Metformin-ratiopharm – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metformin-ratiopharm 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Metformin-ratiopharm 850 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Metformin-ratiopharm 500 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 389,62 mg metformiinile.

Metformin-ratiopharm 850 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 850 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 662,36 mg metformiinile.

INN. Metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett 500 mg: valge kuni valkjas ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pressitud märge “93” ja teisel “48”. Mõõtmed: 14,7 x 8,1 mm, paksusega 5,9...6,9 mm. 850 mg: valge kuni valkjas ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pressitud märge “93” ja teisel “49”. Mõõtmed: 17,6 x 8,8 mm, paksusega 8,0...9,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeedi ravi täiskasvanutel, eriti ülekaaluliste patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli.

Täiskasvanutel võib metformiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete antidiabeetikumidega või insuliiniga.

Üle 10-aastastel lastel ja noorukitel võib metformiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga. Ülekaalulistel 2. tüüpi diabeediga täiskasvanutel, kellel metformiini on kasutatud esmavaliku ravimina pärast dieetravi ebaõnnestumist, on täheldatud diabeedi tüsistuste vähenemist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud (GFR ≥ 90 ml/min)

Monoteraapia ja kombineerimine teiste suukaudsete antidiabeetikumidega

• Annustamist tuleb alustada järk-järgult. Tavaline algannus on üks õhukese polümeerikattega

tablett (500 mg või 850 mg) 1 kuni 2 korda ööpäevas koos toiduga või pärast sööki. 10…15 päeva pärast tuleb ravimi annust vastavalt määratud veresuhkru väärtusele korrigeerida. Järk-järguline

annuse suurendamine mõjub soodsalt ravimi gastrointestinaalsele taluvusele. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 3 g metformiini. Metformin –ratiopharm 850 mg õhukese polümeerikattega tablettide allaneelamise hõlbustamiseks võib neid poolitada. Saadud pooled tuleb manustada üksteise järel ühe annusena.

• Mõne teise suukaudse antidiabeetikumi vahetamisel metformiini vastu tuleb esmalt senine ravi

katkestada ja seejärel alustada ravi metformiiniga ülalnimetatud annustes.

Kombineerimine insuliiniga Metformiini ja insuliini võib kombineerida, et saavutada veresuhkru taseme paremat regulatsiooni. Metformiini manustatakse tavaliselt skeemi järgi üks õhukese polümeerikattega tablett 2…3 korda päevas, insuliini manustatakse vastavalt mõõdetud veresuhkru väärtustele.

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR Maksimaalne ööpäevane koguannus Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta ml/min (jagatuna 2…3 annuseks)

60...89 3000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda 45...59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga, tuleb 30...44 1000 mg <30 - Metformiin on vastunäidustatud. Eakad patsiendid. Eakatel patsientidel peab metformiini tablettide alg- ja säilitusannus nõrgenenud neerufunktsiooni võimaluse tõttu olema väiksem. Igasugusele annuse kohandamisele peab eelnema hoolikas neerufunktsiooni hindamine (vt lõik 4.4).

Lapsed alates 10-eluaastast ja noorukid Monoteraapia ja kombineeritud ravi insuliiniga: Tavaline algannus on üks õhukese polümeerikattega tablett (500 mg või 850 mg) 1 kord ööpäevas koos toiduga või pärast sööki. 10 kuni 15 päeva pärast tuleb ravimi annust vastavalt veresuhkru väärtustele korrigeerida. Järk- järguline annuse suurendamine mõjub soodsalt ravimi gastrointestinaalsele taluvusele. Maksimaalne soovitatav annus on 2 g metformiinvesinikkloriidi ööpäevas jagatuna 2 või 3 annuseks

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Akuutsed seisundid, mis võivad viia neerufunktsiooni häireteni, nt ▪ Dehüdratatsioon ▪ Rasked infektsioonid ▪ Šokk
• Joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4)
• Akuutsed ja kroonilised haigused, mis võivad põhjustada kudede hüpoksiat, nagu: ▪ Kardiaalne või respiratoorne puudulikkus ▪ Värske müokardiinfarkt ▪ Šokk
• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus
• Alkoholism

• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Raske neerupuudulikkus (GFR <30 ml/min).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Seni teadaolevad laktatsidoosi juhtumid metformiiniga ravimisel puudutasid eelkõige raske neerupuudulikkusega diabeetikuid. Laktatsidoosi juhtusid saab ja peab järgmiste riskifaktorite arvestamisel vähendama (nt halvasti kontrollitud diabeet, ketoneemia, paastumine, ülemäärane alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus ja kõik teised seisundid, millega kaasneb hüpoksia, nagu bakteriaalsed või viiruslikud infektsioonid).

