Mifegyne – Ravimi omaduste kokkuvõte (tablett 200 mg, First Pharma OÜ)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mifegyne, 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg mifepristooni.

INN. Mifepristonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Helekollased silindrilise kujuga kaksikkumerad tabletid, mille diameeter on 11 mm ja mille ühele küljele on pressitud ,,167 B“.

4. KLIINILISED ANDMED

Raseduse katkestamiseks võib antiprogesteroon mifepristooni ja prostaglandiini analoogi määrata ja manustada vaid vastavalt riigis kehtivatele seadustele ja juhenditele.

4.1 Näidustused

1. Areneva emakasisese raseduse medikamentoosne katkestamine. Järjestikuseks kasutamiseks prostaglandiini analoogidega kuni amenorröa 63. päevani (vt lõik 4.2).

2. Emakakaela pehmendamine ja laiendamine enne raseduse kirurgilist katkestamist raseduse esimese trimestri jooksul.

3. Ettevalmistamine prostaglandiini analoogide toimeks raseduse katkestamisel

meditsiinilistel näidustustel (pärast raseduse esimest trimestrit).

4. Sünnituse esilekutsumine loote üsasisese surma korral. Patsientidel, kellel ei ole võimalik kasutada prostaglandiine või oksütotsiini.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

1. Areneva emakasisese raseduse medikamentoosne katkestamine

Manustamisviis on järgmine:

• Amenorröa kuni 49. päevani:

Mifepristoon manustatakse ühekordse 600 mg suukaudse annusena (st kolm 200 mg tabletti). Seejärel

manustatakse 36...48 tundi hiljem prostaglandiini analoogi: 400 µg misoprostooli suu kaudu või 1 mg gemeprosti vaginaalselt.

Alternatiivina võib kasutada ka 200 mg mifepristooni (st üks 200 mg tablett) ühekordse suukaudse annusena, millele järgneb 36...48 tundi hiljem prostaglandiini analoog 1 mg gemeprosti vaginaalselt (vt lõik 5.1 „Farmakodünaamilised omadused“).

Annuse kohandamine suuremaks annuseks (600 mg) on vajalik samaaegse ravi ajal CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed“).

• Amenorröa 50. kuni 63. päeval:

Mifepristoon manustatakse ühekordse 600 mg suukaudse annusena (st kolm 200 mg tabletti), millele 36...48 tundi hiljem järgneb prostaglandiini analoogi gemeprosti 1 mg annuse vaginaalne manustamine. Alternatiivse võimalusena võib 200 mg mifepristooni (st üks 200 mg tablett) kasutada ka ühekordse suukaudse annusena, millele 36...48 tundi hiljem järgneb prostaglandiini analoogi gemeprosti 1 mg annuse vaginaalne manustamine (vt lõik 5.1 „Farmakodünaamilised omadused“).

Annuse kohandamine suuremaks annuseks (600 mg) on vajalik samaaegse ravi ajal CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed“).

Teavet misoprostooli või gemeprosti kasutamise kohta leiate vastavate ravimite infolehtedelt.

2. Emakakaela pehmendamine ja laiendamine enne raseduse kirurgilist katkestamist raseduse esimese trimestri jooksul

Mifepristooni manustatakse ühekordse 200 mg suukaudse annusena (1 tablett), mille järel 36...48 tunni möödumisel (kuid mitte hiljem) katkestatakse rasedus kirurgiliselt.

3. Ettevalmistamine prostaglandiini analoogide toimeks raseduse katkestamisel

meditsiinilistel näidustustel

Mifepristoon võetakse sisse ühekordse 600 mg suukaudse annusena (st kolm 200 mg tabletti) 36...tundi enne kavandatud prostaglandiini manustamist, mida korratakse nii sageli kui vaja.

4. Sünnituse esilekutsumine loote üsasisese surma korral

Mifepristoon manustatakse ühekordse ööpäevase 600 mg suukaudse annusena (st kolm 200 mg tabletti) kahel järjestikusel päeval.

Kui sünnitus ei ole alanud 72 tunni jooksul pärast mifepristooni esmast manustamist, tuleb sünnitus esile kutsuda tavapäraste meetoditega.

