Mirtazapin orion – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mirtazapin Orion, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid Mirtazapin Orion, 30 mg suus dispergeeruvad tabletid Mirtazapin Orion, 45 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Mirtazapin Orion 15 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg mirtasapiini. Üks Mirtazapin Orion 30 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 30 mg mirtasapiini. Üks Mirtazapin Orion 45 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 45 mg mirtasapiini.

INN. Mirtazapinum.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Mirtazapin Orion 15 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 3 mg aspartaami (E951). Üks Mirtazapin Orion 30 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 6 mg aspartaami (E951). Üks Mirtazapin Orion 45 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 9 mg aspartaami (E951).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

15 mg suus dispergeeruv tablett: valge, ümmargune, ühel küljel märgistus "36" ja teisel küljel "A". 30 mg suus dispergeeruv tablett: valge, ümmargune, ühel küljel märgistus "37" ja teisel küljel "A". 45 mg suus dispergeeruv tablett: valge, ümmargune, ühel küljel märgistus "38" ja teisel küljel "A".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamine

Annustamine

Täiskasvanud Efektiivne ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 15 mg ja 45 mg, algannus on 15 või 30 mg.

Mirtasapiin hakkab tavaliselt toimet avaldama pärast 1...2-nädalast ravi. Sobiva annusega ravi peaks andma positiivse vastuse 2...4 nädala jooksul. Ebapiisava ravivastuse puhul võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni. Kui ravivastus ei ilmne ka järgneva 2...4 nädala jooksul, tuleb ravi lõpetada.

Depressiooniga patsientide ravi peaks kestma piisavalt pika aja vältel, vähemalt 6 kuud, et tagada neil sümptomite kadumine.

Ärajätusümptomite vältimiseks on soovitatav ravi mirtasapiiniga lõpetada järk-järgult (vt lõik 4.4).

Eakad Soovitatav annus on sama mis täiskasvanutel. Rahuldava ja ohutu ravivastuse saavutamiseks tuleb eakatel patsientidel annust suurendada tähelepaneliku jälgimise all.

Neerukahjustus Keskmise raskusega kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <40 ml/min) patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Mirtasapiini määramisel selle grupi patsientidele tuleb seda arvesse võtta (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Seda tuleb arvesse võtta, kui mirtasapiini määratakse selle grupi patsientidele, seda eriti raske maksakahjustuse puhul, kuna raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed Laste ja alla 18-aastaste patsientide ravis ei tohi mirtasapiini kasutada, kuna kahes lühiajalises kliinilises uuringus (vt lõik 5.1) ei ole efektiivsus tõestatud ja tulenevalt ohutuse probleemidest (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis

Mirtasapiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20...40 tundi ja sellepärast tuleb Mirtazapin Orioni eelistavalt manustada üks kord ööpäevas. Soovitatav on ravimit võtta ühekordse hilisõhtuse annusena enne magamaminekut. Mirtazapin Orioni ööpäevase annuse võib jagada ka kaheks annuseks (üks kord hommikul ja üks kord hilisõhtul, sealjuures suurem annus tuleks võtta õhtul). Tablette võetakse suu kaudu. Tablett laguneb kiiresti ja seda saab ilma veeta alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Mirtasapiini samaaegne kasutamine koos monoamiini oksidaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed Mirtasapiini ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravimisel. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatseid ja suitsiidimõtteid) ja vaenulikkust (peamiselt agressiivsust, vastanduvat käitumist ja viha). Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Lisaks sellele ei ole küllaldaselt ohutusalast teavet ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule. Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga. Risk püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esineb suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või -katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebokontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Antidepressantide ravikuuriga peab kaasnema patsientide, eriti kõrge riskiga patsientide tähelepanelik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise sümptomi halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda selliste sümptomite ilmnemisel otsekohe arsti poole. Suitsiidiohu tõttu peaks, lähtudes ravimise heast tavast, eriti ravi algusfaasis, patsiendile andma kätte ainult väikseima koguse Mirtazapin Orion suus dispergeeruvaid tablette, et vähendada üleannustamise riski.

