Mirzaten – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mirzaten, 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mirzaten, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mirzaten, 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 15 mg, 30 mg või 45 mg mirtasapiini (hemihüdraadina).

INN. Mirtazapinum Teadaolevat toimet omavad abiained: 15 mg tabletid 30 mg tabletid 45 mg tabletid laktoos 60,28 mg 120,56 mg 180,84 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

15 mg tabletid: Ovaalsed kergelt kaksikkumerad kollakaspruunid õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega ühel pool. 30 mg tabletid: Ovaalsed kaksikkumerad oranžikaspruunid õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoonega ühel pool. 45 mg tabletid: Ovaalsed kaksikkumerad valged õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Efektiivne ööpäevane annus on tavaliselt 15 kuni 45 mg; algannus on 15 või 30 mg. Mirtasapiini toime avaldub tavaliselt pärast ühe- kuni kahenädalast kasutamist. Ravi adekvaatse annusega peaks andma positiivse ravitulemuse 2...4 nädala jooksul. Ebapiisava ravivastuse korral võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni. Kui ravivastus puudub järgneva 2...4 nädala jooksul, tuleb ravi lõpetada.

Depressiooniga patsiente tuleb ravida piisavalt pika aja – vähemalt 6 kuu jooksul, tagamaks, et neil ei ole enam sümptomeid. Ravi mirtasapiiniga soovitatakse ärajätusümptomite vältimiseks lõpetada järk-järgult (vt lõik 4.4).

Eakad Soovutuslik annus on sama mis täiskasvanute puhul. Rahuldava ja ohutu ravivastuse tagamiseks tuleb eakatel patsientidel annust suurendada tähelepaneliku jälgimise all. Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 40 ml/min) patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Seda tuleb selle kategooria patsientidele Mirzaten´i määramisel arvestada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide mirtasapiini kliirens võib olla vähenenud. Seda tuleb arvestada, kui määrata Mirzaten´i selle kategooria patsientidele, eriti raske maksakahjustusega patsientidele, sest raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed Mirzaten´i ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest kahes lühiajalises kliinilises uuringus ei näidatud mirtasapiini efektiivsust (vt lõik 5.1) ning ohutusprobleemide tõttu (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Manustamisviis

Mirtasapiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20...40 tundi ja seetõttu sobib Mirzaten manustamiseks üks kord ööpäevas. Ravimit tuleks eelistatult võtta ühekordse õhtuse annusena enne magamaminekut. Mirzaten´i võib manustada ka kaheks annuseks jagatuna (üks kord hommikul ja üks kord õhtul,suurem annus tuleks võtta õhtul).

Tabletid tuleb sisse võtta suu kaudu, vedelikuga ja neelata ilma närimata. (*Ainult 45 mg tugevus: Mirzaten tabletid on saadaval 3 tugevuses (15 mg, 30 mg ja 45 mg), et hõlbustada täpset annustamist.)

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Mirtasapiini samaaegne kasutamine koos monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed Mirzateni i ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravimisel. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsiidaalset käitumist (enesetapukatseid ja suitsiidimõtteid) ja vaenulikkust (peamiselt vägivaldsust, vastanduvat käitumist ja viha). Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Lisaks ei ole küllaldaselt ohutusalast teavet ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule. Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga. Risk püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda. Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste

patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga. Antidepressantide ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole. Seoses suitsiidivõimalusega, eriti ravi alguses, lähtudes ravimise heast tavast tuleb üleannustamise riski vältimiseks patsiendi kätte anda ainult väikseim kogus Mirzaten’i polümeerikattega tablette. Luuüdi supressioon Mirtasapiini ravi ajal on täheldatud luuüdi depressiooni, mis väljendub tavaliselt granulotsütopeenia või agranulotsütoosina. Pöörduvat agranulotsütoosi on harvadel juhtudel täheldatud ka mirtasapiiniga teostatud kliinilistes uuringutes. Turuletulekujärgselt on mirtasapiini puhul teatatud väga harvadest agranulotsütoosi juhtudest, enamus neist on olnud pöörduvad, kuid mõned juhud on lõppenud fataalselt. Fataalsed juhud esinesid peamiselt patsientidel vanuses üle 65 aasta. Arst peab olema tähelepanelik, kui tekivad sellised sümptomid, nagu palavik, kurguvalu, stomatiit või muud nakkusele viitavad nähud; selliste nähtude ilmnemisel tuleb ravi katkestada ja teha vereanalüüs. Ikterus Ikteruse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Jälgimist vajavad seisundid Ravimi ettevaatlik annustamine ja hoolikas jälgimine on vajalikud patsientide puhul, kellel esineb:

• epilepsia ja orgaaniline ajusündroom. Kuigi kliiniline kogemus näitab, et epilepsiahooge esineb mirtasapiiniga ravi ajal, nagu ka teiste antidepressantide puhul, harva, tuleb ravi Mirzaten’iga alustada ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis krambihood. Kõikidel patsientidel, kellel tekivad krambihood või kellel krambihoogude esinemissagedus suureneb, tuleb ravi lõpetada.
• maksakahjustus; pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli mirtasapiini kliirens ligikaudu 35 % vähenenud kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Mirtasapiini keskmine plasmakontsentratsioon oli suurenenud ligikaudu 55 % võrra.
• neerukahjustus; pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli mõõduka (kreatiniini kliirens < 40 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) neerukahjustusega patsientidel mirtasapiini kliirens vähenenud vastavalt ligikaudu 30 % ja 50 % võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Keskmine mirtasapiini plasmakontsentratsioon oli suurenenud vastavalt ligikaudu 55 % ja 115 % võrra. Olulist erinevust ei leitud kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) patsientidel võrreldes kontrollrühmaga.
• südamehaigused, näiteks erutusjuhtehäired, stenokardia ja hiljutine müokardiinfarkt, millega seoses tuleb rakendada tavapäraseid ettevaatusabinõusid ja kaasuvaid ravimeid manustada ettevaatlikult.
• hüpotensioon.
• diabeet; suhkurtõvega patsientidel võivad antidepressandid muuta kontrolli vere glükoosisisalduse üle. Insuliini ja/või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annus võib vajada kohandamist, soovitatav on tähelepanelik jälgimine.

Nagu teistegi antidepressantide puhul, tuleb arvesse võtta järgmist:

• Patsientidel, kes põevad skisofreeniat või teisi psüühikahäireid, võivad antidepressantide manustamisel psühhootilised nähud süveneda; paranoilised mõtted võivad tugevneda.
• Kui ravitakse bipolaarse häire depressiivset faasi, võib see üle minna maaniliseks faasiks. Mania/hüpomania anamneesiga patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida. Kõigil patsientidel, kellel algab mania faas, tuleb ravi mirtasapiiniga katkestada.
• Kuigi Mirzaten ei tekita sõltuvust, näitab turuletulekujärgne kogemus, et ravi järsk katkestamine pärast ravimi pikaajalist kasutamist võib vahel põhjustada ärajätunähtude tekkimist. Enamus ärajätureaktsioone on kerged ja iseenesest mööduvad. Erinevatest ärajätusümptomitest on kõige sagedamini teatatud pearinglusest, erutusest, ärevusest, peavalust ja iiveldusest. Hoolimata

sellest,et neist on teatatud kui ärajätusümptomitest, tuleb mõista, et need sümptomid võivad olla seotud foonhaigusega. Nagu soovitatud lõigus 4.2, tuleb ravi mirtasapiiniga lõpetada järk- järgult.