Oksendamine 45 minuti jooksul pärast mifepristooni võtmist võib vähendada ravimi tõhusust, sel juhul soovitatakse manustada suu kaudu uus mifepristooni 600 mg annus (st kolm 200 mg tabletti).

Lapsed Ainult piiratud andmed on saadaval mifepristooni kasutamise kohta noorukitel.

Manustamisviis Mifepristooni tabletid on ette nähtud ainult suukaudseks manustamiseks ja neid ei tohi manustada ühegi muu manustamistee kaudu.

4.3 Vastunäidustused

Seda ravimit EI TOHI MITTE KUNAGI määrata järgmistes olukordades.

KÕIKIDEL NÄIDUSTUSTEL

• krooniline neerupealiste puudulikkus;
• ülitundlikkus mifepristooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• ravile mittealluv raske astma;
• pärilik porfüüria.

Näidustus: areneva raseduse medikamentoosne katkestamine

• rasedus ei ole ultraheliuuringu või bioloogiliste testidega kinnitatud;
• raseduse kestus on pikem kui amenorröa 63. päev;
• emakavälise raseduse kahtlus;
• vastunäidustus valitud prostaglandiini analoogi kasutamiseks.

Näidustus: emakakaela pehmendamine ja laiendamine enne raseduse kirurgilist katkestamist

• rasedus ei ole ultraheliuuringu või bioloogiliste testidega kinnitatud;
• raseduse kestus on 84 amenorröa päeva ja üle selle;
• emakavälise raseduse kahtlus.

Näidustus: ettevalmistamine prostaglandiini analoogide toimeks raseduse katkestamisel meditsiinilistel näidustustel (pärast raseduse esimest trimestrit)

• vastunäidustused valitud prostaglandiini analoogi kasutamiseks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused Mifepristooni aborti esile kutsuvate omaduste tõttu ei tohi seda mitte kunagi manustada rasedale naisele, kes ei taha rasedust katkestada. Raseduse vanus tuleb kindlaks teha küsimuste ja patsiendi arstliku kontrolli teel. Soovitatav on teha emaka ultraheliuuring.

Mifepristooniga seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sh eksfoliatiivne dermatiit ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (vt lõik 4.8). Ravi mifepristooniga tuleb viivitamatult katkestada patsientidel, kellel ilmnevad rasked nahareaktsioonid. Mifepristooniga kordusravi ei soovitata.

200 mg mifeprstooni farmakokineetikat, ohutust ja taluvust uuriti mõõduka maksakahjustusega naistel võrreldes tervete, normaalse maksafunktsiooniga naistega. Statistilised analüüsid mifepristooni, N-demetüülitud metaboliidi, hüdroksüülitud metaboliidi ja di-demetüülitud metaboliidi üldise AUC ja C kohta näitasid mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes tervete vastavate patsientidega nii üldise tipptaseme kui ka ekspositsiooni vähenemist. See ekspositsiooni vähenemine võib olla tingitud imendumise ja/või proteiini sidumise vähenemisest. Kuid mõõduka maksakahjustuse võimalikke tagajärgi seondumata fraktsioonile ei olnud võimalik kindlaks määrata. Kokkuvõtteks võib öelda, et 200 mg mifepristooni manustamise kliinilised tagajärjed mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole teada. Spetsiifiliste uuringute puudumise tõttu ei ole mifepristooni soovitatav kasutada patsientidel, kellel esineb:

• alatoitumus maksapuudulikkus neerupuudulikkus

1. Areneva emakasisese raseduse medikamentoosne katkestamine

See meetod eeldab naise aktiivset osalemist. Naist tuleb eelnevalt teavitada meetodi kasutamise tingimustest:

• vajadus kombineerida ravi prostaglandiini analoogiga, mida manustatakse teisel visiidil 36 kuni 48 tundi pärast selle ravimi võtmist;
• järelvisiidi (3. visiit) vajadus 14. kuni 21. päeval pärast mifepristooni võtmist, et kontrollida emaka täielikku tühjenemist;

• meetodi võimalik ebaõnnestumine, mille korral on vajalik raseduse katkestamine teise meetodiga.

Kui rasestumine on toimunud emakasisese spiraali olemasolul, tuleb vahend eemaldada enne mifepristooni manustamist.

