Leponex – Ravimi omaduste kokkuvõte (tablett 100 mg, Lex Ano UAB)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Selle kasutamine peaks piirduma patsientidega:

• kellel on skisofreenia, mis ei allu ravile antipsühhootikumiga või kui see ravi ei ole talutav, või kellel on Parkinsoni tõvega seotud psühhoos, mille korral muud ravimeetmed ei ole olnud tõhusad (vt lõik 4.1)
• kellel on ravieelselt normaalne leukotsüütide arv (≥ 3500/mm3) (≥ 3,5 x 109/l) ja neutrofiilide absoluutarv (ANC) (≥ 2000/mm3) (≥ 2,0 x 109/l) ning
• kellel saab leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu (ANC) määrata regulaarselt: üks kord nädalas esimesel 18 ravinädalal ja seejärel kogu ravi vältel vähemalt iga 4 nädala järel. Kontroll peab jätkuma kogu ravi vältel ning 4 nädalat pärast klosapiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Raviarstid peavad täielikult järgima ettenähtud ohutusmeetmeid. Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et ta võtaks raviarstiga ühendust otsekohe, kui ilmnevad mis tahes tüüpi infektsiooninähud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata gripitaolistele sümptomitele, nagu palavik või kurguvalu, ning muudele infektsiooninähtudele, mis võivad viidata neutropeeniale (vt lõik 4.4).

Klosapiini tohib väljastada range meditsiinilise järelevalve all vastavalt ametlikele soovitustele (vt lõik 4.4). Müokardiit Klosapiini seostatakse suurenenud riskiga müokardiidi tekkeks, mis on harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Müokardiidi tekkerisk on suurim esimesel kahel ravikuul. Harva on kirjeldatud ka surmaga lõppenud kardiomüopaatia juhtusid (vt lõik 4.4).

Müokardiiti või kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel tekib püsiv tahhükardia puhkeolekus, eriti kahel esimesel ravikuul, ja/või südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ja muud südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad sümptomid (vt lõik 4.4).

Müokardiidi või kardiomüopaatia kahtluse korral tuleb klosapiinravi kohe lõpetada ja suunata patsient otsekohe kardioloogi konsultatsioonile (vt lõik 4.4).

Patsiente, kellel tekib klosapiinist tingitud müokardiit või kardiomüopaatia, ei tohi klosapiiniga uuesti ravida (vt lõik 4.4).

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leponex, 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 100 mg klosapiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab ka 192 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Kollane ümmargune kaldservadega lame tablett diameetriga ligikaudu 10 mm. Ühel küljel on kood „Z/A“ ja poolitusjoon ning teisel küljel „CLOZ“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravile resistentne skisofreenia Klosapiin on näidustatud kasutamiseks ravile resistentse skisofreenia ravis ning skisofreeniaga patsientidel, kellel esinevad raskekujulised, ravimatud neuroloogilised kõrvaltoimed teiste antipsühhootikumide, kaasa arvatud atüüpiliste antipsühhootikumide suhtes.

Ravile resistentsust defineeritakse kui rahuldava kliinilise paranemise mittesaavutamist hoolimata sellest, et piisava aja jooksul kasutatakse piisavates annustes vähemalt kahte erinevat antipsühhootikumi, kaasa arvatud atüüpilist antipsühhootikumi.

Parkinsoni tõve käigus esinev psühhoos Klosapiin on näidustatud ka Parkinsoni tõve käigus esinevate psühhootiliste häirete raviks juhtudel, kus standardravi ei ole olnud tõhus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annustamine on individuaalne, kasutada tuleks minimaalset toimivat annust. Ettevaatlik annuse kohandamine ja jagatud annustega ravirežiim on vajalikud selleks, et minimeerida hüpotensiooni, krambihoogude ja sedatsiooni riski.

Klosapiinravi tohib alustada patsientidel, kellel on leukotsüütide arv ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) ja neutrofiilide absoluutarv (ANC) ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/l) standardiseeritud normivahemiku piirides.

Annuse korrigeerimine on näidustatud patsientide puhul, kes saavad ka ravimeid, millel on klosapiiniga farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi koostoimeid, nagu bensodiasepiinid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Üleminek muult neuroleptikumilt klosapiini kasutamisele Üldiselt ei soovitata kasutada klosapiini koos teiste neuroleptikumidega. Enne ravi alustamist klosapiiniga on soovitatav lõpetada teise neuroleptikumi kasutamine, vähendades annust kuni manustamise lõpetamiseni järk-järgult umbes ühe nädala vältel.

Soovitatavad annused on järgmised:

Ravile resistentse skisofreeniaga patsiendid

Ravi alustamine Algannusena 12,5 mg (pool 25 mg tabletist) 1...2 korda esimesel ööpäeval ning 25 mg 1...2 korda teisel ööpäeval. Hea taluvuse korral võib annust suurendada aeglaselt, 25...50 mg võrra ööpäevas.

2...3 nädala vältel saavutatakse ööpäevane annus 300 mg, hiljem võib vajadusel ööpäevast annust suurendada 50...100 mg võrra kas poolenädalase või eelistatult nädalase intervalli järel.

Terapeutiline annusevahemik Enamikul patsientidest on psühhoosivastast toimet oodata 200...450 mg ööpäevaste annuste kasutamisel, mis manustatakse väiksemateks annusteks jaotatuna. Ööpäevase koguannuse võib jaotada ebaühtlaselt, manustades suurema osa enne magamaminekut.

Maksimaalne annus Annust võib ettevaatlikult ravile allumatul juhul suurendada (mitte üle 100 mg korraga), maksimaalne ööpäevane annus on 900 mg. Üle 450 mg ööpäevas manustamisel tuleb arvestada suurenenud kõrvaltoimete (eriti krampide) riskiga.

Säilitusannus Maksimaalse toime saavutamise järel võib annust ettevaatlikult vähendada. Ravi tuleb jätkata vähemalt 6 kuud. Kui ööpäevane annus on kuni 200 mg, piisab ühest manustamiskorrast päevas (õhtul).

Ravi lõpetamine Annust on soovitatav 1...2 nädala vältel järk-järgult vähendada. Kui vajalikuks osutub ravi järsk lõpetamine, tuleb patsienti hoolikalt jälgida võõrutusnähtude tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Ravi taasalustamine Haigel, kellel viimasest klosapiini annusest on möödunud üle 2 päeva, tuleb ravi uuesti alustada 12,5 mg- ga 1...2 korda esimesel ööpäeval. Kui taluvus on hea, võib annuseid suurendada kiiremini, kui seda tehti ravi alustamisel. Haigel, kellel varasema ravi alustamise korral tekkisid hingamis- või südamehäired (vt lõik 4.4), kuid kellel õnnestus seejärel annust edukalt tiitrida terapeutilise annuseni, peab annuse uuesti tiitrimisel olema äärmiselt ettevaatlik.

Parkinsoni tõve käigus esinevad psühhootilised häired juhtudel, kus standardravi ei ole olnud tõhus

Ravi alustamine Algannus ei tohi ületada 12,5 mg ööpäevas, manustatuna õhtul. Järgnevalt tohib annust suurendada 12,5 mg kaupa, maksimaalselt kaks korda nädalas, kuni maksimaalse annuseni 50 mg, milleni ei jõuta enne teise nädala lõppu. Ööpäevane koguannus tuleks eelistatavalt manustada ühekordse annusena õhtul.