• Tähelepanelik tuleb olla urineerimishäiretega patsientidega, nagu eesnäärme hüpertroofia, ning ägeda kitsa nurga glaukoomi ja silma suurenenud siserõhuga patsientide puhul (kuigi Mirzateni´ga seotud probleemide võimalus on väike tema nõrga antikolinergilise aktiivsuse tõttu).
• Akatiisia/psühhomotoorne rahutus: antidepressantide kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivne ebameeldiv või häiriv rahutus ja liikumisvajadus, millega kaasneb võimetus paigal istuda või seista. See ilmneb kõige tõenäolisemalt esimese paari ravinädala jooksul. Patsientidel, kellel need sümptomid tekivad võib annuse suurendamine olla kahjulik.
• Turuletulekujärgselt on mirtasapiini kasutamisel teatatud QT-intervalli pikenemise, torsade de pointes’i, ventrikulaarse tahhükardia ja äkksurma juhtudest. Enamik juhtudest esinesid seoses üleannustamisega või patsientidel, kellel olid teised QT-intervalli pikenemise riskitegurid, sealhulgas samaaegne QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine (vt lõigud 4.5 ja 4.9). Ettevaatus on vajalik Mirzaten’i väljakirjutamisel patsientidele, kellel on teadaolev südameveresoonkonna haigus või perekonna anamneesis QT-intervalli pikenemine ning samaaegsel kasutamisel teiste ravimpreparaatidega, mis arvatavalt pikendavad QTc-intervalli.

Rasked nahaga seotud kõrvaltoimed Mirtasapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (toxic epidermal necrolysis, TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), bulloossest dermatiidist ja multiformsest erüteemist, mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Kui ilmuvad sellistele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, peab ravi mirtasapiiniga kohe lõpetama. Kui patsiendil on mirtasapiini kasutamise tõttu tekkinud neist mis tahes reaktsioon, ei tohi tal ravi mirtasapiiniga mitte kunagi taasalustada. Hüponatreemia Mirtasapiini kasutamisel on väga harva teatatud hüponatreemiast, mis on tõenäoliselt tingitud antidiureetilise hormooni liignõristusest (inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH). Suurenenud riskiga patsientidel, nagu eakatel patsientidel või patsientidel, keda ravitakse samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüponatreemiat, tuleb rakendada ettevaatust. Serotoniinisündroom Koostoime serotonergiliste toimeainetega: serotoniinisündroom võib esineda siis, kui selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) kasutatakse samaaegselt teiste serotonergiliste toimeainetega (vt lõik 4.5). Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla hüpertermia, rigiidsus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos võimaliku eluliste näitajate kiire kõikumisega, vaimse seisundi muutused, sealhulgas segasus, ärritatavus, äärmuslik agiteeritus, mis võivad progresseeruda deliiriumi ja koomani. Kui neid toimeaineid kombineeritakse mirtasapiiniga, on soovitatav ettevaatus ja hoolikas kliiniline jälgimine. Ravi mirtasapiiniga tuleb selliste juhtude esinemisel katkestada ja alustada toetava raviga. Turuletulekujärgse kogemuse kohaselt esineb serotoniinisündroom väga harva ainult mirtasapiiniga ravitud patsientidel (vt lõik 4.8). Eakad Eakad patsiendid on sageli tundlikumad, eriti antidepressantide kõrvaltoimete suhtes. Mirtasapiiniga tehtud kliiniliste uuringute käigus ei teatatud kõrvaltoimetest eakate patsientide hulgas sagedamini kui teistes vanuserühmades. Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku

laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

• Mirtasapiini ei tohi manustada samaaegselt MAO inhibiitoritega või kuni kahe nädala jooksul pärast MAO inhibiitorravi lõppu. Vastupidisel juhul peab ligikaudu kaks nädalat mööduma, enne kui mirtasapiiniga ravi saanud patsiente võib ravida MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Lisaks, nagu SSRI-dega, võib manustamine koos teiste serotonergiliste toimeainetega (L- trüptofaan, triptaanid, buprenorfiin, tramadool, linesoliid, metüleensinine, SSRI-d, venlafaksiin, liitium ja liht-naistepuna - Hypericum perforatum - preparaadid) viia serotoniiniga seotud mõjude (serotoniinisündroom: vt lõik 4.4) ilmnemiseni. Neid toimeaineid tuleb mirtasapiiniga kombineerida ettevaatusega ja vajalik on põhjalikum kliiniline jälgimine.
• Mirtasapiin võib suurendada bensodiasepiinide ja teiste rahustite (antipsühhootikumid, antihistamiinsed H1 antagonistid, opiaadid) sedatiivset toimet. Nende ravimite määramisel koos mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik.
• Mirtasapiin võib suurendada alkoholi kesknärvisüsteemi pidurdavat toimet. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada alkohoolsete jookide vältimist ravi ajal mirtasapiiniga.
• Mirtasapiin annuses 30 mg üks kord ööpäevas põhjustas väikese, kuid statistiliselt olulise rahvusvahelise normaliseeritud suhte (international normalized ratio, INR) suurenemise varfariiniga ravitud patsientidel. Ei saa välistada, et mirtasapiini suuremate annuste korral on see toime rohkem väljendunud, seega on varfariini ja mirtasapiini samaaegse ravi korral soovitatav kontrollida patsiendi INR-i taset.
• QT-intervalli pikenemise ja/või ventrikulaarsete arütmiate (nt torsade de pointes) risk võib suureneda samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis pikendavad QTc-intervalli (nt mõned antipsühhootikumid ja antibiootikumid).

Farmakokineetilised koostoimed

• CYP3A4 indutseerijad karbamasepiin ja fenütoiin suurendavad mirtasapiini kliirensit ligikaudu kaks korda, mille tulemuseks on plasma mirtasapiinikontsentratsiooni vähenemine vastavalt 60 % ja 45 % võrra. Kui karbamasepiin või mõni teine maksa metabolismi indutseerija (nt rifampitsiin) lisatakse ravile mirtasapiiniga, võib osutuda vajalikuks mirtasapiini annuse suurendamine. Kui ravi selliste ravimitega katkestatakse, võib osutuda vajalikuks mirtasapiini annuse vähendamine.
• Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine suurendas mirtasapiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja AUC-d ligikaudu 40 % ja 50 % võrra. Kui tsimetidiini (nõrk CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor) manustatakse koos mirtasapiiniga võib mirtasapiini keskmine plasmakontsentratsioon suureneda enam kui 50%. Mirtasapiini samaaegsel manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, HIV proteaasi inhibiitorite, asoolsete seenevastaste ravimite, erütromütsiini, tsimetidiini või nefasodooniga tuleb rakendada ettevaatust ja vajalikuks võib osutuda annuse vähendamine.
• Koostoimeuuringud ei viidanud olulisele farmakokineetilisele toimele mirtasapiini manustamisel koos paroksetiini, amitriptülliini, risperidooni või liitiumiga.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piiratud andmed mirtasapiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei näita kaasasündinud väärarengute

suurenenud riski. Loomkatsed ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi teratogeenseid toimeid, kuid siiski on täheldatud arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Epidemioloogilised andmed näitavad, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse lõpus, võib suurendada püsiva pulmonaalse hüpertensiooni riski vastsündinutel (pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Kuigi uuringutes ei ilmne seost PPHN-i ja mirtasapiini ravi vahel, ei saa välistada potentsiaalset riski, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini konsentratsiooni suurenemine). Rasedatele naistele tuleb mirtasapiini määrata ettevaatusega. Kui Mirzaten’i kasutatakse kuni sünnituseni või vahetult enne sünnitust, on vajalik vastsündinu sünnijärgne jälgimine, et tuvastada võimalikke ärajätunähte.