• Meetodi kasutamisega seotud riskid

• Ebaõnnestumine

Olulise ebaõnnestumise riski tõttu, mis esineb 1,3% kuni 7,5% juhtudest, on kontrollvisiit kohustuslik, et kontrollida, kas ekspulsioon oli täielik. Mittetäieliku ekspulsiooni harvadel juhtudel võib olla vajalik kirurgiline korrektsioon. Meetodi efektiivsus langeb pariteediga (sünnituste arv) ja seega ka naise vanuse suurenedes.

• Veritsus

Patsienti peab informeerima, et esineda võib pikaajaline veritsus tupest (keskmiselt ligikaudu 12 päeva või kauem pärast mifepristooni võtmist), mis võib olla tugev. Veritsus esineb peaaegu kõikidel juhtudel, kuid see ei ole mingil moel täieliku ekspulsiooni tõenduseks. Veritsus võib esineda varsti pärast misoprostooli võtmist, aga mõnikord ka hiljem:

• 60% patsientidest esineb ekspulsioon 4 tunni jooksul misoprostooli võtmisest
• ülejäänud 40% juhtudest esineb ekspulsioon 24 kuni 72 tunni jooksul misoprostooli võtmisest.

Ekspulsioon võib harva esineda enne prostaglandiini analoogi manustamist (ligikaudu 3% juhtudest). See ei välista kontrollvisiiti, et kontrollida ekspulsiooni täielikkust ja emaka tühjenemist.

Patsienti tuleb informeerida, et ta ei sõidaks ravimit määravast keskusest väga kaugele kuni ekspulsiooni dokumenteerimiseni. Talle antakse täpsed juhised selle kohta, kelle poole ta peab pöörduma ja kuhu minema, kui tekivad mingid probleemid, eelkõige väga tugeva tupeverejooksu korral. Selline veritsus kestab rohkem kui 12 päeva ja/või on tugevam kui tavaline menstruaalverejooks.

Järelvisiit peab toimuma 14. kuni 21. päeval pärast mifepristooni manustamist, et sobivate vahenditega (kliiniline läbivaatus koos beeta-HCG määramise või ultraheliuuringuga) veenduda täielikus ekspulsioonis ja tupeveritsuse peatumises. Kui kontrollvisiidi järel püsib veritsus (isegi kerge), tuleb selle möödumist kontrollida paari päeva järel. Kui kahtlustatakse raseduse kestmajäämist, võib olla vajalik täiendava ultraheliuuringu tegemine.

Tupeveritsuse püsimine sellel hetkel võib viidata mittetäielikule abordile või diagnoosimata jäänud emakavälisele rasedusele ning tuleb kaaluda sobiva ravi rakendamist.

Kuna hemostaatilist küretaaži vajav raske verejooks esineb 0% kuni 1,4% raseduse medikamentoosse katkestamise juhtudest, tuleb erilist ettevaatust rakendada patsientide puhul, kellel on hemostaasihäired koos hüpokoagulatsiooniga või aneemia. Medikamentoosse või kirurgilise meetodi kasutamise otsus tuleb teha, konsulteerides spetsialistidega, ning vastavalt hemostaasihäire tüübile ja aneemia sügavusele. Kui pärast kontrollvisiiti on diagnoositud raseduse jätkumine, pakutakse naisele raseduse katkestamist mõne teise meetodiga.

• Infektsioon

On teatatud tõsistest toksilise ja septilise šoki juhtudest (sh surmaga lõppenud), mille põhjustajaks on atüüpiliste patogeenide infektsioon (Clostridium sordellii või Escherichia coli) ja mis on tekkinud pärast meditsiinilise abordi tegemise eesmärgil 200 mg mifepristooni manustamist ning sellele järgnenud suukaudseks kasutamiseks mõeldud misoprostooli tablettide kasutamist registreerimata manustamisviisil tupesiseselt või bukaalselt. Arstid peavad olema teadlikud sellest potentsiaalselt surmaga lõppevast tüsistusest.

2. Emakakaela pehmendamine ja laiendamine enne raseduse kirurgilist katkestamist

Täieliku ravitoime saamiseks peab Mifegyne kasutamisele järgnema 36 kuni 48 tunni pärast (kuid mitte hiljem) kirurgiline raseduse katkestamine.