Luuüdi supressioon Mirtasapiiniga ravi jooksul on täheldatud luuüdi supressiooni, mis ilmneb tavaliselt granulotsütopeenia või agranulotsütoosina. Harva on täheldatud pöörduvat agranulotsütoosi mirtasapiiniga tehtud kliiniliste uuringute käigus. Mirtasapiini turuletulekujärgsed teated agranulotsütoosi ilmnemisest on väga harvad, sealjuures on enamus seisundid olnud pöörduvad, kuid mõnel puhul lõppenud surmaga. Surmaga lõppenud juhtumid olid enamasti seotud üle 65-aastaste patsientidega. Arst peab olema tähelepanelik selliste sümptomite tekkimise suhtes nagu palavik, kurguvalu, stomatiit või muud infektsiooninähud; selliste sümptomite ilmnemisel tuleb ravi lõpetada ja teha vereanalüüs.

Ikterus Ikteruse ilmnemisel tuleb ravi lõpetada.

Jälgimist nõudvad seisundid Ravimi ettevaatlik annustamine ning patsiendi regulaarne ja hoolikas jälgimine on vajalik patsientide puhul, kellel on:

• epilepsia ja orgaaniline ajusündroom: kuigi kliinilise kogemuse järgi esineb epilepsiahoogusid mirtasapiiniga, kui ka teiste antidepressantidega, ravitud patsientidel harva, tuleks ravi mirtasapiiniga alustada ettevaatlikult nendel patsientidel, kellel on anamneesis krambid. Kõikidel patsientidel, kellel ilmnevad krambid või kellel krampide esinemissagedus suureneb, tuleb ravi lõpetada.;
• maksakahjustus: pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel mirtasapiini kliirens ligikaudu 35% väiksem võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Keskmine mirtasapiini plasmakontsentratsioon oli suurenenud ligikaudu 55%;
• neerukahjustus: pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli keskmise raskusega (kreatiinini kliirens <40 ml/min) ja raske (kreatiinini kliirens ≤10 ml/min) neerukahjustusega patsientide mirtasapiini kliirens vähenenud vastavalt ligikaudu 30% ja 50% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Mirtasapiini keskmine plasmakontsentratsioon oli suurenenud vastavalt ligikaudu 55% ja 115%. Kerge neerukahjustusega (kreatiinini kliirens <80 ml/min) patsientidel kontrollgrupiga võrreldes olulist erinevust ei leitud;
• südamehaigused, nagu juhtehäired, stenokardia ja hiljutine müokardiinfarkt, mille puhul tuleb tarvitusele võtta tavalised ettevaatusabinõud ja kaasuvaid ravimeid manustada ettevaatusega;
• madal vererõhk;
• suhkurtõbi: suhkurtõvega patsientidel võivad antidepressandid mõjutada glükeemilist kontrolli. Võimalik, et insuliini ja/või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annust tuleb kohandada; soovitatav on hoolikas jälgimine.

Nagu teistegi antidepressantide puhul, tuleb arvesse võtta järgmisi asjaolusid:

• Antidepressantide manustamisel võivad skisofreenia või teiste psühhootiliste häiretega patsientidel psühhootilised nähud süveneda, paranoilised mõtted võivad intensiivistuda.
• Kui ravitakse bipolaarse häire depressiivset faasi, võib see üle minna maniakaalseks faasiks. Mania/hüpomania anamneesiga patsiente peab hoolikalt jälgima. Juhul, kui patsient läheb maniakaalsesse faasi, tuleb ravi mirtasapiiniga katkestada.
• Kuigi mirtasapiin ei tekita sõltuvust, näitavad turuletulekujärgsed andmed, et pärast ravimi pikaajalist kasutamist võib ravi järsk katkestamine põhjustada ärajätunähtude esinemist. Enamus ärajätunähtudest on kerged ja taanduvad iseenesest. Erinevate ärajätunähtude hulgas on kõige sagedamini teatatud pearinglusest, agitatsioonist, ärevusest, peavalust ja iiveldusest. Kuigi neist

sümptomitest on teatatud kui ärajätunähtudest, peab silmas pidama, et need sümptomid võivad olla seotud ka muu olemasoleva haigusega. Nagu lõigus 4.2 on soovitatud, tuleb ravi mirtasapiiniga lõpetada järk-järgult.

