Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Mozobil 20 mg/ml süstelahus.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml süstelahust sisaldab 20 mg pleriksafoori. Iga viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses.
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks ml sisaldab ligikaudu 5 mg (0,2 mmol) naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus.
Selge, värvitu või kahvatukollane lahus, mille pH on 6,0…7,5 ja osmolaalsus on 260…320 mOsm/kg.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud patsiendid Mozobil kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise suurendamiseks perifeersesse verre, et koguda neid autoloogseks transplantatsiooniks lümfoomi või hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti (vt lõik 4.2).
Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Mozobil kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise suurendamiseks perifeersesse verre, et koguda neid autoloogseks transplantatsiooniks lümfoomi või pahaloomuliste soliidtuumoritega lastel, kas
- ennetavalt, kui tüvirakkude arv vereringes eeldataval kogumispäeval pärast adekvaatset mobilisatsiooni G-CSF-iga (koos keemiaraviga või ilma) on eeldatavalt ebapiisav vajaliku hulga hematopoeetiliste tüvirakkude kogumiseks, või kellel eelnev hematopoeetiliste tüvirakkude kogumine on ebaõnnestunud (vt lõik 4.2).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Mozobil’iga võib alustada üksnes onkoloogias ja/või hematoloogias kogemusi omava arsti järelevalve all. Mobiliseerimise ja afereesi protseduurid tuleb teha koostöös onkoloogia- hematoloogiakeskusega, millel on nende protseduuride tegemiseks piisav kogemus ja kus on võimalik monitoorida hemopoeetilisi eellasrakke.
Teguritena, mis ennustavad ebapiisavat mobiliseerimist, on kindlaks tehtud vanus üle 60 aasta ja/või eelnev luuüdi pärssiv keemiaravi ja/või eelnev ulatuslik keemiaravi ja/või tsirkuleerivate tüvirakkude maksimaalne sisaldus vähem kui 20 tüvirakku/mikroliitris.
Annustamine
Täiskasvanud Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks (s.c.) süstimiseks on:
- 20 mg fikseeritud annusena või 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga ≤ 83 kg (vt lõik 5.2);
- 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga > 83 kg.
Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks (s.c.) süstimiseks on:
- 0,24 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 5.1).
Üks pleriksafoori viaal võimaldab manustada 1,2 ml 20 mg/ml pleriksafoori vesilahust, mis sisaldab 24 mg pleriksafoori. Pleriksafoor tuleb tõmmata süstlasse, mille suurusmõõt vastab patsiendi kehakaalule. Vähe kaaluvatele patsientidele, kelle kehakaal on kuni 45kg, võib kasutada süstlaid mahuga 1,0 ml, mis on mõeldud imikutele. Sellised süstlad on gradueeritud maksimaalse vahemikuga 0,1 ml ja minimaalse vahemikuga 0,01 ml ning sobivad seetõttu pleriksafoori 0,24 mg/kg annuse manustamiseks lastele kehakaaluga vähemalt 9 kg. Patsientidele kehakaaluga üle 45 kg võib kasutada 1 ml või 2 ml süstalaid gradueeringuga, mis võimaldab manustada 0,1 ml täpsusega.
Seda manustatakse subkutaanse süstena 6…11 tundi enne iga afereesi algust pärast 4-päevast eelravi G-CSF-iga. Kliinilistes uuringutes on Mozobil’i tavaliselt kasutatud 2…4 (kuni 7) järjestikusel päeval.
Pleriksafoori annuse arvutamisel kasutatav kehakaal tuleb määrata 1 nädala jooksul enne pleriksafoori esimese annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori annus arvutatud patsientide kehakaalu alusel, mis on ideaalkaalust erinenud kuni 175% võrra. Pleriksafoori annust ja ravi enam kui 175% võrra ideaalkaalust erineva kaalu korral ei ole uuritud. Ideaalkaalu võib välja arvutada järgmiste valemite abil:
mehed (kg): 50 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) – 60); naised (kg): 45,5 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) – 60).
Koos kehakaalu suurenemisega suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, seetõttu ei tohi pleriksafoori annus ületada 40 mg ööpäevas.
Soovitatav samaaegne ravi Mozobil’i olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes said kõik patsiendid 0,01 mg/kg G-CSF-i hommikuti 4 järjestikusel päeval enne pleriksafoori esimest annust ja igal päeval enne afereesi.