Terapeutiline annusevahemik Keskmine efektiivne annus jääb tavaliselt vahemikku 25...37,5 mg ööpäevas. Kui 50 mg annuse kasutamisel vähemalt ühe nädala vältel ei saavutata rahuldavat ravivastust, võib annust ettevaatlikult suurendada 12,5 mg kaupa nädalas.

Maksimaalne annus 50 mg ööpäevast annust tohib ületada ainult erandjuhtudel ning mitte kunagi ei tohi ületada maksimaalset annust 100 mg ööpäevas.

Annuse suurendamisi tuleb piirata või edasi lükata juhul, kui tekib hüpotensioon, ülemäärane sedatsioon või segasus. Esimestel ravinädalatel tuleb kontrollida vererõhku.

Säilitusannus Kui psühhootiliste sümptomite täielik remissioon on püsinud vähemalt 2 nädalat, on võimalik parkinsonismivastase ravimi annuse suurendamine juhul, kui see on näidustatud motoorse seisundi põhjal. Kui selle tagajärjel psühhoosinähud taastuvad, võib klosapiini annust suurendada 12,5 mg kaupa nädalas kuni maksimaalse annuseni 100 mg ööpäevas, manustatuna üheks või kaheks annuseks jaotatuna (vt eespool).

Ravi lõpetamine Ravi lõpetamine: soovitatav on annuse järkjärguline vähendamine 12,5 mg kaupa vähemalt ühe (eelistatavalt kahe) nädala jooksul.

Neutropeenia või agranulotsütoosi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada (vt lõik 4.4). Antud olukorras on vajalik patsiendi psühhiaatrilise seisundi hoolikas jälgimine, sest sümptomid võivad kiiresti taastekkida.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele tuleb Leponex’i manustada ettevaatlikult ja samal ajal jälgida korrapäraste testidega maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

Lapsed ja noorukid Puuduvad lastega läbi viidud uuringud. Puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmete alla 16 aasta lastel või noorukitel. Ravimit ei tohi antud vanuserühmas kasutada kuni täiendavate andmete selgumiseni.

Eakad (60-aastased ja vanemad) 60-aastastel ja vanematel patsientidel on soovitatav alustada ravi eriti väikese annusega (12,5 mg üks kord päevas esimesel päeval) ja edasi annust suurendada mitte rohkem kui 25 mg kaupa päevas.

Manustamisviis Leponex’i manustatakse suukaudselt.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus klosapiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Patsientidel, kellele ei saa teha regulaarseid vereanalüüse.
• Anamneesis granulotsütopeenia või agranulotsütoos (erandiks eelnevast kemoteraapiast põhjustatud granulotsütopeenia/agranulotsütoos).
• Anamneesis klosapiinist tingitud agranulotsütoos.
• Leponex-ravi ei tohi alustada koos ainetega, millega on teadaolevalt oluline risk agranulotsütoosi tekkeks; depooantipsühhootikumide samaaegsest kasutamisest tuleks hoiduda.
• Luuüdi supressioon.
• Ravile allumatu epilepsia.
• Alkohoolne jt toksilised psühhoosid, ravimmürgistus, komatoosne seisund.
• Tsirkulatoorne kollaps ja/või teadvushäire, sõltumata põhjusest.
• Rasked neeru- või südamehaigused (nt müokardiit).
• Aktiivne maksahaigus, millega kaasnevad iiveldus, isutus või ikterus. Progresseeruv maksahaigus, maksapuudulikkus.
• Paralüütiline iileus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Agranulotsütoos Klosapiin võib põhjustada agranulotsütoosi. Agranulotsütoosi esinemissagedus ja agranulotsütoosiga patsientide suremus on märkimisväärselt vähenenud pärast seda, kui võeti kasutusele leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu jälgimine. Seetõttu on kohustuslik järgmiste ettevaatusabinõude järgimine vastavalt ametlikele soovitustele.

Klosapiiniga seotud riskide tõttu peab selle kasutamine piirduma patsientidega, kellele ravi on näidustatud vastavalt lõigus 4.1 loetletule ning:

• kui ravieelne leukotsüütide arv (WBC ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l)) ja neutrofiilide absoluutarv (ANC ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/l)) jäävad normiväärtuste vahemikku;

• kui leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu saab määrata kord nädalas esimese 18 ravinädala jooksul ning seejärel vähemalt iga 4 nädala järel kogu ravi vältel. Kontroll peab jätkuma kogu ravi kestel ning 4 nädala jooksul pärast klosapiinravi lõpetamist.

Enne klosapiinravi alustamist tuleb patsientidele teha vereanalüüs (vt „agranulotsütoos“), võtta anamnees ja teha arstlik läbivaatus. Patsiendid, kellel on anamneesis südamehaigus või arstlikul läbivaatusel ilmnevad südametegevuse häired, tuleb suunata spetsialisti juurde täiendavatele uuringutele, mis võivad sisaldada EKG-d, ning ravi tohib alustada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikke riske (vt kõik 4.3). Raviarst peab kaaluma ravieelse EKG tegemist.

Raviarstid peavad täielikult järgima ettenähtud ohutusmeetmeid.

Enne ravi alustamist peavad arstid tagama, et nende teadmise ja parima arusaamise järgi ei ole patsiendil varem esinenud klosapiinist tingitud hematoloogilist kõrvaltoimet, mis vajas ravi katkestamist. Ravimit ei tohi väljastada kahe vereanalüüsi vahelisest intervallist pikemaks ajaks.

Klosapiini kasutamine tuleb otsekohe lõpetada juhul, kui leukotsüütide arv on alla 3000/mm3 (3,0 x 109/l) või ANC alla 1500/mm3 (1,5 x 109/l) mis tahes ajal klosapiinravi jooksul. Patsientidel, kellel on klosapiinravi lõpetatud leukotsüütide arvu või ANC languse tõttu, ei tohi ravimit uuesti kasutada.

Igal visiidil tuleb klosapiini saavale patsiendile meelde tuletada, et ta võtaks raviarstiga ühendust otsekohe, kui ilmnevad mis tahes tüüpi infektsiooninähud. Erilist tähelepanu tuleb pöörata gripitaolistele sümptomitele, nagu palavik või kurguvalu, ning muudele infektsiooninähtudele, mis võivad viidata neutropeeniale. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada sellest, et nimetatud sümptomite ilmnemise korral tuleb otsekohe teha vereanalüüs. Raviarstid peavad registreerima kõikide vereanalüüside tulemused ning rakendama vajalikke abinõusid, et nendel patsientidel ei kasutataks seda ravimit edaspidi uuesti.

Patsiente, kellel on anamneesis esmased luuüdi häired, tohib ravida ainult juhul, kui kasu ületab riski. Neid patsiente peab enne klosapiinravi alustamist kontrollima hematoloog.

Patsientidel, kellel on madal leukotsüütide arv healoomulise etnilise neutropeenia tõttu, tuleb ravi alustamist kaaluda erilise ettevaatusega ning klosapiini kasutamist tohib alustada ainult hematoloogi nõusolekul.

Leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu (ANC) jälgimine Leukotsüütide arvu ja valemit tuleb kontrollida 10 päeva jooksul enne klosapiinravi alustamist tagamaks, et ravi saavad ainult normiväärtuste vahemikku jääva ravieelse leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvuga (WBC ≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 x 109/l) ja ANC ≥ 2000/mm3(≥ 2,0 x 109/l)) patsiendid. Pärast klosapiinravi alustamist tuleb leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu kontrollida kord nädalas 18 nädala jooksul ning seejärel vähemalt iga nelja nädala järel kogu ravi kestel ja 4 nädala jooksul pärast klosapiinravi lõpetamist või kuni hematoloogiliste näitajate paranemiseni (vt „Madal leukotsüütide arv/ANC“ allpool).

Igal visiidil tuleb haigele meenutada, et ta pöörduks arsti poole mistahes tüüpi infektsiooninähtude, palaviku, kurguvalu või muude gripitaolistele sümptomitele ilmnemisel. Infektsiooni tekkimisel tuleb kontrollida haige leukotsüütide arvu ja diferentseeritud verepilti.

Madal leukotsüütide arv/ANC Kui klosapiinravi ajal väheneb leukotsüütide arv vahemikku 3500/mm3 (3,5 x 109/l) kuni 3000/mm3 (3,0 x 109/l) ja/või neutrofiilide absoluutarv vahemikku 2000/mm3 (2,0 x 109/l) kuni 1500/mm3 (1,5 x 109/l), tuleb verepilti kontrollida vähemalt kaks korda nädalas, kuni patsiendi leukotsüütide arv ja ANC stabiliseeruvad vahemikus vastavalt 3000...3500/mm3 (3,0...3,5 x 109/l) ja 1500...2000/mm3 (1,5...2,0 x 109/l) või on kõrgemad.

Klosapiinravi tuleb otsekohe lõpetada juhul, kui leukotsüütide arv on alla 3000/mm3 (3,0 x 109/l) või neutrofiilide absoluutarv alla 1500/mm3 (1,5 x 109/l) klosapiinravi jooksul. Leukotsüütide arvu ja valemit tuleb seejärel määrata iga päev ning patsiente tuleb hoolega jälgida gripilaadsete sümptomite või muude infektsioonile viitavate sümptomite suhtes. Hematoloogiliste näitajate kinnitamiseks soovitatakse teha kaks vereanalüüsi kahel järjestikusel päeval; klosapiin tuleb siiski ära jätta pärast esimest vereanalüüsi.

Pärast klosapiinravi lõpetamist peab hematoloogiline kontroll jätkuma kuni verepildi normaliseerumiseni.

Tabel 1

Vererakkude arv Vajalik tegevus Leukotsüüdid/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l) ≥ 3500 (≥ 3,5 x 109) ≥ 2000 (≥ 2,0 x 109) Jätkata klosapiinravi ≥ 3000 kuni < 3500 ≥ 1500 kuni < 2000 Jätkata klosapiinravi, teha vereanalüüs kaks (≥ 3,0 x 109 kuni (≥ 1,5 x 109 kuni korda nädalas kuni vererakkude arvu < 3,5 x 109) < 2,0 x 109) stabiliseerumise või suurenemiseni < 3000 (< 3,0 x 109) < 1500 (< 1,5 x 109) Lõpetada otsekohe klosapiinravi, teha

Kui klosapiinravi on lõpetatud ja leukotsüütide arv väheneb sellele vaatamata alla 2000/mm3 (2,0 x 109/l) ja/või neutrofiilide absoluutarv alla 1000/mm3 (1,0 x 109/l), peab ravi juhtima kogenud hematoloog.

Ravi katkestamine hematoloogilistel põhjustel Patsientidel, kellel on klosapiinravi lõpetatud leukotsüütide arvu või ANC languse tõttu (vt eespool), ei tohi ravimit uuesti kasutada.

Raviarstid peavad registreerima kõikide vereanalüüside tulemused ning rakendama vajalikke abinõusid, et patsiendil ei kasutataks seda ravimit edaspidi uuesti.

Ravi katkestamine muudel põhjustel Patsientidel, kes on klosapiini saanud üle 18 nädala ning ravi katkestatakse rohkem kui 3 päevaks, kuid vähem kui 4 nädalaks, tuleb leukotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu kontrollida kord nädalas veel 6 nädala jooksul. Kui hematoloogilised kõrvalekalded puuduvad, võib jätkata kontrolli intervallide järel, mis ei ületa 4 nädalat. Kui klosapiinravi katkestatakse 4 nädalaks või kauemaks, on järgneva 18 ravinädala jooksul vajalik iganädalane kontroll ning annust tuleb uuesti järk-järgult suurendada (vt lõik 4.2).

Muud ettevaatusabinõud

Eosinofiilia Eosinofiilia korral on soovitatav klosapiinravi katkestada juhul, kui eosinofiilide arv suureneb üle 3000/mm3 (3,0 x 109/l). Ravi tohib uuesti alustada alles pärast seda, kui eosinofiilide arv on langenud alla 1000/mm3 (1,0 x 109/l).

Trombotsütopeenia Trombotsütopeenia korral on soovitatav klosapiinravi katkestada juhul, kui trombotsüütide arv väheneb alla 50 000/mm3 (50 x 109/l).

Kardiovaskulaarsed häired Klosapiinravi ajal võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon koos minestusega või ilma. Harva võib kollaps olla sügav ning sellega võib kaasneda südame- ja/või hingamisseiskus. Need seisundid tekivad

suurema tõenäosusega bensodiasepiini või mõne muu psühhotroopse aine samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.5) ja esialgse tiitrimise ajal seoses annuse kiire suurendamisega; väga harvadel juhtudel võivad need tekkida isegi pärast esimest annust. Seetõttu vajavad klosapiinravi alustavad patsiendid hoolikat meditsiinilist jälgimist. Parkinsoni tõvega patsientidel tuleb esimestel ravinädalatel mõõta vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis.

Ohutusandmebaaside analüüs näitab, et klosapiini kasutamine on seotud suurenenud riskiga müokardiidi tekkeks, eriti (kuid mitte ainult) esimesel kahel ravikuul. Mõned müokardiidijuhud on lõppenud surmaga. Seoses klosapiini kasutamisega on kirjeldatud ka perikardiidi/perikardi efusiooni ja kardiomüopaatia teket, mis hõlmab ka surmaga lõppenud juhtusid. Müokardiiti või kardiomüopaatiat tuleb kahtlustada patsientidel, kellel tekib püsiv tahhükardia puhkeolekus, eriti kahel esimesel ravikuul, ja/või südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ja muud südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad sümptomid. Muud sümptomid, mis võivad esineda lisaks ülalmainitutele, on gripitaolised sümptomid. Müokardiidi või kardiomüopaatia kahtluse korral tuleb klosapiinravi kohe lõpetada ja suunata patsient otsekohe kardioloogi konsultatsioonile.

Patsientidel, kellel on Leponex-ravi ajal diagnoositud kardiomüopaatia teke, on potentsiaal mitraalklapi puudulikkuse tekkeks. Leponex-raviga seotud kardiomüopaatia juhtudel on teatatud mitraalklapi puudulikkusest. Mitraalklapi puudulikkuse juhud, mille korral registreeriti kahedimensionaalse ehhokardiograafia (2DEcho) alusel kas kerge või mõõduka raskusastmega mitraalregurgitatsioon (vt lõik 4.8).

Patsiente, kellel tekib klosapiinist tingitud müokardiit või kardiomüopaatia, ei tohi klosapiiniga uuesti ravida.

