Matrifen – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Matrifen, 12 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Matrifen, 25 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Matrifen, 50 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Matrifen, 75 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster Matrifen, 100 mikrogrammi/tunnis transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Matrifen 12 mikrogrammi/tunnis: iga 4,2 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 1,38 mg fentanüüli ning vabastab 12 mikrogrammi fentanüüli tunnis. Matrifen 25 mikrogrammi/tunnis: iga 8,4 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 2,75 mg fentanüüli ning vabastab 25 mikrogrammi fentanüüli tunnis. Matrifen 50 mikrogrammi/tunnis: iga 16,8 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 5,50 mg fentanüüli ning vabastab 50 mikrogrammi fentanüüli tunnis. Matrifen 75 mikrogrammi/tunnis: iga 25,2 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 8,25 mg fentanüüli ning vabastab 75 mikrogrammi fentanüüli tunnis. Matrifen 100 mikrogrammi/tunnis: iga 33,6 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 11,0 mg fentanüüli ning vabastab 100 mikrogrammi fentanüüli tunnis.

INN. Fentanylum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Nelinurkne läbipaistev plaaster eemaldataval kaitsekilel. Kaitsekile on suurem kui plaaster.

Plaastrid on märgistatud värvilise pealetrükiga ravimpreparaadi nimetuse, toimeaine nimetuse ja tugevusega: Matrifen 12 mikrogrammi/tunnis plaaster: pruun pealetrükk, Matrifen 25 mikrogrammi/tunnis plaaster: punane pealetrükk, Matrifen 50 mikrogrammi/tunnis plaaster: roheline pealetrükk, Matrifen 75 mikrogrammi/tunnis plaaster: helesinine pealetrükk, Matrifen 100 mikrogrammi/tunnis plaaster: hall pealetrükk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Tugeva kroonilise valu ravi, kui on vajalik kestev pikaajaline opioidide manustamine.

Lapsed Tugeva kroonilise valu pikaajaline ravi opioidravi saavatel vähemalt 2-aastastel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Matrifeni annused peavad olema individuaalsed, sõltuvalt patsiendi seisundist ja need tuleb pärast manustamisega alustamist regulaarselt üle hinnata. Kasutama peab madalaimat efektiivset annust. Plaastrid vabastavad süsteemsesse vereringesse ligikaudu 12, 25, 50, 75 või 100 mikrogrammi fentanüüli tunnis, mis tähendab vastavalt ligikaudu 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 või 2,4 mg ööpäevas.

Algannuse valimine Matrifeni sobiv algannus peab põhinema patsiendi eelnevale opioidide kasutamisele. Matrifeni kasutamine on soovitatav patsientidel, kellel on tõestatud opioidide taluvus. Lisaks sellele tuleb arvestada patsiendi üldise seisundiga ja meditsiinilise staatusega, sh keha suurus, vanus, kurnatuse tase ning opioidide tolerantsuse ulatus.

Täiskasvanud

Regulaarset opioidravi saavad patsiendid Regulaarset opioidravi saavate patsientide üleviimisel suukaudsetelt või süstitavatelt opioididelt Matrifenile, kasutage allpool asuvat ekvianalgeetilise efektiivsuse üleminekuskeemi. Annust võib edaspidi vajadusel tiitrida suuremaks või väiksemaks, kas 12 või 25 mikrogrammi/tunnis kaupa, eesmärgiga saavutada madalaim sobiv Matrifeni annus, sõltuvalt ravivastusest ja täiendavate valuvaigistite kasutamise vajadusest.

Patsiendid, kes ei ole eelnevalt opioide kasutanud Eelnevalt opioide mitte kasutanud patsientide puhul ei ole transdermaalne manustamine reeglina soovitatav. Kaaluma peaks alternatiivseid manustamisviise (suukaudne, parenteraalne). Üleannustamise vältimiseks on soovitatav varem opioidravi mittesaanud patsientide ravi alustada toimeainet kiirelt vabastava opioidi (nt morfiin, hüdromorfoon, oksükodoon, tramadool ja kodeiin) väikeste annustega, mida tiitritakse kuni saavutatakse 12 või 25 mikrogrammi/tunnis vabanevale Matrifenile vastav analgeetikumi annus. Seejärel võib patsiendid üle viia Matrifenile. Juhtudel, kus suukaudsete opioididega alustamist ei peeta võimalikuks ja Matrifeni peetakse varem opioidravi mittesaanud patsientidel ainsaks sobilikuks raviviisiks, tuleb kaaluda vaid madalaimat (12 mikrogrammi/tunnis) algannust. Sellisel juhul peab patsienti hoolikalt jälgima. Eelnevalt opioidravi mittesaanud patsientide ravi alustamisel ka madalaima võimaliku Matrifeni annusega on võimalik tõsise või eluohtliku hüperventilatsiooni teke (vt lõigud 4.4 ja 4.9).

Ekvianalgeetilise efektiivsuse üleminekuskeem Opioidanalgeetikume kasutavate patsientide Matrifeni algannus tuleb määrata vastavalt eelneva opioidi ööpäevasele annusele. Kasutage Matrifeni sobiva algannuse arvutamiseks järgmiseid samme. 1. Arvutage hetkel kasutatava opioidi 24-tunnine (mg/ööpäev) annus. 2. Kasutage tabelis 1 toodud asjakohase manustamisviisi kohaseid korrutustegureid ja ümberarvutage see annus vastavaks arvestusliku 24-tunnise ekvianalgeetilise morfiini annusega. 3. Arvutatud 24-tunni ekvianalgeetilisele morfiini annusele vastava Matrifeni annuse tuletamiseks kasutage annuse üleminekuskeemi tabelit 2 või 3, järgmiselt: a. Tabel 2 on kasutatav täiskasvanud patsientide puhul, kes vajavad opioidide rotatsiooni või on kliiniliselt vähemstabiilsed (suukaudse morfiini üleminekusuhe transdermaalseks fentanüüliks on ligikaudu 150 : 1). b. Tabel 3 on kasutatav täiskasvanud patsientide puhul, kes on stabiilsed ja hästi talutud opiodravil (suukaudse morfiini üleminekusuhe transdermaalseks fentanüüliks on ligikaudu 100 : 1).

Tabel 1. Üleminekuskeemi tabel – korrutustegurid eelneva opioidi ööpäevase annuse ümber arvutamiseks ekvianalgeetiliseks 24-tunni suukaudse morfiini annuseks (mg/ööpäev eelnev opioid x faktor = ekvianalgeetiline 24-tunni suukaudse morfiini annus)

Eelnev opioid Manustamistee Korrutustegur Morfiin suukaudne 1a Buprenorfiin keelealune 75

Kodeiin suukaudne 0,15 Diamorfiin suukaudne 0,5 Fentanüül suukaudne - Hüdromorfoon suukaudne 4 Ketobemidoon suukaudne 1 Levorfanool suukaudne 7,5 Metadoon suukaudne 1,5 Oksükodoon suukaudne 1,5 Oksümorfoon rektaalne 3 Petidiin suukaudne - Tapentadool suukaudne 0,4 Tramadool suukaudne 0,25 a Morfiini suukaudne/lihasesisene potentsus põhineb kroonilise valuga patsientide kliinilisel kogemusel. b Põhineb ühekordse annusega uuringutel, mille käigus võrreldi suhtelise potentsuse tuvastamiseks iga toimeaine lihasesisest annust morfiiniga. Suukaudsed annused on parenteraalselt manustamisviisilt suukaudsele ülemineku soovituslikud annused.