Patsientide eripopulatsioonid Neerupuudulikkus Patsientidel kreatiniini kliirensiga 20…50 ml/min tuleb pleriksafoori annust vähendada ühe kolmandiku võrra annuseni 0,16 mg/kg ööpäevas (vt lõik 5.2). Kliinilised andmed sellise annuse kohandamise kohta on piiratud. Kliiniline kogemus on piiratud, andmaks alternatiivseid annustamissoovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 20 ml/min või kes saavad hemodialüüsravi. Koos kehakaalu tõusuga suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, seetõttu ei tohi pleriksafoori annus patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min ületada 27 mg ööpäevas.
Lapsed Mozobil’i efektiivsust ja ohutust lastel vanuses 1 kuni 18 aastat on uuritud avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).
Eakad (> 65-aastased) Normaalse neerufunktsiooniga eakatel ei ole vaja annust muuta. Annuse kohandamine on soovitatav eakate puhul, kelle kreatiniini kliirens on ≤ 50 ml/min (vt ülalpool lõik “Neerupuudulikkus”). Üldreeglina tuleb annuse määramisel eakatele olla ettevaatlik, sest neerufunktsiooni langus esineb eakatel inimestel sagedamini.
Manustamisviis Mozobil on manustamiseks subkutaanse süstena. Iga viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.
Enne manustamist tuleb viaale visuaalselt uurida ja neid ei tohi kasutada, kui lahuses on nähtavaid osakesi või kui lahuse värvus on muutunud. Mozobil on steriilne säilitusainevaba ravimvorm, seetõttu tuleb viaali sisu tõmbamisel subkutaanseks manustamiseks sobivasse süstlasse järgida aseptikanõudeid (vt lõik 6.3).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kasvajarakkude mobiliseerimine lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel
Mozobil’i kasutamisel koos G-CSF-iga hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel võivad luuüdist välja pääseda ka kasvajarakud ning need võidakse koguda leukafereesiprodukti. Tulemused näitasid, et kasvajarakkude mobiliseerimisel ei suurene mobiliseeritud kasvajarakkude arv Mozobil’i kasutamisel koos G-CSF-ga, võrreldes ainult G-CSF kasutamisega.
Kasvajarakkude mobiliseerimine leukeemiaga patsientidel Ravimi registreerimiseelse tasuta kasutamise programmis on Mozobil’i ja G-CSF-i manustatud ka ägeda müeloidse leukeemia ja plasmarakkude leukeemiaga patsientidele. Mõnedel juhtudel täheldati neil patsientidel tsirkuleerivate leukeemiliste rakkude arvu suurenemist. Kasutatuna hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise eesmärgil võib pleriksafoor põhjustada ka leukeemiliste rakkude mobiliseerimist ja afereesiprodukti saastumist. Seetõttu ei soovitata pleriksafoori kasutada hemopoeetiliste rakkude mobiliseerimiseks ja kogumiseks leukeemiaga patsientidel.
Hematoloogilised toimed Hüperleukotsütoos Mozobil’i manustamine koos G-CSF-iga suurendab tsirkuleerivate leukotsüütide ning samuti hemopoeetiliste tüvirakkude populatsiooni. Ravi ajal Mozobil’iga tuleb jälgida vere valgeliblede arvu. Mozobil’i manustamine patsientidele, kelle perifeerse vere neutrofiilide arv on üle 50 x 109/l, peab olema kliiniliselt põhjendatud. Trombotsütopeenia. Trombotsütopeenia on afereesi teadaolev tüsistus ja seda on täheldatud ka Mozobil’i saanud patsientidel. Mozobil’i saavatel patsientidel, kes läbivad afereesiprotseduuri, tuleb jälgida trombotsüütide arvu.
Allergilised reaktsioonid Mozobil’i subkutaanse manustamisega on aeg-ajalt seostatud potentsiaalseid süsteemseid reaktsioone, nagu urtikaaria, silmade ümbruse turse, düspnoe või hüpoksia (vt lõik 4.8). Need sümptomid taandusid raviga (näiteks antihistamiinid, kortikosteroidid, infusioonravi või hapnikravi) või iseenesest. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kogu maailmas on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide, sh anafülaktilise šoki juhtudest. Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.
Vasovagaalsed reaktsioonid Pärast subkutaanset manustamist võivad tekkida vasovagaalsed reaktsioonid, ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestamine (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.
Toime põrnale Prekliinilistes uuringutes täheldati rottidel pleriksafoori pikaaegsel (2…4 nädalat) subkutaansel manustamisel annuses, mis oli ligikaudu 4 korda suurem kui soovitatav annus inimestel, põrna suuremat absoluutset ja suhtelist kaalu seoses ekstramedullaarse hematopoeesiga.