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Diagnoos: Laktatsidoosi ohtu tuleb arvestada kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid nagu lihaskrambid koos seedehäiretega, nagu kõhuvalu ja raske asteenia.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Eakate patsientide puhul esineb sageli ja sümptomiteta neerufunktsiooni langus. Eriline ettevaatus on vajalik situatsioonides, kus võivad kujuneda neerufunktsiooni häired (nt enne ravi antihüpertensiivsete ravimite, diureetikumide või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega).

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine.

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusena metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgilised protseduurid Ravi metformiiniga peab katkestama, kui protseduuril kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast protseduuri või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus Metformiini toimel võib väheneda B -vitamiini sisaldus seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenedes, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt B -vitamiini vaegust põhjustavad riskitegurid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral 12 12 (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata senikaua, kui see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele rakendada sobivat korrigeerivat ravi. Lapsed ja noorukid 2. tüüpi diabeedi diagnoos peab olema kinnitatud enneravi alustamist metformiinvesinikkloriidiga. Ühe-aastase kontrollitud kliiniliste uuringute käigus ei leitud metformiinvesinikkloriidi toimet kasvule ja puberteedieale, kuid sellealased pikaajalised andmed puuduvad. Seetõttu on soovitatav hoolikalt jälgida metformiinvesinikkloriidi toimet neile parameetritele metformiinvesinikkloriidi ravil olevatel lastel, eelkõige prepuberteediealistel lastel. Lapsed vanuses 10…12 aastat Laste ja noorukitega läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kaasatud vaid 15 isikut vanuses 10…12 aastat. Kuigi metformiinvesinikkloriidi efektiivsus ja ohutus selle vanusegrupi lastel ei erinenud efektiivsusest ja ohutusest vanematel lastel ja noorukitel, on lastele vanuses 10…12 aastat soovitatav ravimit määrata erilise ettevaatusega. Edasised ettevaatusabinõud. Kõik patsiendid peavad oma dieeti jätkama, kusjuures tuleb jälgida süsivesikute ühtlast jaotumist terve päeva peale. Ülekaalulised patsiendid peavad oma madala kalorsusega dieeti jätkama. Diabeedi kontrolli all hoidmiseks tuleb korrapäraselt teostada rutiinseid laboriuuringuid. Metformiin üksinda ei põhjusta hüpoglükeemiat; siiski tuleb kombineerimisel insuliini või sulfonüüluureatega olla ettevaatlik, kuna see võib põhjustada hüpoglükeemiat. Sümptomiteks võivad olla: äkiline higistamine, värisemine, südamekloppimine, rahutusseisundid, hundiisu. Süveneva hüpoglükeemia korral võib patsient teadvuse kaotada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Alkohol Ägeda alkoholimürgistuse korral esineb suurenenud laktatsidoosi oht, eelkõige järgmistel juhtudel:

• Paastumine või alatoitumine
• Maksakahjustus

Vältida alkoholi tarbimist ja alkoholi sisaldavaid ravimeid.

Joodi sisaldavad kontrastained Joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarsel manustamisel võib tekkida neerupuudulikkus ja seega metformiini kumulatsioon, nii et esineb suurenenud laktatsidoosi oht. Metformiinravi tuleb ajutiselt katkestada röntgenuuringu protseduuri ajaks või enne seda ja seda ei tohi uuesti alustada enne 48 tunni möödumist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mille korral on vajalik eriline ettevaatus Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikoidid (süsteemseks ja lokaalseks kasutamiseks), β -agonistid ja diureetikumid omavad sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsiente tuleb viimasest informeerida ja soovitada neil lasta reeglipäraselt kontrollida veresuhkru väärtust, eelkõige just ravi alguses. Metformin-ratiopharm’i annust tuleb ravi ajal eespool nimetatud ravimitega vajadusel koheselt korrigeerida, nagu ka peale nende ravimite võtmise katkestamist. AKE-inhibiitorid võivad põhjustada veresuhkru taseme langust. Metformin-ratiopharm’i annust tuleb vajadusel koheselt korrigeerida teraapia ajal AKE-inhibiitoritega, nagu ka peale viimaste ärajätmist.