• Veritsus

Naist informeeritakse sellest, et pärast Mifegyne sissevõtmist esineb risk tupeveritsuseks, mis võib olla tugev. Teda peab teavitama raseduse katkemise ohust enne kirurgilist sekkumist (ehkki see on minimaalne). Teda informeeritakse, kuhu pöörduda ekspulsiooni täielikkuse kontrollimiseks või erakorralise olukorra tekkimisel. Kuna ligikaudu 1% patsientidest tekib küretaaži vajav tugev veritsus, tuleb erilist ettevaatust rakendada patsientidel, kellel on hemostaasihäired, hüpokoagulatsioon või raske aneemia.

• Teised riskid

Kirurgilise protseduuri riskid.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

1. Kõikidel juhtudel

Ägeda neerupealise puudulikkuse kahtlusel on soovitatav manustada deksametasooni. 1 mg deksametasoonil on antagonistlik toime 400 mg mifepristooni suhtes. Mifepristooni antiglükokortikoidse toime tõttu võib pikaajalise kortikosteroidravi efektiivsus, sealhulgas inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus astmaga patsientidel, olla Mifegyne manustamisele järgneva 3 kuni 4 päeva jooksul langenud. Ravi tuleb sellest lähtuvalt kohandada.

Reesusalloimmunisatsioon Raseduse meditsiiniline katkestamine eeldab reesusgrupi määramist ja vajadusel ka reesusalloimmunisatsiooni ennetamist, samuti teiste üldiste meetmete rakendamist, mida raseduse katkestamise ajal tavaliselt kasutatakse.

Raseduse vältimine pärast raseduse meditsiinilist katkestamist Kliinilistes uuringutes esines rasestumisi embrüo ekspulsiooni ja menstruatsiooni resumptsiooni vahelisel ajal. Seetõttu, kui raseduse katkestamine on meditsiinilise protseduuri abil kinnitatud, soovitatakse kohe alustada rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Muu Samuti tuleb järgida prostaglandiini analoogidega seotud ettevaatusabinõusid.

2. Areneva emakasisese raseduse medikamentoosne katkestamine

Prostaglandiini analoogide suurte annuste intravaginaalse ja lihasesisese manustamise järel on harva kirjeldatud kardiovaskulaarsete tüsistuste (müokardi infarkt ja/või koronaararterite spasm ja tugev hüpotensioon) teket, mis on olnud tõsised. Misoprostooli suukaudne manustamine võib samuti olla potentsiaalne riskifaktor ägedate kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeks. Seetõttu peab kardiovaskulaarse haiguse riskiteguritega (nt üle 35 aasta vanused kroonilised suitsetajad, hüperlipideemia, diabeet) või diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega naiste ravimisel olema ettevaatlik.

3. Mifegyne - prostaglandiini järjestikune kasutamine, kõigil näidustustel

Vajadusel peab järgima prostaglandiini kasutamisega seotud ettevaatusabinõusid.

Prostaglandiini manustamisviis

Sissevõtmise ajal ja kolm tundi pärast sissevõtmist peab üldjuhul patsienti ravikeskuses jälgima, et prostaglandiini manustamise võimalikud ägedad toimed ei jääks märkamata. Ravikeskuses peavad olema selleks sobilikud meditsiinilised vahendid.

