Artikli sisukord
Näidustus: -Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel. -Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul. -Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel. -Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega. -Hormoonretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud. Toimet ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.
õhukese polümeerikattega tablett (2,5mg)
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Letrozole Sanoswiss 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Letrozole Sanoswiss 2,5 mg ja milleks seda kasutatakse
Mis ravim on Letrozole Sanoswiss 2,5 mg ja kuidas see toimib Letrozole Sanoswiss 2,5 mg sisaldab toimeainena letrosooli. See kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse aromataasi inhibiitoriteks. See on hormonaalne (või „endokriinne“) rinnanäärmevähi ravim. Rinnanäärmevähi kasv on tihti stimuleeritud östrogeenide poolt, mis on naissuguhormoonid. Letrosool vähendab östrogeeni hulka, blokeerides ensüümi („aromataas“), mis võtab osa östrogeenide tootmisest. Seega võidakse takistada östrogeene vajava rinnavähi kasvu. Selle tagajärjel aeglustub või lõppeb vähirakkude kasv või levik teistesse kehaosadesse.
Milleks Letrozole Sanoswiss 2,5 mg kasutatakse Letrosooli kasutatakse rinnavähi raviks naistel, kes on jõudnud menopausi ehk kellel menstruatsioon on lõppenud. Preparaati kasutatakse selleks, et ära hoida rinnanäärmevähi uuesti tekkimist. Seda ravimit võib kasutada esmase ravina enne rinnavähi operatsiooni, kui kohene operatsioon ei ole sobiv või kasutatakse seda esmase ravimina pärast rinnanäärme opereerimist või pärast viie-aastast ravi tamoksifeeniga. Letrosooli kasutatakse ka selleks, et ära hoida rinnanäärmevähi levimist teistesse kehaosadesse kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel.
Kui teil on küsimusi selle kohta, kuidas letrosool toimib või miks see ravim teile välja kirjutati, küsige oma arstilt.
2. Mida on vaja teada enne Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtmist
Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Need võivad erineda infolehes esitatud üldistest juhistest.
Letrozole Sanoswiss 2,5 mg ei tohi võtta kui olete letrosooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. kui teil veel menstruatsioonid käivad, st kui teil ei ole veel menopausi. kui te olete rase. kui te toidate last rinnaga.
Kui ükskõik milline nendest tingimustest kehtib teie kohta, siis ärge võtke seda ravimit ning pidage nõu oma arstiga.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga kui teil on raske neeruhaigus, kui teil on raske maksahaigus, kui teil on olnud osteoporoosi või luumurde (vt ka lõik 3 „Jälgimine ravi ajal Letrozole Sanoswiss 2,5 mg-ga“). Kui ükskõik milline nendest tingimustest kehtib teie kohta, siis pidage nõu oma arstiga. Teie arst arvestab seda ravi ajal Letrozole Sanoswiss 2,5 mg-ga. Letrosool võib põhjustada kõõluste põletikku või kõõlusevigastust (vt lõik 4). Kõõlusevalu või -turse korral tuleb anda valulikule piirkonnale rahu ja võtta ühendust arstiga.
Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased) Lapsed ega noorukid ei tohi seda ravimit kasutada.
Eakad (65-aastased ja vanemad) 65-aastased ja vanemad inimesed võivad seda ravimit võtta samas annuses kui teised täiskasvanud.
Muud ravimid ja Letrozole Sanoswiss 2,5 mg Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Rasedus, imetamine ja viljakus Te võite letrosooli võtta ainult juhul, kui teil on tekkinud menopaus. Siiski peate te sobivate rasestumisvastaste meetodite kasutamise üle arstiga nõu pidama, sest te võite endiselt letrosooli ravi ajal rasestuda. Te ei tohi letrosooli võtta, kui te olete rase või toidate last rinnaga, sest see võib teie last kahjustada.
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui teil on pearinglus, väsimus, uimasus või üldine halb enesetunne, ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu või töötage masinatega kuni te tunnete ennast taas normaalselt.
Letrozole Sanoswiss 2,5 mg sisaldab laktoosi Letrozole Sanoswiss 2,5 mg sisaldab laktoosi (piimasuhkrut). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.
3. Kuidas Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Tavaline annus on üks Letrozole Sanoswiss 2,5 mg tablett üks kord ööpäevas. Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtmine iga päev ühel ja samal ajal aitab teil tableti võtmise vajadust meelde tuletada. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma ja need tuleb koos vee või muu vedelikuga tervelt alla neelata.
Kui kaua Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtta
Jätkake letrosooli võtmist iga päev nii kaua, kuni arst on teile soovitanud. Te võite seda ravimit võtta kuid või isegi aastaid. Kui teil on küsimusi seoses sellega, kui kaua letrosooli võtta, siis pidage nõu oma arstiga.
Jälgimine ravi ajal Letrozole Sanoswiss 2,5 mg-ga Te peate seda ravimit võtma ainult kindla meditsiinilise järelevalve all. Teie arst jälgib regulaarselt teie seisundit, et kontrollida, kas ravimil on soovitud toime.
Letrosool võib põhjustada teie luude hõrenemist või hävinemist (osteoporoos) seoses östrogeenihulga vähenemisega teie kehas. Teie arst võib otsustada kontrollida teie luude tihedust (osteoporoosi mõõtmise viis) nii enne kui ka pärast ravi või ravi ajal.
Kui te võtate Letrozole Sanoswiss 2,5 mg rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju letrosooli, või kui keegi teine võtab kogemata teie tablette, pöörduge otsekohe nõuande saamiseks arsti poole või haiglasse. Näidake neile ravimi pakendit või etiketti. Vajalik võib olla meditsiiniline ravi.
Kui te unustate Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtta Kui on peaaegu kätte jõudnud teie järgmise annuse võtmise aeg (nt 2…3 tunni jooksul), siis jätke vahelejäänud annus võtmata ning võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Muudel juhtudel võtke annus niipea, kui see teile meenub, ning järgmine annus võtke ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtmise Ärge lõpetage letrosooli võtmist, kuni arst ei ole seda öelnud. Vaadake ka ülemist lõiku „Kui kaua Letrozole Sanoswiss 2,5 mg võtta“. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Enamik kõrvaltoimetest on kerged kuni mõõdukad ja mööduvad üldiselt mõne ravipäeva või –nädala pärast.