Tabel 2. Matrifeni soovitatavad algannused vastavalt suukaudse morfiini ööpäevasele annusele (patsientidele, kes vajavad opioidide rotatsiooni või on kliiniliselt vähemstabiilsed: suukaudse morfiini üleminekusuhe transdermaalseks fentanüüliks on ligikaudu 150 : 1)1 Suukaudne 24-tunnine morfiin Matrifeni annus

1 Kliinilistes uuringutes kasutati nendes vahemikes suukaudse morfiini ööpäevaseid annuseid Matrifenile üleminekul Tabel 3. Matrifeni soovitatavad algannused vastavalt suukaudse morfiini ööpäevasele annusele (patsientidele, kes on stabiilsed ja hästi talutud opiodravil: suukaudse morfiini üleminekusuhe transdermaalseks fentanüüliks on ligikaudu 100 : 1)

Suukaudne 24-tunnine morfiin Matrifeni annus (mg/ööpäevas) (mikrogrammi/tunnis) 630...689 275 690...749 300

Matrifeni maksimaalse analgeetilise mõju esmane hindamine ei ole võimalik enne, kui plaastrit on kantud 24 tundi. Viivituse põhjuseks on seerumi fentanüüli kontsentratsiooni järk-järguline suurenemine 24 tunni jooksul pärast plaastri esmast paigaldamist.

Seetõttu tuleb eelnevast analgeetikumist loobuda järk-järgult pärast algannuse kasutusele võttu, kuni saavutatakse Matrifeni analgeetiline tõhusus.

Annuse tiitrimine ja säilitusravi Matrifeni plaaster tuleb vahetada iga 72 tunni möödumisel.

Annust tuleb tiitrida individuaalselt ja arvestades täiendavate analgeetikumide igapäevast keskmist kasutamist, kuni saavutatud on tasakaal analgeetilise tõhususe ja tolerantsuse vahel. Annuse tiitrimine tuleb reeglina teostada 12 või 25 mikrogrammi/tunnis sammudena, kuid arvestada tuleb ka täiendavalt kasutatava analgeetikumi nõuete (suukaudne morfiin 45/90 mg/ööpäevas  Matrifen 12/25 mikrogrammi/tunnis) ja patsiendi valu seisundiga. Pärast annuse suurendamist võib patsiendil kuluda uuel annuse tasemel tasakaaluoleku saavutamiseks kuni kuus päeva. Seetõttu tuleb patsientidel pärast annuse suurendamist ja enne järgmist suurendamist, kanda suurema annusega plaastrit vähemalt kaks 72-tunnist perioodi.

Üle 100 mikrogrammi/tunnis annuste saavutamiseks võib korraga kasutada mitut Matrifeni plaastrit. Patsiendid võivad vajada perioodilisi täiendavaid annuseid lühiajalise toimega analgeetikumiga, kui esineb nn läbimurdevalu. Mõned patsiendid võivad 300 mikrogrammi/tunnis ületavate Matrifeni annuste puhul vajada täiendavat või alternatiivset opioidide manustamisviisi.

Ebapiisava valuvaigistava toime korral tuleb kaaluda hüperalgeesia, tolerantsuse ja olemasoleva haiguse progresseerumise võimalust (vt lõik 4.4).

Kui analgeesia on ebapiisav juba esmakordsel kasutamisel, võib Matrifeni plaastri asendada sama annuselise plaastriga ka 48 tunni möödudes või võib annust suurendada juba pärast 72 tunni möödumist.

Kui plaaster tuleb asendada (näiteks see tuleb nahalt lahti) enne 72 tunni möödumist, tuleb kasutada sama annusega plaastrit, kuid teises asukohas. See võib põhjustada suuremat seerumi kontsentratsiooni (vt lõik 5.2) ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida.

Ravi kestus ja eesmärgid Enne ravi alustamist Matrifeniga tuleb patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid, ning ravi lõpetamise kava kooskõlas valuravi ravijuhenditega. Ravi ajal peavad arst ja patsient omavahel sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi lõpetamist ja kohandada vajaduse korral annuseid. Piisava valuvaigistava toime puudumisel tuleb arvestada hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumise võimalust (vt lõik 4.4).

Ravi lõpetamine Matrifeni plaastriga Ravi lõpetamisel Matrifeniga peab asendamine teiste opioididega toimuma järk-järgult, alates väikestest annustest ja suurendades seda aeglaselt. See on vajalik põhjusel, et fentanüüli kontsentratsioon väheneb pärast Matrifeni plaastri eemaldamist järk-järgult. Fentanüüli seerumi kontsentratsiooni vähenemine 50% võrra võib võtta vähemalt 20 tundi. Üldreeglina peab opioidanalgeesia lõpetamine toimuma järk-järgult, et vältida ärajätunähtude teket (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Opioidsõltuvuses olevate patsientide korral on teatatud, et opioidanalgeetikumide kasutamise kiire katkestamine on põhjustanud tõsiseid ärajätunähte ja kontrollimatut valu. Vähendamine peab põhinema individuaalsel annusel, ravi kestusel ning patsiendi ravivastusest valu ja ärajätunähtude suhtes. Pikaajalist ravi saavad patsiendid võivad vajada järk-järgulisemat vähendamist. Lühiajalist ravi saanud patsientidele võib kaaluda kiiremat vähendamisskeemi.

Mõnedel patsientidel võivad opioidide ärajätunähud tekkida pärast üleminekut või annuse kohandamist.

Tabeleid 1, 2 ja 3 tohib kasutada vaid teiste opioidide üleviimisel Matrifeniks ja mitte vastupidi. See on vajalik vältimaks uue analgeetikumi liiga suure annuse määramist ja võimaliku üleannustamise põhjustamist.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid Eakaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel annust reguleerida sõltuvalt patsiendi seisundist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eelnevalt opioidravi mittesaanud eakate patsientide puhul tuleb ravi kaaluda vaid juhul, kui kasu ületab riskid. Sellisel juhul tuleb ravi alustada vaid Matrifeni 12 mikrogrammi/tunnis annusega. Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel annust reguleerida sõltuvalt patsiendi seisundist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eelnevat opioidravi mittesaanud neeru- või maksakahjustusega patsientide puhul tuleb ravi kaaluda vaid juhul, kui kasu ületab riskid. Sellisel juhul tuleb ravi alustada vaid Matrifeni 12 mikrogrammi/tunnis annusega.

Lapsed

Lapsed vanuses 16 eluaastat ja rohkem Järgige täiskasvanute annuseid.

Lapsed 2...16 eluaastat Matrifeni plaastreid tohib kasutada üksnes neil opioidravi taluvatel lastel (vanuses 2…16 eluaastat), kes juba saavad ööpäevas vähemalt 30 mg suukaudse morfiiniga ekvivalentset opioidi. Selleks, et asendada lastel suukaudne või parenteraalne opiaat Matrifeni plaatriga, kasutage ekvianalgeetiliste annuste tabelit (tabel 1) ning Matrifeni plaastri soovitatavat algannust, mis vastab morfiini suukaudsele ööpäevasele annusele (tabel 4).

