Näidustus: Lämmastikoksiid koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud: ?- >=34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni vajadust. - täiskasvanute ning laste (sünnist kuni 17 aasta vanuseni) südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ning oksügenisatsiooni.

meditsiiniline surugaas (800ppm)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Lämmastikoksiid MESSER, 800 ppm (v/v) meditsiiniline surugaas

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Lämmastikoksiid MESSER ja milleks seda kasutatakse

Lämmastikoksiid MESSER sisaldab lämmastikoksiidi, gaasi, mida kasutatakse: ▪ vastsündinute raviks kopsupuudulikkuse korral, mida seostatakse kõrge vererõhuga kopsudes (respiratoorne hüpoksia). Sissehingamisel võib see gaasisegu parandada vereringet kopsudes, mis võib aidata suurendada lapse verre jõudva hapniku hulka. ▪ vastsündinutel, imikutel, 0...17-aastastel lastel ja täiskasvanutel, kellel on südameoperatsioonist tingitud kõrge vererõhk kopsudes. See gaasisegu võib parandada südametegevust ja suurendada vereringet kopsudes, mis võib aidata suurendada verre jõudva hapniku hulka.

Lämmastikoksiid MESSER’it võivad manustada ainult tervishoiutöötajad.

2. Mida on vaja teada enne Lämmastikoksiid MESSER’i kasutamist

Lämmastikoksiid MESSER’it ei tohi kasutada

• kui teie (patsiendina) või teie laps (patsiendina) olete lämmastikoksiidi või selle ravimi teise koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teile on öeldud, et teil (patsiendina) või teie lapsel (patsiendina) on südame vereringe häire.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lämmastikoksiid MESSER’i manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Inhaleeritav lämmastikoksiid ei pruugi alati tulemuslik olla ning teie või teie lapse jaoks võib vajalik olla teistsugune ravi.

Inhaleeritav lämmastikoksiid võib mõjutada vere hapniku transportimise võimet (nn methemoglobiini tekkimine). Seda jälgitakse vereanalüüsidega ja vajadusel tuleb inhaleeritava lämmastikoksiidi kogust vähendada.

Lämmastikoksiid võib reageerida hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi, mis võib põhjustada hingamisteede ärritust. Teie või teie lapse arst jälgib lämmastikdioksiidi sisaldust ning selle tõusmisel muudetakse Lämmastikoksiid MESSER’i ravi sellele vastavalt, annust vähendades.

Inhaleeritav lämmastikoksiid võib veidi mõjutada trombotsüüte (aitavad verel hüübida) ning seetõttu tuleb pöörata tähelepanu veritsemisele ja verevalumite tekkele. Kui te märkate veritsemisega

seostatavaid sümptomeid, teavitage sellest kohe arsti.

Lämmastikoksiidi kasutamisel on teatatud kopsude vedelikupeetuse juhtudest patsientidel, kelle haigus on tingitud ummistunud või kitsast kopsuveenist. Kui teil (patsiendina) või teie lapsel (patsiendina) tekib õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe oma arsti poole.

Lapsed Sissehingatava lämmastikoksiidi mõju ei ole dokumenteeritud vastsündinutel, kellel on väärareng, mille puhul diafragma ei ole täielikult terviklik, nn „kaasasündinud diafragma song“.

Südame erilise väärarenguga vastsündinutel, mida arstid nimetavad „kaasasündinud südamerikkeks“, võib sissehingatav lämmastikoksiid põhjustada vereringe halvenemist.

Lämmastikoksiid MESSER’it ei tohi kasutada enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud laste puhul.

Muud ravimid ja Lämmastikoksiid MESSER Arst otsustab, millal ravida teid või teie last Lämmastikoksiid MESSER’iga ja teiste ravimitega ning jälgib hoolikalt ravi.

Teatage oma arstile, kui teie (patsiendina) või teie laps (patsiendina) kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Mõned ravimid võivad mõjutada vere hapniku transportimise võimet. Nende hulka kuuluvad prilokaiin (lokaalne anesteetik, mida kasutatakse valuvaigistina väiksematel valulikel protseduuridel, nt haava õmblemisel, ning väiksematel kirurgilistel ja diagnostilistel protseduuridel ) või glütserüül- trinitraat (kasutatakse rindkere valu raviks). Teie arst hoolitseb selle eest, et kontrollida, kas teie veri suudab hapnikku piisavalt transportida, kui te neid ravimeid võtate.

Lämmastikoksiidi ja vasodilataatorite (veresooni laiendavad ravimid), näiteks sildenafiili, samaaegne kasutamine võib avaldada täiendavat toimet vereringele, kopsurõhule või südame tööle.

Rasedus ja imetamine Lämmastikoksiid MESSER’it ei soovitata kasutada raseduse ja imetamise ajal. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Enne mis tahes ravimite võtmist küsige nõu oma arstilt või apteekrilt. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ei ole asjakohane.

Lämmastikoksiid MESSER sisaldab lämmastikku.

