Metformin hydrochloridesitagliptin grindeks – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele: - lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks, kui metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kui patsiendid saavad juba ravi sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga. - kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist. - kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARgamma) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARgamma agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 850 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 1000 mg/50 mg õhukese polümeerikattega

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmist

1. Mis ravim on Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks ja milleks seda kasutatakse

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks sisaldab kahte eri ravimit: sitagliptiini ja metformiini.

• Sitagliptiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas-4)

inhibiitoriteks.

• Metformiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse biguaniidideks.

Koos toimides langetavad need veresuhkrutaset täiskasvanud patsientidel, kellel on tegemist suhkurtõve tüübiga, mida nimetatakse 2. tüüpi suhkurtõveks. See ravim aitab tõsta pärast sööki toodetava insuliini taset ja vähendab organismis toodetava suhkru kogust.

Koos dieedi ja kehalise aktiivsusega aitab see ravim langetada veresuhkrutaset. Seda ravimit võib kasutada üksinda või koos teatud teiste diabeediravimitega (insuliin, sulfonüüluurea derivaadid või glitasoonid).

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi on seisund, mille korral organism ei tooda piisavalt insuliini ja organismi toodetud insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Samuti võib teie organism toota liiga palju suhkrut. Kui see juhtub, koguneb suhkur (glükoos) teie veres, mis võib põhjustada raskeid meditsiinilisi probleeme, näiteks südamehaigust, neeruhaigust, pimesust ja jäseme amputeerimist.

2. Mida on vaja teada enne Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmist

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it ei tohi võtta

• kui olete sitagliptiini või metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teie neerutalitlus on tugevalt halvenenud;
• kui teil on kontrollimata diabeet, millega kaasneb nt raske hüperglükeemia (suur glükoosisisaldus veres), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu langus, laktatsidoos (vt lõik allpool „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoosi korral kuhjuvad veres ained, mida nimetatakse ketokehadeks, ning see võib põhjustada diabeetilise kooma eelset seisundit.

Sümptomid on kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;

• kui teil on raske infektsioon või te olete organismist kaotanud palju vett;
• kui teile plaanitakse teha röntgenuuring, millega kaasneb kontrastaine süstimine. Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmine tuleb katkestada röntgenuuringu ajaks ning kaheks või enamaks päevaks pärast uuringut lähtudes teie arsti juhistest ja sellest, kui hästi töötavad teie neerud;
• kui te olete hiljuti põdenud südamelihase infarkti või teil esinevad rasked vereringehäired (nt šokk) või hingamisraskused;
• kui teil on maksaprobleemid;
• kui te tarvitate liiga palju alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt);
• kui te imetate last.

Kui midagi eelnimetatust kehtib teie kohta, siis ärge võtke Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it ja pidage nõu oma arstiga diabeedi teiste ravimeetodite osas. Kui te ei ole kindel, pidage enne Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it saavatel patsientidel on kirjeldatud kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) juhtusid (vt lõik 4).

Kui teie nahale ilmuvad villid, siis võib see viidata seisundile nimetusega bulloosne pemfigoid. Võimalik, et arst soovitab teil lõpetada Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise.

Laktatsidoosi risk Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga rasket kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult. Laktatsidoosi tekke riski suurendavad ka halvasti kontrolli all olev suhkurtõbi, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, vedelikupuudus (vt lisateavet allpool), maksaprobleemid ja mis tahes haigused, mille korral on mõne kehaosa hapnikuga varustatus vähenenud (nt äge raske südamehaigus). Kui mõni eespool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige lisateabe saamiseks oma arstiga.

Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks:

• kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid komponente rakkudes), nagu MELAS-sündroom (mitochondrial encephalopathy, myopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes; mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või emalt päritud diabeet ja kurtus (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD);
• kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest: krambihood, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Katkestage Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mis võib põhjustada dehüdratsiooni (märkimisväärne kehavedelike kadu), nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks rääkige oma arstiga. Lisateabe saamiseks pidage nõu oma arstiga.

Katkestage Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmine ja pöörduge otsekohe oma arsti poole või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, kuna see võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on:

• oksendamine;
• maovalu (kõhuvalu);
• lihaskrambid;
• üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega;

• hingamisraskused;
• kehatemperatuuri langus ja südametegevuse aeglustumine.

Laktatsidoos on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Enne Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on või on olnud kõhunäärmehaigus (nt kõhunäärmepõletik);
• kui teil on või on olnud sapikivitõbi, alkoholisõltuvus või väga suur triglütseriidide (teatud tüüpi

rasvade) sisaldus teie veres. Nende haigusseisundite korral võib suureneda võimalus kõhunäärmepõletiku tekkeks (vt lõik 4);

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi. Seda nimetatakse mõnikord ka insuliinisõltuvaks suhkurtõveks;
• kui teil tekib või on tekkinud allergiline reaktsioon sitagliptiini, metformiini või Metformin

hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i suhtes (vt lõik 4);

• kui te võtate diabeediravimeid, sulfonüüluureat või insuliini koos Metformin

hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga, võib teil tekkida madal veresuhkrutase (hüpoglükeemia). Teie arst võib vähendada sulfonüüluurea või insuliini annust.

Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate te operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri lõpetama Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eespool loetletust kehtib ka teie kohta, pidage enne Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi ajal Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või teie neerufunktsioon halveneb.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja alla 18-aastased noorukid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim ei ole efektiivne 10...17- aastastel lastel ja noorukitel. Ei ole teada, kas selle ravimi kasutamine alla 10-aastastel lastel on ohutu ja efektiivne.

Muud ravimid ja Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks Kui teile on vaja veresoonde süstida joodi sisaldavat kontrastainet, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, peate Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise enne süstimist või selle ajaks lõpetama. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Te võite vajada sagedamini veresuhkrusisalduse mõõtmist ja neerufunktsiooni analüüse või tuleb teil kohandada Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i annust. Eriti oluline on rääkida järgmistest ravimitest:

• põletikuga kulgevate haiguste (nt astma ja artriidi) korral kasutatavad (suu kaudu võetavad,

sissehingatavad või süstitavad) ravimid (kortikosteroidid);

• uriinieritust suurendavad ravimid (diureetikumid);
• valu- ja põletikuvastased ravimid (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid, nagu ibuprofeen ja

tselekoksiib);

• teatud ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu raviks (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II

retseptori antagonistid);

• teatud bronhiaalastma ravimid (β-sümpatomimeetikumid);

• joodi sisaldavad kontrastained või alkoholi sisaldavad ravimid;
• teatud ravimid, mida kasutatakse maoprobleemide raviks, nagu tsimetidiin;
• ranolasiin, ravim, mida kasutatakse stenokardia raviks;
• dolutegraviir, ravim, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks;

• vandetaniib, ravim, mida kasutatakse spetsiifilist tüüpi kilpnäärmevähi raviks (medullaarne

kilpnäärmevähk);

• digoksiin (südame rütmihäirete ja teiste südamehaiguste raviks). Vajalik võib olla digoksiini taseme

kontrollimine teie veres, kui seda võetakse koos Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga. Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks koos alkoholiga Vältige liigset alkoholi tarbimist Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise ajal, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Seda ravimit ei tohi võtta raseduse ajal. Ärge võtke seda ravimit imetamise ajal. Vt lõik 2 „Ärge võtke Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it“.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on sitagliptiini kasutamisel teatatud pearinglusest ja unisusest, mis võivad mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

Selle ravimi võtmine koos niisuguste ravimitega nagu sulfonüüluuread või insuliin võib põhjustada hüpoglükeemiat, mis võib mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid või töötada ilma kindla toeta.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Võtke üks tablett: kaks korda ööpäevas suu kaudu; koos toiduga, et vähendada maoärrituse tekkevõimalust.

• Arst võib ravimi annust suurendada, et saavutada piisav veresuhkrutaseme langus.

• Kui teie neerutalitlus on halvenenud, võib arst määrata väiksema annuse.

Ravi ajal selle ravimiga peate jätkama oma arsti soovitatud dieeti ja jaotama süsivesikute tarbimise ühtlaselt päeva peale.

See ravim üksinda ei põhjusta suure tõenäosusega liiga madalat veresuhkrutaset (hüpoglükeemiat). Kui seda ravimit kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib tekkida madal veresuhkrutase ning arst võib sulfonüüluurea või insuliini annust vähendada.

Kui te võtate Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit määratust suuremas annuses, pöörduge kohe oma arsti poole. Minge haiglasse, kui teil ilmnevad laktatsidoosi sümptomid, nagu külma- või ebamugavustunne, tugev iiveldus või oksendamine, maovalu, ebaselge põhjusega kehakaalu langus, lihaskrambid või hingeldus (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Kui te unustate Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Kui see meenub alles siis, kui on käes järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake tavalise skeemi alusel. Ärge võtke kahekordset annust.

Kui te lõpetate Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise Jätkake selle ravimi võtmist senikaua, kuni arst on määranud, et saaksite aidata hoida oma veresuhkrut kontrolli all. Ärge lõpetage selle ravimi võtmist oma arstiga nõu pidamata. Kui te lõpetate Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise, võib suhkrusisaldus teie veres jälle suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks'i võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

• koos iivelduse ja oksendamisega või ilma nendeta tugev ja püsiv kõhuvalu (maopiirkonnas), mis

võib kiirguda selga, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) nähud.

Metformin hydrochloride /Sitagliptin Grindeks võib põhjustada väga harva (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui see juhtub, peate te lõpetama Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i võtmise ja pöörduma otsekohe arsti poole või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, kuna laktatsidoos võib viia kooma tekkeni.

Kui teil tekib raske allergiline reaktsioon (esinemissagedus teadmata), sealhulgas lööve, nõgeslööve, villid nahal / naha koorumine ja näo, huulte, keele ja kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi, lõpetage selle ravimi võtmine ja võtke kohe ühendust oma arstiga. Arst võib teile määrata ravimi allergilise reaktsiooni ravimiseks ja teise ravimi suhkurtõve raviks.