Tabel 4. Lastele1 soovitatav Matrifeni annus, mis vastab morfiini suukaudsele ööpäevasele annusele2

Suukaudne 24-tunnine morfiin Matrifeni annus (mg/ööpäevas) (mikrogrammi/tunnis) 1 Üle 25 mikrogrammi/tunnis Matrifeni plaastri annusele üleminekul tuleb juhinduda täiskasvanute üleminekuskeemist (vt tabel 2). 2 Kliinilistes uuringutes kasutati nendes vahemikes suukaudse morfiini ööpäevaseid annuseid Matrifenile üleminekul

Kahes laste uuringus arvutati vajalik fentanüüli transdermaalse plaastri annus konservatiivse lähenemisviisi alusel: 30…44 mg suukaudse morfiiniga ekvivalentne opioidi ööpäevane annus asendati ühe 12 mikrogrammi/tunnis fentanüüli transdermaalse plaastriga. See üleminekuskeem kehtib ainult suukaudselt morfiinilt (või selle ekvivalendilt) fentanüüli transdermaalsetele plaastritele üleminekul. Üleminekuskeemi ei tohi kasutada annuse ümberarvutamiseks transdermaalselt fentanüülilt teistele opioididele, sest see võib endaga kaasa tuua võimaliku üleannustamise.

Esimese 24 tunni jooksul ei saavutata Matrifeni plaastriga veel optimaalset analgeetilist toimet. Seetõttu tuleb esimese 12 tunni vältel pärast üleminekut Matrifenile jätkata veel varasemalt kasutatud analgeetikumi võtmist tavalises annuses. Järgmise 12 tunni vältel manustatakse neid analgeetikume veel vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida vähemalt esimese 48 tunni vältel pärast ravi alustamist Matrifeniga või annuse suurendamist võimalike kõrvaltoimete (näiteks hüpoventilatsioon) suhtes (vt lõik 4.4).

Matrifeni ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel, sest selle ohutus ja efektiivsus on tõendamata.

Annuse tiitrimine ja säilitusravi lastel Matrifeni plaaster tuleb vahetada iga 72 tunni möödumisel. Annust tuleb tiitrida individuaalselt, kuni saavutatud on tasakaal analgeetilise tõhususe ja tolerantsuse vahel. Annust ei tohi suurendada sagedamini, kui iga 72 tunni möödumisel. Kui Matrifeni analgeetiline toime on ebapiisav, võib täiendavalt manustada morfiini või mõnda muud lühitoimelist opioidi. Sõltuvalt analgeetilise ravi vajadusest ja lapse valu seisundist võib annust suurendada. Annust võib suurendada 12 mikrogrammi/tunnis annuseliste sammudega. Manustamisviis Matrifen on transdermaalseks kasutamiseks. Matrifeni transdermaalne plaaster tuleb asetada ärritusnähtudeta ja kiiritamata siledale nahapinnale rindkerel või õlavarrel.

Väikestel lastel tuleks plaastri paigaldamisel eelistada selja ülaosa, et vähendada võimalust, et laps ise plaastri nahalt eemaldab.

Manustamiskohal olevad karvad (üldiselt tuleks eelistada karvkatteta piirkondi) tuleb kääridega ära lõigata (mitte raseerida) enne plaastri paigaldamist. Kui Matrifeni manustamiskoht nõuab eelnevat puhastamist, tuleb seda teha puhta veega. Seepe, õlisid, ihupiima ega teisi vahendeid, mis võivad nahka ärritada või selle omadusi muuta, ei tohi kasutada. Enne plaastri asetamist nahale peab see olema täiesti kuiv. Plaastreid tuleb enne kasutamist kontrollida. Veenduge, et plaastrit ei ole lõigatud, jaotatud või kahjustatud. Vastasel juhul ei tohi seda kasutada.

Matrifen tuleb nahale asetada kohe pärast pakendist eemaldamist. Plaastri kaitsepakendist eemaldamiseks lõigake kotike kääridega mööda punktiirjoont lahti. Plaastri kahjustamise vältimiseks lõigake ettevaatlikult kotikese suletud serv täielikult ära. Seejärel avage pakike kahelt poolelt, voltides selle lahti nagu raamatu. Plaastri kaitsekile on kahes osas. Painutage plaastrit keskkohast ja eemaldage kaitsekile osad ükshaaval. Vältige plaastri kleepuva poole puudutamist. Pärast kaitsekile eemaldamist

suruge plaaster peopesaga tugevasti ligikaudu 30 sekundi vältel manustamiskohale. Veenduge, et plaastri servad on täielikult nahale kleepunud. Peske käsi puhta veega.

Matrifeni võib kanda pidevalt 72 tunni vältel. Uus plaaster tuleb paigaldada teise kohta pärast eelmise plaastri eemaldamist. Sama manustamiskohta võib uuesti kasutada pärast vähemalt mitmepäevast ajalist intervalli.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Äge või postoperatiivne valu, sest annuse tiitrimine ei ole lühiajalise ravi korral võimalik ja tulemuseks võib olla tõsine või eluohtlik hüperventilatsioon. Raske respiratoorne depressioon.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente, kellel on esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb pärast Matrifeni plaastri eemaldamist jälgida vähemalt 24 tundi või kauem, vastavalt kliinilistele sümptomitele, kuna seerumi fentanüüli kontsentratsioon alaneb järk-järgult ja on langenud ligikaudu 50% 20 kuni 27 tunni pärast.

Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et Matrifeni plaastrid sisaldavad toimeainet koguses, mis võib olla surmav, eriti lastele. Seetõttu tuleb plaastreid hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas nii enne kui ka pärast kasutamist.

Juhusliku allaneelamise, väärkasutamise ja kuritarvitamisega seotud riskide, sealhulgas surmaga lõppevate tagajärgede tõttu, tuleb patsientidele ja nende hooldajatele soovitada hoida Matrifeni turvalises, teistele ligipääsmatus kohas.

Eelnevat opioidravi mittesaanud ja opioide mittetaluvad patsiendid Matrifeni kasutamist opioidravi mittesaanud patsientidel on väga harva seostatud tõsise respiratoorse depressiooni ja/või surmajuhtumitega, kui tegemist on esmase opioidraviga, seda eriti patsientidel, kelle valu ei ole seotud vähktõvega. Opioidravi mittesaanud patsientide ravi alustamisel on võimalik tõsise või eluohtliku hüperventilatsiooni teke isegi madalaima võimaliku Matrifeni annusega, seda eriti eakate või neeru- või maksakahjustusega patsientide puhul. Tolerantsuse areng indiviiditi erineb märkimisväärselt. Matrifeni kasutamine on soovitatav patsientidel, kellel on tõestatud opioidide tolerantsus (vt lõik 4.2). Respiratoorne depressioon Matrifen võib põhjustada mõnedel patsientidel olulist respiratoorset depressiooni, mistõttu peab patsiente selliste toimete suhtes jälgima. Respiratoorne depressioon võib püsida ka pärast plaastri eemaldamist. Respiratoorse depressiooni risk suureneb koos Matrifeni annuse suurendamisega (vt lõik 4.9). Respiratoorset depressiooni võib suurendada ka kesknärvisüsteemi toimivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

Opioidid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sealhulgas tsentraalset uneapnoed ja unega seotud hüpoksiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

Oht samaaegsel kasutamisel kesknärvisüsteemi depressantidega, sealhulgas sedatiivsed ravimid, nagu bensodiasepiinid või nendega sarnased ravimid, alkohol ja kesknärvisüsteemi pärssivad narkootilised ained Matrifeni kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, alkohol või kesknärvisüsteemi pärssivaid narkootilised ained, võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu peab rahustava toimega ravimite samaaegne määramine piirduma vaid patsientidega, kelle puhul alternatiivsed ravivõimalused

puuduvad. Kui otsustatakse määrata Matrifeni koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada madalaimat toimivat annust ja ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite tekkimise osas. Sellega seoses on tungivalt soovitatav patsiente ja nende hooldajaid teavitada, et nad oleksid neist sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Kroonilised kopsuhaigused Matrifen võib põhjustada raskemaid kõrvaltoimeid patsientidel, kes põevad kroonilist obstruktiivset või mõnd teist kopsuhaigust. Sellistel haigetel võivad opioidid vähendada hingamise juhitavust ja suurendada hingamistakistust.