Ravikeskusest lahkumisel peab kõik naised varustama vajalike sobivate ravimitega ning neid peab põhjalikult nõustama seoses nende poolt tõenäoliselt kogetavate nähtude ja sümptomitega ning neil peab olema kohese kontakti saamise võimalus ravikeskusega kas telefoni teel või ise kohale tulles.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamiline koostoime Teoreetiliselt võib meetodi efektiivsuse vähenemine toimuda mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de), sealhulgas aspiriini (atsetüülsalitsüülhappe), prostaglandiinivastaste omaduste tõttu. Mõned tõendid viitavad sellele, et MSPVA-de samaaegne manustamine prostaglandiinide manustamise päeval ei mõjuta ebasoodsalt mifepristooni või prostaglandiini toimet emakakaela küpsemisele ega emaka kontraktiilsusele ega vähenda raseduse meditsiinilise katkestamise kliinilist efektiivsust.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite mõju mifepristoonile Mifepristooni ja CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli samaaegne manustamine suurendas mifepristooni AUC-d 2,6 korda ja selle metaboliitide 22-hüdroksümifepristooni ja N-demetüülmifepristooni ekspositsiooni vastavalt 5,1 ja 1,5 korda. C suurenes mifepristooni puhul 1,5 korda ja 22- hüdroksümifepristooni puhul 1,8 korda, N-demetüülmifepristooni puhul vähenes see 0,7 korda. Kui mifepristooni manustatakse samaaegselt koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga on oodata ekspositsiooni suurenemist (C suureneb 1,5 korda). See ei ole aga tõenäoliselt kliiniliselt oluline. Annust ei ole max vaja kohandada, kui mifepristooni manustatakse samaaegselt CYP3A4 inhibiitoriga (nt itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin või greibimahl). Mifepristooni ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine vähendas mifepristooni AUC-d 6,3 korda ja selle metaboliitide 22-hüdroksümifepristooni ja N-demetüülmifepristooni ekspositsiooni vastavalt 20 ja 5,9 korda. Seetõttu võib oodata efektiivsuse vähenemist, kui mifepristooni manustatakse samaaegselt CYP3A4 indutseerijaga (nt rifampitsiin, deksametasoon, liht- naistepuna ja teatud krambivastased ained, nagu fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin). Seetõttu, kui tugeva või mõõduka CYP3A4 indutseerijaga ravitava patsiendi emakasisene rasedus tuleb meditsiiniliselt katkestada, on soovitatav manustada ühekordne suukaudne annus 600 mg (st kolm 200 mg tabletti), millele järgneb 36...48 tundi hiljem prostaglandiini analoogi manustamine (400 μg misoprostooli suukaudselt või 1 mg gemeprosti vaginaalselt). Mifepristooni mõju teistele ravimitele In vitro ja in vivo andmed näitavad, et mifepristoon on CYP3A4 inhibiitor. Mifepristooni samaaegne manustamine võib põhjustada CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsiooni tõusu seerumis. Mifepristooni aeglase eliminatsiooni tõttu võivad need koostoimed esineda pikema aja jooksul pärast manustamist. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui mifepristooni manustatakse koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja millel on kitsas terapeutiline vahemik, sealhulgas mõned üldanesteesia ajal kasutatavad ravimid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mifepristooni aborti esilekutsuv toime muudab võimatuks molekuli teratogeensete toimete õige hindamise loomadel (vt lõik 5.3). Aborti mitte esilekutsuvates alalävistes annustes on väärarendite juhte täheldatud küülikutel, kuid mitte rottidel, hiirtel või ahvidel. Kliinilises praktikas on harva teatatud alajäsemete väärarenditest

(nende puudumine, komppöid) seoses mifepristooni kui ainsa ravimi või mifepristooni ja prostaglandiini kombinatsiooni manustamisega. Üks võimalikest mehhanismidest võib olla amniootilise liite sündroom. Siiski on andmeid liiga vähe selleks, et selgitada, kas mifepristoon on inimesele teratogeense toimega.

Sellest lähtuvalt:

• Naisi peab teavitama sellest, et järelvisiit on kohustuslik, sest on olemas risk raseduse medikamentoosse katkestamise meetodi ebaõnnestumiseks ning riskid lootele (vt lõik 4.4).
• Kui järelvisiidil tuvastatakse meetodi ebaõnnestumine (elujõuline kestev rasedus) ja kui patsient soovib jätkuvalt rasedust katkestada, peab raseduse katkestamise lõpule viima teise meetodiga.
• Kui patsient soovib rasedust jätkata, peab rakendama raseduse hoolikat ultraheliga jälgimist spetsialiseerunud keskuses, osutades erilist tähelepanu jäsemetele.

Imetamine Mifepristoon eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Seetõttu tuleb imetamise ajal vältida mifepristooni kasutamist.