3. Kuidas Lämmastikoksiid MESSER’it kasutada

Teie arst otsustab, milline on Lämmastikoksiid MESSER’i õige annus. Lämmastikoksiid MESSER’i annuseks on 10 kuni 20 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Maksimaalne annus on 20 ppm lastel ja 40 ppm täiskasvanutel. Manustada tuleb kõige madalam efektiivne annus.

Manustamisviis Teie arst manustab Lämmastikoksiid MESSER’it teie või teie lapse kopsudesse spetsiaalse süsteemi abil. See manustamissüsteem kindlustab õige lämmastikoksiidi koguse andmise, lahjendades Lämmastikoksiid MESSER’it hapniku/õhuseguga vahetult enne teile andmist. Teie või teie lapse ohutuse eesmärgil on Lämmastikoksiid MESSER’i manustamiseks määratud manustamissüsteem ühendatud seadmetega, mis mõõdavad pidevalt kopsudesse manustatava lämmastikoksiidi, hapniku ja

lämmastikdioksiidi (moodustub lämmastikoksiidi ja hapniku segamisel) kogust.

Manustamise kestus Teie arst otsustab, kui kaua tuleb teid või teie last Lämmastikoksiid MESSER’iga ravida. Vastsündinutel, kellel on kopsupuudulikkus ja millega kaasneb kõrge vererõhk kopsudes, on ravi tavaliselt vajalik ligikaudu 4 päeva. Lastele ja täiskasvanutele, kellel on kopsudes kõrge vererõhk seoses südame kirurgiaga, manustatakse Lämmastikoksiid MESSER’it tavaliselt 24...48 tunni jooksul. Lämmastikoksiid MESSER’i ravi võib kesta ka kauem.

Kui teile või teie lapsele manustatakse Lämmastikoksiid MESSER’it rohkem, kui ette nähtud Liiga suures koguses inhaleeritud lämmastikoksiid võib mõjutada vere hapniku transportimise võimet. Seda jälgitakse vereanalüüside kaudu ja vajadusel tuleb Lämmastikoksiid MESSER’i annust vähendada ning võib kaaluda ravimite, nt C-vitamiini või metüleensinise manustamist või ka vereülekande tegemist, et parandada vere hapniku transportimise võimet.

Kui lõpetatakse ravi Lämmastikoksiid MESSER’iga Ravi Lämmastikoksiid MESSER’iga ei tohi järsult lõpetada. Teadaolevalt võib Lämmastikoksiid MESSER’i ravi järsul katkestamisel ilma eelneva annuse vähendamiseta esineda madalat vererõhku või rõhu uuesti tõusmist kopsudes.

Ravi lõpul vähendab arst aeglaselt teile või teie lapsele manustatava Lämmastikoksiidi MESSER’i kogust nii, et kopsude vereringe suudab kohaneda hapniku/õhuga ilma Lämmastikoksiid MESSER’ita. Nii võib teil või teie lapsel ravi lõpetamine Lämmastikoksiid MESSER’iga kesta paar päeva.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Arst jälgib teid või teie last hoolikalt kõigi kõrvaltoimete osas.

Lämmastikoksiidi raviga väga sageli (võib mõjutada enam kui 1 inimest 10-st) esinevad kõrvaltoimed on järgmised:

• madal trombotsüütide arv.

Lämmastikoksiidi raviga sageli (võib mõjutada 1 inimest 10-st kuni 1 inimest 100-st) esinevad kõrvaltoimed on järgmised:

• madal vererõhk, õhuta ehk kokkulangenud kops.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada 1 inimest 100-st kuni 1 inimest 1000-st) on järgmised:

• methemoglobiini suurenemine ja selle tagajärjel hapniku transportimise võime vähenemine.

Kõrvaltoimed, mis esinevad, aga mille esinemissagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on järgmised:

• ravi järsust lõpetamisest tingitud bradükardia (südame töö aeglustumine) või liiga madal hapniku kogus veres (hapniku desaturatsioon/hüpokseemia).
• peavalu, pearinglus, kurgu kuivus või hingeldus, mis tekib lämmastikoksiidi juhuslikul kokkupuutel ümbritseva õhuga (näiteks seadme või ballooni lekkimisel).

Kui teil tekib peavalu ajal, mil viibite oma Lämmastikoksiid MESSER’i ravi saava lapse juures, teavitage sellest kohe personali.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, seda ka pärast teie või teie lapse haiglast lahkumist, palun rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Lämmastikoksiid MESSER’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildile. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 50 °C. Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju. Lämmastikoksiid MESSER’i raviga peavad tegelema ainult haigla töötajad.

• Lämmastikoksiid MESSER’i balloone tuleb säilitada nii, et need ei saaks kukkuda ega tekitada vigastusi.
• Lämmastikoksiid MESSER’i kasutamise ja manustamisega peavad tegelema ainult vastava väljaõppe saanud töötajad.

Hoida originaal gaasiballoonis. Originaal gaasiballoonist ei tohi ballooni sisu üle viia teise gaasiballooni.