Mõnel metformiini kasutaval patsiendil on pärast sitagliptiini lisamist tekkinud järgmised kõrvaltoimed. Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st): väike glükoosisisaldus, iiveldus, kõhupuhitus, oksendamine. Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st): kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, uimasus.

Mõnel patsiendil on sitagliptiini ja metformiini koosmanustamise alguses tekkinud kõhulahtisus, iiveldus, kõhupuhitus, kõhukinnisus, maovalu või oksendamine (esinemissagedus on sage). Mõnel patsiendil on selle ravimi ja sulfonüüluurea (nt glimepiriidi) kooskasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed. Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): väike glükoosisisaldus. Sage: kõhukinnisus.

Mõnel patsiendil on selle ravimi võtmisel koos pioglitasooniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed. Sage: käte või jalgade turse.

Mõnel patsiendil on selle ravimi kasutamisel koos insuliiniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed. Väga sage: väike glükoosisisaldus. Aeg-ajalt: suukuivus, peavalu.

Mõnel patsiendil on kliinilistes uuringutes ainult sitagliptiini (üks Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’is sisalduvatest toimeainetest) võtmisel või müügiloa saamise järgselt Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i või ainult sitagliptiini manustamisel või manustamisel koos teiste diabeediravimitega tekkinud järgmised kõrvaltoimed.

Sage: väike glükoosisisaldus, peavalu, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus või nohu ning kurguvalu, osteoartroos, käe- või jalavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, kõhukinnisus, sügelus. Harv: trombotsüütide arvu vähenemine. Esinemissagedus teadmata: neeruprobleemid (mis vahel võivad vajada dialüüsi), oksendamine, liigesevalu, lihasevalu, seljavalu, interstitsiaalne kopsuhaigus, bulloosne pemfigoid (teatud tüüpi villiline nahalööve).

Ainult metformiini võtmisel on mõnel patsiendil tekkinud järgmised kõrvaltoimed. Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, maovalu ja isutus. Need sümptomid võivad ilmneda, kui te alustate metformiini võtmist ja tavaliselt need kaovad. Sage: metallimaitse suus, B12-vitamiini sisalduse vähenemine veres või vaegus (sümptomite hulka võivad kuuluda äärmine väsimus (kurnatus), valus ja punetav keel (glossiit), torkimistunne (paresteesia) või kahvatu või kollakas nahk). Arst võib teha teile mõned analüüsid, et leida teie sümptomite põhjused, sest mõned neist võivad olla tekkinud ka diabeedi või teiste haiguste tagajärjel. Väga harv: hepatiit (maksapõletik), nõgeslööve, naha punetus (lööve) või sügelus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks sisaldab

• Toimeained on metformiin ja sitagliptiin.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 850 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 1000 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: povidoon, naatriumlaurüülsulfaat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumstearüülfumaraat. Tableti õhuke polümeerikate 50 mg/850 mg tabletid Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Polüvinüülalkohol (E1203)

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) 50 mg/1000 mg tabletid Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Polüvinüülalkohol (E1203) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Kuidas Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks välja näeb ja pakendi sisu Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 850 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: oranžid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „SM85“. Tableti suurus on ligikaudu 20 mm × 6,7 mm. Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 1000 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: pruunid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „SM100“. Tableti suurus on ligikaudu 21 mm × 7,2 mm.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks on saadaval 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavas blisterpakendites või mitmikpakendites, mis sisaldavad 196 (2 pakendit, igas 98 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja AS GRINDEKS. Krustpils iela 53 Riia, LV-1057 Läti Tel: +371 6708 3205 Faks: +371 6708 3505 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Rootsi Sitagliptin/Metformin Grindeks Austria Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Filmtabletten Belgia Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg comprimés Bulgaaria Ситаглиптин/Метформин Гриндекс 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Horvaatia Sitagliptin/metforminklorid Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmom Tšehhi Sitagliptin/Metformin Grindeks Taani Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmovertrukne Eesti Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks Soome Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Prantsusmaa SITAGLIPTINE/METFORMINE GRINDEKS 50 mg/850 mg, comprimé

Saksamaa Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Filmtabletten Kreeka Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg επικαλυμμένα Ungari Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta Iirimaa Sitagliptin/Metformin hydrochloride Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Itaalia Sitagliptin/Metformina Grindeks Läti Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg apvalkotās Leedu Sitagliptin/Metformin hydrochloride Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Luksemburg Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Holland Sitagliptine/Metformine hydrochloride Grindeks 50 mg/850 mg, Norra Sitagliptin/Metformin Grindeks Poola Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks Portugal Metformina + Sitagliptina Grindeks 850 mg + 50 mg, 1000 mg + 50 mg Rumeenia Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg comprimate Slovakkia Sitagliptin/Metformin Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmom Sloveenia Sitagliptin/metforminijev klorid Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg Hispaania Sitagliptina/Metformina Grindeks 50 mg/850 mg, 50 mg/1.000 mg

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AS Grindeks Eesti filiaal Tondi 33 11316 Tallinn Tel.: +372 6120224 Faks: +372 6120331

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 850 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 1000 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 850 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 1000 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab sitagliptiinvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

INN. Sitagliptinum/metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 850 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: oranžid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „SM85“. Tableti suurus on ligikaudu 20 mm × 6,7 mm.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks 1000 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: pruunid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „SM100“. Tableti suurus on ligikaudu 21 mm × 7,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele:

• lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks, kui metformiini

monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kui patsiendid saavad juba ravi sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga.

• kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele

koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

• kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ)

agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARγ agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

• ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise

koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks, kui stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i annus tuleb määrata individuaalselt, lähtudes kasutatavast raviskeemist, efektiivsusest ja taluvusest, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.

Normaalse neerufunktsiooniga (GFR ≥ 90 ml/min) täiskasvanud

Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja lisaks juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena Patsientidel, kes viiakse üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena, peab Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARγ agonisti, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini, saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Metformiini eri annuste kasutamiseks on Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg sitagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 60 ml/min). Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi tuleb seda teha vähemalt üks kord aastas. Eakatel ja

patsientidel, kellel on suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR < 60 ml/min, tuleb enne metformiiniga ravi alustamist üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annusega kombinatsioonravi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/min Metformiin Sitagliptiin 60...89 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus 45...59 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus 30...44 Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksimaalne ööpäevane annus

Maksakahjustus Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, peab vanematel patsientidel Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it kasutama ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it ei tohi kasutada 10...17-aastastel lastel ja noorukitel ebapiisava efektiivsuse tõttu. Olemasolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Alla 10- aastastel lastel ei ole Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i kasutamist uuritud.

Manustamisviis

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it manustatakse kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist.

4.3 Vastunäidustused

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

− ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8); − igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nagu laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);

− diabeetiline prekooma; − raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõik 4.4); − ägedad haigusseisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni, näiteks: − dehüdratsioon, − raske nakkus,

− šokk, − joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4); − äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada koehüpoksiat, näiteks: − südame- või hingamispuudulikkus, − hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, − šokk; − maksakahjustus; − äge alkoholimürgistus, alkoholism; − imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekke riskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv ja tugev kõhuvalu. Pankreatiidi lahenemist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava raviga või ilma), kuid väga harva on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi ja/või surma juhtusid. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine, ägeda pankreatiidi kinnitatud diagnoosi korral ei tohi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i kasutamist jätkata. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on varem olnud pankreatiit. Laktatsidoos Laktatsidoos on harv, kuid tõsine ainevahetushäire, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja see suurendab laktatsidoosi tekke riski.

Dehüdratsiooni korral (raske oksendamine, kõhulahtisus, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVR-id) alustada ettevaatusega. Laktatsidoosi muud riskitegurid on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, adekvaatselt ravimata diabeet, ketoos, pikaajaline paastumine ja ükskõik milline hüpoksiaga seotud haigusseisund, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekke riskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Kui kahtlustatakse selliseid sümptomeid, peab patsient metformiini võtmise katkestama ja kohe arsti poole pöörduma. Diagnostilise tähendusega laboratoorsed leiud on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), anioonide vahe ja laktaadi-püruvaadi suhte suurenemine.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis syndrome, MELAS-sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon

Enne ravi alustamist tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja seda edaspidi regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.2). Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Hüpoglükeemia Patsientidel, kes saavad Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Ülitundlikkusreaktsioonid Turustamisjärgselt on sitagliptiiniga ravitud patsientidel teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest. Sealhulgas on teatatud anafülaksia, angioödeemi ja eksfoliatiivsete nahakahjustuste, mh Stevensi- Johnsoni sündroomi esinemisest. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast sitagliptiinravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga lõpetada, hinnata teisi võimalikke ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8).

Bulloosne pemfigoid Turustamisjärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga lõpetada.

Operatsioon Ravi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi ei tohi alustada enne, kui 48 tundi pärast operatsiooni või suukaudse toitumise taasalustamist, ja ainult siis, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ning see on stabiilne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Eelnevalt ravile Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga hästi allunud II tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Hindamine peab hõlmama seerumi elektrolüüte ja ketoone, vere glükoosisisaldust ja näidustuste korral vere pH-d, laktaadi-, püruvaadi- ja metformiinisisaldust. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi. B12-vitamiini vaegus Metformiin võib vähendada B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb koos metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B12-vitamiini vaegust soodustavate riskiteguritega patsientidel. Juhul kui kahtlustatakse B12-vitamiini vaegust (nt aneemia või neuropaatia tõttu), tuleb jälgida B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientide puhul võib olla vajalik perioodiliselt B12-vitamiini sisaldust jälgida. Ravi metformiiniga tuleb jätkata, kuni see on talutav ega ole vastunäidustatud, ning patsient peab saama asjakohast korrigeerivat B12-vitamiini vaeguse ravi vastavalt kehtivale ravijuhendile.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annuste koosmanustamisel ei muutunud märkimisväärselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud, samas on sellised uuringud läbi viidud toimeainetega sitagliptiin ja metformiin.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumuse või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad negatiivselt mõjutada neerufunktsiooni, mis võib suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVR-id, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kui ravi nende ravimite ja metformiini kombinatsiooniga alustatakse või jätkatakse, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Samaaegne kasutamine ravimpreparaatidega, mis häirivad metformiini renaalses eritumises osalevaid ühiseid tubulaartransportsüsteeme (nt orgaaniliste katioonide transportvalk 2 [OCT2] / hulgiravimi- ja toksiinide väljavoolu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin), võib suurendada süsteemset ekspositsiooni metformiinile ja võib suurendada laktatsidoosi riski. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta kasu ja riske. Selliste ravimpreparaatide koosmanustamisel tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist, annuste kohandamist soovitatavates piirides ning diabeediravi muutmist.