Pleriksafoori toimet patsientide põrna suurusele ei ole kliinilistes uuringutes spetsiaalselt uuritud. Pärast Mozobil’i manustamist koos kasvufaktoriga G-CSF on teatatud põrna suurenemise ja/või -rebendi juhtudest. Patsientidel, kellele manustatakse Mozobil’i koos G-CSF-ga ning kes kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või vasakul abaluu piirkonnas või vasakus õlas, peab kontrollima põrna seisundit.
Naatrium Mozobil sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro testid näitasid, et pleriksafoor ei metaboliseerunud P450 CYP ensüümide vahendusel, ei inhibeerinud ega indutseerinud P450 CYP ensüüme. In vitro uuringus ei toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina.
Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide kliinilistes uuringutes ei mõjutanud rituksimabi lisamine hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise raviskeemile pleriksafoori ja G-CSF-ga patsientide ohutust ega CD34+ rakkude produktsiooni.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.
Rasedus Pleriksafoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Arvestades pleriksafoori farmakodünaamilist toimemehhanismi, võib pleriksafoori manustamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud teratogeensust (vt lõik 5.3). Mozobil’i tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui ravi pleriksafooriga on naise kliinilise seisundi aspektist hädavajalik. Imetamine Ei ole teada kas pleriksafoor/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Võimalikku ohtu imetatavale lapsele ei saa välistada. Ravi ajal Mozobil’iga tuleb rinnapiimaga toitmine lõpetada.
Fertiilsus Pleriksafoori mõju mehe ja naise fertiilsusele ei ole teada (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Mozobil võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnedel patsientidel on ravi ajal tekkinud pearinglus, jõuetus või vasovagaalsed reaktsioonid, seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Ohutusandmed Mozobil’i kasutamise kohta koos G-CSF-iga lümfoomi ja hulgimüeloomiga onkoloogilistel patsientidel pärinevad kahest platseebokontrolliga III faasi uuringust (301 patsienti) ning kümnest platseebokontrollita II faasi uuringust (242 patsienti). Enamik patsiente sai subkutaanse
süstena pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi pleriksafooriga kestis nendes uuringutes 1…7 järjestikust päeva (mediaan = 2 päeva).
Kahes III faasi uuringus mitte-Hodgkini lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel (vastavalt uuringud AMD3100-3101 ja AMD3100-3102) oli G-CSF-i ja Mozobil’i grupis 301 patsienti ning platseebo ja G-CSF-i grupis 292 patsienti. Patsiendid said hommikuti G-CSF-i 0,01 mg/kg 4 päeva enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ja igal hommikul enne afereesiprotseduuri. Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Mozobil’i ja G- CSF-i grupis kui platseebo- ja G-CSF-i grupis ning mida täheldati ≥ 1% Mozobil’i saanud patsientidest hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise ja afereesi ajal ning enne keemiaravi/ablatsioonravi transplantatsiooniks valmistamise perioodil.
Alates keemiaravist/ablatsioonravist transplantatsiooniks valmistumisel ja 12 kuu vältel pärast transplantatsiooni ei täheldatud enam olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses uuringugruppide vahel.
Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmise kokkuleppelise klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida III faasi uuringutes täheldati mobiliseerimise ja afereesi ajal sagedamini Mozobil’i kui platseebo kasutamisel ja mis arvati olevat seotud Mozobil’iga
Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid * Tabelis esitatud allergiliste reaktsioonide esinemissagedus põhineb onkoloogilistes uuringutes (679 patsienti) ilmnenud kõrvaltoimetel. Allergilisteks reaktsioonideks olid üks või enam alljärgnevatest: urtikaaria (n = 2), silmade ümbruse turse (n = 2), düspnoe (n = 1) või hüpoksia (n = 1). Need reaktsioonid olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad ning tekkisid umbes 30 minuti vältel pärast Mozobil’i manustamist. ** Turuletulekujärgse kogemuse põhjal Kõrvaltoimed, mida täheldati Mozobil’i saanud lümfoomi ja hulgimüeloomi patsientidel platseebokontrolliga III faasi uuringutes ning platseebokontrollita uuringutes, sh II faasi uuringus, milles Mozobil’i kasutati monoteraapiana hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimiseks, on sarnased.