Gaasiballoone tuleb hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Kaitsta gaasiballoone löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta. Gaasiballoonide transport Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest. Lämmastikoksiid MESSER’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike rikete ohtu. Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Lämmastikoksiid MESSER sisaldab Toimeaine on lämmastikoksiid 800 ppm (v/v).

200-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 381 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi. 200-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1903 liitrit

1-baarise rõhu all gaasi. 200-baarise absoluutse rõhu all täidetud 20 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 3806 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

Teine koostisosa on lämmastik.

Kuidas Lämmastikoksiid MESSER välja näeb ja pakendi sisu Lämmastikoksiid MESSER on meditsiiniline surugaas

2-liitrine, 10-liitrine ja 20-liitrine 200-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (tähis türkiissinise õla ja valge korpusega), mis on varustatud spetsiaalse väljalaskeühendusega roostevabast terasest jääkrõhu ventiiliga.

Pakendi suurused: 2-liitrine alumiiniumist gaasiballoon 10-liitrine alumiiniumist gaasiballoon 20-liitrine alumiiniumist gaasiballoon

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja ELME MESSER GAAS AS Kopli 103, 11712 - Tallinn, Eesti Tel: +3726102001 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja Messer Austria GmbH Industriestraße 5 A-2352 Gumpoldskirchen Austria

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Leedu Azoto oksidas Messer 800 ppm (V/V) suslėgtosios medicininės dujos Läti Slāpekļa oksīds Messer 800 ppm (V/V) medicīniskā gāze, saspiesta Eesti Lämmastikoksiid MESSER, 800 ppm (v/v) meditsiiniline surugaas

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lämmastikoksiid MESSER, 800 ppm (v/v) meditsiiniline surugaas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lämmastikoksiid (nitric oxide, NO) 800 ppm (v/v).

200-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 381 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi. 200-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1903 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi. 200-baarise absoluutse rõhu all täidetud 20 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 3806 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Meditsiiniline surugaas.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lämmastikoksiid koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud:

≥ 34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni vajadust. täiskasvanute ning laste (sünnist kuni 17 aasta vanuseni) südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni raviks, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja oksügenisatsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) Lämmastikoksiidi kasutamine peab toimuma vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelvalve all. Kasutamisel tuleb piirduda nende vastsündinute osakondadega, mis on saanud piisava väljaõppe lämmastikoksiidi manustamissüsteemi kasutamise osas. Lämmastikoksiid MESSER’it tuleb manustada ainult vastavalt neonatoloogi ettekirjutusele.

Lämmastikoksiid MESSER’it tuleb kasutada ventileeritavatel vastsündinutel, kes eeldatavalt vajavad toetusravi > 24 tundi. Lämmastikoksiid MESSER’it tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. See hõlmab normaalsel rahulikul hingamisel kopse läbiva õhuhulga/rõhu optimeerimist ja kopsu aktiveerimist (surfaktant, kõrgsageduslik ventileerimine ja positiivne rõhk väljahingamisel.

Südameoperatsiooniga seotud pulmonaalhüpertensioon Lämmastikoksiidi ravi määramist peab juhendama arst, kellel on kogemusi südame-veresoonkonna

anesteesia ja intensiivravi osas. Ravi määramine peab piirnema ainult nende südame-veresoonkonna haiguste raviüksustega, mis on saanud vastava väljaõppe lämmastikoksiidi raviks. Lämmastikoksiid MESSER’it tohib manustada ainult anestesioloogi või intensiivraviarsti ettekirjutuse kohaselt.

Annustamine

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN) Lämmastikoksiid MESSER’i soovitatav maksimaalne annus on 20 ppm (part per million, miljondikku osa) ja seda annust ei tohi ületada. Kliinilistes uuringutes oli algannuseks 20 ppm. Alustades niipea kui võimalik, tuleb 4...24 ravitunni jooksul annust vähendada 5 ppm-ni eeldusel, et arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav. Sissehingatava lämmastikoksiidi ravi tuleb jätkata 5 ppm juures seni, kuni vastsündinu oksügenisatsioon on paranenud nii, et sissehingatud hapniku fraktsioon (fraction of inspired oxygen, FiO ) on < 0,60. Ravi võib jätkata kuni 96 tundi või seni, kuni põhiline hapniku desaturatsioon on lahenenud ja vastsündinu on valmis Lämmastikoksiid MESSER’i ravist võõrutamiseks. Ravi kestus varieerub, kuid on tavaliselt lühem kui neli päeva. Juhul kui ravivastus sissehingatavale lämmastikoksiidile puudub, vt lõik 4.4. Võõrutamine Lämmastikoksiid MESSER’ist võõrutamist tuleb proovida siis, kui abistavat hingamist on oluliselt vähendatud või pärast 96-tunnist ravi. Kui inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi on otsustatud lõpetada, tuleb 30 minutiks kuni 1 tunniks vähendada annust 1 ppm-ni. Kui Lämmastikoksiid MESSER’i manustamisel 1 ppm juures ei esine oksügenisatsioonis muutusi, tuleb FiO suurendada 10% võrra, Lämmastikoksiid MESSER’i manustamine lõpetada ja vastsündinuid jälgida hoolikalt hüpokseemia tekke suhtes. Kui oksügenisatsioon langeb > 20%, tuleb jätkata Lämmastikoksiid MESSER’i ravi 5 ppm juures ja kaaluda ravi lõpetamist Lämmastikoksiid MESSER’iga uuesti 12...24 tunni järel. Imikutel, keda ei saa 4nda ravipäeva lõpuks Lämmastikoksiid MESSER’ist võõrutada, tuleb teostada diagnostika kaasuvate haiguste suhtes. Südamekirurgiaga seotud pulmonaalhüpertensioon Lämmastikoksiid MESSER’it tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. Kliinilistes uuringutes on lämmastikoksiidi manustatud perioperatiivselt lisaks teistele standardsetele ravirežiimidele, sealhulgas inotroopsed ja vasoaktiivsed ravimid. Lämmastikoksiid MESSER’i manustamisel tuleb hoolikalt jälgida hemodünaamikat ja oksügenisatsiooni.