Pikajalise ravi efekt ja tolerantsus Kõigil patsientidel võib opioidide korduval manustamisel tekkida tolerantsus valuvaigistava toime suhtes, hüperalgeesia, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus, samas kui teatud kõrvaltoimete, nagu opioididest põhjustatud kõhukinnisus, suhtes võib tekkida mittetäielik tolerantsus. Eriti vähiga mitteseotud kroonilise valuga patsientidel on teatatud, et pideva opioidravi korral ei pruugi neil valu intensiivsus oluliselt väheneda. Ravi ajal peavad arst ja patsient omavahel sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust (vt lõik 4.2).Kui otsustatakse, et ravi jätkamisest ei ole kasu, tuleb ärajätusümptomite vältimiseks annust järk-järgult vähendada.

Matrifeni kasutamist ei tohi järsult katkestada patsientidel, kellel on füüsiline sõltuvus opioididest. Ravi järsul katkestamisel või annuse vähendamisel võib tekkida ärajätusündroom. On teatatud, et Matrifeni kiire vähendamine opioididest füüsiliselt sõltuvatel patsientidel võib põhjustada tõsiseid ärajätusümptomeid ja kontrollimatut valu (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Kui patsient enam ravi ei vaja, on ärajätusümptomite minimeerimiseks soovitatav annust järk-järgult vähendada. Suurest annusest vähendamine võib kesta nädalaid kuni kuid. Opioidide ärajätusündroomi iseloomustavad mõned või kõik järgnevatest sümptomitest: rahutus, pisaravool, rinorröa, haigutamine, higistamine, külmavärinad, müalgia, müdriaas ja südamepekslemine. Samuti võivad tekkida muud sümptomid, sealhulgas ärrituvus, agiteeritus, ärevus, hüperkineesia, treemor, nõrkus, unetus, anoreksia, kõhukrambid, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, vererõhu tõus, hingamissageduse või südame löögisageduse tõus.

Opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Matrifeni korduv kasutamine võib põhjustada opioide kasutamise häiret (Opioid use disorder, OUD). Suurem annus ja pikem opioidravi võivad suurendada opioidide tarvitamise häire tekke riski. Matrifeni kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib lõppeda üleannustamise ja/või surmaga. OUD tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on isiklikus või pereanamneesis (vanemad või õed- vennad) sõltuvusainete tarvitamisest tingitud häired (sh alkoholi tarvitamisest tingitud häired), praegustel tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on isiklikult esinenud muid vaimse tervise häireid (nt depressioon, ärevus ja isiksushäired). Enne Matrifeniga ravi alustamist ja selle ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi lõpetamise kava (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka opioidide tarvitamise häire tekke riskist ja nähtudest. Patsiendile tuleb soovitada pöörduda nende nähtude ilmnemisel arsti poole.

Opioididega ravitavaid patsiente, eriti suurenenud riskiga patsiente, tuleb jälgida OUD nähtude suhtes, nagu ravimisõltlasele omane käitumine (nt enneaegne uue retsepti taotlemine). See hõlmab kooskasutatavate opioidide ja psühhoaktiivsete ravimite (nt bensodiasepiinid) üle vaatamist. OUD nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleb kaaluda konsultatsiooni sõltuvusravi spetsialistiga. Kui opioidravi tuleb katkestada (vt lõik 4.4).

Kesknärvisüsteemi haigused, sh suurenenud koljusisene rõhk Matrifeni tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes võivad olla eriti tundlikud CO koljusiseste toimete suhtes, nagu näiteks suurenenud koljusisese rõhuga, teadvusehäiretega või koomas patsientidel. Samuti tuleb Matrifeni kasutada ettevaatusega ajukasvajaga patsientidel.

Südamehaigused Fentanüül võib esile kutsuda bradükardiat ja seetõttu tuleb seda kasutada ettevaatusega bradüarütmiatega haigetel.

Hüpotensioon Opioidid võivad põhjustada hüpotensiooni, eriti akuutse hüpovoleemiaga patsientidel. Olemasolev sümptomaatiline hüpotensioon ja/või hüpovoleemia tuleb ravida enne kui alustatakse ravi fentanüüli transdermaalsete plaastritega.

Maksakahjustus Kuna fentanüül metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, võib maksakahjustus pikendada fentanüüli eliminatsiooni. Matrifeni kasutamisel maksakahjustusega patsientidel tuleb neid hoolikalt jälgida fentanüüli mürgistuse sümptomite suhtes ning vajadusel Matrifeni annust vähendada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kuigi neerukahjustus ei mõjuta eeldatavalt fentanüüli eritumist kliiniliselt märkimisväärses ulatuses, tuleb siiski olla ettevaatlik, sest fentanüüli farmakokineetikat ei ole selles patsiendirühmas hinnatud (vt lõik 5.2). Ravi tuleks kaaluda ainult siis, kui kasu kaalub üles riskid. Matrifeni kasutamisel neerukahjustusega patsientidel tuleb neid hoolikalt jälgida fentanüüli mürgistuse sümptomite suhtes ning vajadusel annust vähendada. Eelnevat opioidravi mittesaanud neerukahjustusega patsientide puhul kehtivad täiendavad piirangud (vt lõik 4.2).

Palavik/välispidine soojendamine Fentanüüli kontsentratsioon võib suureneda koos naha temperatuuri tõusuga (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb palavikuga patsiente jälgida opioidide kõrvaltoimete suhtes ning Matrifeni annust tuleb vajadusel kohandada. On võimalus ka temperatuurist sõltuva fentanüüli vabanemise tõusuks, mille tulemuseks on võimalik üleannustamine ja surm.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et Matrifeni manustamiskohta tuleb kaitsta välispidiste soojusallikate eest, nagu näiteks soojenduskotid, elektrilise soojendusega tekid, soojad vesivoodid, soojendus- või päevituslambid, päevitamine, kuumaveepudelid, pikaajalised kuumaveevannid, saunad ja soojad mullivannid spaas.

Serotoniini sündroom Matrifeni kasutamisel koos serotoniinergiliste neurotransmitterite süsteeme mõjutavate ravimitega tuleb olla ettevaatlik. Samaaegsel kasutamisel serotoniinergiliste toimeainetega, nagu näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või serotoniini ainevahetust takistavate toimeainetega (sh monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, MAOI-d), võib tekkida potentsiaalselt eluohtlik serotoniini sündroom. See võib juhtuda ka soovitatud annuseid järgides (vt lõik 4.5).

Serotoniini sündroomi sümptomite hulka võivad kuuluda vaimse seisundi muutused (näiteks agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (näiteks tahhükardia, labiilne vererõhk, ülekuumenemine), neuromuskulaarsed ebanormaalsused (näiteks hüperrefleksia, koordinatsiooni puudumine, jäikus) ja/või seedetrakti sümptomid (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Serotoniini sündroomi kahtluse korral tuleb ravi Matrifeniga lõpetada.