Kõrvaltoimete esinemissagedus onkoloogilistel patsientidel ei erinenud oluliselt seoses diagnoosi, vanuse või sugupoolega.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müokardiinfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati 7 onkoloogilisel patsiendil 679-st müokardiinfarkti pärast hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimist pleriksafoori ja G-CSF-iga. Kõik need sündmused tekkisid vähemalt 14 päeva pärast viimast Mozobil’i manustamist. Lisaks sellele täheldati ravimi tasuta kasutamise programmis müokardiinfarkti hemopoeetiliste tüvirakkude mobiliseerimise korral pleriksafoori ja G-CSF-iga veel kahel naissoost onkoloogilisel patsiendil. Ühel juhul tekkis müokardiinfarkt 4 päeva pärast Mozobil’i viimast manustamist. Ajalise seose puudumine 8 müokardiinfarktiga patsiendil 9-st koos müokardiinfarktiga patsientide üldise riskiprofiiliga ei näita, et Mozobil oleks iseseisev müokardiinfarkti riskitegur G-CSF-i saavatel patsientidel.
Hüperleukotsütoos III faasi uuringutes täheldati 7% patsientidest Mozobil’i grupis ja 1% patsientidest platseebogrupis afereesile eelneval päeval või mis tahes afereesipäeval vere valgeliblede arvu 100 x 109/l või üle selle. Tüsistusi või leukostaasi kliinilisi sümptomeid ei täheldatud.
Vasovagaalsed reaktsioonid Mozobil’i kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientide ja tervete vabatahtlikega täheldati pleriksafoori subkutaansel manustamisel annuses ≤ 0,24 mg/kg vasovagaalseid reaktsioone (ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestus) vähem kui 1% patsientidest. Enamik neist reaktsioonidest tekkis 1 tunni vältel pärast Mozobil’i manustamist.
Seedetrakti häired Mozobil’i kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientidega on harva teatatud tõsistest seedetrakti häiretest, kaasaarvatud kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.
Paresteesia Paresteesiat täheldatakse sageli onkoloogilistel patsientidel luuüdi autoloogse transplantatsiooni ajal pärast mitmeid ravikuure. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli paresteesia esinemissagedus pleriksafoori- ja platseebogrupis vastavalt 20,6% ja 21,2%.
Eakad Kahes pleriksafooriga läbi viidud platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli 24% patsientidest 65-aastased või vanemad. Kõrvaltoimete esinemissageduses ei täheldatud eakate puhul noorematega võrreldes märkimisväärseid erinevusi. Lapsed Avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (DFI 12860) raviti 30 patsienti Mozobil’iga annuses 0,24 mg/kg (vt lõik 5.1). Selles lastega uuringus oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud. Väheste olemasolevate andmete alusel soovituslikest suuremate annuste (kuni 0,48 mg/kg) kohta võib seedetrakti häirete, vasovagaalsete reaktsioonide, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või minestamise esinemissagedus olla kõrgem.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised immunostimulaatorid; ATC-kood: L03AX16
Toimemehhanism Pleriksafoor on bitsüklaami derivaat, CXCR4 kemokiini retseptori selektiivne pöörduva toimega antagonist, mis blokeerib nende retseptorite spetsiifilise ligandi – stroomarakulist päritolu faktori 1 (SDF-1), mida tuntakse ka nime all CXCL12 – seondumise. Pleriksafoori esile kutsutud leukotsütoos ja tsirkuleerivate hemopoeetiliste eellasrakkude sisalduse suurenemine arvatakse olevat seotud CXCR4 spetsiifilise ligandiga seondumise tõkestamisest, mille tagajärjel ilmuvad süsteemsesse vereringesse nii küpsed kui ka pluripotentsed rakud. Pleriksafoori poolt mobiliseeritud CD34+ rakud on funktsioneerivad ja siirdamisvõimelised ning pikaaegse repopulatsioonivõimega.
Farmakodünaamilised toimed Tervetel vabatahtlikel ainult pleriksafooriga läbi viidud farmakodünaamika uuringutes täheldati maksimaalset CD34+ rakkude mobiliseerimist ajavahemikus 6…9 tundi pärast manustamist. Farmakodünaamika uuringutes tervetel vabatahtlikel, milles lisaks pleriksafoorile manustati ka G-CSF-i samas annuses kui onkoloogilistele patsientidele, täheldati CD34+ arvu püsivat suurenemist perifeerses veres ajavahemikus 4…18 tundi pärast pleriksafoori manustamist, kusjuures maksimaalset mobiliseerimist täheldati ajavahemikus 10…14 tundi pärast manustamist.