Lapsed sünnist kuni 17 aasta vanuseni (vastsündinud, imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid) Inhaleeritava lämmastikoksiidi algannus on 10 ppm inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 20 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleb kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav. Kliinilised andmed soovitava annuse kohta patsientidel vanuses 12...17 aastat on piiratud.

Täiskasvanud Inhaleeritava lämmastikoksiidi algannus on 20 ppm inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 40 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleb kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Inhaleeritava lämmastikoksiidi toime on kiire, pulmonaalarteri rõhu vähenemist ja oksügenisatsiooni paranemist on näha 5...20 minuti jooksul. Ebapiisava vastuse korral võib annust tiitrida pärast vähemalt 10 minuti möödumist.

Kui pärast 30-minutilist ravi ei ilmne kasulikku füsioloogilist mõju, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Pulmonaalse rõhu alandamiseks võib ravi alustada perioperatiivse protsessi mis tahes hetkel. Kliinilistes uuringutes alustati ravi sageli enne eraldamist kunstliku vereringe aparaadist.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi on perioperatiivselt manustatud kuni 7-päevase perioodi vältel, aga tavaline raviaeg on 24 kuni 48 tundi.

Võõrutamine Lämmastikoksiid MESSER’ist võõrutamist tuleb proovida niipea, kui hemodünaamika on stabiliseerinud, koos võõrutamisega hingamisaparaadist ja inotroopsest toest. Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võõrutamist tuleb läbi viia astmeliselt. Lämmastikoksiidi annust tuleb astmeliselt vähendada kuni 1 ppm-ni 30 minutiks, jälgides pidevalt süsteemset ja tsentraalset rõhku, ning seejärel kinni keerata. Võõrutamist tuleb proovida vähemalt iga 12 tunni järel, kui patsient on madala Lämmastikoksiid MESSER’i annuse korral stabiilne.

Liiga kiire võõrutamine inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu uut tõusu koos vereringe häiretega.

Lapsed Lämmastikoksiid MESSER’i ohutus ja efektiivsus enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud lastel ei ole veel kinnitust leidnud. Hetkel olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid soovitusi annustamiseks ei saa anda.

Manustamisviis Endotrahheopulmonaalne.

Lämmastikoksiidi manustatakse patsientidele läbi mehaanilise ventileerimise pärast lahjendamist hapniku/õhu seguga, kasutades lämmastikoksiidi heakskiidetud (CE-märgistusega) manustamissüsteemi. Enne ravi alustamist tuleb veenduda, et seade on seadistatud vastavalt balloonis oleva gaasi kontsentratsioonile.

Manustamissüsteem peab sõltumata hingamisaparaadist kindlustama püsiva inhaleeritava Lämmastikoksiid MESSER’i kontsentratsiooni. Vastsündinute ventileerimine pideva vooluga on saavutatav, kui Lämmastikoksiid MESSER infundeeritakse madala voo hingamisaparaadi torustiku sissehingamisvoolikusse. Vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimist võib seostada tippudega lämmastikoksiidi kontsentratsioonis. Lämmastikoksiidi jaotussüsteem vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimiseks peab olema küllaldane, et vältida tippe lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Sissehingatava Lämmastikoksiid MESSER’i kontsentratsiooni tuleb pidevalt mõõta patsiendi lähedalt torustiku sissehingamisosast. Samast kohast tuleb mõõta ka lämmastikdioksiidi (NO ) kontsentratsiooni ja FiO , kasutades kalibreeritud ja heakskiidetud (CE-märgistusega) seireseadmeid. Patsiendi ohutuse tagamiseks tuleb paigaldada asjakohased häireseadeldised Lämmastikoksiid MESSER’i (± 2 ppm määratud annusest), NO (1 ppm) ja FiO (± 0,05) jaoks. Lämmastikoksiid MESSER’i gaasiballooni rõhk peab olema nähtav, võimaldamaks õigeaegset gaasiballooni vahetamist ilma tahtmatute kadudeta, ja tagavara gaasiballoonid peavad olema õigeaegseks vahetamiseks kättesaadavad. Lämmastikoksiid MESSER’i ravi peab võimaldama manuaalselt ventileerida, nt imemisel, patsiendi transportimisel ja elustamisel. Süsteemirikke või elektrikatkestuse korral peavad olema kättesaadavad elektrivarustuse abipatarei ja lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteem. Jälgimise seadmestiku elektrivarustus peab olema manustamisseadmest sõltumatu. Lämmastikoksiidi toime ülemmäär (keskmine toime) personalile, mis on määratletud tööseadusandlusega, on enamikus riikides 25 ppm 8 tunni jooksul (30 mg/m3) ja vastav NO määr on 2...3 ppm (4...6 mg/m3). Manustamisalane väljaõpe Haiglapersonali väljaõppe põhielemendid on järgmised. Õige ülespanek ja ühendused