Koostoimed teiste ravimitega

CYP3A4 inhibiitorid Matrifeni kasutamine samaaegselt koos tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) inhibiitoritega võib tõsta fentanüüli plasmakontsentratsiooni, mis võib võimendada või pikendada nii terapeutilisi- kui

kõrvaltoimeid ja võib põhjustada tõsist respiratoorset depressiooni. Seetõttu ei ole soovitatav samaaegne Matrifeni ja CYP3A4 inhibiitorite kasutamine, välja arvatud juhul kui kasu ületab kõrvaltoimete suurenenud riski. Reeglina peaks patsient pärast CYP3A4 inhibiitoriga ravi lõpetamist ootama enne Matrifeni plaastri esmast kasutamist kaks päeva. Inhibitsiooni kestus on toimeainete kaupa siiski erinev ja mõnedel pika eliminatsiooni poolväärtusajaga CYP3A4 inhibiitoritel, näiteks amiodaroon, või ajast sõltuvatel inhibiitoritel, näiteks erütromütsiin, idelalisiib, nikardipiin ja ritonaviir, võib see periood olla pikem. Seetõttu tuleb enne esimese Matrifeni plaastri kasutamist tutvuda CYP3A4 inhibiitori ravimiteabega, et tuvastada toimeaine poolväärtusaeg ja inhibeeriva mõju kestus. Matrifeni ravi saav patsient peab pärast ravi lõpetamist ja enne CYP3A4 inhibiitoriga ravi alustamist ootama vähemalt ühe nädala. Kui Matrifeni ja CYP3A4 inhibiitori samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida fentanüüli pikenenud või võimendatud mõjude ja kõrvaltoimete sümptomeid (eriti respiratoornet depressioon) ja vajadusel tuleb vähendada Matrifeni annust või ravi katkestada (vt lõik 4.5).

Juhuslik kokkupuude plaastri liigutamisel Fentanüüli plaastri juhuslik liikumine mittekasutaja nahale (eriti lapse) näiteks voodi jagamisel või lähedases füüsilises kontaktis olles, võib põhjustada mittekasutajale opioidide üleannustamise. Patsiente tuleb nõustada, et plaastri juhuslikul ülekandumisel tuleb see mittekasutaja nahalt viivitamatult eemaldada (vt lõik 4.9).

Kasutamine eakatel patsientidel Fentanüüli intravenoosse manustamisega läbi viidud uuringutes on selgunud, et eakatel patsientidel võib fentanüüli kliirens olla vähenenud, poolväärtusaeg pikenenud ning nad võivad ravimi suhtes olla tundlikumad kui nooremad patsiendid. Matrifeni kasutamisel eakatel patsientidel tuleb neid hoolikalt jälgida fentanüüli mürgistuse sümptomite suhtes ning vajadusel annust vähendada (vt lõik 5.2).

Seedekulgla Opioidid suurendavad seedetrakti silelihaste toonust ja vähendavad propulsiivseid kontraktsioone. Tulemuseks olev pikenev liikumine seedekulglas võib olla fentanüüli kõhukinnisust tekitava toime põhjus. Patsiente tuleb nõustada meetmete osas kõhukinnisuse vältimiseks ja kaaluda profülaktilist lahtisti kasutamist. Kroonilise kõhukinnisusega patsientide puhul tuleb olla täiendavalt ettevaatlik. Paralüütilise iileuse tekkel või kahtlusel tuleb Matrifeni kasutamine lõpetada.

Myasthenia gravis’ega patsiendid Ilmneda võivad mitte-epileptilised (müo)kloonilised reaktsioonid. Myasthenia gravis’ega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Samaaegne opioidagonistide/antagonistide kasutamine Buprenorfiini, nalbufiini või pentasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Lapsed Matrifeni ei tohi kasutada varem opioidravi mittesaanud lastel (vt lõik 4.2). Sõltumata kasutatavast Matrifeni plaastri annusest tuleb alati arvestada tõsise või eluohtliku hüpoventilatsiooni tekkevõimalusega.

Matrifeni kasutamist alla 2-aastastel lastel ei ole uuritud. Matrifeni tohib kasutada üksnes opioidravi taluvatel 2-aastastel või vanematel lastel (vt lõik 4.2). Et ära hoida plaastri võimalikku allaneelamist lapse poolt, tuleb olla hoolikas Matrifeni plaastri kasutamise koha valikul (vt lõigud 4.2 ja 6.6) ning jälgida, et plaaster oleks korralikult naha külge kleepunud.

Opioididest põhjustatud hüperalgeesia Opioididest põhjustatud hüperalgeesia (opioid induced hyperalgesia, OIH) on paradoksaalne reaktsioon opioididele, mille puhul valu tajumine suureneb vaatamata stabiilsele või suurenenud opioidiga kokkupuutele. See erineb tolerantsusest, mille korral sama valuvaigistava toime saavutamiseks või korduva valu raviks on vaja suuremaid opioidiannuseid. OIH võib avalduda valu suurenemise, üldisema valuna (st vähem fokaalne) või tavaliste (st mittevalulike) stiimulite

põhjustatud valuna (allodüünia) ilma haiguse progresseerumise tunnusteta. OIH kahtluse korral tuleb opioidide annust vähendada või võimalusel ravi lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamikaga seotud koostoimed

Tsentraalse toimega ravimid/kesknärvisüsteemi depressandid, sealhulgas alkohol ja kesknärvisüsteemi pärssivad narkootilised ained Matrifeni kasutamine koos teiste kesknärvisüsteemi depressantidega (sh bensodiasepiinid ja teised sedatiivid/uinutid, opioidid, üldanesteetikumid, fenotiasiinid, rahustid, sedatiivsed antihistamiinid, alkohol ja kesknärvisüsteemi pärssivad narkootilised ained), lihasrelaksantide ja gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma. Kesknärvisüsteemi depressantide ja Matrifeni samaaegne määramine peab piirduma vaid patsientidega, kelle puhul alternatiivsed ravivõimalused ei ole võimalikud. Nende ravimite samaaegne kasutamine koos Matrifeniga nõuab hoolikat kontrolli ja jälgimist. Samaaegsel kasutamisel tuleb piirata annust ja kestust (vt lõik 4.4).

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI) Matrifeni ei soovitata kasutada patsientidel, kes vajavad samaaegselt MAOI-de kasutamist. On teateid rasketest ja ootamatutest MAOI-de koostoimetest, nt opiaadi toimete võimendamine või serotoniinergiliste toimete võimendamine. Matrifeni ei tohi kasutada 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist MAOI-ga.

Serotoniinergilised ravimid Fentanüüli ja serotoniinergiliste ravimite, nagu näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d), samaaegne kasutamine võib suurendada serotoniini sündroomi, potentsiaalselt eluohtliku seisundi, tekkeriski. Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel ja annuse kohandamisel (vt lõik 4.4).

Samaaegne opioidagonistide/antagonistide kasutamine Buprenorfiini, nalbufiini või pentasosiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Neil on kõrge afiinsus opioidretseptoritele koos suhteliselt madala seesmise aktiivsusega ja seetõttu mõjuvad nad osaliselt antagonistlikult fentanüüli analgeetilisele toimele ning võivad opioidsõltuvatel haigetel põhjustada ärajätunähtude teket (vt lõik 4.4). Farmakokineetikaga seotud koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid Fentanüül on kõrge kliirensiga toimeaine, mis metaboliseeritakse kiiresti ja ulatuslikult peamiselt CYP3A4 poolt.

Matrifeni kasutamine samaaegselt koos tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) inhibiitoritega võib tõsta fentanüüli plasmakontsentratsiooni, mis võib võimendada või pikendada nii terapeutilisi- kui kõrvaltoimeid ja võib põhjustada tõsist respiratoorset depressiooni. Koostoime ulatus tugevate CYP3A4 inhibiitoritega on eeldatult suurem, kui nõrkade või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega.

