Medorisper – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Medorisper, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Medorisper, 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Medorisper, 3 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 1 mg tablett sisaldab 1 mg risperidooni Üks 2 mg tablett sisaldab 2 mg risperidooni Üks 3 mg tablett sisaldab 3 mg risperidooni

INN. Risperidonum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Medorisper 1 mg, 2 mg ja 3 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab vastavalt 118, 117 või 116 mg laktoosmonohüdraati. Üks Medorisper 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,034 mg päikeseloojangukollast FCF (E 110). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Medorisper 1 mg: valged, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoon mõlemal poolel. Suurus ligikaudu 11 x 5,5 mm. Medorisper 2 mg: oranžid, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoon mõlemal poolel. Suurus ligikaudu 11 x 5,5 mm. Medorisper 3 mg: kollased, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, poolitusjoon mõlemal poolel. Suurus ligikaudu 11 x 5,5 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Medorisper on näidustatud skisofreenia raviks.

Medorisper on näidustatud bipolaarse häirega seotud mõõduka raskusega kuni raskete mania- episoodide raviks.

Medorisper on näidustatud püsiva agressiivsuse lühiajaliseks (kuni 6 nädalat) raviks mõõduka raskusega kuni raske Alzheimeri dementsusega patsientidel, kellel puudub ravivastus mittemedikamentoossele ravile ning kui kaasneb oht vigastada ennast ja teisi.

Medorisper on näidustatud alla keskmise intellektiga või vaimse puudega (DSM-IV) üle 5-aastaste laste ja noorukite püsiva agressiivsuse lühiajaliseks sümptomaatiliseks raviks (kuni 6 nädalat)

sotsialiseerumata käitumishäire korral, kui agressiivne või muu disruptiivset tüüpi käitumine vajab medikamentoosset ravi.

Medikamentoosne ravi peab olema osa kõikehõlmavast raviprogrammist, kuhu alla kuuluvad psühhosotsiaalne tugi ja vastav õppekeskkond. Ravimi risperidoon kirjutab välja laste neuroloog või psühhiaater, kes on teadlik laste ja noorukite sotsialiseerumata käitumishäire ravist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Skisofreenia Täiskasvanud Ravimit Medorisper võib manustada üks või kaks korda ööpäevas.

Ravi tuleb alustada risperidooni annusega 2 mg ööpäevas. Teisel päeval võib annust suurendada 4 mg-ni. Edaspidi võib annus püsida sama või vajadusel kohandada individuaalselt. Enamusele patsientidest sobib ööpäevane annus vahemikus 4 mg kuni 6 mg. Mõnedel patsientidel võib kasutada aeglasemat tiitrimist ning väiksemat alg- ja säilitusannust.

Annused rohkem kui 10 mg ööpäevas ei ole näidanud paremat tulemust ning need võivad põhjustada ekstrapüramidaalsete nähtude sagenemist. Ohutust annustega rohkem kui 16 mg ööpäevas ei ole hinnatud ning neid ei soovitata kasutada.

Eakad Soovitatav algannus on 0,5 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib individuaalselt kohandada, 0,5 mg kaks korda ööpäevas kaupa, kuni on saavutatud annus 1 kuni 2 mg kaks korda ööpäevas.

Lapsed Medorisperi ei soovitata kasutada skisofreeniaga alla 18-aastastel lastel efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Mania-episoodid bipolaarse häire korral Täiskasvanud Ravimit Medorisper tuleb manustada üks kord ööpäevas, alustades 2 mg annusega. Annust võib vajadusel muuta, mitte vähem kui 24 tunni möödudes, 1 mg võrra ööpäevas. Risperidooni võib manustada vahemikus 1 kuni 6 mg ööpäevas, et optimeerida iga patsiendi efektiivsuse ja taluvuse taset. Mania-episoodidega patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustega rohkem kui 6 mg ööpäevas.

Nagu iga sümptomaatilise ravi puhul, tuleb ka Medorisperiga ravi jätkamise vajadust hinnata ja kinnitada ravi käigus.

Eakad Soovitatav algannus on 0,5 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib individuaalselt kohandada 0,5 mg kaks korda ööpäevas kaupa, kuni annuseni 1 kuni 2 mg kaks korda ööpäevas. Kuna kliiniline kogemus eakatel on piiratud, on vajalik ettevaatus. Lapsed Medoriperi ei soovitata kasutada bipolaarse maniaga alla 18-aastastel lastel efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Püsiv agressiivsus mõõduka kuni raske Alzheimeri dementsusega patsientidel Soovitatav algannus on 0,25 mg kaks korda ööpäevas. Vajadusel võib annust individuaalselt kohandada, 0,25 mg kaks korda ööpäevas kaupa, kuid mitte sagedamini kui ülepäeviti. Enamusel

patsientidel on optimaalne annus 0,5 mg kaks korda ööpäevas. Mõnedele patsientidele võib aga sobida annus kuni 1 mg kaks korda ööpäevas.

Ravimit Medorisper ei tohi kasutada kauem kui 6 nädalat püsiva agressiivsusega Alzheimeri dementsusega patsientidel. Ravi ajal peab patsienti sageli ja regulaarselt jälgima ning ravi jätkamise vajadust hindama. Sotsialiseerumata käitumishäire Lapsed 5... 18-aastased lapsed ja noorukid Lastele kehakaaluga ≥ 50 kg on soovituslik algannus 0,5 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib annust individuaalselt kohandada, 0,5 mg üks korda ööpäevas kaupa, kuid mitte sagedamini kui ülepäeviti. Enamusel patsientidel on optimaalne annus 1 mg üks kord ööpäevas. Mõnedele patsientidele võib siiski sobida annus 0,5 mg üks kord ööpäevas, samas teistele 1,5 mg üks kord ööpäevas. Lastele kehakaaluga < 50 kg on soovituslik algannus 0,25 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib annust individuaalselt kohandada, 0,25 mg üks korda ööpäevas kaupa, kuid mitte sagedamini kui ülepäeviti. Enamusele patsientidele on optimaalne annus 0,5 mg üks kord ööpäevas. Mõnedele patsientidele võib siiski sobida annus 0,25 mg üks kord ööpäevas, samas teistele 0,75 mg üks kord ööpäevas.

Nagu iga sümptomaatilise ravi puhul, tuleb Medorisperiga ravi jätkamise vajadust hinnata ja kinnitada ravi käigus.

Ravimit Medorisper ei ole soovitatav kasutada alla 5-aastastel lastel, kuna puudub kogemus sellise häire ravi osas alla 5-aastastel lastel.

Neeru- ja maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel väljutatakse antipsühhootilist toimeainet organismist aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel. Maksafunktsiooni häirega patsientidel suureneb risperidooni vaba fraktsiooni sisaldus plasmas. Neeru- ja maksakahjustusega patsientidel tuleb näidustusest olenemata kasutada poole väiksemaid alg- ja säilitusannuseid ning annust tuleb suurendada aeglasemalt. Ravimit Medorisper tuleb antud patsientide rühmas kasutada ettevaatusega.

Manustamisviis Medorisper on suukaudseks manustamiseks. Toit ei mõjuta ravimi Medorisper imendumist.