• Ühendused gaasiballooni ja patsiendi hingamisaparaadi ventilaatoriga.

Kasutamine

• Kasutamiseelsete kontrolltoimingute loetelu (toimingud, mis on nõutavad vahetult enne iga patsiendi ventileerimist, et kindlustada süsteemi õige töötamine ja selle puhastamine NO -st).
• Seadme seadistamine lämmastikoksiidi õige kontsentratsiooni manustamiseks.
• NO, NO ja O jälgimisseadmete ülemise ja alumise häirepiiri seadistamine. 2 2
• Manuaalse manustamise tagavarasüsteemi kasutamine.
• Gaasiballoonide ja puhastussüsteemi õige vahetamise toimingud.
• Avariisignalisaatorid.
• NO, NO ja O jälgimisseadme kalibreerimine. 2 2
• Süsteemi igakuised kontrollprotseduurid.

Methemoglobiini (MetHb) tekke jälgimine Võrreldes täiskasvanutega on vastsündinutel ja väikelastel methemoglobiini reduktaasi aktiivsus vähenenud. Methemoglobiini sisaldust tuleb mõõta ühe tunni jooksul pärast Lämmastikoksiid MESSER’iga ravi alustamist, kasutades analüsaatorit, mis suudab eristada lootehemoglobiini ja methemoglobiini. Kui see on > 2,5%, tuleb vähendada Lämmastikoksiid MESSER’i annust ja kaaluda võib vähendavate ainete, nt metüleensinine, kasutamist. Kuigi methemoglobiini sisaldus tõuseb harva olulisel määral, tuleb ettevaatusena korrata methemoglobiini mõõtmist iga ühe kuni kahe päeva järel, olenemata esmaselt mõõdetud madalast sisaldusest. Südamekirurgia täiskasvanud patsientidel tuleb methemoglobiini sisaldust mõõta ühe tunni jooksul alates Lämmastikoksiid MESSER’iga ravi alustamisest. Kui methemoglobiini sisaldus tõuseb tasemeni, mis võib ohustada piisavat hapnikuvarustust, tuleb Lämmastikoksiid MESSER’i annust vähendada ning manustada vähendavaid aineid, näiteks metüleensinist. Lämmastikdioksiidi (NO ) moodustumise jälgimine Vahetult enne iga patsiendi ravi alustamist tuleb rakendada asjakohaseid võtteid süsteemi puhastamiseks NO -st. NO kontsentratsioon tuleb hoida nii madal kui võimalik ja alati < 0,5 ppm. 2 2 Kui NO on > 0,5 ppm, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes, NO analüsaator tuleb 2 2 uuesti kalibreerida ning Lämmastikoksiid MESSER’it ja/või FiO tuleb võimalusel vähendada. Kui Lämmastikoksiid MESSER’i kontsentratsioonis esineb ootamatu muutus, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes ja analüsaator uuesti kalibreerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Vastsündinud, kes on sõltuvad verevoolu šuntidest paremalt vasakule või olulisel määral vasakult paremale.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebapiisav ravivastus Kui leitakse, et kliiniline ravivastus on 4...6 tundi pärast Lämmastikoksiid MESSER’iga ravi alustamist ebapiisav, tuleb kaaluda alljärgnevat. Patsientide puhul, kes viiakse üle teise haiglasse, tuleb kindlustada lämmastikoksiidi andmise võimalus transpordi ajal, vältimaks nende seisundi halvenemist Lämmastikoksiid MESSER’iga ravi järsu katkestamise tõttu. Jätkuva halvenemise või paranemise puudumisel tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi, nt võimalusel kehavälist membraanoksügenatsiooni (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO), mille määratlevad kohalikel võimalustel põhinevad kriteeriumid.

Patsientide erirühmad Kliinilistes uuringutes ei ole näidatud inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust kaasasündinud diafragmaalsongaga patsientidel.