Pleriksafoori farmakokineetika ja farmakodünaamika võrdlemiseks pärast manustamist annuses 0,24 mg/kg või kindlaksmääratud annuses 20 mg tehti uuring mitte-Hodgkini lümfoomiga täiskasvanud patsientidega (N=61), kellele manustati pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg või 20 mg. Uuringusse kaasati patsiente kehakaaluga kuni 70 kg (mediaan 63,7 kg; minimaalne: 34,2 kg; maksimaalne: 70 kg). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli süsteemne saadavus (AUC ) 1,43 korda suurem kui annusega 0,24 mg/kg (tabel 2). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli ravivastuse määr CD34+ rakkude sihtväärtuse, ≥ 5 x 106 rakku/kg, saavutamisel samuti arvuliselt suurem kui kehakaalul põhineva annustamisega: 5,2% (60,0% vs 54,8%) kohaliku labori andmete põhjal ning 11,7% (63,3% vs 51,6%) kesklaboratooriumi andmete põhjal. Mediaanne aeg, et saavutada ≥ 5 x 106 CD34 + rakku/kg, oli mõlemas ravirühmas 3 ööpäeva ning ohutusprofiil oli ravirühmades sarnane. Kehakaal 83 kg oli valitud piirväärtuseks üleminekuks kehakaalupõhisele annustamisele (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg). Tabel 2. Süsteemse saadavuse (AUC ) võrdlus kindlaksmääratud ja kehakaalul põhineva annustamisskeemi korral Raviskeem AUC geomeetriline keskmine Kindlaksmääratud annus 20 mg (n=30) 3991,2 0,24 mg/kg (m=31) 2792,7 Suhe (90% CI) 1,43 (1,32; 1,54)
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes juhuslikustatud platseebokontrolliga III faasi uuringus manustati mitte-Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidele igal õhtul enne afereesiprotseduuri 0,24 mg/kg Mozobil’i või platseebot. Patsiendid said 4 päeva vältel enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ning igal hommikul enne afereesiprotseduuri 0,01 mg/kg G-CSF-i. Tabelites 3 ja 5 on toodud optimaalne (vastavalt 5 x 106 rakku/kg või 6 x 106 rakku/kg) ja minimaalne (2 x 106 rakku/kg) CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta iga päev ning esmased liittulemusnäitajad, mis hõlmasid edukat siirdamist. Tabelites 4 ja 6 on esitatud patsientide osakaal, kellel saavutati optimaalne CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta, afereesipäevade kaupa.
Tabel 3. Uuringu AMD3100-3101 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel
Tõhususe tulemusnäitajab G-CSF G-CSF p-väärtus a Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati 86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001 ≥ 5 x 106 rakku/kg ja edukas siirdamine Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ja edukas siirdamine a p-väärtus on arvutatud Pearsoni hii-ruut (χ2) testi alusel. b Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 5 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 89; 59,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 29; 19,6%), p < 0,001; Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 130; 86,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 70; 47,3%), p < 0,001. Tabel 4. Uuring AMD3100-3101 – mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide osakaal, kellel afereesipäevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 5 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta Päevad Mozobil’i ja G-CSF-i grupis platseebo ja G-CSF-i grupis 1 27,9% 4,2% 2 49,1% 14,2% 3 57,7% 21,6% 4 65,6% 24,2% a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev.
Tabel 5. Uuringu AMD3100-3102 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine hulgimüeloomiga patsientidel
Tõhususe tulemusnäitajab G-CSF p-väärtusa Patsiendid, kellel ≤ 2 afereesipäeval 104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001 saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ja edukas siirdamine a p-väärtus on arvutatud Cochrani-Manteli-Haenszeli statistika abil plokkidena lähtetaseme trombotsüütide arvu alusel. b Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 2 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 106; 71,6%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 53; 34,4%), p < 0,001; Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesi päeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 112; 75,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 79; 51,3%), p < 0,001; Mozobil’i ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 141; 95,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 136; 88,3%), p = 0,031. Tabel 6. Uuring AMD3100-3102 – hulgimüeloomiga patsientide osakaal, kellel afereesi päevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 6 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta Päevad Patsientide osakaala Patsientide osakaala 1 54,2% 17,3% 2 77,9% 35,3% 3 86,8% 48,9% 4 86,8% 55,9% a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev.
Hädaabi-patsiendid Uuringus AMD3100-3101 osalenud 62 patsienti (10 Mozobil’i saanud rühmast ja 52 platseebo + G-CSF-i, st granülotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori rühmast) ei suutnud mobiliseerida piisaval hulgal CD34+ rakke, mistõttu ei saanud neil siirdamist läbi viia ja neil alustati avatud hädaabi- protseduuri. Selle käigus manustati neile Mozobil’i ja G-CSF-i. 55% nendest patsientidest (34 patsienti 62-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x 106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas. Uuringus AMD3100-3102 alustati hädaabi-protseduuri 7 patsiendil (kõik saanud platseebot + G-CSF-i). 100%-l nendest patsientidest (7 patsienti 7-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas.