Ravi on soovitatav ära jätta järk-järgult. Väga harva on kirjeldatud ägedaid ärajätunähte, nagu iiveldus, oksendamine, higistamine ja unetus seoses suures annuses antipsühhootilise ravi järsu lõpetamisega (vt lõik 4.8). On teatatud ka psühhootiliste sümptomite taastekkest ja tahtmatutest liigutustest (nagu akatiisia, düstoonia ja düskineesia).

Üleminek teistelt antipsühhootikumidelt Kui ravi seisukohast on õigustatud risperidooni kasutamine, tuleb ravi alguses senine ravim järk- järgult ära jätta. Kui patsient on seni kasutanud antipsühhootikumide depoovorme, tuleb järgmise süsti asemel alustada risperidooni manustamist. Parkinsonismivastaste ravimite jätkuvat vajadust tuleb perioodiliselt üle hinnata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eakad dementsusega patsiendid

Suurenenud suremus eakatel dementsusega inimestel Tuginedes atüüpiliste antipsühhootikumidega (sh risperidoon) tehtud 17 kontrollitud uuringu metaanalüüsile, on atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud dementsete eakate seas suremus kõrgem kui platseebo manustajatel. Selles valimis oli platseebokontrollitud uuringutes suremus risperidooni rühmas 4% ja platseeborühmas 3,1%. Riskisuhe (95% usaldusintervall) oli 1,21 (0,7; 2,1). Keskmine vanus suremisel oli 86 aastat (vahemikus 67...100). Kahe laialdase jälgimisuuringu andmetest ilmnes, et eakatel dementsusega inimestel, kes saavad ravi konventsionaalsete antipsühhootikumidega, esineb samuti veidi suurem surma risk võrreldes nendega, kes ei ole ravi saanud. Riski täpse ulatuse kindlaks hindamiseks on andmed puudulikud ja suurenenud riski põhjus on teadmata. Kui suures ulatuses võib jälgimisuuringutes avastatud suurenenud suremus olla tingitud antipsühhootikumidest, mitte mõne(de)st patsientide omadus(t)est, ei ole veel selge. Samaaegne ravi furosemiidiga Risperidooni platseebokontrollitud uuringutes eakate dementsetega oli suremus suurem, kui patsiendid said samaaegset ravi furosemiidi ja risperidooniga (7,3%; keskmine vanus 89 aastat, vahemik 75…97) võrreldes ainult risperidooni (3,1%; keskmine vanus 84 aastat, vahemik 70…96) või ainult furosemiidi (4,1%; keskmine vanus 80 aastat, vahemik 67...90) saanutega. Kahes uuringus neljast täheldati samaaegselt nii furosemiidi kui ka risperidooni saanud patsientidel suremuse tõusu. Risperidooni samaaegsel kasutamisel teiste diureetikumidega (peamiselt tiasiid-diureetikumid väikestes annustes) sarnased tulemused puudusid.

Patofüsioloogiline mehhanism ei ole kindlaks tehtud ning ühtset surmapõhjust ei ole täheldatud. Siiski tuleb selle kombinatsiooni või teiste tugevate diureetikumide samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik ja enne kasutamist kaaluda võimalike riskide ja kasu suhet. Risperidooniga samaaegselt teisi diureetikume võtnute seas ei täheldatud suremuse tõusu. Ravist olenemata on dehüdratsioon üldine suremuse riskifaktor ning seda tuleb seega dementsetel eakatel hoolikalt vältida.

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed Randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes dementsete populatsioonis leiti mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel ligikaudu 3-kordselt suurenenud risk tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks. Peamiselt eakatel dementsetel patsientidel (> 65- aastastel) risperidooniga tehtud kuue kontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal tekkis risperidooni saanutel tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid 3,3%-l (33/1009) ja platseebot saanutel 1,2%-l (8/712). Riskisuhe (95% usaldusintervall) oli 2,96 (1,34; 7,50). Suurenenud riski mehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsientide erirühmade korral. Risperidooni tuleb kasutada ettevaatusega ajuinfarkti riskifaktoritega patsientidel.

Tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete risk oli märkimisväärselt kõrgem kombineeritud või vaskulaarset tüüpi dementsusega patsientidel, võrreldes Alzheimeri dementsusega patsientidega. Seetõttu ei tohi teist tüüpi dementsust kui Alzheimeri dementsus risperidooniga ravida.

Dementsetel eakatel on soovitatav hinnata ravimi Medorisper riskide ja kasu suhet, arvestades ka ajuinfarkti soodustavaid faktoreid konkreetse patsiendi puhul. Patsiente/hooldajaid tuleb hoiatada võimalikest tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete sümptomitest, nagu äkki tekkinud näo, käte ja jalgade nõrkus või tuimus ning rääkimis- ja nägemisprobleemid. Kõikide ravimeetmete vajadust tuleb hinnata viivituseta, siia alla kuulub vajadusel risperidooniga ravi lõpetamine. Mõõduka kuni raske Alzheimeri dementsusega patsientidel tuleb püsiva agressiooni korral ravimit Medorisper kasutada ainult lühiaegselt - täiendavalt mittemedikamentoossetele meetmetele, mis on olnud vähe- või mittetõhusad ning kui kaasneb oht vigastada ennast või teisi.

Patsientide seisundit ning ravi jätkamise vajadust tuleb regulaarselt üle hinnata.

Ortostaatiline hüpotensioon

Risperidooni alfa-blokeeriva toime tõttu võib tekkida (ortostaatiline) hüpotensioon, seda eelkõige annuse tiitrimise perioodis. Turuletulekujärgselt on risperidooni ja vererõhuravimite samaaegsel kasutamisel kirjeldatud kliiniliselt olulist hüpotensiooni. Südameveresoonkonna haigustega (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, südame juhtehäired, dehüdratsioon, hüpovoleemia, või tserebrovaskulaarsed haigused) patsientidel tuleb risperidooni kasutada ettevaatusega ning annust suurendada järk-järgult vastavalt juhistele (vt lõik 4.2). Hüpotensiooni tekkides tuleb kaaluda väiksema annuse kasutamist. Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Antipsühhootikumidega (sh risperidoon) on teatatud leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoosi juhtudest. Agranulotsütoosist on teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendil) turuletulekujärgsel jälgimisel. Patsiente, kellel on anamneesis kliiniliselt märkimisväärne madal vere valgeliblede arv või ravimitest põhjustatud leukopeenia/neutropeenia, tuleb ravi esimestel kuudel jälgida ja kui tekivad esimesed kliiniliselt olulised vere valgeliblede arvu languse nähud, tuleb teiste võimalike põhjuste puudumisel kaaluda Medorisperiga ravi katkestamist. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku või teiste infektsiooni sümptomite või nähtude suhtes ning nende tekke korral kohe ravida. Raske neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide absoluutarv < 1 x 109/l) tuleb ravi Medorisperiga katkestada ja kuni tervenemiseni jälgida vere valgeliblede arvu.

Tardiivdüskineesia/ekstrapüramidaalsed sümptomid Dopamiini retseptoritesse antagonistlikult toimivaid ravimeid on seostatud tardiivdüskineesia tekkega, millele on iseloomulikud rütmilised tahtele allumatud liigutused, peamiselt keeles ja/või näopiirkonnas. Tardiivdüskineesia riskifaktoriks on ekstrapüramidaalsete sümptomite avaldumine. Kui tekivad tardiivdüskineesia sümptomid, tuleb kaaluda igasuguse antipsühhootikumravi ärajätmist. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad nii psühhostimulaatoreid (nt metüülfenidaat), kui risperidooni korraga, sest ühe või mõlema ravimi annuse kohandamisel võivad ilmneda ekstrapüramidaalsed sümptomid. Ravi psühhostimulaatoriga tuleb lõpetada järk-järgult (vt lõik 4.5).