Mõned nendest kõrvaltoimetest, näiteks kuumahood, juuste väljalangemine või tupeverejooks, võivad olla põhjustatud östrogeenide puudusest teie organismis.
Ärge ehmuge sellest võimalike kõrvaltoimete loetelust. Teil ei pruugi esineda ühtegi neist.
Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised: Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st): nõrkus, ükskõik millise kehaosa halvatus või tundlikkuse kadu (eriti kätel ja jalgadel), koordinatsioonihäired, iiveldus või kõnelemis- või hingamisraskused (aju häire, nt insuldi tundemärk). äkiline tugev valu rinnus (südamehaiguse nähud). turse ja punetus veeni kohal, mis on äärmiselt hell ja võimalik, et puudutades valulik. Infektsioonist põhjustatud kõrge palavik, külmavärinad või haavandid suus (valgevereliblede puudus). raske püsiv hägune nägemine. kõõluse (lihast luuga ühendav sidekude) põletik ehk tendiniit.
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):
hingamisraskus, valu rindkeres, minestus, kiire südamerütm, sinakas nahavärvus või äkiline
käe-, sääre- või labajalavalu (võimaliku trombi nähud); kõõluse (lihast luuga ühendav sidekude) rebend. Kui teil tekib mõni nendest nähtudest, pidage otsekohe nõu oma arstiga.
Te peate teavitama oma arsti ka juhul, kui teil esineb ravi ajal letrosooliga mis tahes järgnevatest nähtudest: peamiselt näo ja kõri turse (allergilise reaktsiooni nähud); kollane nahk ja silmad, iiveldus, söögiisu puudus, tumedat värvi uriin (maksapõletiku nähud); nahalööve, punetav nahk, villid huultel, silmades või suus, naha koorumine, palavik (nahakahjustuse nähud).
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 patsiendil 10-st) kuumahood kolesteroolitaseme tõus (hüperkolesteroleemia) väsimus suurenenud higistamine valu luudes ja liigestes (artralgia).
Kui teil esineb ükskõik milline nendest seisunditest raskel kujul, siis pidage nõu oma arstiga.
Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) nahalööve peavalu pearinglus halb enesetunne (üldine halb enesetunne) seedetrakti häired, nt iiveldus, oksendamine, seedehäire, kõhukinnisus, kõhulahtisus söögiisu suurenemine või kadumine lihasvalu luude hõrenemine või kulumine (osteoporoos), mis võib mõnedel juhtudel viia luumurdudeni (vt ka lõik 3 „Jälgimine ravi ajal Letrozole Sanoswiss 2,5 mg-ga“) käsivarte, käte, labajalgade ja pahkluude paistetus (turse) depressioon kehakaalu suurenemine juuste väljalangemine vererõhu tõus (hüpertensioon) kõhuvalu kuiv nahk verejooks tupest südamepekslemine, südame kiire löögisagedus liigesepõletik (artriit) rindkerevalu. Kui teil esineb ükskõik milline nendest seisunditest raskel kujul, siis pidage nõu oma arstiga.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) närvisüsteemi häired, nt ärevus, närvilisus, ärrituvus, uimasus, mäluhäired, somnolentsus, unetus valu või põletav tunne kätes või randmetes (karpaalkanali sündroom) tundlikkuse, eeskätt puutetundlikkuse häired silmakahjustus, nt hägune nägemine, silmaärritus nahahäired, nt sügelus (nõgestõbi) eritis tupest, tupe kuivus valu rindades palavik janu, maitsetundlikkuse muutused, suu kuivus
limaskestade kuivus kehakaalu vähenemine kuseteede infektsioon, urineerimise sagenemine köha ensüümide aktiivsuse tõus
naha ja silmavalgete kollasus bilirubiini (punaste vereliblede lõhustumissaadus) sisalduse suurenemine veres.
Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): plõksuv sõrm, seisund, mille korral jääb teie pöial või nimetissõrm painutatud asendisse.
Kui mõni neist seisunditest mõjutab teid tõsiselt, rääkige sellest oma arstile.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Letrozole Sanoswiss 2,5 mg säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge kasutage Letrozole Sanoswiss 2,5 mg pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil. Esimesed kaks numbrit näitavad kuud ja viimased neli numbrit aastat. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Letrozole Sanoswiss 2,5 mg sisaldab Toimeaine on letrosool. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli. Teised koostisosad tableti sisus on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), preželatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat (E572), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551). Tableti kattes on makrogool, talk (E553b), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172).
Kuidas Letrozole Sanoswiss 2,5 mg välja näeb ja pakendi sisu Letrozole Sanoswiss 2,5 mg on kollane ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on märgitud „L9OO“ ja teisele küljele „2,5“.
Letrosool on saadaval blistrites suurusega 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja UAB „SanoSwiss“ Lvovo g. 25-701
Vilnius LT-09320 Leedu See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
Tootjad Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland
Synthon Hispania S.L. C/Castelló, 1 Polígono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat Barcelona Hispaania
Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder strasse 51-61 59320 Ennigerloh Saksamaa
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:
Eesti Letrozole Sanoswiss 2,5 mg Leedu Letrozole Sanoswiss 2,5 mg, plėvele dengtos tabletės Läti Letrozole Sanoswiss 2,5 mg apvalkotās tabletes
Infoleht on viimati uuendatud novembris 2020.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Letrozole Sanoswiss 2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
INN. Letrozolum
Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud „L9OO“ ja teisele küljele „2,5“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Varases staadiumis hormoonretseptor-positiivse rinnavähi adjuvantravi postmenopausis naistel. Hormoonsõltuva invasiivse rinnavähi pikendatud adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5 aasta jooksul. Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi esimese rea ravi postmenopausis naistel. Kaugelearenenud rinnavähi retsidiivi või progresseeruva haiguse ravi naistel, kellel on loomulikule postmenopausile või kunstlikult indutseeritud postmenopausile iseloomulik endokriinne seisund ning keda on varem ravitud antiöstrogeenidega. Hormoonretseptor-positiivse, HER-2 negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi postmenopausis naistel, kui keemiaravi ei sobi ja kohene kirurgiline ravi ei ole näidustatud.