Glükokortikosteroididel (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-adrenomimeetikumidel ja diureetikumidel on nn sisemine hüperglükeemiline aktiivsus. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti selliste ravimitega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist kohandada diabeediravimi annust. AKE-inhibiitorid võivad vähendada vere glükoosisisaldust. Samaaegse ravi ajal või pärast samaaegse ravi lõpetamist tuleb hüperglükeemiavastase ravimpreparaadi annust vajaduse korral kohandada.

Teiste ravimite mõju sitagliptiinile Allpool kirjeldatud in vitro ja kliinilised andmed viitavad, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks väike.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on metabolismil, sh CYP3A4 kaudu toimuval, vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eritamisel raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) substraat. OAT3 vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Tsüklosporiin. Tehti uuring, et hinnata p-glükoproteiini tugevatoimelise inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt umbes 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Sitagliptiini mõju teistele ravimitele Digoksiin. Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamine ei ole soovitatav. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida patsientidel, kellel on digoksiinimürgistuse tekke risk. In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib in vivo olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele sitagliptiini suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi lõpetada ning patsient üle viia insuliinravile niipea kui võimalik. Imetamine Selle ravimi koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid läbi viidud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritus nii sitagliptiin kui ka metformiin lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsete andmed ei ole näidanud sitagliptiini toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele. Andmed inimeste kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda pearinglust ja somnolentsust.

Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’i õhukese polümeerikattega tablettidega ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud, samas on tõendatud kombineeritud toimeainete bioekvivalentsus (vt lõik 5.2). Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh pankreatiit ja ülitundlikkusreaktsioonid. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluurea (13,8%) ja insuliiniga (10,9%).

Sitagliptiin ja metformiin Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Ainult sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired trombotsütopeenia Harv

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktilised Teadmata reaktsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† Sage B12-vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus† Sage

Närvisüsteemi häired unisus Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired interstitsiaalne kopsuhaigus* Teadmata

Seedetrakti häired kõhulahtisus Aeg-ajalt iiveldus Sage kõhupuhitus Sage kõhukinnisus Aeg-ajalt ülakõhuvalu Aeg-ajalt oksendamine Sage äge pankreatiit*, †, ‡ Teadmata fataalne ja mittefataalne hemorraagiline ja Teadmata nekrotiseeriv pankreatiit*, †

Naha ja nahaaluskoe kahjustused sügelus* Aeg-ajalt angioödeem*, † Teadmata lööve*, † Teadmata

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus urtikaaria*, † Teadmata

kutaanne vaskuliit*, † Teadmata eksfoliatiivsed nahaseisundid, sealhulgas Stevensi- Teadmata Johnsoni sündroom*, † bulloosne pemfigoid* Teadmata

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused liigesevalu* Teadmata lihasevalu* Teadmata jäsemevalu* Teadmata seljavalu* Teadmata artropaatia* Teadmata

Neerude ja kuseteede häired neerufunktsiooni häire* Teadmata äge neerupuudulikkus* Teadmata * Kõrvaltoimed tuvastati turustamisjärgse järelevalve käigus. † Vt lõik 4.4. ‡ Vt allpool toodud kardiovaskulaarse ohutuse uuringut TECOS. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini ja metformiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui uuringutes, kus kasutati ainult sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni. Need kõrvaltoimed olid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea või insuliiniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluureaga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooniga) ning peavalu ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga).

Sitagliptiin Monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas võrreldi platseeboga, on kõrvaltoimetena teatatud peavalu, hüpoglükeemiat, kõhukinnisust ja pearinglust.

Nende patsientide seas (vähemalt 5%) olid sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga teatatud kõrvaltoimed ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Täiendavad kõrvaltoimed, mida teatati aeg-ajalt (esinemissagedus oli > 0,5% suurem sitagliptiini kasutajate seas kui kontrollgrupis), olid osteoartroos ja jäsemevalu.

Metformiin Metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati väga sageli seedetrakti sümptomitest. Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, tekivad kõige sagedamini ravi alguses ning taanduvad enamikul juhtudel iseeneslikult. Lisaks on metformiiniga seotud kõrvaltoimed metallimaitse suus (sage); laktatsidoos, maksafunktsiooni häired, hepatiit, urtikaaria, erüteem ja sügelus (väga harv). Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste kokkuvõttel.