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS) Antipsühhootikumidega seoses on teatatud maliigsest neuroleptilisest sündroomist, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvusehäired ja kreatiini fosfokinaasi sisalduse tõus seerumis. Muud nähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Sel juhul tuleb kõik antipsühhootikumid (sh Medorisper) ära jätta.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus Kui antipsühhootikume (sh Medorisper) määratakse Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsusega patsientidele, peab arst kaaluma riskide ja kasu suhet. Risperidoon võib halvendada Parkinsoni tõbe. Mõlemas rühmas on suurem võimalus maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks ning samuti on selle rühma patsiendid tundlikumad antipsühhootikumide suhtes; sellised patsiendid eemaldati kliinilistest uuringutest. Tundlikkus võib avalduda segasuse, nürimeelsuse, ebastabiilse kõnnakuna (sagedaste kukkumistega) ning ekstrapüramidaalsete nähtudena. Hüperglükeemia ja diabeet Ravi ajal risperidooniga on teatatud hüperglükeemia või suhkurtõve tekkest ning olemasoleva suhkurtõve ägenemisest. Mõnedel juhtudel teatati eelnevast kehakaalu suurenemisest, mis võib olla soodustavaks teguriks. Harva on teatatud kaasnevast diabeetilisest koomast ning väga harva ketoatsidoosist. Soovitav on patsienti kliiniliselt jälgida vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide ravijuhistele. Mis tahes atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh Medorisper, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) suhtes ning olemasoleva suhkurtõvega patsiente tuleb regulaarselt jälgida glükoosikontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaal

Risperidooni kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Hüperprolaktineemia Hüperprolaktineemia on risperidooni raviga sageli kaasnev kõrvaltoime. Patsientidel, kellel esineb võimalikele prolaktiiniga seotud kõrvaltoimetele iseloomulikke nähtusid (nt günekomastia, menstruaaltsükli häired, anovulatsioon, fertiilsushäired, libiido langus, erektsioonihäired ja galaktorröa), on soovitatav kontrollida prolaktiini taset plasmas. Koekultuuri uuringud näitavad, et raku kasvu inimese rinna tuumorites võib stimuleerida prolaktiin. Ehkki selget seost antipsühhootikumide manustamisega ei ole kliinilistes ega epidemioloogilistes uuringutes seni demonstreeritud, on soovitatav vastava anamneesiga patsientide puhul olla ettevaatlik. Medorisperi tuleb kasutada ettevaatusega eelneva hüperprolaktineemiaga ning võimaliku prolaktiin- sõltuva tuumoriga patsientidel.

QT-intervalli pikenemine Turuletulekujärgses perioodis on väga harva teatatud QT-intervalli pikenemisest. Nagu teiste antipsühhootikumide puhul, tuleb risperidooni määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on südameveresoonkonna haigus, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüpomagneseemia) või kelle perekonnaliikmetel on QT-intervalli pikenemine, sest neil juhtudel on suurem risk arütmia tekkeks. Eelnenu on oluline ka juhul, kui patsient saab ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli.

Krambihood Kui patsiendil on olnud krampe või on kõrge krambilävi, tuleb Medorisperi kasutada ettevaatusega.

Priapism Alfa-adrenergiliste toimete blokeerimise tõttu võib Medorisperi raviga seoses tekkida priapism.

Kehatemperatuuri reguleerimine Antipsühhootikume on seostatud probleemidega kehatemperatuuri alandamisel. Sellele tuleb tähelepanu pöörata, kui ravimit Medorisper määratakse patsientidele, kellel võib mingil põhjusel kehatemperatuur tõusta, nt tugev kehaline koormus, kõrge temperatuuriga keskkonnas viibimine, antikoliinergilisete ravimite samaaegne kasutamine või dehüdratsiooni seisund.

Antiemeetiline toime Risperidooni prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime, kui tekib inimestel, võib maskeerida teatud ravimite üleannustamise või teatud haiguste, nt soolte obstruktsioon, Reye sündroom ja ajukasvaja, nähtusid ning sümptomeid.

Neeru- või maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel on võime elimineerida aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni vähenenud, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutega. Maksakahjustusega patsientidel on plasmas suurenenud risperidooni vaba fraktsiooni kontsentratsioon. (vt lõik 4.2). Venoosne trombemboolia Antipsühhootikumide puhul on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumravi saavatel patsientidel esineb tihti omandatud VTE riskifaktoreid, tuleb enne ravi Medorisperiga ja ravi ajal kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning võtta kasutusele preventiivsed meetmed.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimeid, sh risperidoon, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimite kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda peab kaaluma riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumide ravi katkestamisest.

Lapsed Enne risperidooni määramist sotsialiseerumata käitumishäirega lapsele või noorukile tuleb neid hinnata agressiivse käitumise füüsiliste ja sotsiaalsete põhjuste (nagu valu või sobimatud nõudmised ümbritsevatelt) suhtes. Selles patsientide rühmas tuleb hoolikalt monitoorida risperidooni sedatiivset toimet võimalike tagajärgede tõttu õpivõimele. Risperidooni manustamisaja muutus võib parandada sedatsiooni mõju laste ja noorukite tähelepanuvõimele.

Risperidooni seostatakse vähese kehakaalu ja kehamassiindeksi tõusuga. Soovitatavad on kehakaalu mõõtmine enne ravi alustamist ja regulaarne kaalu jälgimine ravi ajal. Pikkuskasv oli pikaajalistes avatud jätku-uuringutes oodatud piirides. Pikaajalise risperidooni ravi mõju seksuaalsele küpsemisele ja pikkuskasvule ei ole adekvaatselt uuritud.

Endokrinoloogilisi näitajaid tuleb hinnata regulaarselt pikaajalise hüperprolaktineemia mõju tõttu laste ja noorukite kasvule ning seksuaalsele küpsemisele. Siia alla kuuluvad kehakaalu, pikkuse ja seksuaalse küpsemise, menstruatsioonitsükli ja teiste võimalike prolaktiiniga seotud mõjude hindamine.

Ühe väikese turuletulekujärgse jälgimisuuringu tulemustest selgus, et risperidooniga ravitud patsiendid, vanuses 8 kuni 16 eluaastat, olid keskmiselt ligikaudu 3,0 kuni 4,8 cm pikemad kui need, kes said ravi teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega. See uuring ei olnud piisav, et hinnata, kas risperidoonil oli mingit mõju lõplikule täiskasvanu pikkusele või kas antud tulemus oli tingitud risperidooni otsesest toimest luude kasvule või mõjutas luude kasvamist põhihaigus või oli põhjuseks hoopis parem kontroll põhihaiguse üle, mille tulemusel kiirenes lineaarne kasvamine.

Ravi ajal risperidooniga on vajalik regulaarselt hinnata ka ektrapüramidaalseid sümptomeid ja teisi liikumishäireid. Spetsiifilised annustamissoovitused lastele ja noorukitele vt lõik 4.2.