Müokardi infarkt Turuletulekujärgselt on teatatud müokardi infarkti esinemisest, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumitest. Põhjusliku seose hindamine oli enamikul nimetatud juhtudest raske patsientidel esineva varasema raske südamehaiguse ja võimalike alternatiivsete põhjuste tõttu.

QT-intervalli pikenemine Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, peab olema ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus või perekonnaanamneesis QT-intervalli pikenemine.

Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, peab olema ettevaatlik klosapiini määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc-intervalli pikenemist. Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed Dementsete patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide puhul täheldatud tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete riski ligikaudu 3-kordset suurenemist. Riski suurenemise mehhanism on teadmata. Riski suurenemist ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsientide puhul. Klosapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad insuldi riskifaktorid.

Trombemboolia risk Klosapiinravi ajal on suurenenud trombemboolia oht, seetõttu tuleb vältida haigete immobiliseerimist. Antipsühhootikumide kasutamisel on kirjeldatud venoosse trombemboolia juhtumeid. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientil on venoosne trombemboolia sageli kaasuvaks riskifaktoriks, siis tuleb kõik venoosse trombemboolia riskifaktorid välja selgitada enne või Leponex- ravi jooksul ning vastavad ohutusabinõud kasutusele võtta.

Krambihood Epilepsia anamneesiga patsiente tuleb klosapiinravi ajal hoolikalt jälgida, sest kirjeldatud on annusega seotud krampide teket. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2) ja vajadusel alustada krambivastast ravi.

Antikolinergilised toimed Klosapiinil on kolinoblokeerv toime. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida haigeid, kellel esineb eesnäärme suurenemine (kusepeetus) või kinnisenurga glaukoom. Arvatavasti antikolinergiliste omaduste tõttu on klosapiini seostatud erineva raskusega sooleperistaltika häiretega, mis ulatuvad kõhukinnisusest kuni soolesulguse, roojapeetuse, paralüütilise iileuse, megakooloni ja sooleinfarkti/isheemiani (vt lõik 4.8). Harva on need juhud lõppenud surmaga. Eriline ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaaegselt kõhukinnisust põhjustavaid ravimeid (eriti antikolinergiliste omadustega ravimeid, nagu mõned antipsühhootikumid, antidepressandid ja parkinsonismiravimid), kellel on anamneesis jämesoolehaigus või kellele on tehtud alakõhu operatsioon, kuna need seisundid võivad olukorda halvendada. Tähtis on kõhukinnisus avastada ja seda aktiivselt ravida.

Palavik Ravi ajal võib haigel tekkida kehatemperatuuri mööduv tõus üle 38°C, mis on sagedamini ilmnenud ravi esimese 3 nädala vältel. Kehatemperatuuri tõus on enamasti healoomuline, kuid arvestada tuleb ka leukotsüütide arvu suurenemise või vähenemisega. Palavikuga patsiente tuleb hoolega uurida, et välistada infektsiooni võimalus või agranulotsütoosi teke. Kõrge palaviku esinemise korral tuleb arvestada maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) võimalusega. Kui kinnitatakse MNS diagnoos, tuleb Leponex’i manustamine kohe lõpetada ja tarvitusele võtta nõuetekohased meditsiinilised meetmed.

Kukkumised Leponex võib põhjustada krambihoogusid, somnolentsust, ortostaatilist hüpotensiooni, motoorset ja sensoorset ebastabiilsust, mis võib viia kukkumiste ja nende tagajärjel luumurdude või muude vigastusteni. Patsientide puhul, kelle haigused, seisundid või kasutatavad ravimid võivad neid mõjusid tugevdada, tuleb hinnata kukkumise riski antipsühhootikumiga ravi alustamisel ja pikaajalist antipsühhootikumravi saavate patsientide puhul perioodiliselt. Metaboolsed muutused Atüüpilisi antipsühhootilisi ravimeid, sealhulgas Leponex’i on seostatud metaboolsete muutustega, mis võivad suurendada kardiovaskulaarset/tserebrovaskulaarset riski. Nimetatud metaboolsed muutused on näiteks hüperglükeemia, düslipideemia ja kehakaalu tõus. Atüüpilised antipsühhootilised ravimid võivad küll põhjustada metaboolseid muutusi, aga igal sellesse klassi kuuluval ravimil on oma iseloomulik riskiprofiil.

Hüperglükeemia Glükoositaluvuse häireid ja/või diabeedi teket või süvenemist on klosapiinravi ajal kirjeldatud harva. Selle võimaliku seose mehhanism ei ole veel kindlaks tehtud. Väga harva on eelneva hüperglükeemia anamneesita patsientidel kirjeldatud rasket hüperglükeemiat koos ketoatsidoosi või hüperosmolaarse koomaga, millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Klosapiini ärajätmine viis enamasti glükoositaluvuse häirete taandumiseni ja ravi taasalustamisel tekkisid need uuesti. Patsiente, kellel on diagnoositud diabeet ja kellel alustatakse ravi atüüpiliste antipsühhootikumidega, tuleb glükoositaseme kontrolli halvenemise suhtes korrapäraselt jälgida. Patsientidel, kellel esinevad diabeedi riskitegurid (nt ülekaalulisus, diabeet perekonnas) ja kes alustavad ravi atüüpiliste antipsühhootikumidega, tuleb ravi alguses ja korrapäraselt ravi ajal määrata tühja kõhu vere glükoositase. Patsientidel, kellel tekivad atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise ajal hüperglükeemia sümptomid, tuleb määrata tühja kõhu vere glükoositase. Osadel juhtudel hüperglükeemia pärast atüüpiliste antipsühhootikumide võtmise lõpetamist taandus; osad patsiendid vajasid aga, vaatamata põhjuseks oleva ravimi võtmise lõpetamisele, jätkuvat diabeediravi. Klosapiini ärajätmist tuleb kaaluda patsientidel, kellel hüperglükeemia aktiivne meditsiiniline ravi ei ole olnud tõhus.

Düslipideemia Patsientidel, keda ravitakse atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas Leponex’iga, on täheldatud kõrvalekaldeid lipiidide tasemes. Klosapiini kasutatavaid patsiente on soovitatav kliiniliselt jälgida, sealhulgas hinnata nende lipiidide taset ravi alguses ja korrapäraselt pärast seda.

Kehakaalu suurenemine Atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas Leponex’i kasutamisel on täheldatud kehakaalu suurenemist. Soovitatav on kehakaalu kliiniline jälgimine.

Tagasilöögiefekt ja ärajäämanähud Kui ravi Leponex’iga on vaja järsult lõpetada (nt leukopeenia tõttu), tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida psühhootiliste sümptomite kordumise ja koliinergilise tagasilöögiga seotud sümptomite suhtes, nagu profuusne higistamine, peavalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni häired Stabiilsete olemasolevate maksatalitluse häiretega patsiendid võivad klosapiini kasutada, kuid neile tuleb regulaarselt teha maksafunktsiooni testid. Maksafunktsiooni testid tuleb teha patsientidele, kellel tekivad klosapiinravi ajal võimaliku maksafunktsiooni häire sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine ja/või isutus. Kui näitajate tõus on kliiniliselt oluline (üle 3 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist) või tekivad ikteruse sümptomid, tuleb ravi klosapiiniga katkestada. Seda tohib uuesti alustada (vt „Ravi taasalustamine“ lõigus 4.2) ainult juhul, kui maksafunktsiooni testide tulemused on normaalsed. Sellistel juhtudel tuleb pärast klosapiini uuesti kasutusele võtmist hoolikalt kontrollida maksafunktsiooni.