Toimet ei ole tõestatud hormoonretseptor-negatiivse rinnavähiga patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Täiskasvanud ja eakad patsiendid Soovitatav annus on 2,5 mg letrosooli üks kord ööpäevas. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientide ravi letrosooliga peab jätkuma, kuni tuumori progresseerumine on märgatav.
Adjuvant- või pikendatud adjuvantravi korral peab ravi letrosooliga jätkuma kuni 5 aastat või kuni kasvaja retsidiivi ilmnemiseni, ükskõik kumb varem tekib.
Adjuvantravi korral võib kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Neoadjuvantravi korral tuleb letrosooli võtmist jätkata 4…8 kuud kasvaja optimaalse vähenemise saavutamiseks. Kui ravivastus ei ole ootuspärane, siis peab letrosooli võtmise lõpetama ning määrama kirurgilise operatsiooni ja/või arutama patsiendiga edasisi ravivõimalusi.
Lapsed Letrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel. Letrosooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed on piiratud ja soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Neerukahjustus Letrosooli annuse kohandamine ei ole vajalik neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≥ 10 ml/min. Andmed on ebapiisavad neerupuudulikkuse juhtude kohta, kus kreatiniini kliirens on väiksem kui 10 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus Letrosooli annuse kohandamine ei ole vajalik kerge kuni keskmise raskusega maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass A või B). Andmed on ebapiisavad raske maksakahjustusega patsientide kohta. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsiendid vajavad pidevat jälgimist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Manustamisviis Letrosool on mõeldud suukaudseks manustamiseks ja seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma. Eelmisel korral võtmata jäänud annus tuleb võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Kui on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg (2 kuni 3 tunni jooksul), tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja patsient peab jätkama tavalist annustamisskeemi. Annust ei tohi kahekordistada, sest on täheldatud plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalsust soovituslikust annusest 2,5 mg ööpäevas suurema annuse kasutamisel.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Menopausieelne endokriinne staatus.
Rasedus (vt lõik 4.6). Imetamine (vt lõik 4.6).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Menopaus Patsientidel, kelle menopausaalne staatus ei ole selge, peab enne ravi alustamist letrosooliga määrama luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli sisalduse. Letrosooli võivad võtta ainult postmenopausaalses endokriinses staatuses naised.
Neerukahjustus Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 10 ml/min. Enne letrosooli manustamist sellistele patsientidele tuleb hoolikalt hinnata potentsiaalset riski/kasu. Maksakahjustus Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidel olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu kahekordsed võrreldes tervete vabatahtlikega. Neid patsiente peab seetõttu pidevalt jälgima (vt lõik 5.2).
Toimed luudele Letrosool on tugevatoimeline östrogeenitaset vähendav aine. Naistel, kellel on anamneesis osteoporoosi ja/või luumurdusid või kellel on suurenenud osteoporoosi risk, tuleb enne adjuvant- või
pikaajalise adjuvantravi alustamist määrata luutihedus ja neid tuleb jälgida nii letrosoolravi ajal kui ka pärast ravi. Vajadusel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ning patsienti hoolikalt jälgida. Adjuvantravi korral võib sõltuvalt patsientide ohutusprofiilist kaaluda ka järjestikuse ravi skeemi (letrosool 2 aastat, millele järgneb tamoksifeen 3 aastat) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).
Tendiniit ja kõõluserebend Tekkida võivad tendiniit ja kõõluserebendid (harva). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja kõõluskahjustuse korral rakendada asjakohaseid abinõusid (nt immobilisatsioon, vt lõik 4.8).
Muud hoiatused Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete või östrogeeni sisaldavate ravimitega tuleb vältida, sest need ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.5).
Kuna tabletid sisaldavad laktoosi, ei ole letrosool soovitatav harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, raske laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsientidele.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Letrosooli metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Tsimetidiin, mis on nõrk mittespetsiifiline CYP450 ensüümi inhibiitor, ei mõjutanud letrosooli plasmakontsentratsiooni. Tugevate CYP450 inhibiitorite toime ei ole teada.
Praeguseks puudub kliiniline kogemus letrosooli kombinatsioonravi kohta östrogeenide või muude kasvajavastaste ravimitega, välja arvatud tamoksifeeniga. Tamoksifeen, teised antiöstrogeensed või östrogeeni sisaldavad ravimid võivad vähendada letrosooli farmakoloogilist toimet. Lisaks sellele näitas tamoksifeeni ja letrosooli koosmanustamine, et viimase plasmakontsentratsioon vähenes oluliselt. Letrosooli manustamist koos tamoksifeeni, teiste antiöstrogeensete ravimite või östrogeenidega tuleb vältida.
In vitro inhibeerib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19, kuid selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Seega tuleb olla ettevaatlik letrosooli samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mille eliminatsioon toimub peamiselt nende isoensüümide kaudu ja millel on kitsas terapeutiline indeks (nt fenütoiin, klopidogreel).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Perimenopausaalse staatusega või fertiilses eas naised Letrosooli tohib kasutada ainult kindlaks tehtud postmenopausaalse staatusega naistel (vt lõik 4.4). On edastatud teateid naiste kohta, kellel ravi ajal letrosooliga taastus munasarjade funktsioon hoolimata postmenopausaalsest staatusest ravi alguses. Seetõttu peab arst vajadusel rääkima sobivatest rasestumisvastastest meetoditest.
Rasedus Inimuuringute põhjal, mille käigus on esinenud üksikuid sünnidefekte (liitunud häbememokad, suguorganite ebamäärasus), võib letrosooli kasutamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).
Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).
Imetamine Ei ole teada, kas letrosool ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.
Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilsus Letrosooli farmakoloogiline toime avaldub aromataasi inhibeerimisel vähenenud östrogeeni tootmises. Premenopausaalsetel naistel viib östrogeeni sünteesi inhibeerimine tagasisidestuse kaudu gonadotropiinide (LH, FSH) sisalduse suurenemisele. FSH sisalduse suurenemine stimuleerib omakorda folliikulite arengut ja võib põhjustada ovulatsiooni.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Letrosool omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kuna letrosooli kasutamisel on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt on teatatud unisusest, siis on soovitav autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Letrosooli kõrvaltoimete sagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.