Abiained Medorisper tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Medorisper 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ühe abiainena päikeseloojangu kollast (Sunset Yellow) (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamikaga seotud koostoimed Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli Nagu teistegi antipsühhootikumide puhul, on vajalik ettevaatus, kui risperidooni manustatakse QT- intervalli pikendavate ravimitega, nagu antiarütmikumid (nt kinidiin, düsopiramiid, prokaiinamiid, propafenoon, amiodaroon, sotalool), tritsüklilised antidepressandid (nt amitriptülliin), tetratsüklilised antidepressandid (nt maprotiliin), teatud antihistamiinikumid, teised antipsühhootikumid, teatud malaariavastased ravimid (nt kiniin ja meflokiin), ja ravimitega, mis põhjustavad elektrolüütide

tasakaaluhäireid (hüpokaleemia, hüpomagneseemia), bradükardiat, või ravimitega, mis inhibeerivad risperidooni metabolismi maksas. See loetelu ei ole lõplik.

Tsentraalse toimega ravimid ja alkohol Risperidooni tuleb tänu suurenenud sedatsiooni riskile kombinatsioonis teiste tsentraalse toimega ainetega (märkimisväärselt alkoholi sisaldavad ained, opiaadid, antihistamiinikumid ja bensodiasepiinid) kasutada ettevaatusega. Levodopa ja dopamiini agonistid Medorisper võib antagoniseerida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, eriti Parkinsoni tõve lõppstaadiumis, tuleb määrata iga ravi väikseim efektiivne annus.

Hüpotensiivse toimega ravimid Turuletulekujärgselt on risperidooni ja antihüpertensiivse ravi samaaegsel kasutamisel kirjeldatud kliiniliselt olulist hüpotensiooni.

Psühhostimulandid Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) kasutamine kombinatsioonis risperidooniga võib põhjustada ekstrapüramidaalsete sümptomite teket ühe või mõlema ravi muutmise ajal (vt lõik 4.4).

Paliperidoon Suukaudse risperidooni ja paliperidooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, sest paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit ning nende kahe kombinatsioon võib viia aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni toimete liitumiseni.

Farmakokineetikaga seotud koostoimed Toit ei mõjuta risperidooni imendumist.

Risperidooni metabolism toimub peamiselt CYP2D6 vahendusel ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Nii risperidoon kui ka selle aktiivne metaboliit 9-hüdroksü-risperidoon on P- glükoproteiini (P-gp) substraadid. Toimeained, mis modifitseerivad CYP2D6 aktiivsust või toimeained, mis tugevasti inhibeerivad või indutseerivad CYP3A4 ja/või P-gp aktiivsust, võivad mõjutada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

CYP2D6 tugevad inhibiitorid Risperidooni manustamine koos CYP2D6 tugeva inhibiitoriga võib suurendada risperidooni kontsentratsioone plasmas, kuid aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioon suureneb vähem. CYP2D6 tugeva inhibiitori suured annused võivad suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioone (nt paroksetiin, vt allpool). Võib eeldada, et teised CYP2D6 inhibiitorid, nagu kinidiin, võivad samamoodi mõjutada risperidooni kontsentratsioone plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi paroksetiini, kinidiini või mõne muu CYP2D6 tugeva inhibiitoriga, peab arst risperidooni annustamist uuesti hindama. CYP3A4 ja/või P-gp inhibiitorid Risperidooni manustamine koos CYP3A4 tugeva inhibiitoriga ja/või P-gp inhibiitoriga võib olulisel määral suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi itrakonasooliga või mõne muu CYP3A4 tugeva inhibiitoriga ja/või P-gp inhibiitoriga, peab arst risperidooni annustamist uuesti hindama.

CYP3A4 ja/või P-gp indutseerijad Risperidooni manustamine koos CYP3A4 tugeva indutseerijaga ja/või P-gp indutseerijaga võib vähendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi karbamasepiiniga või mõne muu CYP3A4 tugeva indutseerijaga ja/või P- gp indutseerijaga, peab arst risperidooni annustamist uuesti hindama. CYP3A4 indutseerijate toime

sõltub ajategurist ja maksimaalse toime saabumiseni võib kuluda kuni 2 nädalat alates ravimi määramisest; samuti võib ravi lõpetamisel CYP3A4 induktsiooni kadumine kesta vähemalt 2 nädalat.

Ulatuslikult proteiinidega seonduvad ravimid Risperidooni manustamine koos ulatuslikult proteiinidega seonduvate ravimitega ei põhjusta kummagi ravimi kliiniliselt olulist väljatõrjumist plasmavalkudelt. Teiste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb uurida teavet, milline on nende metabolismi tee ja võimalik annuse kohandamise vajadus.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Nende uuringute tulemuste tähendus laste jaoks on teadmata. Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) ja risperidooni kombinatsiooni kasutamine lastel ja noorukitel ei mõjutanud risperidooni farmakokineetikat ega efektiivsust.

Näited Allpool on loetletud näiteid ravimitest, mille kasutamisel võib potentsiaalselt tekkida koostoimeid või mille puhul on tõestatud, et koostoimeid risperidooniga ei esine. Teiste ravimite mõju risperidooni farmakokineetikale Antibakteriaalsed ained

• Erütromütsiin, CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor, ei muuda risperidooni ja selle aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.
• Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija ja P-gp indutseerija, vähendas aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas.

Antikoliinesteraasid

• Donepesiil ja galantamiin, nii CYP2D6 kui ka CYP3A4 substraadid, ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral risperidooni ja selle aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

Epilepsiavastased ravimid

• Karbamasepiini, CYP3A4 tugeva indutseerija ja P-gp indutseerija puhul on näidatud võimet vähendada risperidooni aktiivse fraktsiooni sisaldust plasmas. Sarnast mõju võib täheldada ka näiteks fenütoiini ja fenobarbitaali puhul, mis samuti indutseerivad CYP3A4 maksaensüüme ja P-glükoproteiine.
• Topiramaat vähendas mõõdukalt risperidooni biosaadavust, kuid ei mõjutanud antipsühhootilise fraktsiooni biosaadavust. Seega puudub sellel koostoimel tõenäoliselt kliiniline tähendus.

Seenevastased ained

• CYP3A4 tugeva inhibiitori ja P-gp inhibiitori itrakonasooli annustamine 200 mg ööpäevas suurendas plasmas aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust ligikaudu 70% võrra, kui risperidooni annused olid 2…8 mg ööpäevas.
• CYP3A4 tugeva inhibiitori ja P-gp inhibiitori ketokonasooli annustamine 200 mg ööpäevas suurendas plasmas risperidooni sisaldust ja vähendas 9-hüdroksü-risperidooni sisaldust.

Antipsühhootikumid

• Fenotiasiinid võivad suurendada plasmas risperidooni sisaldust, kuid ei suurenda aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Viirusevastased ained

• Proteaasi inhibiitorid: ametlikke uuringuandmeid ei ole, kuid kuna ritonaviir on CYP3A4 tugev inhibiitor ja CYP2D6 nõrk inhibiitor, siis ritonaviir ja ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid suurendavad potentsiaalselt risperidooni aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Beetablokaatorid

• Mõned beetablokaatorid võivad suurendada risperidooni sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta antipsühhootilist fraktsiooni.