• Ettevaatust peab rakendama ka patsientide puhul, kellel on urineerimishäired, nagu prostata hüpertroofia ja patsiendid, kellel esineb äge suletudnurga glaukoom ning silma siserõhu tõus (kuigi mirtasapiiniga kaasnevate probleemide tõenäosus on vähese antikolinergilise toime tõttu väga väike).
• Akatiisia/psühhomotoorne rahutus: antidepressantide kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebamugav või häiriv rahutus ning liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus paigal istuda või seista. Selliseid nähte võib kõige tõenäolisemalt esineda ravi esimesel paaril nädalal. Kui patsientidel on tekkinud sellised sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.
• Turuletulekujärgselt on mirtasapiini kasutamisel teatatud QT-intervalli pikenemise, Torsade de pointes’i, ventrikulaarse tahhükardia ja äkksurma juhtudest. Enamik juhtudest esinesid seoses üleannustamisega või patsientidel, kellel olid teised QT-intervalli pikenemise riskitegurid, sealhulgas samaaegne QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine (vt lõigud 4.5 ja 4.9). Ettevaatus on vajalik mirtasapiini väljakirjutamisel patsientidele, kellel on teadaolev südame- veresoonkonna haigus või perekonna anamneesis QT-intervalli pikenemine ning samaaegsel kasutamisel teiste ravimpreparaatidega, mis arvatavalt pikendavad QTc-intervalli.

Rasked nahaga seotud kõrvaltoimed Mirtasapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), bulloossest dermatiidist ja multiformsest erüteemist, mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Kui ilmuvad sellistele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, peab mirtasapiini kasutamise kohe lõpetama. Kui patsiendil on mirtasapiini kasutamise tõttu tekkinud neist mis tahes reaktsioon, ei tohi tal mirtasapiiniga ravi mitte kunagi taasalustada.

Hüponatreemia Hüponatreemia esinemisest, mis on tõenäoliselt põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristusest (inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH), on mitrasapiini kasutamisel teatatud väga harva. Erilist tähelepanu tuleb rakendada riskigrupi patsientide puhul, nagu eakad patsiendid või patsiendid, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad põhjusta hüponatreemiat.

Serotoniinisündroom Koostoime serotonergiliste toimeainetega: kui selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) kasutatakse koos teiste serotonergiliste toimeainetega (vt lõik 4.5), võib ilmneda serotoniinisündroom. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla hüpertermia, rigiidsus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos võimaliku elutähtsate näitajate kiire muutumisega, vaimse seisundi muutused, sh segasus, ärritatavus, äärmuslik agiteeritus, mis võivad progresseeruda deliiriumi ja koomani. Nimetatud toimeainete kombineerimisel mirtasapiiniga on vajalik ettevaatus ja hoolikam kliiniline järelvalve. Nimetatud sümptomite esinemisel tuleb ravi mirtasapiiniga lõpetada ja alustada toetava sümptomaatilise raviga. Turuletulekujärgsed andmed näitavad, et kui patsiente ravitakse ainult mirtasapiiniga, esineb serotoniinisündroomi väga harva (vt lõik 4.8). Eakad Eakad on sageli tundlikumad, eriti antidepressantide kõrvaltoimete suhtes. Mirtasapiini kliiniliste uuringute käigus ei ole täheldatud eakate patsientide puhul suuremat kõrvaltoimete esinemissagedust kui teistes vanusegruppides.