Letrosooli kõrvaltoimed esinesid kuni ligikaudu kolmandikul metastaasidega patsientidest ning ligikaudu 80% adjuvantravil ja pikendatud adjuvantravil olnud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest ilmnes esimeste ravinädalate jooksul.
Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kuumahood, hüperkolesteroleemia, artralgia, väsimus, suurenenud higistamine ja iiveldus.
Olulised lisakõrvaltoimed, mis võivad esineda letrosooliga, on skeletihaigused nagu osteoporoos ja/või luumurrud ja südamehaigused (sealhulgas tserebrovaskulaarsed ja trombembooliaga seotud seisundid). Nende kõrvaltoimete sageduskategooriad on esitatud tabelis 1.
Kõrvaltoimed tabeli kujul Letrosooli kõrvaltoimete sagedused põhinevad peamiselt kliiniliste uuringute andmetel.
Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimetest on teatatud letrosooli kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetest kogemustest.
Tabel 1 Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel (kõige sagedamad esimestena) järgmise konventsiooni kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: kuseteede infektsioon
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: kasvajavalu1
Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: leukopeenia
Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaktiline reaktsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüperkolesteroleemia Sage: söögiisu langus, söögiisu suurenemine
Psühhiaatrilised häired
Sage: depressioon Aeg-ajalt: ärevus (sh närvilisus), ärrituvus
Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, pearinglus Aeg-ajalt: unisus, unetus, mälu nõrgenemine, düsesteesia (sh paresteesia ja
Silma kahjustused Aeg-ajalt: katarakt, silmade ärritus, hägune nägemine
Südame häired Sage: südamepekslemine1 Aeg-ajalt: tahhükardia, isheemilised südamehaigused (sealhulgas uus või ägenev
Vaskulaarsed häired Väga sage: kuumahood Sage: hüpertensioon Aeg-ajalt: tromboflebiit (sh pindmiste ja süvaveenide tromboflebiit) Harv: kopsuemboolia, arteriaalne tromboos, ajuinfarkt
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe, köha
Seedetrakti häired Sage: iiveldus, oksendamine, düspepsia1, kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhulahtisus Aeg-ajalt: stomatiit1, suukuivus
Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus, hüperbilirubineemia, ikterus Teadmata: hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: hüperhidroos Sage: alopeetsia, lööve (sh erütematoosne, makulopapulaarne, psoriaatiline ja Aeg-ajalt: kihelus, urtikaaria Teadmata: angioödeem, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem
Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: liigesevalu Sage: lihasvalu, luuvalu1, osteoporoos, luumurrud, artriit Aeg-ajalt: tendiniit Harv: kõõluserebend Teadmata: plõksuv sõrm
Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: sagenenud urineerimine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: tupeverejooks Aeg-ajalt: eritis tupest, tupe kuivus, rindade valulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: väsimus (sh asteenia, halb enesetunne) Sage: perifeersed tursed, rindkerevalu Aeg-ajalt: generaliseerunud tursed, limaskesta kuivus, janu, püreksia
Uuringud Sage: kehakaalu tõus Aeg-ajalt: kehakaalu langus 1 Ainult metastaasidega haigetel teatatud kõrvaltoimed
Mõnest kõrvaltoimest on märkimisväärse erinevusega teatatud adjuvantravi ajal. Järgnevates tabelites on esitatud teave olulistest erinevustest letrosooli versus tamoksifeeni monoteraapia ning letrosooli- tamoksifeeni järelravi vahel: Tabel 2: Adjuvantne monoteraapia letrosooliga versus tamoksifeeni monoteraapia – oluliste erinevustega kõrvaltoimed
Luumurd 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoos 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Trombemboolilised 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% tüsistused Müokardiinfarkt 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endomeetriumi 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% hüperplaasia / endomeetriumi vähk Märkus: „Ravi ajal“ hulka kuuluvad 30 päeva pärast viimast annust. „Mis tahes ajahetkel“ hulka kuulub jälgimisperiood pärast uuringuravimi võtmise lõpetamist või katkestamist. Erinevused põhinevad riskisuhtel ja 95%-lisel usaldusintervallil.
Tabel 3: Järelravi versus letrosooli monoteraapia – oluliste erinevustega kõrvaltoimed
Luumurd 10,0% 7,7%* 9,7% Endomeetriumi 0,7% 3,4%** 1,7%** proliferatiivsed häired Hüperkolesteroleemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Kuumahood 37,6% 41,7%** 43,9%** Tupeverejooks 6,3% 9,6%** 12,7%** * Oluliselt vähem kui letrosooli monoteraapiaga ** Oluliselt rohkem kui letrosooli monoteraapiaga Märkus: Teatamise periood on raviaeg või 30 päeva jooksul pärast ravi lõppemist
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Südame häired
Adjuvantravi ajal teatati peale tabelis 2 toodud kõrvaltoimete ka järgnevatest letrosooli ja tamoksifeeni kõrvaltoimetest (keskmine ravikestus 60 kuud ja 30 päeva): kirurgilist ravi nõudev stenokardia (1,0% vs. 1,0%); südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,6%); hüpertensioon (5,6% vs. 5,7%); tserebrovaskulaarne insult / mööduv isheemiline insult (2,1% vs. 1,9%).
Pikendatud adjuvantravi korral vastavalt letrosooliga (keskmine ravikestus 5 aastat) ja platseeboga (keskmine ravikestus 3 aastat) teatati järgmistest kõrvaltoimetest: kirurgilist ravi nõudev stenokardia (0,8% vs. 0,6%); uus või ägenev stenokardia (1,4% vs. 1,0%); südamelihase infarkt (1,0% vs. 0,7%); trombemboolne seisund* (0,9% vs. 0,3%); insult / mööduv isheemiline insult* (1,5% vs. 0,8%).
*-ga tähistatud seisundid olid kahes ravirühmas oluliselt erinevad.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Skeletiga seotud adjuvantravi ohutusandmeid vaadake palun tabelist 2.
Pikendatud adjuvantravi ajal esines letrosooliga ravi saanud patsientidel oluliselt rohkem luumurde või osteoporoosi (10,4% luumurde ja 12,2% osteoporoosi) kui platseebot saanud patsientidel (vastavalt 5,8% ja 6,4%). Keskmine ravikestus oli letrosooli korral 5 aastat võrreldes platseebo 3 aastaga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.
Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub; ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Endokrinoloogiline ravi. Hormoonide antagonistid ja sarnased ained: aromataasi inhibiitorid, ATC-kood: L02BG04 Farmakodünaamilised toimed Östrogeenide poolt vahendatud kasvu stimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega kasvajate ravis juhtudel, kus tuumorikoe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse endokriinset ravi. Postmenopausis naistel saadakse östrogeenid peamiselt ensüüm aromataasi toime kaudu, mis muudab neerupealiste androgeenid (peamiselt androstendioon ja testosteroon) östrooniks ja östradiooliks. Seetõttu saab östrogeenide biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida ensüüm aromataasi spetsiifilise inhibeerimisega.
Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. See seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus see esineb.
Tervetel postmenopausis naistel pärsivad ühekordsed 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annused östrooni ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75…78% ja 78% võrra. Maksimaalne supressioon saavutatakse 48…78 tunniga.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsivad ööpäevased annused 0,1…5 mg kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega võrreldes 75…95% võrra. Annuste puhul 0,5 mg ja rohkem ei ole paljud östrooni ja östroonsulfaadi
tasemed testides määratavad, mis näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.
Letrosool inhibeerib aromataasi aktiivsust kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste steroidogeneesi pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti annustega 0,1…5 mg letrosooli ööpäevas ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17- hüdroksüprogesterooni ja AKTH plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. Pärast 6…12 nädalat kestnud ravi ööpäevaste annustega 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ja 5 mg läbi viidud AKTH stimulatsiooni test ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist. Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.
Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androstendioon ja testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast ühekordsete 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annuste manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni plasmakontsentratsioonis pärast ravi ööpäevaste annustega 0,1…5 mg, mis viitab sellele, et östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon, nagu on näidatud TSH, T4 ja T3 tagasihaarde testides.
Adjuvantravi Uuring BIG 1-98 BIG 1-98 oli mitmekeskuseline topeltpime kliiniline uuring, kus 8000 postmenopausis hormoonretseptor-positiivse varase rinnavähiga naist randomiseeriti ühte järgnevatest ravirühmadest:
A. tamoksifeen 5 aastat; B. letrosool 5 aastat; C. tamoksifeen 2 aastat, millele järgnes letrosool 3 aastat; D. letrosool 2 aastat, millele järgnes tamoksifeen 3 aastat.
Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS) ning teisesed tõhususe tulemusnäitajad olid aeg kaugmetastaasideni (time to distant metastasis, TDM), kaugmetastaaside vaba elulemus (distant disease-free survival, DDFS), üldine elulemus (overall survival, OS), süsteemne haigusvaba elulemus (systemic disease-free survival, SDFS), invasiivse kontralateraalse rinnavähi areng ja aeg rinnavähi taastekkeni.
Tõhususe tulemused 26- ja 60-kuulise keskmise jälgimisperioodi järel Tabelis 4 toodud andmed peegeldavad esmase tuumanalüüsi (Primary Core Analysis, PCA) tulemusi, mis põhinevad monoteraapia ravirühmade (A ja B) ning kahe vahetusega ravirühma (C ja D) andmetel, mis lähtusid esmalt keskmisest ravikestusest 24 kuud ja keskmisest jälgimisperioodist 26 kuud ning seejärel keskmisest ravikestusest 32 kuud ja keskmisest jälgimisperioodist 60 kuud. Viie aasta DFS-i määr oli 84% letrosooli ja 81,4% tamoksifeeni puhul.
Tabel 4: Esmane tuumanalüüs: haigusvaba ja üldine elulemus 26-kuulise ja 60-kuulise keskmise jälgimisperioodi järel (ITT populatsioon)
Keskmine jälgimisaeg 26 kuud Keskmine jälgimisaeg 60 kuud
Letrosool Tamoksifeen HR1 Letrosool Tamoksifeen HR1 N = 4003 N = 4007 (95% CI) N = 4003 N = 4007 (95% CI) Haigusvaba 351 428 0,81 585 664 0,86 elulemus (esmane) - (0,70; (0,77; seisundid 0,93) 0,96) (protokolli 0,003 0,008 definitsioon2)
Üldine 166 192 0,86 330 374 0,87 elulemus (teisene) (0,70; (0,75; Surmade arv HR = riskisuhe; CI = usaldusvahemik 1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimistingimuse ja kemoteraapia kasutamisega (jah/ei) 2 DFS-i sündmused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitte rinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajata.
73-kuulise mediaanse jälgimisperioodi tulemused (ainult monoteraapia ravirühmad) Monoteraapia ravirühmade analüüsi (Monotherapy Arms Analysis, MAA) ajakohastatud letrosooli monoteraapia tõhusus võrreldes tamoksifeeni monoteraapiaga (adjuvantravi keskmine kestus: 5 aastat) on esitatud tabelis 5.
Tabel 5: Monoteraapia ravirühmade analüüs: haigusvaba ja üldine elulemus 96-kuulise mediaanse jälgimisperioodi järel (ITT populatsioon)
Haigusvaba elulemuse 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01 sündmused (esmane)2 Aeg kaug-metastaasideni 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 (teisene) Üldine elulemus (teisene) – 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 surmad DFS-i tsenseeritud aegridade 626 649 0,83 (0,74; 0,92) analüüs3 OS-i tsenseeritud aegridade 393 419 0,81 (0,70; 0,93) analüüs3 1 Logaritmiline astaktest, stratifitseeritud randomiseerimistingimuse ja kemoteraapia kasutamisega (jah/ei) 2 DFS-i sündmused: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid, invasiivne kontralateraalne rinnavähk, teisene (mitte rinna) primaartuumor, surm mis tahes põhjusel ilma eelneva kasvajata. 3 Tamoksifeeni ravirühma juhud tsenseeriti pärast selektiivset üleviimist letrosoolravile
Järelravi analüüs (Sequential Treatments Analysis, STA) Järelravi analüüs (STA) on suunatud teisele BIG 1-98 esmasele küsimusele ehk kas tamoksifeeni ja letrosooli järgravi on monoteraapiast tõhusam. Vahetusega ravi ei omanud olulisi erinevusi DFS, OS, SDFS või DDFS osas monoteraapia suhtes (tabel 6).