Kaltsiumikanali blokaatorid

• Verapamiil, mis on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust ja aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Seedetrakti ravimid

• H2 retseptorite antagonistid: tsimetidiin ja ranitidiin, mis on mõlemad CYP2D6 ja CYP3A4 nõrgad inhibiitorid, suurendasid risperidooni biosaadavust, kuid mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile oli marginaalne.

SSRI-d ja tritsüklilised antidepressandid

• Fluoksetiin, CYP2D6 tugev inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust, kuid mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile on nõrgem.
• Paroksetiin, CYP2D6 tugev inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust, kuid annustes kuni 20 mg ööpäevas on mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile nõrgem. Suured paroksetiini annused võivad aga siiski suurendada ka risperidooni aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.
• Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada risperidooni sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni. Amitriptüliin ei mõjuta risperidooni ega aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.
• Sertraliin, CYP2D6 nõrk inhibiitor, ja fluvoksamiin, CYP3A4 nõrk inhibiitor: annustes kuni 100 mg ööpäevas ei kaasne kliiniliselt olulisi muutusi risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioonides, kuid sertraliini või fluvoksamiini annused, mis on suuremad kui 100 mg ööpäevas, võivad suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust.

Risperidooni mõju teiste ravimite farmakokineetikale Epilepsiavastased ravimid

• Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju valproaadi või topiramaadi farmakokineetikale.

Antipsühhootikumid

• Aripiprasool, CYP2D6 ja CYP3A4 substraat: risperidooni tabletid või süsted ei mõjutanud aripiprasooli ja selle aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli üldist farmakokineetikat.

Digitaalise glükosiidid

• Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju digoksiini farmakokineetikale.

Liitium

• Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju liitiumi farmakokineetikale.

Risperidooni kasutamine koos furosemiidiga

• Vt lõik 4.4: suurenenud suremus eakatel dementsusega patsientidel, kes said samaaegselt raviks furosemiidi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad adekvaatsed andmed risperidooni kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsetes ei olnud risperidoon teratogeense toimega, kuid täheldati muud tüüpi reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Raseduse kolmanda trimestri ajal antipsühhootikumidele (sh Medorisper) eksponeeritud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete tekkeks, sh ekstrapüramidaalsed ja/või ärajätusümptomid, mis võivad sündimise järgselt raskusastme ja kestuse poolest varieeruda. Teateid on saadud agiteerituse,

hüpertoonia, hüpotoonia, treemori, somnolentsuse, respiratoorse distressi või imemiraskuste kohta. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida. Ravimit Medorisper ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui raseduse ajal tuleb ravi katkestada, ei tohi seda teha järsku.

Imetamine Loomkatsetes imendusid risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon emaslooma piima. Näidatud on ka, et risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon imenduvad vähesel määral inimese rinnapiima. Puuduvad andmed kõrvaltoimete kohta rinnapiima saavatel imikutel. Seetõttu tuleb kaaluda imetamisest saadava kasu ja imikutel esineda võivate riskide suhet. Fertiilsus Sarnaselt teistele ravimitele, millel on antagonistlik toime D -dopamiini retseptoritele, suurendab ka Medorisper veres prolaktiini sisaldust. Hüperprolaktineemia võib pärssida hüpotalaamilist gonadotropiini vabastavat hormooni (GnRH), mille tulemusel väheneb gonadotropiini eritumine hüpofüüsist. See omakorda võib vähendada suguhormoonide tootmist nii meestel kui naistel, mis pidurdab reproduktiivset funktsiooni. Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid toimeid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Medorisper mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet närvisüsteemi ja nägemise kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb patsientidel soovitada autot juhtida ja masinatega töötada alles siis, kui on teada nende individuaalne tundlikkus ravimile.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (sagedusega ≥ 10%) on: parkinsonism, sedatsioon/unisus, peavalu ja unetus. Kõrvaltoimed, mis näivad olevat annusest sõltuvad, on parkinsonism ja akatiisia.

Järgnevalt on toodud kõik kõrvaltoimed, millest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kogemusel risperidooniga, esinemissagedustega risperidooni kliiniliste uuringute põhjal. Kasutatakse järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Infektsioonid ja Pneumoonia, Hingamisteede Infektsioon infestatsioonid bronhiit, infektsioon, tsüstiit, Vere ja Neutropeenia, vere Agranulo- lümfisüsteemi valgeliblede arvu tsütoosc häired vähenemine,

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi häired reaktsioonc Endokriin- Hüperprolak- Antidiureetilise süsteemi häired tineemia hormooni Ainevahetus- ja Kehakaalu Suhkurtõbib, Vee intoksi- Diabeetiline toitumishäired suurenemine, hüperglükeemia, katsioonc, ketoatsidoos Psühhiaatrili- Unetusd Unehäired, Mania, Katatoonia, sed häired agiteeritus, segasusseisund, somnambulism, Närvisüsteemi Sedatsioon/ Akatiisiad, Tardiivdüskineesia, Maliigne häired unisus, düstooniad, ajuisheemia, neuroleptiline parkinso- pearinglus, stiimulile sündroom, nismd, düskineesiad, mittereageerimine, tserebro- peavalu treemor teadvuse kaotus, vaskulaarne Silma Nägemise Fotofoobia, Glaukoom, kahjustused hägustumine, silmade kuivus, silmade Kõrva ja Vertiigo, tinnitus, labürindi kõrvavalu kahjustused

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Südame häired Tahhükardia Kodade Siinusarütmia Vaskulaarsed Hüper- Hüpotensioon, Pulmonaarne häired tensioon ortostaatiline embolism, Respiratoorsed, Düspnoe, Aspiratsiooni- Uneapnoe rindkere ja neelu- pneumoonia, sündroom, mediastiinumi kõripiirkonna kopsuturse, hüper- häired valu, köha, hingamisteede ventilatsioon Seedetrakti Kõhuvalu, Roojapidamatus, Pankreatiit, Iileus häired ebamugavus- fekaloom, soole- Naha ja Nahalööve, Urtikaaria, kihelus, Ravimlööve, Angioödeem Stevensi- nahaaluskoe erüteem alopeetsia, kõõm Johnsoni kahjustused hüperkeratoos, sündroom/ Lihaste, Lihasspasmid, Veres kreatiniini Rabdomüolüüs luustiku ja lihaste ja fosfokinaasi sidekoe luustiku valu, aktiivsuse tõus, kahjustused seljavalu, ebanormaalne