Ravi inhaleeritava lämmastikoksiidiga võib süvendada südamepuudulikkust vasakult paremale šundi korral. See on tingitud pulmonaalsest vasodilatatsioonist, mille põhjustab sissehingatav lämmastikoksiid ja mille tulemusena juba olemasolev pulmonaalne hüperperfusioon suureneb veelgi, põhjustades seega potentsiaalselt edasi- või tagasiulatuva rikke. Seetõttu soovitatakse enne lämmastikoksiidi manustamist kopsuarteri kateteriseerimist või tsentraalset hemodünaamika ehhokardiograafilist kontrolli. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleb kasutada ettevaatlikult komplitseeritud südamerikkega patsientidel, kus pulmonaalarteri kõrge rõhk on oluline vereringe säilitamiseks.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleb samuti kasutada ettevaatusega vasakpoolse ventrikulaarse funktsioonihäirega ja kõrgenenud kopsukapillaaride kinnikiilumisrõhuga patsientidel, kuna neil võib esineda suurenenud risk südamepuudulikkuse tekkeks (nt kopsuturse).

Ravi lõpetamine Lämmastikoksiid MESSER’i manustamist ei tohi lõpetada järsku, kuna see võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu tõusu ja/või vere oksügenisatsiooni halvenemist (PaO ). Oksügenisatsiooni halvenemine ja pulmonaalarteri rõhu tõus võivad ilmneda ka vastsündinutel, kellel puudub ravivastus Lämmastikoksiid MESSER’ile. Inhaleeritavast lämmastikoksiidist tuleb võõrutada ettevaatlikult. Patsientidele, keda transporditakse täiendava ravi eesmärgil teise raviasutusse ja kellele tuleb jätkuvalt manustada inhaleeritavat lämmastikoksiidi, tuleb transpordi ajaks kindlustada inhaleeritava lämmastikoksiidi piisav varu. Haiget saatval arstil peab olema tagatud võimalus lämmastikoksiidi reservsüsteemi kasutamiseks. Methemoglobiini teke Sissehingatavast lämmastikoksiidist imendub suurem osa süsteemselt. Lämmastikoksiidi lõpp- produktideks vereringes on ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Jälgida tuleb methemoglobiini kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.2).

NO teke Lämmastikoksiidi ja hapnikku sisaldavates gaasisegudes tekib kiiresti NO ning sel moel võib lämmastikoksiid põhjustada hingamisteede põletikku ja kahjustust. Lämmastikoksiidi annust tuleb vähendada, kui NO kontsentratsioon ületab 0,5 ppm. Mõju trombotsüütidele Loomkatsed on näidanud, et lämmastikoksiid võib mõjutada hemostaasi, mille tulemuseks on veritsusaja pikenemine. Andmed täiskasvanute kohta on vastukäivad ning respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinutega läbiviidud randomiseeritud kontrolliga uuringutes ei ole veritsust põhjustanud tüsistuste suurenemist täheldatud. Hemostaasi regulaarne jälgimine ja veritsusaja määramine on soovitatav juhul, kui Lämmastikoksiid MESSER’it manustatakse rohkem kui 24 tunni vältel patsientidele, kellel on funktsionaalne või kvantitatiivne trombotsüütide anomaalia, madal hüübimisfaktor või kes saavad ravi antikoagulantidega. Pulmonaalne venooklusiivne haigus Lämmastikoksiidi kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Seetõttu tuleb hoolikalt hinnata venooklusiivse haiguse võimalust, kui kopsuturse nähud tekivad pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel pärast lämmastikoksiidi manustamist. Kui see leiab kinnitust, tuleb ravi lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ei ole tehtud.

Olulist kliinilist koostoimet teiste respiratoorse hüpoksia raviks kasutatavate ravimitega ei saa olemasolevatele andmetele toetudes välistada. Lämmastikoksiid MESSER’il võib olla methemoglobineemia kujunemisel koostoime lämmastikoksiidi ühenditega, sh naatriumnitroprussiidi

ja nitroglütseriiniga. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi on ohutult manustatud koos tolasoliini, dopamiini, dobutamiini, steroidide, surfaktandi ja kõrgsagedusliku ventileerimisega.

Ravimi kasutamist koos teiste vasodilaatoritega (nt sildenafil) ei ole ulatuslikult uuritud. Olemasolevate andmete alusel võib ravim avaldada mõju tsentraalsele vereringele, pulmonaalarteri rõhule ja parema vatsakese funktsioonile. Ettevaatlik peab olema inhaleeritava lämmastikoksiidi kasutamisel koos teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGMP või cAMP süsteemis.

Methemoglobiini tekke oht suureneb, kui methemoglobiini kontsentratsiooni teadaolevalt suurendavaid aineid (nt alküülnitraadid ja sulfoonamiidid) manustatakse koos lämmastikoksiidiga. Seetõttu tuleb aineid, mis teadaolevalt tõstavad methemoglobiini sisaldust, kasutada inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi ajal ettevaatlikult. Prilokaiin võib nii peroraalsel, parenteraalsel kui ka paiksel manustamisel põhjustada methemoglobineemiat. Ettevaatlik peab olema Lämmastikoksiid MESSER’i kasutamisel üheaegselt prilokaiini sisaldavate ravimitega.