Lapsed Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel seostati sitagliptiini suurenenud hüpoglükeemia riskiga, sõltumata sellest, kas baasravisse kuulus insuliin või mitte. Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui algne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 platseeboga ravitud patsienti ravikavatsuslikus populatsioonis. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja kardiovaskulaarsete (KV)

riskitegurite kohalikele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega.

Ravikavatsuslikus populatsioonis algselt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiiniga ravitud patsientidel 2,7% ja platseeboga ravitud patsientidel 2,5%; patsientide seas, kes algselt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus 1,0% sitagliptiiniga ravitud patsientidel ja 0,7% platseeboga ravitud patsientidel. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli 0,3% sitagliptiiniga ravitud patsientidel ja 0,2% platseeboga ravitud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel inimestel läbi viidud kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei peetud kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annustega puuduvad kogemused kliinilistes uuringutes. I faasi korduvate annuste uuringus ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel.

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Efektiivseim meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Kliinilistes uuringutes eemaldati 3- kuni 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Pikaajalist hemodialüüsi võib kaaluda kliinilise sobivuse korral. Ei ole teada, kas sitagliptiin on dialüüsitav peritoneaaldialüüsiga.

Üleannustamise korral on mõistlik rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajaduse korral toetava ravi alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks ühendab kahte diabeedivastast ravimit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli 2. tüüpi diabeediga patsientidel: need on dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinvesinikkloriid ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Sitagliptiin Toimemehhanism Sitagliptiinvesinikkloriid on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivne dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor 2. tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ravimite rühm, mis suurendavad inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või

suurenenud, siis suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on väike, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ega inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1 analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse proliferaator- aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja amüliini analoogidel.

Kahepäevases uuringus tervetel inimestel suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samas kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonravis 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel.

Kliinilistes uuringutes viis sitagliptiini monoteraapia parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni koos hemoglobiin A (HbA ) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse olulise vähenemisega. Tühja 1c 1c kõhuga plasma glükoosisisalduse (FPG) vähenemist täheldati 3 nädala möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Ravi puhul sitagliptiiniga ei suurenenud kehakaal algväärtusest. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite, sh HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate paranemist. Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud 24-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus hinnati käimasolevale metformiiniga ravile sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) lisamise efektiivsust ja ohutust, viis sitagliptiin veresuhkru näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane sitagliptiini või platseeboga ravitud patsientidel.

24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses algse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga, ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli ravirühmades sarnane. Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati glimepiriidile (ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini kombinatsioonile). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate olulise paranemiseni. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine (1,1 kg) võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPARγ agonistiga Viidi läbi 26-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust, kui seda lisati pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile. Sitagliptiini lisamisel pioglitasoonile ja metformiinile paranesid oluliselt glükeemilised parameetrid. Kehakaalu muutus võrreldes algsega oli samasugune sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud patsientidel.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata insuliinile (stabiilses annuses vähemalt 10 nädala jooksul) lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 70,9 ühikut. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata insuliini (keskmise/pika toimeajaga), oli keskmine ööpäevane annus 44,3 ühikut. Tabelis 2 on toodud andmed 73% patsientidelt, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamisel insuliinile paranesid oluliselt glükeemilised parameetrid. Mõlemas rühmas puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

Tabel 2. HbA tulemused platseebokontrolliga sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi 1c uuringutes* Uuring keskmine muutus korrigeeritud keskmine Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna 8,0 –0,7† –0,7†, ‡ käimasolevale (–0,8; –0,5) metformiinravile (N = 453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna 8,3 –0,6† –0,9†, ‡ käimasolevale glimepiriid- (–1,1; –0,7) + metformiinravile (N = 115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna 8,8 –1,2† –0,7†, ‡ käimasolevale (–1,0; –0,5) pioglitasoon- + metformiinravile¶ (N = 152) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas lisatuna 8,7 –0,7§ –0,5§, ‡ käimasolevale insuliin- + (–0,7; –0,4) metformiinravile|| (n = 223) Algne ravi (kaks korda ööpäevas)||: Sitagliptiin 50 mg + 8,8 –1,4† –1,6†, ‡ metformiin 500 mg (–1,8; –1,3) (N = 183) Algne ravi (kaks korda ööpäevas)||: Sitagliptiin 50 mg + 8,8 –1,9† –2,1†, ‡ metformiin 1000 mg (–2,3; –1,8) (N = 178) * Kõigi ravitud patsientide populatsioon (ravikavatsuslik analüüs). † Vähimruutude keskmised kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse alusel. ‡ p < 0,001 võrreldes platseeboga või platseebo + kombineeritud raviga. || HbA (%) 24. nädalal. 1c ¶ HbA (%) 26. nädalal. 1c § Vähimruutude keskmine kohandatuna insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs. eelsegamata [keskmise või pika toimeajaga]) ja algväärtuse järgi. 52-nädalases uuringus, milles võrreldi 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud

piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA taseme langetamisel (–0,7% keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal, HbA algväärtus ligikaudu 7,5% mõlemas rühmas). Võrdlusrühmas kasutatud keskmine glipisiidi annus oli 10 mg ööpäevas ja ligikaudu 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annust ≤ 5 mg ööpäevas. Siiski katkestas efektiivsuse puudumise tõttu sitagliptiini rühmas rohkem patsiente ravi kui glipisiidi rühmas. Sitagliptiiniga ravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust algväärtusest (–1,5 kg), samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu suurenemist (+1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja vabanemise efektiivsuse marker) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidiga ravi puhul. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini rühmas (4,9%) palju väiksem kui glipisiidi rühmas (32,0%). Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles osales 660 patsienti, et hinnata insuliinglargiinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), insuliini säästvat efektiivsust ja ohutust insuliinravi intensiivistamise ajal. Metformiini saanud patsientidel oli HbA algväärtus 8,7% ja insuliini algannus 37 RÜ ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima insuliinglargiini annust sõrmeotsa verest mõõdetud paastuglükoosi väärtuste põhjal. Metformiini saanud patsientide seas oli 24. nädalal ööpäevase insuliiniannuse tõus 19 RÜ ööpäevas sitagliptiini rühmas ja 24 RÜ ööpäevas platseeborühmas. HbA vähenemine oli sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel −1,35% võrreldes −0,90%-ga platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel; erinevus −0,45% (95% CI: −0,62; −0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli 24,9% sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel ning 37,8% platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide osakaalust platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,1% vs. 19,8%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduses erinevust ei olnud. Metformiin Toimemehhanism Metformiin on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka söömisjärgset plasma glükoosisisaldust. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seega hüpoglükeemiat. Metformiinil on kolm toimemehhanismi: − glükoositootmise vähendamine maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise teel; − glükoosi perifeerse rakkudesse haaramise ja kasutamise parandamine, suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust; − glükoosi soolest imendumise aeglustamine. Metformiin stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, toimides glükogeeni süntaasile. Metformiin suurendab spetsiifilist tüüpi membraansete glükoosi transporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inimesel on metformiinil vere glükoosisisaldust vähendavast toimest sõltumata soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on näidatud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust. Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus on kinnitatud 2. tüüpi diabeediga patsientidel vere glükoosisisalduse pikaajalist head kontrolli. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist: − diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034); − diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);

− üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021); − müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01). TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud KV haigus ja HbA väärtus ≥ 6,5 kuni 8,0%. Patsiendid said sitagliptiini (7332) 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui algne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339), mis lisati HbA ja KV riskitegurite kohalikele standarditele suunatud tavaravile. Uuringusse ei kaasatud 1c patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Kogu uuringu kestel oli keskmine (SD) HbA väärtuste üldine hinnanguline erinevus sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (–0,32; –0,27), p < 0,001. Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi või ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldi esmajuhud; esmase tulemusnäitaja üksikkomponentide esmajuhud; suremus kõigil põhjustel ja hospitaliseerimine kongestiivse südamepuudulikkuse tõttu. Pärast 3-aastase mediaanse kestusega jälgimisperioodi ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ega südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski võrreldes tavaravi saanud 2. tüüpi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 3).

Tabel 3. Kardiovaskulaarse koondtulemusnäitaja ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate määrad

Analüüs ravikavatsuslikus populatsioonis Patsientide arv 7332 7339 Esmane koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 < 0,001 stenokardia tõttu) (0,89...1,08) Teisene koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne insult) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 < 0,001 Teisene tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne surm 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 0,711 Kõik müokardiinfarktid (fataalsed ja mittefataalsed) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 0,487 Kõik insuldid (fataalsed ja 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 0,760 mittefataalsed) (0,79...1,19) Hospitaliseerimine ebastabiilse 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 0,419 stenokardia tõttu (0,70...1,16) Surm mis tahes põhjusel 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 0,875

Hospitaliseerimine 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 0,983 südamepuudulikkuse tõttu‡ (0,83...1,20) * Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta arvestati järgmiselt: 100 × (patsientide koguarv, kellel esines vastaval ekspositsiooniperioodil ≥ 1 kõrvaltoime jälgimisperioodi patsiendiaastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkonna alusel stratifitseeritud Coxi mudelil. Koondtulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskitiheduste suhe on alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskimäärade erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati algse anamneesis esinenud südamepuudulikkuse alusel. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama toimeainete kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Sitagliptiini raviskeemile lisamise ohutust ja efektiivsust 10...17-aastastel 2. tüüpi suhkurtõvega lastel, kellel metformiiniga (koos insuliiniga või ilma) ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli, hinnati kahes uuringus 54 nädala jooksul. Sitagliptiini lisamist (manustati kas sitagliptiini + metformiini või sitagliptiini + toimeainet aeglaselt vabastavat metformiini (XR)) võrreldi platseebo lisamisega metformiinile või metformiin XR-ile.

