, mis ei põhjustanud kõrvalnähte, 0,1 mg/kg kohta, mis on vastavalt 1,2 ja 2 mg/m2 kohta. Kõrvaltoimeteta tase mifamurtiidi korral loomadel vastab ligikaudu 2 mg/m2 soovitatavale annusele inimesel.

Koertel tehtud kuuekuulise uuringu tulemuste alusel (loomadele süstiti intravenoosselt iga päev kuni 0,5 mg/kg (10 mg/m2) mifamurtiidi) on ravimil inimesel kavandataval kliinilisel annusel otsese toksilisuse 8–19-kordne kumulatiivse ekspositsiooni ohutuspiir. Nende igapäevaste suurte ja kumulatiivsete mifamurtiidi annustega seotud peamised toksilised nähud olid põhiliselt ülemäärased farmakoloogilised nähud: palavik, tugevad põletikureaktsiooni tunnused, mis väljendusid sünoviidi, bronhopneumoonia, perikardiidi ja maksa ning luuüdi põletikulise nekroosina. Täheldati ka järgmisi nähte: hemorraagia ja koagulatsiooniaegade pikenemine, infarktid, morfoloogilised muutused väikeste arterite seintes, kesknärvisüsteemi turse ja pais, kergemad kardiaalsed toimed ja kerge hüponatreemia. Mifamurtiid ei olnud mutageenne ega põhjustanud rottidel ja küülikutel teratogeenseid nähte. Embrüotoksilisi nähte täheldati ainult emaslooma jaoks toksilisel tasemel.

Üldistes toksilisuse uuringutes ei saadud tulemusi, mis viitaksid isasloomade või emasloomade reproduktiivorganitele kahjulikule toimele. Spetsiifilisi uuringuid reproduktiivse funktsiooni, perinataalse toksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

1-palmitoüül-2-oleoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (POPC) 1,2-dioleoüül-sn-glütsero-3-fosfo-L-seriini mononaatriumisool (OOPS)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulbri avamata viaal 3 aastat.

Manustamiskõlblik suspensioon Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 ºC.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks on soovitatav ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, ei tohi filtritud ja lahjendatud lahuse säilitamisaja ja –tingimuste kohaselt manustamiskõlblikuks muudetud ravimit säilitada kauem kui 6 tundi temperatuuril 25 ºC. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte külmutada. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml I tüüpi klaasviaal, halli butüülkummist korgi, alumiiniumsulguri ja plastkorgiga, sisaldab 4 mg mifamurtiidi. Ühes karbis on 1 viaal ja 1 ühekordseks kasutamiseks ette nähtud mittepürogeenne steriilne MEPACTi filter, mis on pakitud PVC-ga blisterpakendisse.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

MEPACT tuleb enne manustamist manustamiskõlblikuks muuta, filtrida kaasasoleva filtri abil ja seejärel lahjendada aseptilist tehnikat kasutades.

Iga viaal tuleb lahustada 50 ml 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahusega. Pärast lahustamist sisaldab viaalis 1 ml suspensiooni 0,08 mg mifamurtiidi. Arvutatud annusele vastav lahustatud suspensiooni maht ekstraheeritakse läbi kaasasoleva filtri ja lahjendatakse seejärel veel 50 ml 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahusega vastavalt alltoodud üksikasjalikele juhistele.

Manustamiskõlblikuks muudetud, filtritud ja lahjendatud infusioonisuspensioon on homogeenne, valge kuni valkjas läbipaistmatu liposomaalne suspensioon, milles ei ole nähtavaid osakesi, vahtu ega lipiidiklompe.

MEPACTi intravenoosseks infusiooniks ettevalmistamise juhised

Igas pakis kaasasolevad materjalid:

MEPACT infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber (viaal)
MEPACTi filter

Vajalikud materjalid, mida ei ole kaasas:

0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahus, 100 ml kott
1 ühekordseks kasutamiseks ette nähtud 60 või 100 ml steriilne luer-sulguriga süstal
2 keskmise läbimõõduga (18 Fr) steriilset süstenõela

Liposomaalne suspensioon on soovitatav lahustada laminaarvooluga tõmbekapis, kasutades steriilseid kindaid ning rakendades aseptilist tehnikat.

Lüofiliseeritud pulbril tuleb enne lahustamist, filtrimist ja lahjendamist lasta soojeneda toatemperatuurile vahemikus ligikaudu 20 °C…25 °C. Selleks kulub ligikaudu 30 minutit.