Hemopoeetiliste rakkude doosi igaks transplantatsiooniks määras kindlaks uurija ja kõiki kogutud hemopoeetilisi rakke ei kasutatud tingimata transplantatsiooniks. Transplantatsioonipatsientidel III faasi uuringus olid neutrofiilide siirdamisaja mediaan (10…11 päeva) ja trombotsüütide siirdamisaja mediaan (18…20 päeva) ning siiriku püsivus 12 kuu vältel pärast transplantatsiooni Mozobil’i ja platseebogruppides sarnased.
Mobiliseerimise ja siirdamise andmed täiendavatest II faasi uuringutest (pleriksafoori annus 0,24 mg/kg õhtul või hommikul enne afereesi) mitte-Hodgkini lümfoomi, Hodgkini tõve või hulgimüeloomiga patsientidel on sarnased III faasi uuringus täheldatutega.
Platseebokontrolliga uuringutes hinnati veel, mitu korda suurenes CD34+ rakkude arv (rakku/µl) perifeerses veres 24-tunnise perioodi vältel esimese afereesi eelsest päevast kuni afereesi tulemuste esmakordse hindamiseni (Tabel 7). 24-tunnise perioodi vältel manustati pleriksafoori esimene annus 0,24 mg/kg või platseebo 10…11 tundi enne afereesi.
Tabel 7. CD34+ rakkude arvu suurenemine kordades perifeerses veres pärast Mozobil’i manustamist
Uuring AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3) Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Mozobil’iga läbi viidud uuringute tulemusi 0- kuni 1-aastaste laste maliigsete häirete keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni korral, mis vajab autoloogse hemopoeetilise tüviraku transplantatsiooni (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
Mozobil’i efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus soliidtuumori (k.a neuroblastoom, sarkoom, Ewingi sarkoom) või lümfoomiga lastel, kellele oli näidustatud vereloome tüviraku siirdamine (DFI12860). Uuringusse ei kaasatud leukeemiaga patsiente püsiva luuüdi haaratusega enne mobilisatsiooni või eelneva vereloome tüviraku siirdamisega patsiente.
45 last vanuses 1 kuni 18 aastat juhuslikustati suhtega 2:1 tavapäraseks tüvirakkude mobilisatsiooniks (G-CSF koos keemiaraviga või ilma) koos Mozobil’iga 0,24 mg/kg või kontrollrühma (ainult tavapärane mobilisatsioon). Uuritavate mediaanne vanus Mozobil’i rühmas oli 5,3 aastat (1…18 aastat) ja kontrollrühmas 4,7 aastat (1…17 aastat). Pleriksafoori rühma juhuslikustati ainult üks patsient vanuses vähem kui 2 aastat. Uuringurühmade vahel oli tasakaalustamatus CD34+ rakkude arvu osas vereringes 1 päev enne afereesi (st enne pleriksafoori manustamist): pleriksafoori rühmas oli CD34+ rakkude arv vereringes väiksem. CD34+ rakkude arvu mediaan Mozobil’i rühmas oli 15 rakku/µl ja kontrollrühmas 35 rakku/µl. Esmane analüüs näitas, et 80% patsientidest Mozobil’i rühmas suurenes CD34+ rakkude arv vereringes vähemalt 2 korda alates esimesele plaanilisele afereesile eelneva päeva hommikust kuni afereesipäeva hommikuni, võrreldes 28,6% patsientidest kontrollrühmas (p=0,0019). CD34+rakkude arvu suurenemise mediaan perifeerses vereringes afereesipäevaks lähteväärtusega võrreldes oli Mozobil’i rühmas 3,2 korda versus kontrollrühmas 1,4 korda.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Pleriksafoori farmakokineetikat on uuritud lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel kliinilise annuse (0,24 mg/kg) manustamisel pärast eelnevat ravi G-CSF-iga (annuses 0,01 mg/kg üks kord ööpäevas 4 järjestikusel päeval).
Imendumine Pleriksafoor imendub pärast subkutaanset süstet kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon saabub umbes 30…60 minutit pärast manustamist (t ). Pärast pleriksafoori subkutaanset manustamist annuses 0,24 mg/kg patsientidele, kes olid enne saanud 4 päeva vältel ravi G-CSF-iga, oli pleriksafoori maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 887 ±217 ng/ml ja süsteemne saadavus (AUC ) 4337 ± 922 ng.h/ml. Jaotumine Pleriksafoori seondumine inimese plasmavalkudega on mõõdukas (kuni 58%). Pleriksafoori näiline jaotusruumala on 0,3 l/kg, mis näitab, et pleriksafoor paikneb suuremas osas – aga mitte ainult – ekstravaskulaarses ruumis. Biotransformatsioon Pleriksafoor ei metaboliseeru in vitro inimese maksa mikrosoomides või inimese primaarsetes hepatotsüütides, mistõttu pleriksafooril puudub in vitro inhibeeriv toime peamistesse ravimeid metaboliseerivatesse CYP450 ensüümidesse (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5). In vitro uuringutes inimeste hepatotsüütidega ei indutseerinud pleriksafoor CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. Need andmed näitavad, et tõenäosus tsütokroom P450 sõltuvate ravimite koostoimete tekkeks pleriksafoori kasutamisel on väike.