Hapniku juuresolekul oksüdeerub lämmastikoksiid kiiresti derivaatideks, mis on bronhiaalepiteelile ja alveolaarsele kapillaarmembraanile toksilised. Peamiseks moodustuvaks ühendiks on lämmastikdioksiid (NO ) ja see võib hingamisteedes põhjustada põletikku ning kahjustusi. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et väikeses koguses NO -ga kokkupuutumise tagajärjel suureneb vastuvõtlikkus hingamisteede nakkustele. Lämmastikoksiidiga ravi ajal peab NO kontsentratsioon olema < 0,5 ppm, kui lämmastikoksiidi annus on < 20 ppm. Kui NO kontsentratsioon ületab ükskõik millal 1 ppm, tuleb lämmastikoksiidi annust kohe vähendada. Vt lõik 4.2 teavet NO jälgimise kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed lämmastikoksiidi kasutamisest rasedatel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Imetamine Ei ole teada, kas lämmastikoksiidi eritub rinnapiima. Lämmastikoksiid MESSER’it ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal. Fertiilsus Fertiilsuse osas ei ole uuringuid teostatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane ülevaade Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku lõpetamist võib esineda tagasilöögi reaktsioon; oksügenisatsiooni vähenemine ja tsentraalse rõhu tõusmine ning selle tulemusel süsteemse vererõhu alanemine. Tagasilöögi reaktsioon on inhaleeritava lämmastikoksiidi kliinilisel kasutamisel kõige sagedasem kõrvaltoime. Tagasilöök võib toimuda nii ravi algusjärgus kui ka hiljem.

Ühes kliinilises uuringus (NINOS) olid intrakraniaalse verejooksu, IV astme verejooksu, periventrikulaarse leukomalaatsia, ajuinfarkti, antikonvulsantravi vajavate krambihoogude, kopsuverejooksu või seedetrakti verejooksu esinemissagedus ja raskus ravirühmades sarnane.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Alltoodud tabelis loetletakse inhaleeritava lämmastikoksiidi kõrvaltoimed, mis esinesid 212 vastsündinul (≤ 1 kuu vanused) CINRGI uuringu käigus või turuletulekujärgselt. Esitatud sageduskategooriad tuginevad järgmisele konventsioonile:

väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüstemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Vere ja Trombo- - Methemo- - - - lümfisüsteemi tsütopeeniaa globineemiaa häired Südame häired - - - - - Bradükardiab (ravi Vaskulaarsed - Hüpotensioona,b,d - - - - häired

Respiratoorsed, - Atelektaasa - - - Hüpoksiab,d rindkere ja Düspnoec mediastiinumi Ebamugavustunne häired rindkeresc Närvisüsteemi - - - - - Peavaluc häired Pearinglusc a Esines kliinilise uuringu käigus. b Esines turuletulekujärgselt. c Esines turuletulekujärgselt tervishoiutöötajatel juhuleiuna. d Turuletulekujärgse ohutusseire (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS) andmed, ravimi manustamise järsu lõpetamisega seotud toimed ja/või tarnesüsteemi häired. Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi järsku lõpetamist on kirjeldatud kiirelt kulgevaid tagasilöögi reaktsioone, nt intensiivistunud pulmonaalset vasokonstriktsiooni ja hüpoksiat, mis viib kardiovaskulaarse kollapsini. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi võib põhjustada methemoglobiini tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Lämmastikoksiid MESSER’i üleannustamine avaldub methemoglobiini ja NO tõusus. NO tõus võib põhjustada ägedat kopsukahjustust. Suurenenud methemoglobiin vähendab vereringe võimet transportida hapnikku. Ravi Kliinilistes uuringutes raviti NO taset > 3 ppm või methemoglobiini sisaldust > 7% inhaleeritava lämmastikoksiidi annuse vähendamise või manustamise lõpetamisega. Methemoglobineemiat, mis ei taandu pärast ravi vähendamist või lõpetamist, võib vastavalt kliinilisele seisundile ravida intravenoosse C-vitamiini, metüleensinise või vereülekandega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained, ATC-kood: R07AX01.

Toimemehhanism Lämmastikoksiid on ühend, mida toodavad paljud keharakud. See lõdvestab veresoonte silelihaskude, seondudes tsütosoolse guanülaattsüklaasi heemiosaga, aktiveerides guanülaattsüklaasi ja suurendades tsüklilise guanosiin-3’,5’-monofosfaadi rakusiseseid tasemeid, mis kutsub esile vasodilatatsiooni. Lämmastikoksiid tekitab sissehingamisel selektiivse pulmonaalse vasodilatatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Inhaleeritav lämmastikoksiid näib suurendavat arteriaalse hapniku partsiaalset rõhku (PaO ), laiendades kopsuveresooni kopsu paremini ventileeritavates osades, jaotades kopsuvereringe ümber kopsu madala ventileerituse/perfusiooni (V/Q) määraga piirkondadest normaalse määraga piirkondadesse. Vastsündinute persisteeriv pulmonaalhüpertensioon (PPHN) esineb primaarse arengudefektina või põhjustatuna sekundaarselt teistest haigustest, nt mekooniumi aspiratsiooni sündroomist, kopsupõletikust, sepsisest, hüaliinmembraantõvest, kaasasündinud diafragmaalsongast ja pulmonaalhüpoplaasiast. Nende seisundite korral esineb kõrge kopsuveresoonte resistentsus, mille tulemusena tekib hüpokseemia ductus arteriosus’e ja foramen ovale šundist paremalt vasakule. PPHN- iga vastsündinutel võib inhaleeritav lämmastikoksiid parandada oksügenisatsiooni (nagu näitab PaO oluline tõus). Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust on uuritud erinevate etioloogiatega respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinute puhul.