1. Viaali plastkork tuleb eemaldada ja kummikork puhastada alkoholiga niisutatud tampooniga. 2. Filter tuleb eemaldada blisterpakist ja filtri teravikult eemaldada kork. Teravik tuleb seejärel lükata läbi viaali korgi kuni ta on kindlalt paigal. Filtri luer-ühenduse korki ei tohi veel eemaldada. 3. 100 ml 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahuse kott, nõel ja süstal tuleb lahti pakkida (ei ole pakis kaasas). 4. 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahuse koti see koht, kuhu sisestatakse nõel, tuleb puhastada alkoholiga niisutatud tampooniga. 5. Nõela ja süstla abil tuleb süstelahuse kotist tõmmata 50 ml 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi lahust. 6. Pärast nõela eemaldamist süstla küljest tuleb süstal kinnitada filtri külge, avades esmalt filtri luer-ühenduse korgi (joonis 1).

7. 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahus lisatakse viaali aeglase, kuid kindla süstlakolvi vajutamisega. Filtrit ja süstalt ei tohi viaali küljest eemaldada. 8. Viaalil tuleb lasta liikumatult seista 1 minut, et tagada kuiva pulbri korralik märgumine. 9. Seejärel tuleb viaali intensiivselt loksutada 1 minuti jooksul, hoides filtri ja süstla viaali külge kinnitatuna. Selle aja jooksul moodustuvad spontaanselt liposoomid (joonis 2).

10. Soovitud annuse võib viaalist välja tõmmata, pöörates viaali ja tõmmates süstlakolbi aeglaselt tagasi (joonis 3). Üks milliliiter lahustatud suspensiooni sisaldab 0,08 mg mifamurtiidi. Viaalist väljatõmmatava suspensiooni maht konkreetse annuse korral arvutatakse järgmiselt:

väljatõmmatav maht = [12,5 x arvutuslik annus (mg)] ml

Mugavuse huvides on lisatud järgmine vastavustabel.

Annus Maht 1,0 mg 12,5 ml 2,0 mg 25 ml

3,0 mg 37,5 ml 4,0 mg 50 ml

11. Seejärel tuleb süstal filtri küljest eemaldada ja suspensiooniga täidetud süstla külge kinnitada uus nõel. Süstekoti süstekoht tuleb puhastada alkoholiga niisutatud tampooniga ja süstlas olev suspensioon tuleb süstida algsesse süstelahuse kotti, mis sisaldab järelejäänud 50 ml 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahust (joonis 4).

12. Kotti tuleb lahuse segamiseks õrnalt keerutada. 13. Lahustatud, filtritud ja lahjendatud liposomaalset suspensiooni sisaldava koti etiketile tuleb märkida patsiendi tuvastamistunnus, kuupäev ja kellaaeg. 14. Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul toatemperatuuril (vahemik ligikaudu 20°C…25 °C).

15. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab manustamiskõlblikuks muudetud, filtritud ja lahjendatud lahuse säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit võib säilitada kuni 6 tundi toatemperatuuril. 16. Ravimi liposomaalse olemuse tõttu ei ole manustamisel soovitatav kasutada süsteemisisese filtriga infusioonivoolikut. 17. Liposomaalne suspensioon infundeeritakse intravenoosselt ligikaudu 1 tunni jooksul.

Hävitamise erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/08/502/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. märts 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. veebruar 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTAMISTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9, 4879 AC, Etten Leur, Madalmaad

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕIPIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MEPACT 4 mg infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber mifamurtiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 4 mg mifamurtiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab viaalis 1 ml suspensiooni 0,08 mg mifamurtiidi.

3. ABIAINED

Abiained: palmitoüül-2-oleoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (POPC), 1,2-dioleoüül- sn-glütsero-3-fosfo-L-seriini mononaatriumisool (OOPS)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber Pakis on 1 viaal pulbrit ja 1 steriilne filter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks manustamiseks pärast lahustamist, filtrimist läbi kaasasoleva filtri ja täiendavat lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/08/502/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MEPACT 4 mg infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber mifamurtiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 4 mg mifamurtiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab viaalis 1 ml suspensiooni 0,08 mg mifamurtiidi.

3. ABIAINED

Abiained: palmitoüül-2-oleoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (POPC), 1,2-dioleoüül- sn-glütsero-3-fosfo-L-seriini mononaatriumisool (OOPS)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber 4 mg mifamurtiidi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks manustamiseks pärast lahustamist, filtrimist läbi kaasasoleva filtri ja täiendavat lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.