CYP3A4 inhibiitorite ja transdermaalse fentanüüli samaaegsel kasutamisel on teatatud tõsise respiratoorse depressiooni juhtudest, sh surmajuhtumist pärast samaaegset kasutamist koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga. CYP3A4 inhibiitorite ja Matrifeni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui patsiendi seisundit on võimalik hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). Fentanüüli kontsentratsiooni suurendavad toimeained on näiteks: amiodaroon, tsimetidiin, klaritromütsiin, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, ritonaviir, verapamiil ja vorikonasool (loend ei ole lõplik). Pärast nõrga, mõõduka või tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegset manustamist koos lühiajalise veenisisese fentanüüliga vähenes fentanüüli kliirens üldiselt ≤ 25%, kuid ritonaviiri (tugev CYP3A4 inhibiitor) puhul vähenes kliirens keskmiselt 67%. CYP3A4

inhibiitorite koostoime pikaajalise transdermaalse fentanüüli annustamisega ei ole teada, kuid see võib olla suurem, kui koos lühiajalise veenisisese manustamisega.

CYP3A4 indutseerijad Transdermaalse fentanüüli samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada fentanüüli plasmakontentratsiooni ja ravitoimet. CYP3A4 indutseerijate ja Matrifeni samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Vajalik võib olla Matrifeni annuse suurendamine või asendamine teise toimeainega analgeetikumiga. CYP3A4 indutseerijatega samaaegse ravi lõpetamisel võib olla vajalik fentanüüli annuse vähendamine ja hoolikas jälgimine. Indutseerija mõju väheneb järk-järgult ja võib suurendada fentanüüli plasmakontsentratsiooni, mis võib võimendada või pikendada nii terapeutilisi- kui kõrvaltoimeid ja põhjustada tõsist respiratoorset depressiooni. Hoolikas jälgimine on vajalik, kuni on saavutatud stabiilne ravimi toime. Fentanüüli plasmakontsentratsiooni vähendavateks toimeaineks on näiteks: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin ja rifampitsiin (loend ei ole lõplik).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Matrifeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud mõningat kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada, kuigi on leitud, et fentanüül kui i.v. anesteetik läbib raseduse ajal platsentaarbarjääri. On teateid vastsündinu ärajätusündroomi esinemisest vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse ajal pidevalt Matrifeni. Matrifeni ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt vajalik.

Matrifeni ei soovitata kasutada sünnituse ajal, kuna seda ei tohi kasutada akuutse või postoperatiivse valu raviks (vt lõik 4.3). Pealegi läbib fentanüül platsentaarbarjääri ja Matrifeni kasutamine sünnituse ajal võib vastsündinul põhjustada respiratoorset depressiooni.

Imetamine Fentanüül eritub rinnapiima ning võib rinnaga toidetaval lapsel põhjustada sedatsiooni/respiratoorset depressiooni. Imetamine tuleb katkestada ravi ajaks Matrifeniga ja vähemalt 72 tunniks pärast plaastri eemaldamist.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed fentanüüli mõju kohta fertiilsusele. Mõned rottidel teostatud uuringud on näidanud vähenenud fertiilsust ja suuremat embrüo suremust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Matrifen võib mõjutada vaimseid ja/või füüsilisi võimeid, mis on vajalikud potentsiaalselt ohtlike tegevuste sooritamiseks, nagu näiteks autojuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Transdermaalse fentanüüli ohutust hinnati kroonilise maliigse või mittemaliigse valuga 1565-l täiskasvanud patsiendil ja 289 lapsel, kes osalesid 11 kliinilises uuringus (üks topeltpime platseebokontrolliga, seitse avatud aktiivkontrolliga ja kolm avatud kontrollita). Antud isikutel kasutati vähemalt ühte transdermaalse fentanüüli annust ja neilt saadi andmeid ohutuse kohta. Nimetatud kliiniliste uuringute ühendatud ohutusandmete põhjal olid kõige sagedamini (st ≥ 10% sagedusega) teavitatud kõrvaltoimeteks: iiveldus (35,7%), oksendamine (23,2%), kõhukinnisus (23,1%), unisus (15,0%), pearinglus (13,1%) ja peavalu (11,8%).

Nendest kliinilistest uuringutest kogutud transdermaalse fentanüüli kõrvaltoimed, sealhulgas ülalmainitud kõrvaltoimed ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed, on loetletud tabelis 5.

Esinemissageduste kategooriad on esitatud vastavalt järgmisele konventsioonile: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside kaupa ja igas esinemissageduse kategoorias tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel

Organsüsteemi Esinemissageduse kategooria klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired šokk, Endokriin- Androgeenide süsteemi häired defitsiit Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Psühhiaatrilised Unetus, Agiteeritus, Deliirium, häired depressioon, desorientatsioon, ravimitolerantsus Närvisüsteemi Uimasus, Treemor, Hüpoesteesia, häired pearinglus, paresteesia krambid (sh peavalu kloonilised krambid Silma Hägustunud Mioos kahjustused nägemine Kõrva ja Peapööritus labürindi kahjustused Südame häired Palpitatsioonid, Bradükardia, Vaskulaarsed Hüpertensioon Hüpotensioon häired Respiratoorsed, Düspnoe Respiratoorne Apnoe, hüpo- Bradüpnoe rindkere ja depressioon, ventilatsioon mediastiinumi respiratoorne häired distress Seedetrakti Iiveldus, Diarröa, Iileus, Subiileus häired oksendamine, suukuivus, düsfaagia kõhukinnisus kõhuvalu,

Tabel 5. Kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel Organsüsteemi Esinemissageduse kategooria klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Naha ja Liigne Ekseem, allergiline nahaaluskoe higistamine, dermatiit, naha kahjustused kihelus, lööve, kahjustus, Lihaste, luustiku Lihaskrambid Lihastõmblused ja sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Reproduktiivse Erektsioonihäired, süsteemi ja seksuaalhäired rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, Manustamiskoha Manustamis- ravimitolerantsus manustamiskoha perifeersed reaktsioonid, koha ja -sõltuvus reaktsioonid tursed, asteenia, gripisarnane dermatiit, * Määratud sagedus (aeg-ajalt) tugineb mitte ainult vähktõvega seotud valu esinemissagedusel täiskasvanutel ja lastel.

Lapsed Fentanüüli transdermaalse plaastri ohutust hinnati 289 lapsel (< 18-aastased), kes osalesid kolmes maliigse või mittemaliigse kroonilise või püsiva valu kliinilises uuringus. Antud isikutel kasutati vähemalt ühte fentanüüli transdermaalse plaastri annust ja neilt saadi andmeid ohutuse kohta (vt lõik 5.1).

Fentanüüli transdermaalse plaastri ohutuse profiil lastel ja noorukitel oli sarnane täiskasvanute omale. Lastel ei täheldatud fentanüüli transdermaalse plaastri kasutamisel mitte mingeid muid riske kui need, mis kaasnevad opioidide kasutamisega valu leevendamiseks tõsise haigusega patsientidel. Üle 2-aastastel lastel ei täheldatud soovitatavate kasutamisjuhiste järgimisel fentanüüli transdermaalse plaastri kasutamisel mitte mingeid laste-spetsiifilisi ohte. Nimetatud laste kolme kliinilise uuringu ühendatud ohutusandmete põhjal olid kõige sagedamini (st ≥ 10% sagedusega) teavitatud kõrvaltoimeteks: oksendamine (33,9%), iiveldus (23,5%), peavalu (16,3%), kõhukinnisus (13,5%), kõhulahtisus (12,8%) ja kihelus (12,8%).

Tolerantsus Korduval kasutamisel võib tekkida tolerantsus.

Ravimisõltuvus Matrifen korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust isegi terapeutiliste annuste korral. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda olenevalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4).