Imetamine Loomkatsed ja piiratud andmed inimeste kohta on näidanud mirtasapiini eritumist rinnapiima ainult väga väikestes kogustes. Otsus, kas jätkata/katkestada imetamine või kas jätkata/katkestada ravi Mirzaten’iga, tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja Mirzaten-ravi kasu naisele. Fertiilsus Mittekliinilised reproduktiivtoksilisuse loomkatsed ei näidanud mingit mõju viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mirzaten mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mirzaten võib vähendada kontsentratsioonivõimet ja erksust (eriti ravi alguses). Patsiendid, kes on mõjutatud, peavad vältima potentsiaalselt ohtlike ülesannete täitmist, mis nõuavad tähelepanu ja head kontsentratsioonivõimet, nagu mootorsõiduki juhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Depressiooniga patsientidel esineb hulgaliselt haiguse endaga seotud sümptomeid. Seepärast on aeg- ajalt raske kindlaks teha, millised sümptomid on haiguse tulemusel tekkinud ning millised on tingitud ravist Mirzaten´iga.

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid enam kui 5 % mirtasapiiniga ravitud patsientidest randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes (vt allpool), olid unisus, sedatsioon, suukuivus, kehakaalu tõus, söögiisu suurenemine, pearinglus ja kurnatus. Mirtasapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS), bulloossest dermatiidist ja multiformsest erüteemist (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõigis randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes (sealhulgas muudel näidustustel peale depressiooni) on hinnatud mirtasapiini kõrvaltoimeid. Metaanalüüs vaatles 20 uuringut, planeeritud kestusega kuni 12 nädalat 1501 patsiendiga (134 patsiendiaastat), kes said mirtasapiini annuseid kuni 60 mg ja 850 patsiendiga (79 patsiendiaastat), kes said platseebot.

Nende uuringute laiendusfaasid on välja arvatud, et säilitada võrreldavust platseeboga.

Tabel 1 näitab kategooriatesse jagatud kõrvaltoimete esinemissagedust, mis esinesid kliinilistes uuringutes statistiliselt oluliselt sagedamini ravi ajal mirtasapiiniga kui platseeboga. Tabelisse on samuti lisatud spontaansetest teatistest pärinevad kõrvaltoimed. Spontaansetest teatistest pärinevate kõrvaltoimete sagedused põhinevad kliinilistes uuringutes nendest kõrvaltoimetest teatamise sagedusel. Spontaansetest teatistest pärit kõrvaltoimete sagedus, mille puhul mirtasapiini randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes juhtusid ei esinenud, on klassifitseeritud kui

"teadmata".

Tabel 1. Mirtasapiini kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 teadmata Vere ja Luuüdi lümfisüsteemi supressioon häired (granulotsüto- Endokriin- Antidiureetilise süsteemi häired hormooni Ainevahetus- ja Kehakaalu Hüponatreemia toitumishäired suurenemine1 Söögiisu suurenemine1 Psühhiaatrilised Eba- Luupainajad2 Agressiivsus Suitsiidimõtted6 häired normaalsed Mania Suitsidaalne Närvisüsteemi Unisus1, 4 Letargia1 Paresteesia2 Müokloonus Konvulsioonid häired Sedatsioon1, 4 Pearinglus “Rahutute” Serotoniini- Peavalu2 Treemor jalgade sündroom Vaskulaarsed Ortostaatiline Hüpotensioon2 häired hüpotensioon Seedetrakti Suukuivus Iiveldus3 Oraalne Pankreatiit Suu turse häired Kõhulahtisus2 hüpoesteesia Suurenenud Maksa ja Seerumi sapiteede häired transaminaa-