Fertiilsus Mifepristoon ei mõjuta fertiilsust. On võimalik, et naine rasestub kohe pärast raseduse katkestamist. Seetõttu tuleb teavitada patsienti, et ta peab pärast raseduse katkemise kinnitamist kohe alustama rasestumisvastase vahendi kasutamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed ravimi toime kohta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Abordiga seoses võib kõrvaltoimena esineda pearinglus. Autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal tuleb arvestada selle võimaliku kõrvaltoimega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgmiselt:

Väga sage (≥1/10) Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage:

• Abordijärgne infektsioon. Infektsiooni kahtlusest või kinnitatud infektsioonidest (endometriit, väikese vaagna põletik) on teatatud vähem kui 5% naistest.

Väga harv:

• Väga harva on teatatud surmaga lõppenud või tõsise toksilise ja septilise šoki juhtudest (põhjustajaks Clostridium sordellii või Escherichia coli), mis võib esineda koos palavikuga või ilma või koos muude selgete infektsiooni sümptomiteta või ilma ning tekkis pärast meditsiinilise abordi tegemise eesmärgil manustatud suukaudseks kasutamiseks mõeldud misoprostooli tablettide kasutamist registreerimata manustamisviisil tupesiseselt või bukaalselt. Arstid peavad olema teadlikud sellest potentsiaalselt surmaga lõppevast tüsistusest (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).

Närvisüsteemi häired Harv:

• Peavalu.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt:

• Hüpotensioon (0,25%).

Seedetrakti häired Väga sage:

• Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus (nendest prostaglandiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimetest on teatatud sageli).

Sage:

• Kerged või mõõdukad spasmid.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt:

• Ülitundlikkus: aeg-ajalt nahalööbed (0,2%).

Harv:

• Teatatud on ka üksikutest urtikaaria, erütroderma, nodoosse erüteemi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtudest.

Väga harv:

• Angioödeem.

Teadmata:

• Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga sage:

• Väga sageli prostaglandiini manustamisele järgnevatel tundidel emaka kokkutõmbed või spasmid (10 kuni 45%).

Sage:

• Tugev veritsus esineb ligikaudu 5% juhtudest, mis võib kuni 1,4% juhtudest vajada hemostaatilist küretaaži.

Harv:

• Teise trimestri raseduse katkestamise sissejuhatamisel või sünnituse esilekutsumisel loote üsasisese surma korral kolmandal trimestril on aeg-ajalt teatatud prostaglandiini võtmisele järgnevast emaka ruptuurist. Need juhud esinesid eelkõige varem sünnitanud naistel või naistel, kellel oli keisrilõike arm.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv:

• Halb enesetunne, vagaalsed sümptomid (kuumahood, pearinglus, külmavärinad), palavik.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Juhusliku massiivse sissevõtmise korral võivad tekkida neerupealiste puudulikkuse nähud. Ägeda intoksikatsiooni tunnuste korral võib olla vajalik spetsialiseeritud ravi, sealhulgas deksametasooni manustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, progesterooniretseptorite modulaatorid; ATC-kood: G03XB01.

Mifepristoon on sünteetiline steroid, mille antiprogesteroonse toime põhjuseks on konkureerimine progesterooniga progesterooni retseptori tasemel.

Suukaudsetes annustes 3 mg kuni 10 mg kehakaalu kilogrammi kohta inhibeerib mifepristoon erinevatel loomaliikidel (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) endogeense või eksogeense progesterooni toime. Närilistel ilmneb toime tiinuse katkemisena.

Naistel toimib mifepristoon annuses alates 1 mg kehakaalu kilogrammi kohta antagonistlikult progesterooni toimetesse endomeetriumis ja müomeetriumis. Raseduse ajal sensibiliseerib mifepristoon müomeetriumi prostaglandiinide kontraktsioone indutseeriva toime suhtes. Raseduse esimesel trimestril võimaldab eeltöötlus mifepristooniga emakakaela laiendada ja avada. Kuigi kliinilised andmed on näidanud, et mifepristoon kergendab emakakaela laiendamist, puuduvad andmed, mis näitaksid, et mifepristooni kasutamisel langeks laiendamisprotseduuri varaste või hiliste tüsistuste osakaal.

Raseduse varasel katkestamisel suurendab kombinatsioon, milles mifepristooni manustamise järel kasutatakse prostaglandiini analoogi, õnnestumise edukust ligikaudu 95 protsendini ja kiirendab embrüo väljutamist.