Mõnedel patsientidel võivad eelnevalt opioidanalgeetikumilt fentanüüli transdermaalsele plaastrile üleviimisel või kui ravi lõpetatakse äkki, tekkida opioidide ärajätunähud (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, ärevus ja värinad) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Väga harvadel juhtudel on teatatud vastsündinu ärajätusündroomi esinemisest vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse ajal pidevalt transdermaalset fentanüüli (vt lõik 4.6).

On teateid serotoniini sündroomi juhtudest, kui fentanüüli kasutati samaaegselt tugevalt serotoniinergiliste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud Fentanüüli üleannustamine avaldub liigselt väljendunud farmakoloogilises toimes, kõige tõsisem toime on respiratoorne depressioon. Seoses fentanüüli üleannustamisega on sedastatud ka toksilist leukoentsefalopaatiat.

Ravi Respiratoorse depressiooni vastuabinõu hulka kuulub Matrifeni plaastri viivitamatu nahalt eemaldamine ja patsiendi füüsiline või sõnaline ergutamine. Vajadusel võib seejärel manustada spetsiifilist opioidantagonisti, nagu näiteks naloksoon. Opioidide üleannustamisest tingitud respiratoorne depressioon võib kesta kauem kui opioidantagonisti toime. Hoolikalt tuleb valida i.v. antagonisti annuste vaheline intervall, kuna on võimalus taasuimastamiseks pärast plaastri eemaldamist; vajalikuks võib osutuda korduv või pidev naloksooni infusioon. Opioidi toime vähendamise tulemusel võib tekkida äge valusündroom ja katehhoolamiinide vabanemine.

Kui kliinilise seisundi põhjal on näidustatud, tuleb patsiendi hingamistee hoida avatuna, võimalusel kasutada orofarüngeaalset õhuteed või endotrahheaalset toru, ning tuleb manustada hapnikku ja tagada toetav või juhitav hingamine vastavalt vajadusele. Tuleb hoida adekvaatset kehatemperatuuri ja vedeliku tarbimist. Kui tekib raske või kestev hüpotensioon, võib selle põhjuseks olla hüpovoleemia, mis tuleb korrigeerida sobiva parenteraalse infusiooniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, opioidid, fenüülpiperidiini derivatiivid, ATC-kood: N02AB03

Toimemehhanism Fentanüül on opioidanalgeetikum, mis toimib põhiliselt mikro-opioidretseptorite kaudu. Peamisteks farmakoloogilisteks toimeteks on analgeesia ja sedatsioon.

Lapsed Transdermaalse fentanüüli ohutust hinnati kolmes avatud uuringus kokku 289-l kroonilise valuga lapsel vanuses 2…17 eluaastat, kaasa arvatud. 80 last olid vanuses 2...6 eluaastat, kaasa arvatud. 289-st osalenud patsiendist 110 patsiendil alustati transdermaalse fentanüüli ravi annusega 12 mikrogrammi/tunnis. Nimetatud 110 patsiendist 23 (20,9%) olid saanud varasemat ravi < 30 mg

annuses suukaudse morfiini ekvivalentidega ööpäevas, 66 (60,0%) olid saanud 30...44 mg suukaudse morfiini ekvivalente ööpäevas ja 12 (10,9%) olid saanud vähemalt 45 mg suukaudse morfiini ekvivalente ööpäevas (9 [8,2%] patsiendi kohta puuduvad andmed). Ülejäänud 179 patsiendi puhul kasutati algannust 25 mikrogrammi/tunnis või rohkem, nendest patsientidest 174 (97,2%) olid varasemalt saanud opioide vähemalt 45 mg suukaudse morfiini ekvivalendi ööpäevases annuses. Ülejäänud viie patsiendi hulgas, kelle algannus oli vähemalt 25 mikrogrammi/tunnis ja kelle varasemad opioidide annused olid < 45 mg suukaudse morfiini ekvivalendi ööpäevas, oli üks (0,6%) patsient saanud < 30 mg suukaudse morfiini ekvivalendi annuse ööpäevas ja neli (2,2%) olid saanud 30...44 mg suukaudse morfiini ekvivalendi annuseid ööpäevas (vt lõik 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Fentanüüli transdermaalne plaaster tagab fentanüüli pideva süsteemse vabanemise 72-tunnise manustamisperioodi vältel. Pärast plaastri nahale paigaldamist imab süsteemi alla jääv nahk fentanüüli ja see koguneb ülemistes nahakihtides. Seejärel on fentanüül saadaval süsteemsele vereringele. Fentanüüli polümeermaatriks ja imendumine läbi nahakihtide tagab suhteliselt stabiilse vabastamise. Süsteemi ja naha madalama kontsentratsiooni vahe aitab ravimi vabastamisele kaasa. Pärast transdermaalse plaastri paigaldamist on fentanüüli keskmine biosaadavus 92%.

Pärast esimese plaastri asetamist nahale suureneb fentanüüli kontsentratsioon seerumis järk-järgult, ühtlane seerumikontsentratsioon saabub tavaliselt 12...24 tunni möödudes ning püsib suhteliselt konstantsena ülejäänud 72-tunnise manustamisperioodi vältel. Teiseks 72-tunniseks manustamisperioodiks kujuneb patsiendi vereplasmas ravimi tasakaalukontsentratsioon, mis säilib edasiste aplikatsioonide vältel, kui manustatakse sama suure pindalaga plaastreid. Akumulatsiooni tõttu on stabiilse annusevahemiku püsiseisundi AUC ja C väärtused ligikaudu 40% kõrgemad kui pärast ühekordset kasutamist. Patsiendid saavutavad ja säilitavad seerumi püsiseisundi kontsentratsiooni, mis sõltub individuaalsest naha läbilaskvusest ja keha fentanüüli kliirensist. Plasma kontsentratsiooni osas on patsientide vahel täheldatud suuri erinevusi. Farmakokineetilise mudeli kohaselt võivad seerumi fentanüüli kontsentratsioonid suureneda 14% (vahemikus 0...26%), kui uus plaaster võetakse soovitatud 72-tunnise perioodi asemel kasutusele 24 tunni pärast.

Transdermaalselt manustatava fentanüüli imendumist võib kiirendada naha temperatuuri tõus (vt lõik 4.4). Madalal võimsusel kasutatud küttepadja abil Matrifeni manustamiskohas lokaalselt tõstetud nahatemperatuur suurendas esimese 10 tunni jooksul fentanüüli keskmist AUC väärtust 2,2-kordselt ja soojuse rakendamise lõpetamisel oli keskmine kontsentratsioon 61%. Jaotumine Fentanüül jaotub kiiresti erinevatesse kudedesse ja organitesse, millele osutab suur jaotusruumala (3...10 l/kg pärast intravenoosset annustamist patsientidel). Fentanüül koguneb skeletilihasesse ja rasva ning vabaneb aeglaselt verre. Transdermaalse fentanüüliga ravitud vähktõvega patsientide uuringus oli seondumine plasmavalkudega keskmiselt 95% (vahemik 77...100%). Fentanüül tungib hõlpsalt läbi hematoentsefaalbarjääri. Samuti tungib see läbi platsenta ja eritub rinnapiima.

Biotransformatsioon Fentanüül kui kõrge kliirensiga toimeaine metaboliseeritakse kiirelt ja ulatuslikult maksas peamiselt tsütokroom P3A4 vahendusel. Peamine metaboliit, norfentanüül, ja muud metaboliidid on inaktiivsed. Nahk ei näi metaboliseerivat transdermaalselt manustatud fentanüüli. See määratleti inimese keratinotsüütrakkude analüüsis ja kliinilistes uuringutes, milles 92% süsteemist manustatud annusest moodustas süsteemses tsirkulatsioonis ilmnenud muutumatu fentanüül.