Eakad (patsiendid vanuses 60 aastat ja enam) Eakatel patsientidel soovitatakse ravi alustada väiksema annusega (vt lõik 4.2).

Klosapiinravi ajal võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon ning kirjeldatud on tahhükardiat, mis võib olla püsiv. Patsiendid vanuses 60 aastat ja vanemad, eriti kardiovaskulaarse funktsiooni langusega patsiendid võivad olla nende toimete suhtes tundlikumad.

Patsiendid vanuses 60 aastat ja vanemad võivad olla eriti tundlikud ka klosapiini antikolinergiliste toimete suhtes, nagu uriinipeetus ja kõhukinnisus.

Eakad dementsed patsiendid Kaks ulatuslikku vaatlusuuringut näitavad, et antipsühhootikume kasutavatel eakatel dementsetel patsientidel on täheldatud vähest suremuse suurenemist võrreldes antipsühhootikume mitte kasutavate patsientidega. Ei ole piisavalt andmeid, et täpselt hinnata ohu suurust ja suremuse suurenemise põhjus ei ole teada. Leponex ei ole näidustatud dementsusega seotud käitumishäirete raviks.

Ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud Ravimid, mis pärsivad luuüdi funktsiooni, ei tohi kasutada samaaegselt klosapiiniga (vt lõik 4.3).

Pikatoimelisi depooantipsühhootikume (millel on müelosupressiivne toime) ei tohi kasutada koos klosapiiniga, sest need ei ole vajadusel (nt neutropeenia tekkimisel) organismist kiiresti eemaldatavad (vt lõik 4.3). Koos klosapiiniga ei tohi kasutada alkoholi sedatsiooni võimaliku tugevnemise tõttu.

Ettevaatusabinõud, kaasa arvatud annuse kohandamine Klosapiin võib tugevdada kesknärvisüsteemi pärssivate ravimite (nt narkootiliste ainete, antihistamiinikumide ja bensodiasepiinide) tsentraalseid toimeid. Eriline ettevaatus on vajalik juhul,

kui klosapiinravi alustatakse patsientidel, kes saavad bensodiasepiini või mõnda teist psühhotroopset ravimit. Nendel patsientidel võib olla suurem risk tsirkulatoorse kollapsi tekkeks, mis võib harvadel juhtudel olla sügav ning viia südame- ja/või hingamisseiskuse tekkimiseni. Ei ole selge, kas annuse kohandamine võib ära hoida südame- või hingamisseiskuse.

Aditiivse toime võimaluse tõttu peab olema ettevaatlik antikolinergilise, hüpotensiivse või hingamist pärssiva toimega ainete samaaegsel manustamisel.

Anti-alfa-adrenergiliste omaduste tõttu võib klosapiin vähendada noradrenaliini või teiste peamiselt alfa- adrenergiliste ainete vererõhku tõstvat toimet ja pärssida adrenaliini pressoorset toimet.

Klosapiini sisaldus võib suureneda mõnede tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsust pärssiva toimega ainete samaaegsel manustamisel ning kõrvaltoimete vältimiseks võib olla vaja klosapiini annust vähendada. See on tähtsam CYP1A2 inhibiitorite nagu kofeiini (vt allpool), selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori fluvoksamiini, perasiini ja suukaudsete kontratseptiivide (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) puhul. Mõned teised serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, nagu fluoksetiin, paroksetiin ja vähemal määral sertraliin, on CYP2D6 inhibiitorid ning seetõttu on olulised farmakokineetilised koostoimed klosapiiniga vähem tõenäolised. Sarnaselt ei ole tõenäolised farmakokineetilised koostoimeid CYP3A4 inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid, tsimetidiin, erütromütsiin ja proteaasi inhibiitorid, kuigi mõningaid koostoimeid on kirjeldatud. Kuna klosapiini plasmakontsentratsioon suureneb kofeiini manustamisel ja väheneb peaaegu 50% pärast 5päevast kofeiinivaba perioodi, võib olla vaja muuta klosapiini annust, kui muudetakse kofeiini tarbimisharjumusi. Järsu suitsetamisest loobumise korral võib klosapiini plasmakontsentratsioon suureneda, põhjustades kõrvaltoimete sagenemist.

Kirjeldatud on koostoimet tsitalopraami ja klosapiini vahel, mille tagajärjel võib suureneda risk klosapiiniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Selle koostoime olemust ei ole täielikult selgeks tehtud.

Tsütokroom P450 ensüüme indutseerivate ainete samaaegsel manustamisel võib väheneda klosapiini sisaldus plasmas, põhjustades toime nõrgenemist. Ained, mis teadaolevalt indutseerivad tsütokroom P450 ensüümide aktiivsust ja mille puhul on kirjeldatud koostoimeid klosapiiniga, on näiteks karbamasepiin (müelosupressiivse toime tõttu ei tohi kasutada koos klosapiiniga), fenütoiin ja rifampitsiin. CYP1A2 teadaolevalt indutseerivad ravimid (nagu omeprasool) võivad viia klosapiini sisalduse vähenemiseni. Klosapiini toime võimaliku nõrgenemisega tuleb arvestada juhul, kui seda kasutatakse kombinatsioonis nimetatud ainetega.

Muud Liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel võib suureneda risk maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) tekkeks.

Harva on kirjeldatud tõsiseid krampe, kaasa arvatud krampide teket mitte-epileptikutel ja üksikutel juhtudel deliiriumit, kui klosapiini manustati koos valproehappega. Need toimed võivad olla tingitud farmakodünaamilisest koostoimest, mille mehhanism ei ole kindlaks tehtud. Ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi teiste ainetega, mis on tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitorid või indutseerijad. Seni ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid tritsükliliste antidepressantide, fenotiasiinide ja Ic klassi antiarütmikumidega, mis teadaolevalt seonduvad tsütokroom P450 2D6ga.

Sarnaselt teiste antipsühhootikumidega peab olema ettevaatlik klosapiini määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli või põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid.

Tabelis 2 on toodud kõige tähtsamad koostoimed klosapiiniga. Loetelu ei ole lõplik.

Tabel 2: Kõige sagedasemad koostoimed klosapiiniga.

Ravim Koostoimed Märkused

Luuüdi pärssivad ravimid (nt Suureneb luuüdi Klosapiini ei tohi kasutada koos karbamasepiin, klooramfenikool), supressiooni risk ja/või teiste ainetega, millel on hästi sulfoonamiidid (nt raskus. teada luuüdi funktsiooni pärssiv kotrimoksasool), pürasolooni toime (vt lõik 4.3). derivaadid (nt fenüülbutasoon), penitsillamiin, tsütotoksilised ained ja antipsühhootikumide pikatoimelised depoosüstid Bensodiasepiinid Samaaegsel kasutamisel Kuigi seda esineb harva, peab Antikolinergilised ravimid Klosapiin põhjustab Jälgida patsiente antikolinergiliste Antihüpertensiivsed ravimid Klosapiin võib tugevdada Klosapiini kasutamisel koos Alkohol, MAO inhibiitorid, Tsentraalsete toimete Ettevaatlik peab olema klosapiini kesknärvisüsteemi (KNS) tugevnemine. Aditiivne kasutamisel koos teiste KNS’i pärssivad ravimid, sh narkootilised KNS depressioon ning mõjutavate ravimitega. Teavitada ained ja bensodiasepiinid kognitiivsed ja motoorsed patsiente võimalikust aditiivsest Ulatuslikult valkudega seonduvad Klosapiin võib Patsiente tuleb jälgida nende ravimid (nt varfariin ja digoksiin) põhjustada nende ravimitega seotud kõrvaltoimete Fenütoiin Fenütoiini lisamine Kui on vaja kasutada fenütoiini, Liitium Samaaegsel kasutamisel Jälgida MNS’i nähtude ja CYP1A2 indutseerivad ravimit (nt Samaaegsel kasutamisel Arvestada klosapiini toime omeprasool) võib väheneda klosapiini võimaliku nõrgenemisega. CYP1A2 inhibeerivad ravimit, nt Samaaegsel kasutamisel Kõrvaltoimete sagenemise