Aspartaam Ravim sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikaks. Üks 15 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 3 mg aspartaami. Üks 30 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 6 mg aspartaami. Üks 45 mg suus dispergeeruv tablett sisaldab 9 mg aspartaami. See võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

• Mirtasapiini ei tohi manustada koos MAO inhibiitoritega ega kahe nädala jooksul pärast ravi lõpetamist MAO inhibiitoritega. Vastupidisel juhul peab mirtasapiiniga ravi saavate patsientide puhul mööduma ligikaudu kaks nädalat, enne kui neile võib rakendada ravi MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Peale selle, nagu ka SSRI-de puhul, võib samaaegne kasutamine teiste serotonergiliste toimeainetega (L-trüptofaan, triptaanid, tramadool, buprenorfiin, linesoliid, metüleensinine, SSRI-d, venlafaksiin, liitium ja naistepuna - Hypericum perforatum - sisaldavad preparaadid) põhjustada serotoniiniga seotud nähtude ilmnemise (serotoniinisündroom: vt lõik 4.4). Nende toimeainete kombineerimisel mirtasapiiniga tuleb rakendada ettevaatust ja hoolikat kliinilist jälgimist.
• Mirtasapiin võib suurendada bensodiasepiinide ja teiste rahustite sedatiivset toimet (eriti enamus antipsühhootikume, antihistamiin H antagonistid, opioidid). Nende ravimite ordineerimisel koos mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik.
• Mirtasapiin võib suurendada alkoholi kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Seetõttu tuleb soovitada patsientidel ravi ajal mirtasapiiniga alkohoolseid jooke mitte tarbida.
• Annuses 30 mg ööpäevas põhjustas mirtasapiin väikese, kuid statistiliselt olulise tõusu rahvusvaheliselt normaliseeritud standardis (international normalized ratio, INR) haigetel, keda raviti varfariiniga. Kuna mirtasapiini suuremate annuste korral ei saa välistada veelgi tugevamat mõju, on soovitatav jälgida patsiendi INR taset mirtasapiini ja varfariini samaaegse ravi korral.
• QT-intervalli pikenemise ja/või ventrikulaarsete arütmiate (nt Torsade de pointes) risk võib suureneda samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis pikendavad QTc-intervalli (nt mõned antipsühhootikumid ja antibiootikumid).

Farmakokineetilised koostoimed

• CYP3A4 indutseerijad karbamasepiin ja fenütoiin suurendavad mirtasapiini kliirensit peaaegu kahekordselt, mille tagajärjeks on mirtasapiini kontsentratsiooni vastavalt 60%-line ja 45%-line vähenemine vereplasmas. Kui lisaks ravile mirtasapiiniga manustada karbamasepiini või mõnda teist maksa metabolismi indutseerijat (nt rifampitsiin), võib olla vajalik mirtasapiini annuse suurendamine. Kui ravi nende ravimitega lõpetatakse, võib olla vajalik mirtasapiini annust vähendada.
• Koosmanustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooliga on suurendanud mirtasapiini maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) vastavalt ligikaudu 40% ja 50%.
• Kombinatsioonis tsimetidiiniga (CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4 nõrk inhibiitor) võib mirtasapiini keskmine kontsentratsioon vereplasmas suureneda rohkem kui 50% võrra. CYP3A4 tugevate inhibiitorite, HIV proteaasi inhibiitorite, asooli rühma seenevastaste ravimite, erütromütsiini, tsimetidiini või nefasodooni koosmanustamisel mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel selle annust vähendada.
• Ravimite koostoimete uuringud ei ole näidanud olulist farmakokineetilist toimet kui samaaegselt mirtasapiiniga manustati paroksetiini, amitriptülliini, risperidooni või liitiumi.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piiratud andmed mirtasapiini kasutamise kohta rasedate naiste ravis ei ole näidanud kaasasündinud väärarengute suurenenud riski. Loomkatsetes ei ole ilmnenud mingeid kliinilise tähtsusega teratogeenseid toimeid, kuid täheldatud on arenguhäireid põhjustavat toksilisust (vt lõik 5.3). Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises järgus, võib suurendada püsiva pulmonaalse hüpertensiooni riski vastsündinul (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN). Kuigi uuringutes ei ilmne seost PPHN-i ja mirtasapiini ravi vahel, ei saa seda potentsiaalset riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini kontsentratsiooni suurenemine).