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Neerude ja Kuse- Pollakisuuria, kuseteede pidamatus kusepeetus, häired düsuuria Rasedus, Ravimi ärajätu- sünnitusjärgsed sündroom ja perinataalsed vastsündinulc seisundid Reproduktiivse Erektsioonihäired, Priapismc, süsteemi ja ejakulatsioonihäire, menstruatsiooni rinnanäärme amenorröa, hilinemine, häired menstruaaltsükli rindade Üldised häired Tursed, Näoturse, Hüpotermia, ja manustamis- palavik, valu külmavärinad, keha- koha rindkeres, kehatemperatuuri temperatuuri reaktsioonid asteenia, tõus, kõnnaku langus, Maksa ja Transaminaaside Ikterus sapiteede aktiivsuse tõus, häired gammaglutamüül- Vigastus, Kukkumine Protseduuriga mürgistus ja seotud valu protseduuri tüsistused a Hüperprolaktineemia võib mõnel juhul põhjustada günekomastiat, menstruaaltsükli häireid, amenorröad, anovulatsiooni, galaktorröad, fertiilsuse häireid, libiido langust, erektsioonihäireid. b Platseebokontrolliga uuringutes teatati diabeedi tekkest 0,18% risperidooniga ravi saanud uuritavatel võrreldes vastava väärtusega 0,11% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes kõigil risperidooniga ravi saanud uuritavatel oli 0,43%. c Ei täheldatud risperidooni kliinilistes uuringutes, kuid täheldati turuletulekujärgsel kogemusel risperidooniga. d Tekkida võib ekstrapüramidaalne häire: parkinsonism (sülje hüpersekretsioon, lihaste ja luustiku jäikus, parkinsonism, süljevool, „hammasratta“ jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskilaadsed ilmed, lihaste pinge, akineesia, kukla jäikus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak ja ebanormaalne glabellaarrefleks, parkinsoni tõve puhkeoleku treemor), akatiisia (akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), treemor, düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreoatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia. Düstoonia otsingusõnad on düstoonia, hüpertoonia, kõõrkaelsus, tahtmatud lihaskontraktsioonid, lihaskontraktuur, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näospasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus,

orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism. Tuleb märkida, et kaasatud on laiem spekter sümptomeid, mis ei ole tingimata seotud ekstrapüramidaalse häirega. Unetuse otsingusõnad on: uinumisraskused, öine ärkamine. Krampide otsingusõnad on: Grand mal krambid. Menstruaaltsükli häire otsingusõnad on: ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa. Turse otsingusõnad on: üldised tursed, perifeersed tursed, pehmed tursed. Paliperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, seetõttu on nende ainete (sh nii suukaudsed kui süstitavad vormid) kõrvaltoimete profiilid üksteisega seotud. Lisaks ülalloetletud kõrvaltoimetele on paliperidooni kasutamisel täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis võivad eeldatavalt esineda ka Medorisperi kasutamisel.

Südame häired: posturaalne ortostaatiline tahhükardia sündroom.

Ravimirühmale tüüpilised toimed Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele on risperidooni turuletulekujärgses perioodis väga harva teatatud QT-intervalli pikenemisest. Teiste QT-intervalli pikendavate antipsühhootikumidega seotud südame kõrvaltoimed on muuhulgas vatsakeste arütmia, vatsakeste virvendus, vatsakeste tahhükardia, äkksurm, südameseiskus ning Torsade de Pointes.

Venoosne trombemboolia Antipsühhootikumide puhul on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi juhtudest (esinemissagedus teadmata).

Kehakaalu tõus 6- kuni 8-nädalaste platseebokontrollitud uuringute ühendatud andmete põhjal võrreldi risperidooni ja platseeboga ravitud skisofreeniaga täiskasvanud patsiente, hinnates kehakaalu tõusu kriteeriumi ≥ 7% saavutanute osakaalu ning selgus, et statistiliselt oluliselt enam oli neid patsiente risperidooni rühmas (18%) võrreldes platseeboga (9%). Ägeda maniaga täiskasvanud patsientidega tehtud platseebokontrollitud 3-nädalaste uuringute ühendatud andmete põhjal oli kehakaalu tõus ≥ 7% risperidooni (2,5%) ja platseebo (2,4%) rühmas võrreldav ning aktiivse kontrolli rühmas kergelt suurenenud (3,5%). Sotsialiseerumata käitumishäirega ja teiste disruptiivsete käitumishäiretega laste ja noorukite rühmas tehtud pikaajalistes uuringutes oli pärast 12-kuulist ravi keskmine kehakaalu tõus 7,3 kg. Tavalistel lastel on oodatud kehakaalu tõus vanuses 5...12 aastat 3 kuni 5 kg aastas. Vanuses 12...16 on tüdrukute kehakaalu tõus aastas endiselt 3 kuni 5 kg, kuid poistel ligikaudu 5 kg aastas.

Lisateave patsientide erirühmade kohta Järgmiselt on kirjeldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid dementsusega eakatel patsientidel ning lastel sagedamini kui täiskasvanutel.

Eakad dementsusega patsiendid Eakatel dementsusega patsientidel kirjeldati kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatistes transitoorset isheemilist atakki ja tserebrovaskulaarset juhtumit, vastavalt sagedusega 1,4% ja 1,5%. Peale selle kirjeldati eakatel dementsusega patsientidel sagedusega  5% ning vähemalt kaks korda sagedamini kui teistes täiskasvanute valimites järgmisi kõrvaltoimeid: kuseteede infektsioon, perifeerne turse, letargia ja köha.

Lapsed Üldiselt on lastel tekkida võivad kõrvaltoimed eeldatavalt sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Järgmisi kõrvaltoimeid kirjeldati kliinilistes uuringutes lastel (5…17-aastased) sagedusega ≥ 5% ning vähemalt kaks korda sagedamini kui täiskasvanutel: somnolentsus/sedatsioon, väsimus, peavalu, söögiisu tõus, oksendamine, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninalimaskesta turse, kõhuvalu, pearinglus, köha, püreksia, treemor, kõhulahtisus ja enurees.

Pikaajalise risperidooni ravi mõju seksuaalsele küpsemisele ja kasvule ei ole adekvaatselt uuritud (vt lõik 4.4 alalõik “Lapsed”).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt on kirjeldatud nähud ja sümptomid seotud risperidooni ülemääraselt väljendunud farmakoloogilise toimega. Siia alla kuuluvad unisus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon ning ekstrapüramidaalsed sümptomid. Üleannustamise korral on kirjeldatud QT-intervalli pikenemist ja krampe. Risperidooni ja paroksetiini kombineeritud üleannustamisega seoses on teatatud Torsade de Pointes’ tekkest.

Ägeda üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et on võetud mitut erinevat ravimit.

Ravi Vabastada hingamisteed ning tagada piisav hapnikuga varustatus ja ventilatsioon. Aktiivsöe manustamist koos lahtistiga tuleks kaaluda üksnes siis, kui ravimi manustamisest on möödas alla 1 tunni. Kohe tuleb alustada südame-veresoonkonna monitoorimist. Siia alla kuulub pidev EKG jälgimine, et avastada võimalikud arütmiad.

Ravimile Medorisper spetsiifiline antidoot puudub. Seetõttu tuleb kasutada sobivaid toetavaid meetmeid. Hüpotensiooni ja tsirkulatoorset kollapsit tuleb ravida vastavalt intravenoosse vedelike ülekande ja/või sümpatomimeetiliste ravimite manustamisega. Raskete ekstrapüramidaalsete sümptomite korral tuleb manustada antikoliinergilisi ravimeid. Kuni patsiendi seisundi paranemiseni on vajalik pidev meditsiiniline järelevalve ja monitooring.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootikumid, ATC-kood: N05AX08