Eritumine Pleriksafoori peamine eritumistee on renaalne. Pärast 0,24 mg/kg annuse manustamist normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele eritus umbes 70% annusest 24 tunni vältel pärast manustamist muutumatul kujul uriiniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) vereplasmas on 3…5 tundi. In vitro uuringus MDCKII ja MDCKII-MDR1 rakumudelitega ei toiminud pleriksafoor P- glükoproteiini substraadi või inhibiitorina. Patsientide eripopulatsioonid Neerupuudulikkus Pleriksafoori ühekordsel manustamisel annuses 0,24 mg/kg erineva neerupuudulikkuse raskusastmega patsientidele täheldati pleriksafoori kliirensi vähenemist positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensi väärtusega. Keskmised pleriksafoori AUC väärtused kerge (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 31…50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) neerupuudulikkusega patsientidel olid vastavalt 5410 ng.h/ml, 6780 ng.h/ml ja 6990 ng.h/ml, mis kõik ületasid normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel täheldatud süsteemset saadavust (5070 ng h/ml). Neerupuudulikkus ei mõjutanud pleriksafoori maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). max Sugu Populatsioonifarmakokineetiline analüüs ei näidanud sugupoole mõju pleriksafoori farmakokineetikale. Eakad Populatsioonifarmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse mõju pleriksafoori farmakokineetikale. Lapsed Pleriksafoori farmakokineetikat hinnati soliidtuumoriga 48 lapsel (vanuses 1 kuni 18 aastat) subkutaansel manustamisel annustes 0,16; 0,24 ja 0,32 mg/kg koos tavapärase tüvirakkude mobilisatsiooniga (G-CSF koos keemiaraviga või ilma). Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal ja sarnaselt täiskasvanutega, suurenes lastel pleriksafoori süsteemne saadavus kooskõlas annusega mg/kg kehakaalu põhjal. Samaväärse kehakaalupõhise annustamise korral 0,24 mg/kg on pleriksafoori
keskmine süsteemne saadavus (AUC ) lastel väiksem kui täiskasvanutel: lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat 1410 ng.h/ml; 6 kuni < 12 aastat 2318 ng.h/ml ja 12 kuni < 18 aastat 2981 ng.h/ml, võrreldes täiskasvanutega 4337 ng.h/ml. Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal on pleriksafoori keskmine süsteemne saadavus (AUC ) annusega 0,32 mg/kg lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat (1905 ng.h/ml); 6 kuni < 12 aastat (3063 ng.h/ml) ja 12 kuni < 18 aastat (4015 ng.h/ml) lähedane süsteemse saadavusega täiskasvanutel annusega 0,24 mg/kg. CD34+ rakkude mobilisatsioon uuringu 2. staadiumis siiski arvuliselt õnnestus.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ühekordse subkutaanse manustamisega uuringud rottide ja hiirtega näitasid, et pleriksafoor võib põhjustada mööduvaid, kuid raskeid neuromuskulaarseid häireid (koordineerimata liigutused), sedatiivse toime sarnaseid toimeid (hüpoaktiivsus), düspnoed, lamamist kõhuli või külili asendis ja/või lihasspasme. Muud toimed, mida täheldati pleriksafoori korduva manustamisega loomuuringutes, olid vere valgeliblede arvu suurenemine ning uriiniga kaltsiumi ja magneesiumi eritumise suurenemine rottidel ja koertel, veidi suurenenud põrna kaal rottidel ning kõhulahtisus ja tahhükardia koertel. Ekstramedullaarse vereloome osas täheldati histopatoloogilisi nähte rottide ja/või koerte maksas ja põrnas. Ühte või enamat neist toimetest täheldati tavaliselt pleriksafoori süsteemse ekspositsiooni juures, mis on samas suurusjärgus või veidi suurem kui kliiniline ekspositsioon inimestel.