Tabel 6: Letrosooli kui algse endokriinravimi haigusvaba elulemuse järelravi analüüs (STA vahetusega populatsioon)
N sündmuste riskisuhe2 (97,5% Cox mudel [letrosool] → 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 tamoksifeen letrosool 1464 249 Protokolli definitsioon, sealhulgas teisesed mitte rinnaga seotud primaartuumorid pärast/üle kahe aasta möödumist 2 Kohandatud kemoteraapia kasutamisega
Üheski STA randomiseeritud paaride võrdluses ei esinenud olulisi erinevusi DFS-i, OS-i, SDFS-i või DDFS-i osas (tabel 7).
Tabel 7: Haigusvaba elulemuse randomiseeritud (STA-R) järelravi analüüsid (ITT STA-R populatsioon)
Patsientide arv 1540 1546 DFS-i sündmusega patsientide arv (protokolli 330 319 definitsioon) Riskisuhe1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27) Patsientide arv 1540 1548 DFS-i sündmusega patsientide arv (protokolli 330 353 definitsioon) Riskisuhe1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12) Kohandatud kemoteraapia kasutamisega (jah/ei) 626 (40%) patsienti läks üle letrosoolravile pärast tamoksifeeni ravirühma pimendamise lõpetamist 2005. aastal Uuring D2407 D2407 kliiniline uuring on avatud randomiseeritud mitmekeskuseline ravimi kinnitamise järgne ohutusuuring, mille eesmärgiks on võrrelda letrosooli ja tamoksifeeni adjuvantravi toimeid luu mineraalsele tihedusele (bone mineral density, BMD) ja seerumi lipiidide profiilile. Kokku määrati 262 patsienti kas 5 aastat kestvale ravile letrosooliga või 2 aastat kestvale ravile tamoksifeeniga, millele järgnes 3 aastat kestev ravi letrosooliga. Pärast 24 kuud leiti statistiliselt oluline erinevus esmases tulemusnäitajas. Lumbaalse lülisamba BMD (L2–L4) näitas 4,1%-list keskmist vähenemist letrosooli puhul võrreldes 0,3%-lise suurenemisega tamoksifeenravi puhul.
Ühelgi esialgu normaalse BMD-ga patsiendil ei tekkinud 2-aastase ravi ajal osteoporoosi ning ainult 1 patsiendil, kellel oli algselt osteopeenia (T skoor –1,9), arenes ravi ajal osteoporoos (hinnatud keskses ülevaates).
Suure puusaliigese BMD tulemused olid lumbaalse lülisamba tulemustega sarnased, kuigi mitte nii väljendunud.
Luumurdude esinemises ei olnud ravirühmade vahel olulisi erinevusi – 15% letrosoolirühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.
Tamoksifeenirühmas vähenes keskmine kolesteroolisisaldus võrreldes algsisaldusega pärast 6 ravikuud 16% võrra ning selline vähenemine säilis järgnevatel visiitidel kuni 24 kuu jooksul. Letrosoolirühmas oli kolesteroolisisaldus võrdlemisi stabiilne, andes statistiliselt olulise paremuse tamoksifeenile igas ajapunktis.
Pikaajaline adjuvantravi (MA-17) Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (MA-17) randomiseeriti 5 aastaks letrosooli ja platseeborühma rohkem kui 5100 postmenopausis naist, kellel oli diagnoositud esmane hormoonretseptor-positiivne või hormoonretseptor-teadmata rinnanäärme kasvaja ning kes olid lõpetanud tamoksifeeni adjuvantravi (4,5 kuni 6 aastat).
Esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus, mida defineeriti kui ajavahemikku randomiseerimise ja varaseima lokoregionaalse taastekke esinemise, kaugmetastaasi või kontralateraalse rinnavähini.
Esmalt planeeritud vaheanalüüsil pärast keskmiselt 28-kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti vähemalt 38 kuud) ilmnes, et letrosool vähendas võrreldes platseeboga rinnavähi taastekke riski oluliselt, 42% võrra (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Letrosooli eelis oli täheldatav sõltumata lümfisõlmede seisundist. Üldises elulemuses puudus oluline erinevus: letrosool 51 surma; platseebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19.
Esmase vaheanalüüsi tulemusel uuringut enam ei pimendatud ja see jätkus avatuna. Platseeborühma patsientidel lubati vahetada platseebo letrosooli vastu 5 aastaks. Üle 60% sobivatest patsientidest (pimendamise lõpetamise hetkel olid haigusvabad) nõustusid vahetama platseebo letrosooli vastu. Lõppanalüüsis kasutati 1551 naise andmeid, kes vahetasid platseebo letrosooli vastu keskmiselt 31 kuud (vahemikus 12 kuni 106 kuud) pärast adjuvantravi lõpetamist tamoksifeeniga. Keskmine letrosooli kasutamise kestus oli 40 kuud.
Lõppanalüüs, mis tehti keskmiselt 62-kuulise jälgimise ajal, kinnitas letrosooli rinnavähi taastekke riski olulist vähendavat toimet.
Tabel 8: Haigusvaba ja üldine elulemus (muudetud ITT populatsioon)
Haigusvaba elulemus3
Sündmused 92 155 0,58 209 286 0,75 4-aastane DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% määr Haigusvaba elulemus3, sealhulgas kõik surmapõhjused
Sündmused 122 193 0,62 344 402 0,89 5-aastane DFS-i 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% määr Kaugmetastaasid
Sündmused 57 93 0,61 142 169 0,88 Üldine elulemus
Surmad 51 62 0,82 236 232 1,13 Surmad4 2365 1706 0,78 HR = riskide suhe; CI = usaldusvahemik 1 2003. aastal, kui uuring muudeti avatuks, vahetas 1551 randomiseeritud platseeborühma patsienti platseebo letrosooli vastu (60% nendest, kes olid sobilikud ehk olid haigusvabad) keskmiselt 31 kuud pärast randomiseerimist. Siintoodud analüüs ei võta arvesse selektiivset ristumist.