Naha ja Eksanteem 2 Stevensi- nahaaluskoe Johnsoni kahjustused sündroom Lihaste, luustiku Artralgia Rabdomüolüüs ja sidekoe Müalgia kahjustused Seljavalu1 Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Reproduktiivse Priapism süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Perifeersed Üldine turse manustamiskoha tursed1 Paikne turse reaktsioonid Väsimus Uuringud Kreatiinkinaasi 1 Kliinilistes uuringutes esinesid need sündmused statistiliselt oluliselt sagedamini ravi ajal mirtasapiiniga, võrreldes platseeboga. 2 Kliinilistes uuringutes esinesid need sündmused sagedamini ravi ajal platseeboga, võrreldes mirtasapiiniga, kuid statistiliselt oluliselt mitte sagedamini. 3 Kliinilistes uuringutes esinesid need sündmused statistiliselt oluliselt sagedamini platseebo puhul, võrreldes mirtasapiiniga. 4 NB! Annuse vähendamine ei põhjusta tavaliselt väiksemat unisust/sedatsiooni, kuid võib ohustada antidepressantide tõhusust. 5 Ravi korral antidepressantidega üldiselt võivad ärevus ja unetus (mis võivad olla depressiooni sümptomid) tekkida või süveneda. Mirtasapiini ravi korral on teatatud ärevuse ja unetuse tekkimisest või süvenemisest. 6 Mirtasapiini ravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4) 7 Enamasti paranesid patsiendid pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Kliiniliste uuringute laboratoorsetes hinnangutes on täheldatud transaminaaside ja gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse mööduvat tõusu (siiski ei ole sellega seotud kõrvaltoimetest teatatud sagedamini mirtasapiini korral võrreldes platseeboga). Lapsed Lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati sageli järgnevaid kõrvaltoimeid: kehakaalu suurenemine, urtikaaria ja hüpertriglütserideemia (vt ka lõik 5.1) Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Senised kogemused mirtasapiini üleannustamisega näitavad, et sümptomid on tavaliselt kerged. On täheldatud kesknärvisüsteemi pärssimist koos desorientatsiooni ja pikaajalise sedatsiooniga, millega kaasneb tahhükardia ja kerge hüper- või hüpotensioon. Siiski on terapeutilistest annustest palju suuremate annuste manustamisel võimalus ka tõsisemateks juhtudeks (sealhulgas surmajuhud), eriti kui üleannustatakse mitmeid ravimeid. Sellistel juhtudel on teatatud ka QT-intervalli pikenemise ja Torsade de pointes’i juhtudest.

Ravi Üleannustamise korral tuleb rakendada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi elutähtsate funktsioonide jaoks. Tuleb teha elektrokardiogramm. Tuleb kaaluda ka aktiivsöe või maoloputuse võimalust. Lapsed Üleannustamise puhul lapsel tuleb tegutseda vastavalt nii, nagu on kirjeldatud täiskasvanute osas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX11 Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed Mirtasapiin on tsentraalselt toimiv presünaptiline alfa2-antagonist, mis suurendab tsentraalset noradrenergilist ja serotonergilist neurotransmissiooni. Serotonergilise neurotransmissiooni suurenemist vahendatakse spetsiifiliselt 5-HT1-retseptorite kaudu, sest 5-HT2- ja 5-HT3- retseptorid blokeerib mirtasapiin. Mõlemal mirtasapiini enantiomeeril on eeldatavasti antidepressiivne toime, nii et S(+) enantiomeer blokeerib alfa2 ja 5-HT2 retseptorid ning R(-) enantiomeer blokeerib 5-HT3 retseptorid.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mirtasapiini histamiini H1-antagonistlik toime on seotud tema sedatiivsete omadustega. Tal puudub praktiliselt antikoliinergiline toime ja terapeutilistes annustes ei mõjuta ta kardiovaskulaarsüsteemi. Mirtasapiini toimet QTc intervallile hinnati randomiseeritud, platseebo ja moksifloksatsiiniga kontrollitud kliinilises uuringus, kuhu kaasati 54 tervet vabatahtlikku, kes võtsid tavaannust 45 mg ning supraterapeutilist annust 75 mg. Lineaarne e-max modelleerimine näitas, et QTc intervalli pikenemine jäi kliiniliselt olulise pikenemise piirväärtusest madalamaks (vt lõik 4.4).