Annustamisvahemiku loomkatse tulemused juveniilsetel minisigadel ning vahemiku ja kindlaksmääratud annuse loomkatsete tulemused juveniilsetel rottidel olid sarnased täiskasvanud hiirtel, rottidel ja koertel täheldatutega. Süsteemse saadavuse piirid loomkatses juveniilsete rottidega maksimaalse talutava annuse korral olid ≥ 18-kordsed, võrreldes suurima kliinilise annusega lastel vanuses kuni 18 aastat.
Retseptorite aktiivsuse in vitro üldine sõeluuring näitas, et pleriksafooril on kontsentratsioonis (5 µg/ml), mis on mitu korda suurem, kui inimese maksimaalne süsteemne tase, mõõdukas või tugev seondumisafiinsus mitme retseptoriga, mis asuvad eelkõige kesknärvisüsteemi (KNS) ja/või perifeerse närvisüsteemi (PNS) presünaptilistel närvilõpmetel (N-tüüpi kaltsiumikanal, kaaliumkanal SK histamiin H , atsetüülkoliin muskariini M ja M , adrenergilised α1 ja α2 , neuropeptiit Y/Y ja 3 1 2 B C 1 glutamaat NMDA polüamiid retseptorid). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Ohutuse farmakoloogia uuringutes täheldati pleriksafoori intravenoossel manustamisel rottidele hingamist ja südametegevust pärssivat toimet süsteemse saadavuse korral, mis ületas kergelt kliinilist saadavust inimestel, samas kui subkutaanne manustamine kutsus esile respiratoorsed ja kardiovaskulaarsed toimed ainult kõrge süsteemse taseme korral. SDF-1α ja CXCR4 etendavad tähtsat osa embrüonaalses ja lootelises arengus. Rottide ja küülikute uuringutes on näidatud, et pleriksafoor suurendab embrüote resorptsiooni, vähendab loodete kaalu, pidurdab skeleti arengut ja suurendab loote väärarendite tekkeriski. Loommudelite andmed näitavad veel, et SDF-1α ja CXCR4 moduleerivad loote hemopoeesi, vaskularisatsiooni ja väikeaju arengut. Pleriksafoori süsteemne ekspositsioon rottidel ja küülikutel, mille korral teratogeenseid toimeid ei täheldatud, oli samas suurusjärgus või väiksem kui süsteemne ekspositsioon, mida täheldatakse inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel. Pleriksafoori teratogeenne potentsiaal tuleneb suure tõenäosusega tema farmakodünaamilisest toimemehhanismist. Pleriksafoori jaotumise uuringutes rottidel leiti radioaktiivselt märgistatud pleriksafoori reproduktiivsetest organitest (munandid, munasarjad, emakas) mõõdetavas kontsentratsioonis veel kaks nädalat pärast ühekordset või 7-päevast korduvat manustamist isastele ja pärast 7-päevast korduvat manustamist emastele. Pleriksafoori eritumise kiirus kudedest oli aeglane. Pleriksafoori võimalikke toimeid meeste viljakusele ning postnataalsele arengule ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Kartsinogeensusuuringuid ei ole pleriksafooriga läbi viidud. Piisavas arvus standardsetes genotoksilisuse testides ei olnud pleriksafoor genotoksiline. Pleriksafoor pärssis intermiteeruval manustamisel mitte-Hodgkini lümfoomi, glioblastoomi, medulloblastoomi ja ägeda lümfoblastilise leukeemia in vivo mudelites kasvaja arengut. Seevastu
pleriksafoori pideval manustamisel 28 päeva vältel täheldati mitte-Hodgkini lümfoomi kasvu intensiivistumist. Arvestades pleriksafoori kasutamise lühiaegsust inimestel on selle toimega kaasnev võimalik risk ilmselt tagasihoidlik.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape, kontsentreeritud (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 3 aastat.
Pärast avamist Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb toode kohe ära kasutada. Kui toodet kohe ära ei kasutata, siis vastutab kasutamiseelse säilitusaja ja -tingimuste eest toote kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistev, 2 ml I-tüüpi klaasviaal, mis on suletud kloorbutüülist/butüülist kummikorgi ja alumiiniumist kaitserõnga ning plastikust kaanega. Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust.
Pakendis on 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/09/537/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. aprill 2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Genzyme Ireland Ltd. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Lisaks tuleb ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Mozobil 20 mg/ml süstelahus Plerixaforum
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks ml sisaldab 20 mg pleriksafoori. Üks viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses.
3. ABIAINED
Abiained: naatriumkloriid, vesinikkloriidhape (kontsentreeritud), naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ja süstevesi. Täiendavat teavet vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus. 1 viaal 24 mg / 1,2 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/537/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
Mozobil 20 mg/ml süstelahus Plerixaforum Subkutaanne.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
24 mg / 1,2 ml