Sõltuvalt kasutatavast prostaglandiinist ja manustamisajast on kliinilistes uuringutes saadud tulemused vähesel määral varieeruvad.

Edukus on ligikaudu 95%, kui 600 mg mifepristooni kombineeritakse 400 mikrogrammi suukaudse misoprostooliga kuni amenorröa 49. päevani; koos tuppe manustatava gemeprostiga saavutatakse kuni amenorröa 49. päevani 98% õnnestumine ja kuni amenorröa 63. päevani 95% õnnestumine.

Vastavalt kliinilistele uuringutele ja kasutatava prostaglandiini tüübile on ebaõnnestumise osakaal erinev. Mifegyne't ja seejärel prostaglandiini analoogi saanutel oli ebaõnnestumise osakaal 1,3% kuni 7,5% juhtudest, millest:

• 0% kuni 1,5% olid kestvad rasedused
• 1,3% kuni 4,6% olid osalised abordid koos mittetäieliku emaka tühjenemisega
• 0% kuni 1,4% vajasid hemostaatilist küretaaži.

Kasutamisel raseduste puhul kestusega kuni 49 amenorröa päeva, ei saa võrdlusuuringute tulemuste põhjal, milles võrreldi 200 mg kuni 600 mg mifepristooni ja 400 mikrogrammi suukaudselt manustatava misoprostooli kombinatsiooni, välistada veidi suuremat raseduse jätkumise riski 200 mg annuse kasutamisel. Kasutamisel raseduste puhul kestusega kuni 63 amenorröa päeva, leiti võrdlusuuringutes, milles võrreldi 200 mg kuni 600 mg mifepristooni ja 1 mg tupe kaudu manustatava gemeprosti kombinatsiooni, et 200 mg mifepristooni annus võib olla sama tõhus kui 600 mg mifepristooni annus:

• Täieliku abordi määrad 200 mg ja 600 mg annuse korral olid <57 amenorröa päeva korral vastavalt 93,8% ja 94,3% (n = 777, WHO 1993) ning 57 kuni 63 amenorröa päeva korral vastavalt 92,4% ja 91,7% (n = 896, WHO 2001).
• Raseduse jätkumise määrad 200 mg ja 600 mg annuse korral olid <57 amenorröa päeva korral vastavalt 0,5% ja 0,3% ning 57 kuni 63 amenorröa päeva korral vastavalt 1,3% ja 1,6%.

Mifepristooni kombinatsioone teiste prostaglandiini analoogidega peale misoprostooli ja gemeprosti ei ole uuritud.

Raseduse katkestamisel meditsiinilistel põhjustel pärast esimest trimestrit vähendab 600 mg annuse mifepristooni manustamine 36 kuni 48 tundi enne prostaglandiini esimest manustamist abordi esilekutsumise ja tekke vahelist aega ning vähendab ühtlasi ka loote väljutamiseks vajalikke prostaglandiini annuseid.

Kui mifepristooni kasutatakse sünnitustegevuse esilekutsumiseks loote üsasisese surma puhul ainsa ravimina, tekib ligikaudu 60% juhtudest loote väljutamine esimesele manustamisele järgneva 72 tunni jooksul. Sellisel juhul ei ole prostaglandiini ega oksütotsiini manustamine vajalik.

Mifepristoon seondub glükokortikoidide retseptoriga. Loomadel pärsib mifepristoon deksametasooni toimet annuses 10 mg kuni 25 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Inimestel väljendub antiglükokortikoidne toime AKTH (adrenokortikotroopne hormoon) ja kortisooli kompensatoorse tõusuna annuste juures, mis on ekvivalentsed annusega 4,5 mg kehakaalu kilogrammi kohta või sellest suuremad. Raseduse katkestamiseks manustatud ühekordne mifepristooni 200 mg annus võib mitmeks päevaks pärssida glükokortikoidide bioaktiivsuse. Selle toime kliiniline mõju ei ole teada, kuid tundlikel naistel võib sageneda oksendamine ja iiveldus.