2 Stratifitseeritud retseptori ja lümfisõlmede seisundi ning eelneva adjuvantse kemoteraapia alusel. 3 Protokolli haigusvaba elulemuse sündmuste definitsioon: lokoregionaalne taasteke, kaugmetastaasid või kontralateraalne rinnavähk. 4 Uuringu analüüs, milles tsenseeriti platseeborühma vahetamise jälgimisperioodid alates vahetuse kuupäevast (kui see toimus). 5 Keskmine jälgimisperiood 62 kuud. 6 Keskmine jälgimisperiood vahetamiseni (kui see toimus) 37 kuud.
MA-17 luude alamuuringus, kus manustati samal ajal kaltsiumi ja D-vitamiini, esines letrosooli puhul võrreldes platseeboga suurem BMD vähenemine, lähtudes algtasemest. Ainus statistiliselt oluline erinevus ilmnes kahel aastal suure puusaliigese BMD-s (letrosooli puhul oli keskmine vähenemine 3,8% vs. platseebo 2,0%).
MA-17 lipiidide alamuuringus ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi letrosooli ja platseebo toimes kogu kolesteroolile või mis tahes lipiidide fraktsioonile.
Ajakohastatud elukvaliteedi alamuuringus ei leitud raviskeemides statistiliselt olulisi erinevusi füüsilise või vaimse komponendi summaarsetes skoorides või SF-36 skaala mis tahes teiste alajaotuste skoorides. MENQOL skaalal olid letrosooli ravirühma kuuluvad naised võrreldes platseeborühmaga oluliselt rohkem häiritud (üldiselt esimesel raviaastal) östrogeeni puudusest tingitud sümptomitest – kuumahoogudest ja tupekuivusest. Mõlemas rühmas oli lihasvalu sümptomiks, mis häiris enamikku patsientidest ning statistiliselt oluline erinevus ilmnes platseebo kasuks.
Neoadjuvantravi Topeltpimedas kliinilises uuringus (P204) randomiseeriti 337 postmenopausis rinnavähiga patsienti vastavalt 4 kuud 2,5 mg letrosooli või 4 kuud tamoksifeeni saanud rühmadesse. Esialgu oli kõigil patsientidel kasvajate staadium T2–T4c, N0–2, M0, ER ja/või PgR-positiivne ning ükski neist ei sobinud rinda säilitavale operatsioonile. Kliinilise hinnangu järgi allus letrosooli rühmas objektiivselt ravile 55% patsientidest ja tamoksifeenirühmas 36% (p < 0,001). Seda hinnangut kinnitati ultraheliuuringuga (letrosool 35% vs. tamoksifeen 25%, p = 0,04) ja mammograafiga (letrosool 34% vs. tamoksifeen 16%, p < 0,001). See võimaldas statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest letrosooli rühmas võrreldes tamoksifeenirühmaga teha rinda säilitav operatsioon (45% vs. 35%, p = 0,02). Nelja kuu jooksul enne operatsiooni esines kliinilise hindamise alusel haiguse progressioon 12% patsientidest letrosooli rühmas ja 17% tamoksifeenirühmas.
Esimese rea ravi 2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni ja kliiniline kasu. Tulemused on kokku võetud tabelis 9.
Tabel 9: Tulemused keskmiselt 32 kuud kestnud jälgimisel Muutuja Statistika Letrosool Tamoksifeen Aeg progresseerumiseni Keskmine 9,4 kuud 6,0 kuud
Objektiivne vastuse määr CR+PR 145 (32%) 95 (21%) (ORR)
Letrosooli kasutamisel oli aeg progressioonini märkimisväärselt pikem ja vastuse määr märkimisväärselt kõrgem sõltumata sellest, kas patsient oli saanud antiöstrogeenset adjuvantravi või mitte. Aeg progressioonini oli letrosooliga oluliselt pikem ega sõltunud haiguse domineeriva kolde asukohast. Keskmine aeg progressioonini oli pehmete kudede haigusega patsientidel letrosooli korral 12,1 kuud ja tamoksifeeni korral 6,4 kuud ning vistseraalsete metastaasidega patsientidel letrosooli korral keskmiselt 8,3 kuud ja tamoksifeeni korral 4,6 kuud. Uuringu ülesehitus võimaldas patsientidel haiguse progresseerumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus osalemine. Ligikaudu 50% patsientidest läksid üle vastas-ravigruppi ja üleminek oli peaaegu lõpetatud 36 kuu jooksul. Keskmine aeg üleminekuni oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt tamoksifeenile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksifeenilt letrosoolile).
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi esimese rea ravi letrosooliga viis keskmise elulemuseni 34 kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeen-ravi korral (logaritmilise järguga test P=0,53, mitteoluline). Letrosooli eelise puudumist üldises elulemuses saab selgitada võimalusega vahetada ravi uuringu käigus.
Teise rea ravi Kahe letrosooli annuse (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naisel võrreldi kahes hästi kontrollitud kliinilises uuringus vastavalt megestroolatsetaadiga ja aminoglutetimiidiga.
Aeg haiguse progresseerumiseni ei erinenud märkimisväärselt 2,5 mg letrosooli ja megestroolatsetaadi gruppides (P=0,07). Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt efektiivsemaks selliste näitajate osas nagu üldine objektiivne tuumori vastuse määr (24% vs 16%, P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldine elulemus ei erinenud kahes grupis märkimisväärselt (P=0,2).
Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli ja aminoglutetimiidi vastuse määrad märkimisväärselt erinevad (P=0,06). 2,5 mg letrosooli annus oli aminoglutetimiidist statistiliselt parem selliste näitajate osas nagu aeg haiguse progresseerumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine elulemus (P=0,002).
Meeste rinnavähk Letrosooli kasutamist meeste rinnavähi puhul ei ole uuritud.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus 99,9%). Toit vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax tühja kõhuga on 1 tund vs täis kõhuga 2 tundi; keskmine Cmax tühja kõhuga 129±20,3 nmol/l vs täis kõhuga 98,7±18,6 nmol/l), kuid imendumise ulatus (AUC) ei muutu. Toidu vähest mõju imendumise kiirusele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib letrosooli manustada sõltumata toidukordadest. Jaotumine Letrosool seondub plasmavalkudega ligikaudu 60% ulatuses, peamiselt albumiiniga (55%). Erütrotsüütides on letrosooli kontsentratsioon ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist moodustas ligikaudu 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu on metaboliitide süsteemne ekspositsioon madal. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Püsikontsentratsiooni tingimustes on selle näiline jaotusruumala ligikaudu 1,87±0,47 l/kg.