fluvoksamiin, kofeiin, võib suureneda klosapiini võimalus. Ettevaatlik peab olema tsiprofloksatsiin, perasiin või sisaldus. ka CYP1A2 inhibeerivate ravimite suukaudsed kontratseptiivid samaaegse kasutamise lõpetamisel, (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) sest klosapiini sisaldus väheneb.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klosapiini kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb Leponex’i raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu kaalub selgelt üles võimaliku riski.

Raseduse kolmanda trimestri ajal antipsühhootikume (kaasa arvatud klosapiini) saanud vastsündinul on risk kõrvaltoimete tekkeks, sh ekstrapüramidaalsed reaktsioonid ja/või ärajätunähud, mis võivad varieeruda raskuse ja kestuse poolest pärast sünnitust. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, respiratoorsest distressist või söömishäiretest. Sellest tulenevalt on vaja vastsündinuid hoolikalt jälgida. Rinnaga toitmine Loomkatsed näitavad, et klosapiin eritub rinnapiima ja mõjutab rinnapiimatoidul imikut; seetõttu ei tohi klosapiini kasutamise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Klosapiini toime kohta inimeste viljakusele on andmed piiratud.

Fertiilses eas naised Teistelt antipsühhootikumidelt klosapiinile ülemineku järgselt võib taastuda normaalne menstruaaltsükkel. Seetõttu peavad fertiilses eas naised kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klosapiin võib põhjustada sedatsiooni ja alandab krambiläve, seetõttu tuleb vältida sõidukijuhtimist ja tehniliste aparaatide käsitsemist (eriti ravi esimestel nädalatel).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Klosapiini kõrvaltoimed on enamasti prognoositavad ravimi farmakoloogiliste omaduste põhjal, välja arvatud agranulotsütoos (vt lõik 4.4). Selle ohu tõttu piirdub ravimi kasutamine ravile resistentse skisofreenia ja Parkinsoni tõve käigus ilmneva psühhoosi raviga juhtudel, kus standardravi ei ole olnud tõhus. Kuigi verepildi jälgimine on tähtis osa klosapiini saavate patsientide ravist, peab arst olema teadlik teistest harva esinevatest, kuid tõsistest kõrvaltoimetest, mida saab varajastes staadiumides diagnoosida ainult hoolika jälgimise ja patsiendi küsitlemise teel, et vältida haigestumust ja suremust.

Kõige tõsisemad klosapiini manustamisega kaasnevad kõrvaltoimed on agranulotsütoos, krambid, kardiovaskulaarsed tüsistused ja palavik (vt lõik 6 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on unisus/sedatsioon, pearinglus, tahhükardia, kõhukinnisus ja hüpersalivatsioon.

Kliiniliste uuringute andmed näitasid, et erinev hulk klosapiiniga ravitud patsiente (7,1...15,6%) katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu, kusjuures arvesse võeti ainult need kõrvaltoimed, mida oli võimalik põhjendatult omistada klosapiinile. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida peetakse ravi katkestamise põhjusteks, on leukopeenia, unisus, pearinglus (välja arvatud vertiigo) ja psühhootiline häire.

Vere- ja lümfisüsteemi häired Klosapiinravile omaseks riskiks on granulotsütopeenia ja agranulotsütoosi teke. Kuigi agranulotsütoos on ravi lõpetamise järgselt üldjuhul pöörduv, võib see viia sepsise tekkeni ja lõppeda surmaga. Kuna ravi kohene lõpetamine on vajalik eluohtliku agranulotsütoosi tekke vältimiseks, on kohustuslik leukotsüütide arvu jälgimine (vt lõik 4.4). Tabelis 3 on esitatud agranulotsütoosi hinnanguline esinemissagedus iga klosapiini raviperioodi kohta.

Tabel 3: Agranulotsütoosi hinnanguline esinemissagedus1

Raviperiood Agranulotsütoosi esinemissagedus

Nädalad 0...18 32,0 Nädalad 19...52 2,3 Nädal 53 ja edasi 1,8 Allikas: Ühendkuningriigi Clozaril’i patsiendi jälgimise talituse (UK Clozaril Patient Monitoring Service) pikaajalise registri andmed vahemikus 1989...2001. Isikuaeg on individuaalsete ajaühikute summa, mille jooksul registrisse kaasatud patsiendid puutusid kokku klosapiiniga enne agranulotsütoosi tekkimist. Näiteks 100 000 isikunädalat saab vaadelda kui 1000 patsienti, kes kaasati registrisse 100 nädalaks (100 * 1000 = 100 000) või 200 patsienti, kes kaasati registrisse 500 nädalaks (200 * 500 = 100 000) enne agranulotsütoosi tekkimist. Ühendkuningriigi Clozaril’i patsiendi jälgimise talituse pikaajalise registri andmetel on agranulotsütoosi kumulatiivne esinemissagedus (0...11,6 aastat vahemikus 1989...2001) 0,78%. Enamik juhtudest (ligikaudu 70%) ilmneb esimesel 18 ravikuul. Ainevahetus- ja toitumishäired Klosapiinravi ajal on harva kirjeldatud glükoositaluvuse häireid ja/või diabeedi teket või süvenemist. Väga harva on eelneva hüperglükeemia anamneesita patsientidel klosapiinravi ajal kirjeldatud rasket hüperglükeemiat, mis mõnikord viis ketoatsidoosi/hüperosmolaarse kooma tekkeni. Glükoositase normaliseerus enamikul patsientidest pärast klosapiini ärajätmist ning üksikutel juhtudel hüperglükeemia taastekkis ravi uuesti alustamise järgselt. Kuigi enamikul patsientidest esinesid insuliinsõltumatu diabeedi riskifaktorid, on hüperglükeemiat dokumenteeritud ka teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Väga sageli täheldatud kõrvaltoimed on uimasus/sedatsioon ja pearinglus. Klosapiin võib põhjustada EEG muutusi, kaasa arvatud terava/aeglase laine komplekside teket. Ravim alandab annusest sõltuvalt krambiläve ja võib esile kutsuda müokloonilisi tõmblusi või generaliseerunud hoogusid. Need sümptomid tekivad suurema tõenäosusega annuse kiire suurendamise korral ja olemasoleva epilepsiaga patsientidel. Sellistel juhtudel tuleb annust vähendada ja vajadusel alustada krambivastast ravi. Karbamasepiinist tuleb hoiduda tema võimaliku luuüdi funktsiooni pärssiva toime tõttu ning teiste antikonvulsantide puhul tuleb arvestada farmakokineetilise koostoime võimalusega. Harvadel juhtudel võib klosapiiniga ravitud patsientidel tekkida deliirium.