Mifepristoonil on nõrk antiandrogeenne toime, mis ilmneb loomadel alles pärast suurte annuste pikaajalist kasutamist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist imendub mifepristoon kiiresti. Maksimaalne kontsentratsioon 1,98 mg/l saavutatakse 1,30 tunni järel (10 uuritava keskmised). Väikeste mifepristooni suukaudsete annuste (20 mg) manustamisel on absoluutne biosaadavus 69%.

Jaotumine Plasmas seondub mifepristoon 98% ulatuses plasmaproteiinidega: albumiiniga ja peamiselt alfa-1 happelise glükoproteiiniga (AAG), millele seondumine on küllastatav. Selle spetsiifilise seondumise tõttu on mifepristooni jaotusruumala ja plasmakliirens pöördelises seoses AAG plasmakontsentratsiooniga.

Biotransformatsioon Maksa oksüdatiivse metabolismi peamised metaboolsed rajad on 17-propünüülahela N-demetüülimine ja terminaalne hüdroksüülimine.

Eritumine Annusele reageerimine on mittelineaarne. Jaotusfaasi järel on eliminatsioon esialgu aeglane, kontsentratsioon langeb poole võrra ligikaudu 12 kuni 72 tunniga ning seejärel tekib kiirem eliminatsioon, mille tõttu eliminatsiooni poolväärtusaeg on 18 tundi. Radioretseptoranalüüsi tehnikatega on leitud, et mifepristooni lõplik poolväärtusaeg on kuni 90 tundi, kui arvestada ka kõiki progesterooni retseptorile seondumise võimega mifepristooni metaboliite.

Mifepristoon eritub peamiselt roojaga. Pärast 600 mg radioaktiivsete märgistega annuse manustamist elimineerus 10% kogukiirgusest uriiniga ja 90% roojaga. Katseisikute või patsientide erirühmade omadused

Maksakahjustus Mifepristooni ja selle metaboliitide (N-demetüleeritud metaboliit, hüdroksüülitud metaboliit ja di- demetüleeritud metaboliit) farmakokineetika hindamiseks viidi läbi uuring 8 mõõduka maksakahjustusega naise ja 8 normaalse maksafunktsiooniga naisega, keda raviti ühekordse mifepristooni 200 mg suukaudse annusega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähenes mifepristooni ja selle metaboliitide kogu C poole võrra, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Samamoodi vähenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel mifepristooni ja N- demetüleeritud metaboliidi kogu AUC∞ 43% ja 50%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga

osalejatega. Selline ekspositsiooni vähenemine võib olla põhjustatud imendumise ja/või valkudega seondumise vähenemisest. Kuid see ei ole kliiniliselt tõenäoliselt asjakohane, kuna mifepristooni ja selle metaboliitide sidumata fraktsioonide (0,2...6%) hindamist ei olnud võimalik piisavalt täpselt hinnata, et oleks võimalik eristada olulisi erinevusi kahe rühma vahel. Arvestades ülaltoodut, ei ole 200 mg mifepristooni manustamise kliinilised tagajärjed mõõduka maksakahjustusega patsientidele teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel teostatud kuni 6 kuud kestnud toksikoloogilistes uuringutes esinesid mifepristooni kasutamisel ravimi antihormonaalse (progesteroonivastase, antiglükokortikoidse ja antiandrogeense) toimega seotud efektid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes toimib mifepristoon tugeva aborti esilekutsuva ainena. Mifepristooniga looteeas kokkupuutunud ja mitteaborteerunud rottidel ja hiirtel mifepristooniga seotud teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Looteea üleelanud mifepristoonile eksponeeritud küülikutel täheldati siiski väärarengute juhte (neuraaltoru, pea- ja seljaaju). Toime sõltus annusest. Ahvidel oli mifepristooni aborti indutseeriva toime üleelanud loodete arv lõplike järelduste tegemiseks liiga väike. Teratogeenseid toimeid ei täheldatud mifepristooniga in vitro kokkupuutunud postiimplantatsiooni faasis rottide ega ahvide embrüotes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Maisitärklis Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E572) Mikrokristalliline tselluloos (E460)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1, 3 x 1, 15 x 1 või 30 x 1 tabletti üheannuselises perforeeritud blisterpakendis (PVC/alumiinium). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

First Pharma OÜ

Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1025121

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.03.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026