Rasedatele naistele tuleb mirtasapiini määrata ettevaatusega. Kui mirtasapiini kasutatakse kuni sünnituseni või vahetult enne sünnitust, on soovitatav vastsündinut postnataalselt hoolikalt jälgida, et tuvastada võimalikke ärajätunähte.

Imetamine Loomkatsed ja piiratud andmed inimeste kohta on näidanud, et mirtasapiin eritub rinnapiima vaid väga väikestes kogustes. Otsuse tegemisel, kas jätkata/katkestada imetamine või kas jätkata/katkestada mirtasapiiniravi, tuleb kaaluda, kas imik saab rohkem kasu rinnapiimast või naine mirtasapiiniravist.

Fertiilsus Mittekliinilised reproduktiivtoksilisuse loomkatsed ei näidanud mingit mõju viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mirtasapiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mirtasapiin võib halvendada keskendumisvõimet ja erksust (eriti ravi algfaasis). Ravimi mõju all peaksid patsiendid alati vältima potentsiaalselt ohtlikke, tähelepanu- ja head keskendumisvõimet nõudvaid tegevusi, nt mootorsõidukijuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Depressiivsetel patsientidel esineb mitmeid haiguse endaga kaasnevaid sümptomeid. Seetõttu võib mõnikord olla raske kindlaks teha, millised sümptomid on põhjustatud haigusest endast ning millised on seotud mirtasapiini raviga. Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis on ilmnenud enam kui 5%-l randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes osalenud mirtasapiiniga ravi saanud patsientidel (vt allpool), on unisus, sedatsioon, suukuivus, kehakaalu tõus, suurenenud söögiisu, pearinglus ja väsimus. Mirtasapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS), bulloossest dermatiidist ja multiformsest erüteemist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kõiki patsiente (sh muud näidustused peale depressiooni), kes on osalenud randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes, on hinnatud mirtasapiini kõrvaltoimete suhtes. Metaanalüüs hõlmas 20 uuringut, kus planeeritud ravikuur kestis kuni 12 nädalat ja milles osales 1501 patsienti (134 patsiendiaastat), kes said kuni 60 mg mirtasapiini ja 850 patsienti (79 patsiendiaastat), kes said platseebot. Platseeboga võrreldavuse huvides jäeti nende uuringute laiendatud faasid kõrvale. Tabel 1 toob välja kategoriseeritud kõrvaltoimete juhtumid, mille esinemissagedus oli kliinilistes uuringutes mirtasapiiniga ravimisel statistiliselt oluliselt suurem võrreldes platseeboga ja millele on lisatud spontaansetest teatistest kõrvaltoimed. Spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimete esinemissagedus lähtub nende juhtude esinemissagedusest kliinilistes uuringutes. Spontaansetest

teatistest saadud kõrvaltoimete esinemissagedus, mille puhul mirtasapiini randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes juhtusid ei esinenud, on klassifitseeritud kui „teadmata“.

Tabel 1. Mirtasapiini kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei saa (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni (≥1/10000 kuni hinnata olemasolevate Vere ja Luuüdi supressioon lümfisüsteemi (granulotsütopeenia, häired agranulotsütoos, Endokriin- Antidiureetilise süsteemi häired hormooni liignõristus, Ainevahetus- ja Kehakaalu Hüponatreemia toitumishäired tõus1, söögiisu suurenemine1 Psühhiaatrilised Ebanormaalsed Luupainajad2, Agressiivsus Suitsiidimõtted6, häired unenäod, mania, agiteeritus2, suitsidaalne Närvisüsteemi Unisus1, 4, Letargia1, Paresteesia2, Müokloonus Krambid (insuldid), häired sedatsioon1, 4, pearinglus, rahutud jalad, serotoniinisündroom, peavalu2 treemor, sünkoop oraalne paresteesia, Vaskulaarsed Ortostaatiline Hüpotensioon2 häired hüpotensioon Seedetrakti Suukuivus Iiveldus3, Oraalne Pankreatiit Suu turse, süljeerituse häired kõhulahtisus2, hüpoesteesia suurenemine Maksa ja Seerumi sapiteede häired transaminaaside Naha ja Eksanteem2 Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe sündroom, bulloosne kahjustused dermatiit, Lihaste, luustiku Artralgia, Rabdomüolüüs ja sidekoe müalgia, kahjustused seljavalu1 Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Reproduktiivse Priapism

süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Perifeersed Üldine turse, manustamiskoha tursed1, piirdunud turse reaktsioonid väsimus Uuringud Kreatiinkinaasi tõus