Toimemehhanism Risperidoon on ainulaadsete omadustega selektiivne monoamiinergiline antagonist. Sellel on suur afiinsus serotoniinergilistesse 5-HT ja dopamiinergilistesse D retseptoritesse. Risperidoon seondub alfa -adrenergiliste retseptoritega ning väiksema afiinsusega H -histamiinergiliste ja alfa - 1 1 2 adrenergiliste retseptoritega. Risperidoonil puudub afiinsus koliinergilistesse retseptoritesse. Risperidoon on küll tugevatoimeline D antagonist, mis peaks parandama skisofreenia positiivseid sümptomeid, kuid see pärsib vähem motoorset aktiivsust ja tekitab vähem katalepsiat kui klassikalised antipsühhootikumid. Tasakaalustatud tsentraalne serotoniini ja dopamiini antagonism võib vähendada ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete riski ja laiendab terapeutilist aktiivsust, hõlmates ka skisofreenia negatiivseid ja afektiivseid sümptomeid. Farmakodünaamilised toimed Kliiniline efektiivsus Skisofreenia Risperidooni efektiivsus skisofreenia lühiajalises ravis on kinnitatud nelja uuringuga, mille kestus oli 4 kuni 8 nädalat ning kus osales üle 2500 patsiendi, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumidele. 6-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus risperidooni tiitriti annuseni 10 mg

kaks korda ööpäevas, olid risperidooni näitajad platseebost paremad BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) üldskoori osas. 8-nädalases platseebokontrollitud uuringus nelja risperidooni fikseeritud annusega (2, 6, 10 ja 16 mg ööpäevas, võetuna kaks korda ööpäevas) olid kõik neli rühma PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) üldskoori osas platseebost paremad. 8-nädalases annuste võrdlemise uuringus risperidooni viie fikseeritud annusega (1, 4, 8, 12 ja 16 mg ööpäevas, võetuna kaks korda ööpäevas) oli 4, 8 ja 16 mg ööpäevas risperidooni rühmade PANSS üldskoorid paremad kui 1 mg risperidooni rühmas. 4-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus võrreldi risperidooni kahte fikseeritud annust (4 ja 8 mg ööpäevas, võetuna üks kord ööpäevas), olid mõlemad risperidooni rühmad platseebost paremad mitme PANSS näitaja osas, sh PANSS üldskoor ja ravile reageerimise näitaja (PANSS üldskoori > 20% langus). Pikaajalises uuringus täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumidele ja kelle seisund oli antipsühhootilise ravi foonil kliiniliselt stabiilne vähemalt 4 nädalat, randomiseeriti osalejad risperidooni 2 kuni 8 mg ööpäevas või haloperidooli rühma üheks või kaheks aastaks, retsidiivi jälgimiseks. Risperidooni saanud patsientidel tekkis selles ajaperioodis retsidiiv oluliselt hiljem kui haloperidooli saanutel. Mania-episoodid bipolaarse häire korral Risperidooni monoteraapia efektiivsust I tüüpi bipolaarse häire mania-episoodide ägedas ravis tõestati kolmes topeltpimedas platseebokontrollitud monoteraapia uuringus, kus osales ligikaudu 820 patsienti, kellel oli DSM-IV kriteeriumidele vastav I tüüpi bipolaarne häire. Kolmes uuringus oli risperidooni annus 1 kuni 6 mg ööpäevas (algannus 3 mg kahes uuringus ja ühes uuringus 2 mg ) platseebost oluliselt parem eelmääratletud primaarse lõpp-punkti osas, milleks oli YMRS (Young Mania Rating Scale) üldskoori muutus algnäitajast 3. nädalal. Sekundaarse efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldiselt kooskõlas primaarse tulemusnäitajaga. Risperidooni rühmas oli oluliselt rohkem patsiente, kelle YMRS üldskoor oli algnäitajaga võrreldes väiksem. Üks kolmest uuringust sisaldas haloperidooli rühma ning 9-nädalast topeltpimedat säilitusravi faasi. Efektiivsus püsis kogu 9-nädalase säilitusravi perioodi. YMRS üldskoori muutus algnäitaja suhtes paranes pidevalt ning oli 12. nädalal risperidooni ja haloperidooli rühmas võrreldav.

Risperidooni efektiivsust ägeda mania ravis (lisaks meeleolu stabiliseerimisele) kinnitati ühes kahest 3-nädalasest topeltpimedast uuringust, kus osales ligikaudu 300 patsienti, kes vastasid bipolaarse I tüübi häire DSM-IV kriteeriumidele. Ühes 3-nädalases uuringus oli risperidoon 1 kuni 6 mg ööpäevas (algannusega 2 mg ööpäevas) kombinatsioonis liitumi või valproaadiga parem kui ainult liitium või valproaat. Tulemusi hinnati eelmääratletud primaarse tulemusnäitaja osas, milleks oli YMRS üldskoori muutus algnäitajast 3. nädalaks. Teises 3-nädalases uuringus vähendas risperidoon 1 kuni 6 mg ööpäevas (algannusega 2 mg ööpäevas) kombinatsioonis liitiumi, valproaadi või karbamasepiiniga YMRS üldskoori samaväärselt kui ainult liitium, valproaat või karbamasepiin. Uuringu sellise tulemuse võimalik seletus on risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni kliirensi aktiveerimine karbamasepiini vahendusel, mis viis risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni subterapeutilise sisalduseni. Kui karbamasepiini rühm jäeti post-hoc analüüsist välja, vähendas risperidooni ja liitumi või valproaadi kombinatsioon YMRS üldskoori paremini kui ainult liitium või valproaat.

Püsiv agressiivsus dementsetel patsientidel Risperidooni efektiivsus dementsuse käitumuslike ja psühholoogiliste sümptomite (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD – siia alla kuuluvad käitumishäired, nagu agressiivsus, agiteeritus, psühhoos, aktiivsus ja afektiivsed häired) ravis kinnitati kolmes topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus 1150 eakal mõõduka kuni raske dementsusega patsiendil. Ühes uuringus hinnati risperidooni fikseeritud annuseid 0,5, 1 ja 2 mg ööpäevas. Kahes muudetavate annuste uuringutes kasutati risperidooni annuseid vahemikus 0,5 kuni 4 mg ööpäevas ja 0,5 kuni 2 mg ööpäevas. Risperidoon oli statistiliselt oluliselt ja ka kliiniliselt tõhusam agressiivsuse ravis ja vähem tõhus agitatsiooni ja psühhoosiga eakate dementsete patsientide ravis (hinnatuna Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] ja Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI] alusel). Risperidooni ravi efekt ei sõltunud MMSE (Mini-Mental State Examination) testi skoorist (ja järelikult dementsuse raskusest); risperidooni sedatiivsetest

omadustest; psühhoosi puudumisest või olemasolust ning dementsuse tüübist (Alzheimeri tõvega seotud, vaskulaarset tüüpi või segatüüpi) (vt ka lõik 4.4).

Lapsed Sotsialiseerumata käitumishäire Risperidooni efektiivsus disruptiivsete käitumishäirete lühiajalises ravis leidis kinnitust kahes topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ligikaudu 240 patsiendiga vanuses 5...12 aastat, kes olid DSM-IV kriteeriumi järgi disruptiivsete käitumishäiretega ja piiripealse intellektiga või kerge kuni keskmise vaimse puude/õppimishäirega. Kahes uuringus oli risperidoon annuses 0,02 kuni 0,06 mg/kg ööpäevas oluliselt parem kui platseebo eelmääratletud primaarse tulemusnäitaja osas, st 6. nädala Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) Conduct Problem alaskaala muutuse osas algnäitajast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Risperidooni õhukese polümeerikattega tabletid on bio-ekvivalentsed risperidooni tablettidega.

Risperidoon metaboliseeritakse 9-hüdroksü-risperidooniks, millel on risperidooniga sarnane farmakoloogiline aktiivsus (vt Biotransformatsioon ja eritumine).