Ravimid, mis pärsivad metformiini eritumist, nt tsimetidiin, võivad suurendada laktatsidoosi tekkeriski.

Diureetikumid, eriti lingudiureetikumid, võivad suurendada laktatsidoosi riski neerutalitlust vähendava potentsiaali tõttu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimata rasedusaegse diabeediga (gestatsiooni- või permanentsega) kaasneb kaasasündinud väärarengute ja perinataalse surma riski suurenemine.

Registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid metformiini kasutamise kohta rasedate kohta (rohkem kui 1000 raseduse tulemused) ei näita suurenenud ohtu kaasasündinud väärarendite tekkeks. Metformiiniga läbi viidud loomkatsete põhjal ei esine kahjulikke mõjusid rasedusele, embrüonaalsele või lootelisele arengule, sünnitamisele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Kui patsient plaanib rasedust ja raseduse ajal on soovitatav, et diabeeti ei ravitaks metformiiniga, vaid tuleb kasutada insuliini, et hoida vere glükoosisisaldus nii normi lähedal kui võimalik, et vähendada riski loote väärarengute tekkeks. Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toidetud vastsündinutel/imikutel ei ole kõrvaltoimeid täheldatud. Kuna andmed on piiratud, ei ole metformiinravi ajal rinnaga toitmine siiski soovitatav. Otsuse tegemisel, kas lõpetada lapse rinnaga toitmine, tuleb arvesse võtta rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ning lapsel tekkida võivate potentsiaalsete kõrvaltoimete riski.

Fertiilsus Isaste või emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini nii kõrge kui 600 mg/kg/päevas annuse manustamine, mis on ligikaudu kolm korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatud päevasest annusest põhinedes kehapinna võrdlusel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Monoteraapia Metformin-ratiopharm’iga ei põhjusta hüpoglükeemiat ega avalda seetõttu toimet autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele. Patsiente tuleb siiski informeerida, et metformiini samaaegsel kombineerimisel teiste antidiabeetikumidega (sulfonüüluurea, insuliin, repagliniid) esineb hüpoglükeemia oht.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus: Väga sage (>1/10) Sage (>1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100) Harv (>1/10000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10000, sealhulgas üksikjuhud)

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu langus. Need kõrvaltoimed esinevad enamasti ravi alguses ja kaovad enamikel juhtudel iseenesest. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini manustada peale sööki või söögi ajal 2 või 3 üksikannusena. Annuse järk-järguline suurendamine võib samuti aidata seedetrakti kõrvaltoimete vähendamisel. Sage: maitsetundlikkuse muutused

Närvisüsteemi häired Sage: maitsetundlikkuse häire Aeg-ajalt : peavalu, pearinglus, väsimus.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: B -vitamiini sisalduse vähenemine/ vaegus. Väga harv: laktatsidoos (0,03 juhtu/1000 patsient-aasta kohta) (vt lõik 4.4). Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: naharekatsioonid nagu erüteem, pruuritus, urtikaaria.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: hepatiidi või maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded, mis pöörduvad pärast metformiinravi katkestamist.

Lapsed Avaldatud, turuletulekujärgsetel ning kontrolliga kliiniliste uuringute andmetel teatati piiratud hulgal pediaatrilisel populatsioonil vanuses 10 kuni 16 aastat, kes said ravi 1 aasta jooksul, kõrvaltoimetest, mis olid iseloomult ja raskuselt samasugused kui on teatatud täiskasvanutel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Hüpoglükeemiat ei täheldatud isegi kuni 85 g metformiini manustamisel, kuigi sellistes tingimustes kujunes laktatsidoos. Tugeval üleannustamisel või kaasuvate riskide olemasolul võib kujuneda laktatsidoos, viimane vajab kiiret haiglaravi. Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeedi raviks kasutatavad ained; vere glükoosisisaldust vähendavad ained; biguaniidid; metformiin, ATC-kood: A10BA02.