Eritumine Plaastri 72-tunnise aplikatsiooni järgselt on fentanüüli poolväärtusaja vahemik 20...27 tundi. Fentanüüli jätkuva imendumise tõttu nahast pärast plaastri eemaldamist on fentanüüli poolväärtusaeg

pärast transdermaalset manustamist kaks kuni kolm korda pikem võrreldes intravenoosse manustamisega.

Pärast intravenoosset manustamist on kõigis uuringutes fentanüüli kogukliirensi keskmine väärtus üldiselt vahemikus 34...66 l/h.

72 tunni jooksul pärast fentanüüli intravenoosset manustamist eritub ligikaudu 75% fentanüülist uriiniga ja ligikaudu 9% eritub väljaheitega. Erituvad peamiselt metaboliidid, millest vähem kui 10% eritub muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus Seerumi fentanüüli kontsentratsioon on fentanüüli transdermaalse plaastri suurusega proportsionaalne. Transdermaalse fentanüüli farmakokineetika korduskasutusel ei muutu.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Fentanüüli farmakokineetikas on suured patsientide vahelised erinevused fentanüüli kontsentratsioonide, terapeutiliste- ja kõrvaltoimete ning opoiditaluvuse vahekordades. Minimaalne efektiivne fentanüüli kontsentratsioon sõltub valu intensiivsusest ja eelnevast opoidravist. Nii minimaalne efektiivne kontsentratsioon kui ka toksiline kontsentratsioon kasvavad seoses taluvusega. Seega ei saa fentanüüli optimaalset terapeutilist kontsentratsiooni määrata. Individuaalse fentanüüli annuse määramise aluseks peab olema patsiendi reaktsioon ja taluvusaste. Arvestada tuleb 12...24-tunnise ooteajaga pärast esimese plaastri paigaldamist ja pärast annuse suurendamist.

Patsientide erirühmad

Eakad Intravenoosse fentanüüli uuringute andmetel võib eakatel patsientidel esineda vähenenud kliirens ja pikenenud poolväärtusaeg ning nad võivad olla ravimi suhtes tundlikumad kui nooremad patsiendid. Transdermaalse fentanüüliga läbi viidud uuringus ei olnud eakatel uuritavatel fentanüüli farmakokineetika oluliselt erinev võrreldes tervete noorte uuritavatega, ehkki seerumi maksimaalne kontsentratsioon kaldus olema väiksem ning keskmised poolväärtusaja väärtused olid pikenenud ligikaudu 34 tunnini. Eakaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida fentanüüli toksilisuse suhtes ning vajaduse korral vähendada annust (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju fentanüüli farmakokineetikale on eeldatavasti piiratud, kuna fentanüüli eritumine uriinis muutumatul kujul on väiksem kui 10% ja teadaolevalt neerud ei elimineeri aktiivseid metaboliite. Siiski tuleb olla ettevaatlik, kuna neerukahjustuse mõju fentanüüli farmakokineetikale pole hinnatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolega jälgida fentanüüli toksilisuse ilmingute suhtes ja transdermaalse fentanüüli annust tuleb vajadusel vähendada (vt lõik 4.4). Transdermaalse fentanüüliga ravitud tsirroosi põdevate isikute andmed ja erineva astme maksakahjustusega patsientide simuleeritud andmed näitavad, et fentanüüli kontsentratsioon võib tõusta ja fentanüüli kliirens võib väheneda, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Simulatsioonid näitavad, et Child-Pugh aste B maksakahjustusega (Child-Pugh skoor = 8) patsientide püsiseisundi AUC on ligikaudu 1,36 korda suurem võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (aste A; Child-Pugh skoor = 5,5). Aste C maksahaigusega patsientide (Child-Pugh skoor = 12,5) tulemused näitavad, et fentanüüli kontsentratsioon kuhjub iga manustamisega, mille tulemusel on nende patsientide püsiseisundi AUC ligikaudu 3,72 korda suurem.

Lapsed Fentanüüli kontsentratsiooni mõõdeti enam kui 250 lapsel vanuses 2...17 aastat, kellele manustati fentanüülplaastrid annustevahemikus 12,5...300 mcg/h. Kehakaalule kohandatuna on kliirens (l/h/kg) ligikaudu 80% kõrgem 2...5-aastastel lastel ja 25% kõrgem 6...10-aastastel lastel võrreldes

11...16-aastaste lastega, kellel on tõenäoliselt sama kliirens kui täiskasvanutel. Neid tulemusi on võetud arvesse laste annustamissoovituste koostamisel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Läbiviidud standardsetes reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes kasutati fentanüüli parenteraalset manustamist. Rotte hõlmavas uuringus fentanüül ei mõjutanud isaste rottide viljakust. Mõned emaste rottidega tehtud uuringud näitasid fertiilsuse langust ja suuremat embrüonaalset suremust.

Toimed embrüole olid tingitud toksilisusest emasloomale, mitte aine otsesest toimest arenevale embrüole. Uuringutes ei olnud viiteid teratogeensusele kahel loomaliigil (rotid ja küülikud). Pre- ja postnataalse arengu uuringus vähenes järglaste elulemus oluliselt annustes, mis vähesel määral langetasid emaslooma kehakaalu. See toime võib olla tingitud muutunud emaslooma hoolitsusest või fentanüüli otsesest toimest poegadele. Järglaste somaatilist arengut ja käitumist ei vaadeldud.

Mutageensustestide tulemused bakteritel ja närilistel olid negatiivsed. In vitro tekitas fentanüül imetajate rakkudes mutageenseid toimeid, mis on võrreldavad teiste opiaatanalgeetikumidega. Terapeutiliste annuste kasutuse korral on mutageensuse risk ebatõenäoline, kuna toime ilmnes ainult kõrge kontsentratsiooni korral.

Kartsinogeensusuuring (kaks aastat fentanüülvesinikkloriidi manustamist nahaaluse süstina üks kord ööpäevas Sprague Dawley rottidele) ei kutsunud esile mingeid nähte, mis oleks viidanud onkogeensele potentsiaalile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dipropüleenglükool Hüdroksüpropüültselluloos Dimetikoon Silikoonliimid (amiinresistentsed) Vabanemist reguleeriv membraan, etüleenvinüülatsetaat (EVA) Väline kattekile, polüetüleentereftalaatkile (PET) Eemaldatav kaitsekile, fluoropolümeerkattega polüesterkile Trükivärv

6.2 Sobimatus

Et vältida Matrifeni kleepaine omaduste halvenemist, ei tohi naha piirkonnas, kuhu Matrifen plaaster asetatakse, kasutada kreeme, õlisid, emulsioone või pulbreid.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga plaaster on pakendatud kuumsuletud lastekindlasse kotikesse, mis on tehtud paberist, alumiiniumist ning polüetüleentereftalaadist (PET).

Pakendites 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 ja 20 plaastrit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised hävitamiseks Kasutatud plaaster tuleb murda pooleks, kleepuv pool seespool ja ohutult minema visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pärast plaastri peale asetamist või eemaldamist peske käsi veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Istituto Gentili S.r.l., Via San Giuseppe Cottolengo 15, 20143 Milano Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Matrifen, 12 mikrogrammi/tunnis: 520706 Matrifen, 25 mikrogrammi/tunnis: 520806 Matrifen, 50 mikrogrammi/tunnis: 520906 Matrifen, 75 mikrogrammi/tunnis: 521006 Matrifen, 100 mikrogrammi/tunnis: 521106

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.05.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024