Imendumine Risperidoon imendub suukaudsel manustamisel täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1…2 tunniga. Risperidooni absoluutne suukaudne biosaadavus on 70% (CV = 25%). Risperidooni suhteline suukaudne biosaadavus tableti puhul on lahusega võrreldes 94% (CV = 10%). Toit ei mõjuta imendumist ja seega võib risperidooni manustada söögikordadest sõltumatult. Risperidooni püsiseisund saavutatakse enamusel patsientidel ühe päevaga. 9-hüdroksü-risperidooni püsiseisund saavutatakse 4…5 päevaga.

Jaotumine Risperidoon jaotub kiiresti. Jaotusruumala on 1...2 l/kg. Plasmas seondub risperidoon albumiiniga ja alfa1-happe glükoproteiiniga. Risperidooni seonduvus valkudega on 90%, 9-hüdroksü-risperidoonil 77%.

Biotransformatsioon ja eritumine Risperidoon metaboliseeritakse CYP 2D6 vahendusel 9-hüdroksü-risperidooniks, millel on sarnane farmakoloogiline toime kui risperidoonil. Risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon koos moodustavad aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni. Geneetilise polümorfismi aineks on CYP 2D6. CYP 2D6 intensiivsed metaboliseerijad muudavad kiirelt risperidooni 9-hüdroksü-risperidooniks, samas kui nõrgad CYP 2D6 metaboliseerijad teevad seda palju aeglasemalt. Kuigi intensiivsetel metaboliseerijatel on madalam risperidooni ja kõrgem 9-hüdroksü-risperidooni kontsentratsioon võrreldes nõrkade metaboliseerijatega, on risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni farmakokineetika koosmanustatuna (nt aktiivne antipsühhootiline fraktsioon) pärast ühte või mitut annust sarnane CYP 2D6 intensiivsete ja nõrkade metaboliseerijatega. Teine risperidooni metaboolne rada toimub N-dealküülimisel. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et risperidoon ei pärsi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides nende ravimite metabolismi, mida vahendavad tsütokroom P450 isoensüümid, sh CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 ja CYP 3A5. Üks nädal pärast manustamist on 70% annusest eritunud uriiniga ja 14% väljaheitega. Uriinis on risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni osakaal 35...45% annusest. Ülejäänud on inaktiivsed metaboliidid. Pärast suukaudset manustamist psühhootilistele patsientidele elimineeritakse ravim poolväärtusajaga ligikaudu 3 tundi. 9-hüdroksü-risperidooni ja aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Risperidooni plasmakontsentratsioonid on terapeutilises annusevahemikus annusega proportsionaalsed.

Eakad, neeru-ja maksakahjustus Suukaudse risperidooni ühe annuse farmakokineetika uuringus olid eakatel toimeaine antipsühhootilise fraktsiooni plasmakontsentratsioonid keskmiselt 43% suuremad, poolväärtusaeg 38% pikem ning antipsühhootilise fraktsiooni kliirens 30% vähenenud. Aktiivse metaboliidi kliirens mõõduka neeruhaigusega täiskasvanutel vastas ligikaudu 48%-le tervete noorte täiskasvanute kliirensist. Raske neeruhaigusega täiskasvanutel oli aktiivse metaboliidi kliirens ligikaudu 31% tervete noorte täiskasvanute kliirensist. Aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg oli noortel täiskasvanutel 16,7 tundi, mõõduka neeruhaigusega täiskasvanutel 24,9 tundi (või ligikaudu 1,5- kordne võrreldes noorte täiskasvanutega) ja raske neeruhaiguse korral 28,8 tundi (või ligikaudu 1,7- kordne võrreldes noorte täiskasvanutega). Risperidooni plasmakontsentratsioonid olid maksapuudulikkusega patsientidel normaalsed, kuid risperidooni vaba fraktsioon suurenes plasmas 37,1% võrra. Risperidooni ja selle aktiivse metaboliidi oraalne kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg mõõduka ja raske maksakahjustusega täiskasvanutel ei erinenud märkimisväärselt vastavatest näitajatest noortel täiskasvanutel. Lapsed Risperidooni, 9-hüdroksü-risperidooni ja aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetika lastel sarnanes täiskasvanutele.

Sugu, rass ja suitsetamisharjumused Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist ei selgunud soo, rassi ja suitsetamisharjumuste olulist mõju risperidooni või aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikasse.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

(Sub)kroonilise toksilisuse uuringutes, kus ravimit hakati manustama seksuaalselt ebaküpsetele rottidele ja koertele, täheldati annusest sõltuvat mõju nii isaste kui ka emaste loomade genitaaltraktile ja rinnanäärmetele. Need mõjud sõltusid prolaktiini suurenenud sisaldusest seerumis, mis tulenes risperidooni D2-dopamiini retseptoreid aktiveerivast toimest. Lisaks näitasid koekultuuride uuringud, et raku kasv inimeste rinnakasvajates võib olla stimuleeritud prolaktiini tõttu. Risperidoon ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeense toimega. Rottidel tehtud reproduktsiooniuuringutes risperidooniga täheldati kahjulikku toimet vanemate paaritumiskäitumisele ning järglaste sünnikaalule ja elulemusele. Risperidooni emakasisest manustamist rottidele seostati täiskasvanueas kognitiivsuse defitsiidiga. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustatuna põhjustanud negatiivseid toimeid järglaste õppimise ja motoorse arengu võimele. Toksilisuse uuringus noortel rottidel täheldati poegadel suremuse suurenemist ja mahajäämust füüsilises arengus. Noortel koertel läbi viidud 40-nädalases uuringus hilines seksuaalne küpsemine. Koertel jäi pikkade luude kasv AUC põhjal muutumatuks, kui kasutati annuseid, mis olid 3,6 korda suuremad kui maksimaalne ekspositsioon noorukitel (1,5 mg ööpäevas); mõju pikkadele luudele ja seksuaalsele küpsemisele avaldus siis, kui kasutati annuseid, mis olid 15 korda suuremad kui maksimaalne ekspositsioon noorukitel. Risperidoon ei olnud genotoksiline testide seerias. Risperidooni suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel suurendas toimeaine hüpofüüsi adenoome (hiirtel), endokriinseid pankrease adenoome (rotil) ja rinnanäärme adenoome (mõlemal liigil). Need kasvajad võivad olla seotud dopamiini D2 antagonismi pikenemisega ja hüperprolaktineemiaga. Nende närilistel kindlaks tehtud kasvajate olulisus inimesele ei ole teada. Loomuuringud näitavad in vitro ja in vivo, et suures annuses risperidoon võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, mis on teoreetiliselt seotud Torsade de pointes’i kõrgenenud riskiga patsientidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Mikroskristalliline tselluloos Hüpromelloos Magneesiumstearaat Veevaba kolloidne ränidioksiid Naatriumlaurüülsulfaat Tableti kate Titaandioksiid (E 171) Propüleenglükool Hüpromelloos Talk

Tabletid sisaldavad veel järgmisi värvaineid 2 mg: päikeseloojangukollane FCF (E 110) 3 mg: kinoliinkollane alumiiniumlakk (E 104)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PE/PVDC/Al) Pakendis 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 või 120 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd 1-10 Konstantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Medorisper 1 mg: 550307 Medorisper 2 mg: 550507 Medorisper 3 mg: 550107

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.06.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.03.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024