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniidi derivaat, vähendades nii basaalset kui söömisjärgset vere glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seetõttu hüpoglükeemiat.

Metformiini toime põhineb tõenäoliselt kolmel mehhanismil:

1) Glükoosi produktsiooni vähenemine maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise

tõttu.

2) Lihaskoe insuliinitundlikkuse tõus ja seega glükoosi omastamise ning utiliseerimise tõus

perifeerselt.

3) Glükoosi imendumise aeglustumine soolest.

Metformiin stimuleerib glükogeensüntaasile toimet avaldades intratsellulaarset glükogeeni sünteesi. Metformiin suurendab kõigi siiani teadaolevate membraani koosseisu kuuluvate glükoosi transportproteiinide (GLUT) mahtuvust.

Inimestel avaldab metformiin sõltumata oma toimest veresuhkru tasemele soodsat mõju rasvade ainevahetusele, mida tõestati keskmise pikkusega ja pikaajalistes kontrollitud uuringutes raviannuste manustamisel. Metformiin viib üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taseme languseni.

Kliiniline efektiivsus Ühes prospektiivses randomiseeritud uuringus (UKPDS) leidis kinnitust veresuhkru taseme pikaajalise kontrollimise kasulikkus 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Ülekaalulistel patsientidel, keda dieedi ebaõnnestumisel üksnes metformiiniga raviti, läbi viidud uuringu tulemuste analüüsil saadi järgmised andmed:

• Diabeedi tüsistuste absoluutse riski oluline vähenemine metformiini grupis (29,8 juhtu/1000

patsient-aasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu/1000 patsient-aasta kohta), p=0,0023, kui ka võrreldes sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu/1000 patsient- aasta kohta), p=0,0034;

• Diabeediga seotud suremuse absoluutse riski märkimisväärne langus: metformiini grupis (7,5

juhtu/1000 patsient-aasta kohta), üksnes dieedi kasutamisel oli vastav näitaja 12,7 juhtu/1000 patsient-aasta kohta, p=0,017;

• Üldsuremuse absoluutse riski märkimisväärne langus: metformiini grupis 13,5 juhtu 1000

patsient-aasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu/1000 patsient-aasta kohta), p=0,011, ja võrreldes sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu/1000 patsient-aasta kohta), p=0,021;

• Müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärne langus: metformiini grupis 11 juhtu/1000

patsient-aasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu/1000 patsient-aasta kohta, p=0,01;

Metformiini kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluureaga ei leitud mingeid eeliseid kliinilise tulemuse seisukohast.

1. tüüpi diabeediga väljavalitud patsientidel rakendati kombinatsioonravi metformiini ja insuliiniga, kuid selle kombinatsiooni kliinilist eelist ei ole suudetud ametlikult kindlaks teha.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Peale metformiini suukaudset manustamist saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon (T ) 2,5 tunniga. 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi õhukese polümeerikattega tableti manustamisel on absoluutne biosaadavus tervetel patsientidel u 50…60%. Imendumata ja väljaheitega eritatud fraktsioon on suukaudsel manustamisel 20…30%. Metformiin imendub peale suukaudset manustamist mittetäielikult ja näitab küllastumistendentsi. Eeldatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika ei ole lineaarne.

Soovitatud annustes ja tavapäraste annustamiseintervallide korral saavutatakse püsikontsentratsioonid 24…48 tunni jooksul, ning need jäävad üldiselt alla 1 μl/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) isegi maksimaalsete annuste korral 4 μl/ml. Toit vähendab ja mõningal määral ka aeglustab metformiini imendumist, mida demonstreerib umbes 40% madalam maksimaalne plasmakontsentratsioon ja 25% madalam AUC (area under the curve) ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T ) saavutamiseks kuluva aja pikenemine 35 minuti võrra pärast ühekordse 850 mg annuse manustamist koos toiduga. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega vähesel määral ja kuhjub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on samal ajahetkel väiksem kui plasmas. Erütrotsüüdid kujutavad endast tõenäoliselt sekundaarset jaotusreservuaari. Keskmine jaotusruumala jääb vahemikku 63 ja 276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Seni ei ole inimesel metformiini metaboliite kindlaks tehtud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis viitab sellele, et metformiin eritub peamiselt glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Pärast suukaudset manustamist on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 6,5 tundi. Neerupuudulikkuse korral on metformiini poolväärtusaeg pikenenud ja renaalne kliirens vähenenud vastavalt kreatiniini kliirensi vähenemisele, mis viib metformiini plasmatasemete tõusuni.