Ehkki nende kahe uuringu koondanalüüsis näidati 20. nädalal sitagliptiini + metformiini / sitagliptiini + metformiin XR-i paremust HbA vähendamisel võrreldes metformiiniga, olid üksikuuringute tulemused ebaühtlased. Veelgi enam, 54. nädalal ei täheldatud sitagliptiini + metformiini / sitagliptiini + metformiin XR-i rühmades metformiiniga võrreldes tugevamat toimet. Seega ei tohi Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’it 10...17-aastastel lastel kasutada ebapiisava efektiivsuse tõttu (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sitagliptiin/metformiin Tervete isikutega läbiviidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid kombineeritud õhukese polümeerikattega tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt eraldi tablettidena manustatud sitagliptiini ja metformiinvesinikkloriidiga.

Järgmisena on toodud Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’is sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Sitagliptiin Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T mediaan) saabus 1 kuni 4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 μM•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on umbes 87%. Et suure rasvasisaldusega toidu manustamine koos sitagliptiiniga ei mõjutanud farmakokineetikat, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenes proportsionaalselt annusega. C -i ja C suurenemine ei olnud proportsionaalne annusega (C -i suurenemine ületas annusega proportsionaalse suurenemise ja C suurenemine oli väiksem annusega proportsionaalsest suurenemisest). Jaotumine Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli tasakaalustaadiumis keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Ligikaudu 79% sitagliptiinist eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi esinemine jälgedena, mis ei osale eeldatavalt sitagliptiini plasma DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm oli CYP3A4, mida toetab CYP2C8.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest rooja (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eritumine toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaaniliste anioonide transporteri 3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eritumises. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalses eritumises. Samas ei vähendanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50 = 160 µM) või p-glükoproteiini (kuni 250 µM) vahendatud transporti terapeutiliselt olulistes plasmakontsentratsioonides. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus Viidi läbi üksikannusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigusega) patsientidel. Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustuse (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda. Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega, patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust kohandada. Kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh skoor > 9) puudub. Kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei eeldata, et raske maksakahjustus mõjutab sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad

Annuse kohandamine vanuse põhjal ei ole vajalik. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65- kuni 80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed Sitagliptiini (50 mg, 100 mg või 200 mg üksikannus) farmakokineetikat uuriti 2. tüüpi diabeediga lastel (vanuses 10 kuni 17 aastat). Selles patsiendirühmas oli sitagliptiini annuse järgi kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% väiksem kui 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel 100 mg annuse korral. Alla 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Muud patsientide erirühmad Soo, rassi või kehamassiindeksi (KMI) alusel ei ole annuse kohandamine vajalik. I faasi farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub T 2,5 tunni jooksul. Tervetel isikutel on metformiini 500 mg tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal väljaheites 20...30%. Pärast suukaudset manustamist on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) isegi maksimaalsete annuste korral 5 μg/ml. Toit vähendab metformiini imendumise ulatust ja aeglustab seda vähesel määral. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% vähenemist, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra. Sellise vähenemise kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine Plasmavalkudega seondub ebaolulisel määral. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on väiksem kui plasmas ja see saabub umbes samal ajal. Vere punalibled on tõenäoliselt teiseseks jaotumisruumiks. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Pärast suukaudset annust on eritumise lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni kahjustuse puhul väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega pikeneb eritumise poolväärtusaeg, mis põhjustab metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Metformin hydrochloride/Sitagliptin Grindeks’iga ei ole loomkatseid läbi viidud.

16-nädalastes uuringutes, kus koeri raviti ainult metformiini või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga, ei täheldatud ravimite kombinatsiooniga seotud täiendavat toksilisust. Nendes uuringutes oli ebasoodsa toimeta annus selline, mille puhul saavutatud sitagliptiini ekspositsioon oli

ligikaudu 6 korda suurem ning metformiini ekspositsioon ligikaudu 2,5 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist.

Järgnevad andmed on saadud sitagliptiini või metformiiniga eraldi läbiviidud uuringutest.

Sitagliptiin Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; see toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbiviidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada. Mööduvaid raviga seotud füüsilisi nähte, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid umbes 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Prekliinilistes uuringutes ei ole näidatud sitagliptiini genotoksilisust. Sitagliptiin ei olnud hiirtel kantserogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja -kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus korreleerub maksakasvajate tekkega rottidel, on maksakasvajate suurenenud esinemissagedus rottidel tõenäoliselt sekundaarne sellise suure annuse kroonilisele hepatotoksilisusele. Kõrge ohutuspiiri tõttu (19-kordne toime puudumise tasemel) ei peeta neid neoplastilisi muutusi inimesele oluliseks.

Raviga seotud toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini kõrvaltoimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikute puhul inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste korral. Kõrgete ohutuspiiride tõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub lakteerivate rottide piima märkimisväärsetes kogustes (ravimisisalduse suhe piimas-plasmas 4 : 1). Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Povidoon Naatriumlaurüülsulfaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumstearüülfumaraat

Tableti õhuke polümeerikate 50 mg/850 mg tabletid:

Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Polüvinüülalkohol (E1203) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) 50 mg/1000 mg tabletid: Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Polüvinüülalkohol (E1203) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC//alumiinium blisterpakendis või mitmikpakendis, mis sisaldab 196 (2 pakendit, igas 98 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS. Krustpils iela 53 Riia, LV-1057 Läti Tel: +371 6708 3205 Faks: +371 6708 3505 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 1055422 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 1055522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025