Väga harva on klosapiini saavatel, eelnevalt teiste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel kirjeldatud tardiivset düskineesiat. Patsiendid, kellel tardiivne düskineesia tekkis teiste antipsühhootikumide kasutamisel, on klosapiini kasutamise ajal paranenud.

Südame häired Tekkida võib tahhükardia või posturaalne hüpotensioon koos minestusega või ilma, eriti esimestel ravinädalatel. Hüpotensiooni esinemissagedust ja raskust mõjutab annuse tiitrimise kiirus ja ulatus. Klosapiini kasutamisel on kirjeldatud sügava hüpotensiooni tagajärjel tekkinud tsirkulatoorset

kollapsit, eriti seoses agressiivse tiitrimisega, mille võimalikeks tõsisteks tagajärgedeks on südame- või hingamisseiskus.

Vähemusel Leponex’iga ravitud patsientidest tekivad teiste antipsühhootikumide puhul täheldatuga sarnased EKG muutused, sealhulgas ST-segmendi depressioon ning T-saki lamenemine või inversioon, mis normaliseeruvad pärast Leponex’i ärajätmist. Nende muutuste kliiniline tähtsus ei ole selge. Kuid selliseid kõrvalekaldeid on täheldatud müokardiidiga patsientidel, mida tuleb seetõttu arvesse võtta.

Üksikjuhtudel on kirjeldatud südame rütmihäireid, perikardiiti/perikardi efusiooni ja müokardiiti, millest mõned juhud on lõppenud surmaga. Enamik müokardiidi juhtudest ilmnes esimese 2 kuu jooksul pärast Leponex-ravi alustamist. Kardiomüopaatia tekkis üldjuhul hiljem ravi käigus.

Mõnede müokardiidi (ligikaudu 14%) ja perikardiidi/perikardi efusiooni juhtudega samaaegselt on kirjeldatud eosinofiiliat; siiski ei ole teada, kas eosinofiilia on kardiidi usaldusväärne prognostiline näitaja.

Müokardiidi või kardiomüopaatia tunnusteks ja sümptomiteks on püsiv tahhükardia puhkeolekus, südamepekslemine, südame rütmihäired, rindkerevalu ning muud südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid (nt ebaselge põhjusega väsimus, hingeldus, tahhüpnoe) või müokardiinfarkti meenutavad sümptomid. Muud sümptomid, mis võivad esineda lisaks ülalmainitutele, on gripitaolised sümptomid.

Ebaselge põhjusega äkksurma juhtusid on teadaolevalt esinenud konventsionaalseid antipsühhootikume saavate psühhiaatriliste patsientide seas, aga ka ravi mittesaanud psühhiaatrilistel patsientidel. Leponex’iga ravitud patsientidel on selliseid surmajuhtumeid esinenud väga harva.

Vaskulaarsed häired Harva on kirjeldatud trombemboolia juhtusid.

Respiratoorsed häired Väga harva on tekkinud hingamisdepressioon või hingamisseiskus koos tsirkulatoorse kollapsiga või ilma (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seedetrakti häired Väga sageli on täheldatud kõhukinnisust ja hüpersalivatsiooni ning sageli iiveldust ja oksendamist. Väga harva võib tekkida iileus (vt lõik 4.4). Harva võib Leponex-ravi olla seotud düsfaagiaga. Düsfaagiaga patsientidel või ägeda üleannustamise tagajärjel võib tekkida söödud toidu aspiratsioon.

Maksa ja sapiteede häired Tekkida võib maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline suurenemine ning harva hepatiit ja kolestaatiline ikterus. Väga harva on kirjeldatud fulminantset maksanekroosi. Ikteruse tekkimisel tuleb Leponex-ravi lõpetada (vt lõik 4.4). Harvadel juhtudel on kirjeldatud ägedat pankreatiiti.

Neerude häired Üksikjuhtudel on seoses Leponex-raviga kirjeldatud ägedat interstitsiaalset nefriiti. Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harva on kirjeldatud priapismi.

Üldised häired Leponex’i üksinda või kombinatsioonis liitiumi või teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ainetega saavatel patsientidel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) juhtusid.

Kirjeldatud on ägedaid võõrutusreaktsioone (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete ülevaade tabelis

Järgnevas tabelis (tabel 4) on toodud kokkuvõte spontaanselt ja kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimetest.

Tabel 4: Ravist tingitud kõrvaltoimete esinemissageduse andmed spontaansete ja kliinilistest uuringutest saadud teadete põhjal

Kõrvaltoimed on jaotatud esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata: Sepsis* Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Leukopeenia/leukotsüütide arvu langus/neutropeenia, eosinofiilia, Aeg-ajalt: Agranulotsütoos Harv: Aneemia Väga harv: Trombotsütopeenia, trombotsüteemia Endokriinsüsteemi häired Teadmata: Pseudofeokromotsütoom* Immuunsüsteemi häired Teadmata: Angioödeem*, leukotsütoklastiline vaskuliit*, eosinofiilia ja Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Kehakaalu suurenemine Harv: Suhkurtõbi, glükoositaluvuse häired, rasvumine* Väga harv: Hüperosmolaarne kooma, ketoatsidoos, raske hüperglükeemia, Psühhiaatrilised häired Sage: Düsartria Aeg-ajalt: Düsfeemia (kogelemine) Harv: Ärevus, rahutus Närvisüsteemi häired Väga sage: Uimasus/sedatsioon, pearinglus Sage: Hood/krambid/müokloonilised tõmblused, Aeg-ajalt: Maliigne neuroleptiline sündroom Harv: Segasus, deliirium Väga harv: Tardiivne düskineesia, obsessiiv-kompulsiivsed sümptomid Teadmata: Koliinergiline sündroom*, EEG muutused*, pleurototoonus*, Silma kahjustused Sage: Ähmane nägemine Südame häired Väga sage: Tahhükardia Sage: EKG muutused Harv: Tsirkulatoorne kollaps, arütmiad, müokardiit, perikardiit/perikardi Väga harv: Kardiomüopaatia, südameseiskus Teadmata: Müokardi infarkt*,**, müokardiit*,**, valu rinnus/stenokardia*, Vaskulaarsed häired Sage: Minestus, posturaalne hüpotensioon, hüpertensioon Harv: Trombemboolia Teadmata: Hüpotensioon*, venoosne trombemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv: Toidu aspiratsioon, pneumoonia ja alumiste hingamisteede Väga harv: Hingamisdepressioon/-seiskus Teadmata: Pleuraefusioon*, ninakinnisus* Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus, hüpersalivatsioon Sage: Iiveldus, oksendamine, isutus, suukuivus Harv: Düsfaagia Väga harv: Soolesulgus/paralüütiline iileus/roojapeetus, kõrvalsüljenäärme Teadmata: Megakoolon*,**, sooleinfarkt/isheemia*,**, soole nekroos*,**, Maksa ja sapiteede häired Sage: Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Harv: Pankreatiit, hepatiit, kolestaatiline ikterus Väga harv: Fulminantne maksanekroos Teadmata: Maksasteatoos*, maksanekroos*, maksatoksilisus*, maksafibroos*, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: Nahareaktsioonid Teadmata: Pigmentatsiooni häired* Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Teadmata: Rabdomüolüüs*, lihasnõrkus*, lihasspasmid*, lihasvalu*, süsteemne Neerude ja kuseteede häired Sage: Uriinipeetus, uriinipidamatus Väga harv: Tubulointerstitsiaalne nefriit Teadmata: Neerupuudulikkus*, öine enurees* Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Väga harv: Priapism Teadmata: Ravimi ärajätusündroom vastsündinul (vt lõik 4.6) Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: Priapism Teadmata: Retrograadne ejakulatsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Healoomuline hüpertermia, higistamise/temperatuuriregulatsiooni Väga harv: Ebaselge põhjusega äkksurm Teadmata: Polüserosiit* Uuringud Harv: Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt: Kukkumised (mis on seotud klosapiini poolt põhjustatud * Turuletulekujärgsel kogemusel (kiirteatised ja kirjandus) põhinevad kõrvaltoimed. ** Need kõrvaltoimed lõppesid mõnikord surmaga. Väga harva on täheldatud ventrikulaarset tahhükardiat ja QT-intervalli pikenemist, mis võib olla seotud torsades de pointes’i tekkega, kuigi puudub lõplik põhjuslik seos selle ravimi kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedate Leponex’i mürgistusjuhtude puhul on letaalsus olnud ligikaudu 12%. Enamasti on surma põhjuseks kardiaalne puudulikkus või aspiratsioonipneumoonia ning annus ületanud 2000 mg. Teatatud on patsientidest, kes on paranenud 10 000 mg ületavast üleannusest. Mõnedel täiskasvanul, kes enne ei olnud Leponex’i kasutanud, põhjustas 400 mg annus eluohtlikku koomat ja ühel juhul ka surma. Lastel on 50...200 mg annus põhjustanud sügavat sedatsiooni või koomat, kuid ei lõppenud surmaga.