Biotransformatsioon Letrosooli peamine eliminatsioonitee on metaboolne kliirens farmakoloogiliselt inaktiivseks karbinool-metaboliidiks(CLm=2,1 l/h), mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). On leitud, et letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6. Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata metaboliitide teke ning otsene eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädala jooksul pärast 2,5 mg 14C- märgistatud letrosooli manustamist tervetele postmenopausis vabatahtlikele oli uriinis määratav 88,2±7,6% radioaktiivsusest ja väljaheites 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud radioaktiivsusest vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, ligikaudu 9% kaks identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.
Eritumine Näiline lõplik plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 2...4 päeva. 2,5 mg letrosooli manustamisel ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 2…6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on ligikaudu 7 korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg annuse manustamist, seejuures on see 1,5…2 korda suurem, kui võiks oodata kontsentratsiooni järgi, mis on mõõdetud pärast ühekordset manustamist. See viitab letrosooli kergele mittelineaarsele farmakokineetikale letrosooli annuse 2,5 mg ööpäevas manustamisel. Kuna püsikontsentratsioon püsib aja jooksul, võib järeldada, et ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine.
Lineaarsus/mittelineaarsus Letrosooli farmakokineetika oli annusest sõltuv kuni 10 mg annuse ühekordsel suukaudsel manustamisel (annusevahemik 0,01...30 mg) ning manustades kuni 1,0 mg ööpaevas (annusevahemik 0,1...5 mg). Pärast 30 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist oli AUC väärtuse tõus annusest ebaproportsionaalselt suurem. Ebaproportsionaalne suurenemine on tingitud tõenäoliselt metaboolse eliminatsiooni küllastumisest. Kõikide annustamisrežiimide (0,1...5,0 mg ööpäevas) puhul saavutati püsikontsentratsioon 1...2 kuu jookusul.
Patsientide erirühmad Eakad Vanusel puudus mõju letrosooli farmakokineetikale.
Neerukahjustus Uuringus 19 erineva neerufunktsiooniga vabatahtlikuga (24 h kreatiniini kliirens 9…116 ml/min) ei ilmnenud mingit toimet letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordse 2,5 mg annuse manustamist. Lisaks eelpool mainitud uuringule, mis hindab neerukahjustuse mõju letrosoolile, viidi läbi kahe pöördelise uuringu (uuring AR/BC2 ja uuring AR/BC3) andmete kovariantne analüüs. Arvutatud kreatiniini kliirensi (CLcr) [uuringus AR/BC2 vahemik: 19...187 ml/min; uuring AR/BC3 vahemik 10...180 ml/min] järgi ei olnud statilistiliselt olulist seost letrosooli püsikontsentratsiooni faasi minimaalsete plasmakontsentratiooni väärtuste vahel (Cmin). Lisaks ei näidanud teise rea metastaatilise rinnavähi ravis uuringute AR/BC2 ja AR/BC3 andmed letrosooli kõrvaltoimena mõju CLcr-le ega neerufunktsiooni kahjustust. Seega ei ole neerukahjustusega (CLcr≥10 ml/min) patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (CLcr <10 ml/min) patsientide kohta on andmed piiratud. Maksakahjustus Sarnases uuringus erineva maksafunktsiooniga isikutega oli mõõduka maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh B) keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kuid see jäi siiski samadesse piiridesse kui ilma maksafunktsiooni kahjustuseta isikutel. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse farmakokineetikat kaheksal maksatsirroosiga ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) meessoost isikul ja tervetel vabatahtlikel (n=8), suurenesid AUC ja t1/2 väärtused vastavalt 95% ja 187% võrra. Seega, letrosooli tuleb manustada ettevaatusega raske maksakahjustusega patsientidele pärast iga patsiendi riski ja kasu suhte hindamist.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mitmed standardsetel loomaliikidel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset toksilisust või toksilisust märklaudelundile.
Letrosooli annuste juures kuni 2000 mg/kg täheldati närilistel vähest akuutset toksilisust. Annus 100 mg/kg põhjustas koertel mõõdukaid toksilisuse nähtusid.
Kuni 12 kuud kestnud korduva annusega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati peamiselt ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevaid nähtusid. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav annuse piir oli mõlemal loomaliigil 0,3 mg/kg.
Letrosooli suukaudsel manustamisel emastele rottidele vähenes paaritumine ja tiinuste arv ning suurenes implantatsioonieelne loote kaotus.
Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes letrosooli mutageense potentsiaali kohta ei leitud mingeid märke genotoksilisusest.
104-nädalases kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel rottidel raviga seotud tuumoreid. Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide annuste korral healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemissageduse vähenemist.
Hiirtega läbiviidud 104 nädalat kestnud kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud isastel hiirtel ravimiga seotud kasvajaid. Emastel hiirtel esines kõikide letrosooli annuste puhul üldiselt annusest sõltuv healoomuliste munasarja granuloos-teekarakuliste kasvajate esinemissageduse tõus. Neid kasvajaid seostati östrogeeni sünteesi farmakoloogilise inhibeerimisega ning võisid olla põhjustatud LH taseme tõusust, mis on tingitud ringleva östrogeeni taseme langusest.
Letrosooli kliiniliselt olulistes annustes suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele täheldati embrüotoksilisust ning fetotoksilisust. Elusate loodetega rottidel leiti loote väärarengute hulga mõningast suurenemist, sealhulgas kuplikujuline pea ja liitunud kaela- / keskmised selgroolülid. Loote väärarengute suurenemist küülikutel ei täheldatud. Ei ole selge, kas see oli kaudselt seotud letrosooli farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see ravimi otsene toime (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid tunnustatud farmakoloogilise toimega, mis on ainus inimese jaoks oluline ohutusalane järeldus loomkatsetest.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Preželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat (E572) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)
Tableti kate Makrogool (PEG 8000) Talk (E553b) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/alumiinium blistrid. Pakendi suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 või 100 tabletti karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
UAB „SanoSwiss“ Lvovo g. 25-701 Vilnius LT-09320 Leedu See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER
612708
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.12.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
november 2020