1) Kliinilistes uuringutes oli nende nähtude esinemissagedus statistiliselt oluliselt sagedasem mirtasapiiniga

ravimisel võrreldes platseeboga.

2) Kliinilistes uuringutes esines neid nähtusid sagedamini platseeboga ravimisel kui mirtasapiiniga ravimisel,

kuid nende esinemissagedus ei olnud statistiliselt oluliselt suurem.

3) Kliinilistes uuringutes esines neid nähtusid statistiliselt oluliselt sagedamini platseeboga ravimisel kui

mirtasapiiniga ravimisel.

4) NB! Annuse vähendamine ei põhjusta reeglina väiksemat unisust/sedatsiooni, kuid võib halvendada

antidepressiivset toimet.

5) Üldiselt võib antidepressantidega ravimisel tekkida või süveneda ärevus ja unetus (mis võivad olla

depressiooni sümptomid). Mirtasapiini ravi korral on teatatud ärevuse ja unetuse tekkimisest või süvenemisest.

6) Mirtasepiini ravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise

juhtudest (vt lõik 4.4).

7) Enamikul juhtudel paranesid patsiendid pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Kliiniliste uuringute laboratoorsetes hinnangutes on täheldatud transaminaaside ja gammaglutamüültransferaasi mööduvat tõusu (kuigi sellega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole statistiliselt oluliselt suurem mirtasapiiniga ravimisel võrreldes platseeboga). Lapsed Kliinilistes uuringutes lastega täheldati järgmisi kõrvaltoimeid sageli: kehakaalu tõus, urtikaaria ja hüpertriglütserideemia (vt ka lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Olemasolevad kogemused ainult mirtasapiini üleannustamisest näitavad, et sümptomid on üldjuhul kerged. On täheldatud kesknärvisüsteemi pärssimist koos desorientatsiooni ja pikaajalise sedatsiooniga, millega on kaasnenud tahhükardia ja kerge hüper- või hüpotensioon. Siiski on olemas võimalus tõsisemate tagajärgede tekkeks (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) annuste puhul, mis on terapeutilisest annusest oluliselt suuremad, eriti kui üleannustatakse mitmeid ravimeid korraga. Sellistel juhtudel on teatatud ka QT-intervalli pikenemise ja Torsade de pointes’i juhtudest. Üleannustamise puhul tuleb rakendada sobivat sümptomaatilist ja elutähtsaid funktsioone toetavat ravi. Tuleb teha elektrokardiogramm. Vajalikuks võib osutada ravi aktiivsöega ja maoloputus.

Lapsed Üleannustamise puhul lapsel tuleb tegutseda vastavalt nii, nagu on kirjeldatud täiskasvanute osas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid, ATC-kood: NO6AX11

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed Mirtasapiin on tsentraalse toimega presünaptiline alfa-2-antagonist, mis suurendab tsentraalset noradrenergilist ja serotonergilist neurotransmissiooni. Serotonergiline neurotransmissioon paraneb 5- HT retseptorite kaudu, kuna mirtasapiin blokeerib 5-HT 5-HT retseptoreid. Arvatavasti 1 2 ja 3

tugevdavad mõlemad mirtasapiini enantiomeerid antidepressiivset efekti: S(+) enantiomeer blokeerib alfa-2- ja 5-HT retseptorid ja R(-) enantiomeer blokeerib 5-HT retseptorid. 2 3 Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mirtasapiini sedatiivseid omadusi seostatakse tema histamiin H -antagonistliku toimega. Mirtasapiinil praktiliselt puudub antikolinergiline toime ning terapeutilistes annustes on tal kardiovaskulaarsüsteemile väga vähene toime (nt ortostaatiline hüpotensioon). Mirtasapiini toimet QTc intervallile hinnati randomiseeritud, platseebo ja moksifloksatsiiniga kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 54 tervet vabatahtlikku, kes võtsid 45 mg tavaannust ja 75 mg supraterapeutilist annust. Lineaarne e-max modelleerimine näitas, et QTc intervalli pikenemine jäi alla kliiniliselt olulise pikenemise läve (vt lõik 4.4).