Tunnused ja sümptomid Uimasus, letargia, arefleksia, kooma, segasus, hallutsinatsioonid, ärevus, deliirium, ekstrapüramidaalsümptomid, hüperrefleksia, krambid; hüpersalivatsioon, müdriaas, ähmane nägemine, termolabiilsus; hüpotensioon, kollaps, tahhükardia, südame rütmihäired; aspiratsioonipneumoonia, hingeldus, hingamisdepressioon või -puudulikkus.

Ravi Leponex’i üleannustamise korral puudub kindel antidoot.

Maoloputus ja/või aktiivsöe manustamine esimese 6 tunni vältel pärast ravimi sissevõtmist. Peritoneaal- ja hemodialüüs ei ole tõenäoliselt efektiivsed. Jälgida tuleb südametegevust ja hingamist, määrata happe- aluse tasakaalu, vajadusel rakendada sümptomaatilist ravi. Vältida adrenaliini ja selle derivaatide kasutamist hüpotoonia ravimisel võimaliku vastupidise toime tõttu!

Haige jälgimine on vajalik vähemalt 5 päeva jooksul, et vältida võimalikke hilisreaktsioone.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained. ATC-kood: N05AH02

Toimemehhanism Klosapiin on psühhoosivastase toimega ravim, mis erineb klassikalistest antipsühhootikumidest. Loomkatsete andmetel ei põhjusta klosapiin katalepsiat ega väldi apomorfiini või amfetamiini poolt põhjustatud stereotüüpset käitumist. See on nõrk D -, D -, D -, ja D -dopamiiniretseptorite blokaator. Farmakodünaamilised toimed Klosapiinil on tugev adreno-, kolino- ja histaminoblokeeriv ning ärritusreaktsiooni pidurdav toime. Täheldatud on ka antiserotoniinergilisi omadusi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliiniliselt avaldab klosapiin kiiret ja tugevat sedatiivset ning tugevat psühhoosivastast toimet (skisofreeniahaigetel, kes on resistentsed teiste ravimite suhtes). Klosapiin leevendab nii positiivseid kui ka negatiivseid skisofreeniasümptomeid. Avatud kliinilises uuringus, kus osalenud 319 ravile resistentset patsienti said ravi 12 kuu vältel, täheldati kliiniliselt olulist paranemist 37% patsientidest esimesel ravinädalal ja veel 44% 12. kuu lõpuks. Paranemist defineeriti kui lühikese psühhiaatrilise hindamisskaala skoori umbes 20% vähenemist algväärtusest. Lisaks on kirjeldatud kognitiivse düsfunktsiooni mõningate aspektide paranemist.

Võrreldes klassikaliste antipsühhootikumidega põhjustab klosapiin vähem väljendunud ekstrapüramidaalreaktsioone, nagu äge düstoonia, parkinsonismisarnased kõrvaltoimed ja akatiisia. Erinevalt klassikalistest antipsühhootikumidest põhjustab klosapiin vähe või ei põhjusta üldse prolaktiinitaseme tõusu, hoides seeläbi ära kõrvaltoimed, nagu günekomastia, amenorröa, galaktorröa ja impotentsus.

Klosapiinravist tingitud potentsiaalselt tõsised kõrvaltoimed on granulotsütopeenia ja agranulotsütoos, mille hinnanguline esinemissagedus on vastavalt 3% ja 0,7%. Seda riski silmas pidades peab klosapiini kasutamine piirduma patsientidega, kes on ravile resistentsed või Parkinsoni tõve korral esineva psühhoosiga patsientidega, kui muud ravivõimalused ei ole olnud tõhusad (vt lõik 4.1) ja kellele saab regulaarselt teha hematoloogilised uuringud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suu kaudu manustatud ravimist imendub 90...95%. Toit ei mõjuta imendumise kiirust ega ulatust. Klosapiini biosaadavus on 50...60%.

Jaotumine Säilitusravi korral (manustamisel 2 korda ööpäevas) saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2,1 (0,4...4,2) tunni jooksul. Suhteline jaotuvusruumala on 1,6 l/kg. Plasmavalkudega seondub 95% ravimist.

Biotransformatsioon/metabolism Klosapiin metaboliseerub peaaegu täielikult CYP1A2 ja CYP3A4 vahendusel ja mingil määral CYP2C19 ja CYP2D6 vahendusel. Ainult üks põhimetaboliitidest (desmetüülklosapiin) on aktiivne - farmakoloogiline toime sarnaneb klosapiiniga, kuid on tunduvalt nõrgem ja lühiajalisem.

Eritumine Leponex’i eritumine on kahefaasiline keskmise lõpliku poolväärtusajaga 12 tundi (vahemik: 6 kuni 26 tundi). Pärast ühekordse 75 mg annuse manustamist oli keskmine lõplik poolväärtusaeg 7,9 tundi; see tõusis 14,2 tunnini kui jõuti stabiilse seisundini manustades 75 mg päevas vähemalt 7 päeva. Uriinis ja roojas on märgatavad ainult väga väikesed kogused muutumatut ravimit, hinnanguliselt 50% manustatud annusest eritub metaboliitidena uriiniga ja 30% roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Stabiilses seisundis viib annuse suurendamine 37,5 mg-lt kuni 75 ja 150 mg-ni kaks korda ööpäevas plasmakontsentratsiooni/aja kõveraaluse ala (AUC) ning plasma kõrgeima ja madalaima kontsentratsiooni lineaarsele annusest sõltuvale suurenemisele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (reproduktsioonitoksilisus vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Povidoon Talk Maisitärklis Laktoosmonohüdraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blister PVC/PE/PVDC blister Pakendi suurus: 50 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB "Lex ano" Naugarduko g. 3 LT-03231 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1011420

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

06.10.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2020