Biosaadavus

• Metformin-ratiopharm 500 mg

Metformin-ratiopharm 500 mg kohta viidi 1998. aastal läbi referentspreparaadiga võrdlev biosaadavuse uuring 24 katsealusel. Uuring andis järgmised tulemused: Metformiini farmakokineetilised parameetrid peale ühe tableti Metformin-ratiopharm 500 mg v.v. referentspreparaadi üksikannust:

c [ng/ml] 922,4 ± 260,5 998,7 ± 228,5 max t [h] 2,8 ± 1,0 2,7 ± 1,1 max AUC [h x μg/ml] C maksimaalne plasmakontsentratsioon max t maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajahetk max AUC kontsentratsiooni-aja-kõveraalune pindala MW keskväärtus SD standardhälve

Joon. 1: Metformiini plasmakontsentratsiooni aritmeetiline keskväärtus ja standardhälve peale ühe tableti Metformin-ratiopharm 500 mg v.v. referentspreparaadi üksikannust.

Biosaadavuse/bioekvivalentsuse tulemus Metformin-ratiopharm 500 mg keskmine relatiivne biosaadavus võrreldes referentspreparaadiga: 93,03 % (arvutatud aritmeetiliste keskväärtuste järgi). Farmakokineetiliste parameetrite AUC, C ja t statistilise hindamise alusel on bioekvivalentsus tõestatud (asendatav referentspreparaadi vastu). max

• Metformin-ratiopharm 850 mg

Metformin-ratiopharm 850 mg kohta viidi 1995. aastal läbi referentspreparaadiga võrdlev biosaadavuse uuring 20 katsealusel. Uuring andis järgmised tulemused:

Metformiini farmakokineetilised parameetrid peale ühe tableti Metformin-ratiopharm 850 mg v.v. referentspreparaadi üksikannust:

c [μg/ml] 2,08 ± 0,46 1,98 ± 0,53 max t [h] 2,93 ± 0,80 3,05 ± 0,76 max AUC [h x μg/ml] C maksimaalne plasmakontsentratsioon max t maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajahetk max AUC kontsentratsiooni-aja-kurvi alune pindala MW keskväärtus SD standardhälve

Joon. 1: Metformiini plasmakontsentratsiooni aritmeetiline keskväärtus ja standardhälve peale ühe tableti Metformin-ratiopharm 850 mg v.v. referentspreparaadi üksikannust.

Biosaadavuse/bioekvivalentsuse tulemus Metformin-ratiopharm 850 mg keskmine relatiivne biosaadavus võrreldes referentspreparaadiga: 104,0 % (arvutatud aritmeetiliste keskväärtuste järgi). Farmakokineetiliste parameetrite AUC, C ja t statistilise hindamise alusel on bioekvivalentsus tõestatud (asendatav referentspreparaadi vastu). max Lapsed Üksikannuse uuring: Pärast metformiinvesinikkloriidi 500 mg üksikannuse manustamist pediaatrilistele patsientidele esinesid sarnased farmakokineetilised omadused nagu ilmnesid tervetel täiskasvanutel. Korduva annuse uuring: Pärast korduvaid 500 mg annuseid 2 korda päevas pediaatrilistel patsientidel 7 päeva jooksul vähenesid keskmine maksimaalne plasma kontsentratsioon (C ) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vastavalt 33% ja 40% võrreldes diabeeti põdevate täiskasvanutega, kellele manustati 500 mg annuseid 2 korda päevas 14 päeva jooksul. Kuna annus on individuaalselt tiitritud glükeemilise kontrolli põhjal, on see kliiniliselt väheoluline.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon K30, kolloidne veevaba räni, magneesiumstearaat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiinium blisterpakend OPA/PVC/PVDC alumiinium blisterpakend Pakendis on 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Metformin-ratiopharm 500 mg: 364001 Metformin-ratiopharm 850 mg: 364101

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.10.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.12.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025