Lapsed Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus depressiooniga lastel vanuses 7…18 aastat (n = 259) kasutati esimese 4 nädala jooksul paindlikku annustamisskeemi (15…45 mg mirtasapiini), seejärel manustati 4 nädala jooksul fikseeritud annus (15, 30 või 45 mg mirtasapiini). Uuringute käigus ei suudetud esmaste ega kõigi teiseste tulemusnäitajate osas näidata mirtasapiini ja platseebo vahel märkimisväärseid erinevusi. 48,8%-l mirtasapiini saanud osalejatest täheldati märkimisväärset (≥ 7%) kehakaalu suurenemist võrreldes 5,7%-ga platseeborühmas. Sageli täheldati ka urtikaariat (11,8% vs. 6,8%) ja hüpertriglütserideemiat (2,9% vs. 0%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Mirzaten’i suukaudset manustamist imendub toimeaine mirtasapiin kiiresti ja täielikult (biosaadavus ligikaudu 50 %) ning maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu 2 tunni pärast. Söömine ei mõjuta mirtasapiini farmakokineetikat. Jaotumine Mirtasapiin seondub vereplasma valkudega peaaegu 85 % ulatuses.

Biotransformatsioon Biotransformatsiooni peamised teed on demetüleerimine ja oksüdatsioon, millele järgneb konjugatsioon. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP1A2 osalevad mirtasapiini 8-hüdroksümetaboliidi moodustumises, samas kui CYP3A4 peetakse vastutavaks N-demetüül- ja N-oksiidmetaboliitide tekkimise eest. Demetüleeritud metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja tal on ilmselt samasugune farmakokineetiline profiil nagu lähteainel.

Eritumine Mirtasapiin metaboliseerub ulatuslikult ning elimineerub uriini ja väljaheitega mõne päeva jooksul. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20...40 tundi; pikemaid poolväärtusaegu kuni 65 tunnini on juhuslikult täheldatud ja lühemad poolväärtusajad on esinenud noortel meestel. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on piisavalt pikk, et õigustada manustamist üks kord ööpäevas. Tasakaalustaadium saabub 3...4 päeva jooksul, mille järel kumulatsiooni enam ei toimu. Lineaarsus/mittelineaarsus Mirtasapiinil on soovitatavas annuste vahemikus lineaarne farmakokineetika.

Patsientide erirühmad Neeru- või maksakahjustuse puhul võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide ja küülikutega tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid. Inimese maksimaalse terapeutilise ekspositsiooniga võrreldes kaks korda suurema süsteemse ekspositsiooni juures esines rottide puhul implantatsioonijärgse kao suurenemist, vähenes poegade sünnikaal ja vähenes poegade ellujäämisprotsent esimese kolme imetamispäeva jooksul. Mitmest geenmutatsiooni ning kromosoomi- ja DNA-kahjustuse testist ilmnes, et mirtasapiin ei ole genotoksiline. Rottidega tehtud kantserogeensuskatsetes avastatud kilpnäärmekasvajaid ja hiirte kantserogeensuskatsetes avastatud hepatotsellulaarseid kasvajaid peetakse liigispetsiifiliseks mittegenotoksiliseks vastuseks, mis on seotud pikaajalise raviga suurte annuste maksaensüümide indutseerijatega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Pulbristatud tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Preželatiniseeritud maisitärklis Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Polümeerikate: 15 mg: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Talk Makrogool 6000 30 mg: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Talk Makrogool 6000 45 mg: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Talk Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge PVC/PVDC/Al-blisterpakend. 15 mg: 6, 10, 14, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 30 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. 45 mg: 10, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 200, 250, 300, 500, 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendid suuruses 200, 250, 300 ja 500, on haiglas kasutamiseks.

Plastikpurgid, kõrgtihedusega polüetüleen (HDPE). 15 mg: 300 õhukese polümeerikattega tabletti. 30 mg: 250, 500 õhukese polümeerikattega tabletti. 45 mg: 250 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Mirzaten, 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 462905 Mirzaten, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 462805 Mirzaten, 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 462705

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2022