Lapsed Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus depressiooniga lastel, vanuses 7...18 aastat (n=259), kasutati paindlikku annust esimesed neli nädalat (15...45 mg mirtasapiini), millele järgnes fikseeritud annus (15, 30 või 45 mg mirtasapiini) järgmised 4 nädalat, ei õnnestunud näidata olulisi erinevusi mirtasapiini ja platseebo vahel esmastes ja kõigis teisestes tulemusnäitajates. Olulist kehakaalu tõusu (≥7%) täheldati 48,8% mirtasapiiniga ravitud isikutel võrreldes 5,7% platseebo grupis. Sageli täheldati ka urtikaariat (11,8% vs 6,8%) ja hüpertriglütserideemiat (2,9% vs 0%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub mirtasapiin kiiresti ja hästi (biosaadavus on ligikaudu 50%) ning maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu kahe tunni pärast. Toit ei mõjuta mirtasapiini farmakokineetikat.

Jaotumine Mirtasapiin seondub vereplasma valkudega ligikaudu 85% ulatuses.

Biotransformatsioon Biotransformatsiooni peamised teed on demetülatsioon ja oksüdatsioon, millele järgneb konjugatsioon. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP1A2 võtavad osa mirtasapiini 8-hüdroksü-metaboliidi moodustumisest, kusjuures ensüüm CYP3A4 on seotud N-demetüül- ja N-oksiid-metaboliidi moodustumisega. Demetüül-metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ning sellel on samasugune farmakokineetiline profiil nagu lähteainel.

Eritumine Mirtasapiin metaboliseerub ulatuslikult ning elimineerub uriini ja väljaheitega mõne päeva jooksul. Eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 20…40 tundi; mõnikord on kirjeldatud ka pikemat poolväärtusaega kuni 65 tundi ja noortel meestel lühemat poolväärtusaega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on piisavalt pikk, et õigustada ühekordse ööpäevase annuse manustamist. Püsiv kontsentratsioon vereplasmas saabub 3…4 päeva jooksul ning seejärel kumulatsiooni enam ei toimu. Lineaarsus/mittelineaarsus Soovitatud annuste vahemikus on mirtasapiini farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erirühmad Mirtasapiini kliirens võib neeru- või maksakahjustuse korral väheneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottide ja küülikutega ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid. Kahekordse süstemaatilise annuse puhul võrreldes inimeste maksimaalse terapeutilise annusega esines rottidel siirdamisjärgse kaotuse suurenemist, poegade sünnikaalu vähenemist ning poegade ellujäämisprotsendi vähenemist esimese kolme imetamispäeva jooksul. Mitmed geenmutatsiooni ning kromosoomi- ja DNA kahjustuse testid on näidanud, et mirtasapiin ei ole genotoksiline. Rottidega läbiviidud kantserogeensusuuringutes avastatud kilpnäärmekasvajaid ja hiirte kantserogeensusuuringutes avastatud hepatotsellulaarseid kasvajaid peetakse liigispetsiifilisteks mittegenotoksilisteks vastusteks, mis on seotud pikaajalise raviga maksaensüümi indutseerijate suurte annustega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Krospovidoon (Tüüp B) Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos Aspartaam (E951) Maasika-guaraana lõhna- ja maitseaine Piparmündi lõhna- ja maitseaine Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/polüamiid/alumiinium/polüester blister.

Pakendis on 30 (5x6) või 90 (15x6) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Mirtazapin Orion, 15 mg: 524706 Mirtazapin Orion, 30 mg: 524506 Mirtazapin Orion, 45 mg: 524606

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.10.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.05.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2021