NINOS uuringus randomiseeriti 235 respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut, kes said lämmastikoksiidi koos 100% O (n = 114) või ilma selleta (n = 121), enamik neist algkontsentratsiooniga 20 ppm mediaanse manustamisajaga 40 tundi, võimalusel koos võõrutamisega madalatel annustel. Selle randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu eesmärgiks oli määratleda, kas sissehingatud lämmastikoksiid vähendab surmajuhtude esinemist ja/või kehavälise membraanoksügenatsiooni (ECMO) vajadust. Vastsündinutel, kellel esines 20 ppm juures vähem kui täielik ravivastus, hinnati ravivastust 80 ppm lämmastikoksiidile või kontrollgaasile. Surmajuhtude esinemise ja/või ECMO alustamise kombineeritud esinemissagedus (prospektiivne määratletud esmane tulemusnäitaja) näitas lämmastikoksiidi ravirühma olulist eelist (46% vs 64%, p = 0,006). Lisaks viitasid andmed täiendava kasu puudumisele lämmastikoksiidi suurema annuse korral. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane. 18...24 kuu vanuses tehtud järelkontrolli tulemused vaimse, motoorse, audioloogilise ja neuroloogilise leiu hindamise osas olid kahes rühmas sarnased. CINRGI uuringus randomiseeriti 186 ajalist ja peaaegu ajalist respiratoorse hüpoksiaga ja kopsude hüpoplaasiata vastsündinut, kes said kas lämmastikoksiidi (n = 97) või lämmastikgaasi (platseebo, n = 89) algkontsentratsiooniga 20 ppm koos võõrutamisega 5 ppm-ni pärast 4...24 tundi, mediaanne manustamisaeg 44 tundi. Prospektiivselt määratletud esmaseks tulemusnäitajaks oli ECMO vajadus. Lämmastikoksiidi saanud rühma vastsündinud vajasid võrreldes kontrollrühmaga märgatavalt vähem ECMO-d (31% vs 57%, p < 0,001). Lämmastikoksiidi rühmal oli märgatavalt paranenud oksügenisatsioon (mõõdetuna PaO -s), OI ja alveolaar-arteriaalne gradient (kõigi näitajate puhul p < 0,001). Lämmastikoksiidiga ravitud 97 patsiendist kahel (2%) lõpetati uuringuravimi manustamine methemoglobiini sisalduse > 4% tõttu. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja hulk oli kahes uuringurühmas sarnane. Südamekirurgia patsientidel on sageli märgatud pulmonaalarteri rõhu tõusu pulmonaalse vasokonstriktsiooni tõttu. On leitud, et inhaleeritav lämmastikoksiid vähendab valikuliselt pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja suurenenud pulmonaalarteri rõhku. See võib tõsta parema vatsakese väljavoolu fraktsiooni. See omakorda parandab vereringet ja oksügenisatsiooni

pulmonaalses vereringes.

INOT27 uuringus randomiseeriti 795 respiratoorse hüpoksiaga enneaegset vastsündinut (sündinud enne 29.rasedusnädalat), kes said kas lämmastikoksiidi (n = 395) annuses 5 ppm või lämmastikku (platseebo n = 400), alates esimesest 24 elutunnist ja neid raviti vähemalt 7 päeva, kuni 21 päeva. Esmane tulemusnäitaja ehk surmajuhtude või bronhopulmonaalse haiguse (bronchopulmonary disease, BPD) tõhususe kombineeritud tulemused 36. rasedusnädalal ei näidanud märgatavat erinevust rühmade vahel, isegi mitte rasedusnädalate arvu kohanduse kasutamisel kovariandina (p = 0,40) või sünnikaalu kasutamisel kovariandina (p = 0,41). Intraventrikulaarse verejooksu üldine esinemissagedus oli NO raviga lastel 114 (28,9%), seevastu kontrollrühma vastsündinutel oli see 91 (22,9%). Üldine surmade arv 36. nädalal oli veidi kõrgem NO rühmas; 53/395 (13,4%), kontrollrühmas oli see 42/397 (10,6%). INOT25 uuring, milles uuriti NO toimet enneaegsetel hüpoksiaga vastsündinutel, ei näidanud paremaid tulemusi ellujäänutel, kellel BPD puudus. Selles uuringus ei leitud erinevusi intraventrikulaarse verejooksu või surma esinemissageduse osas. BALLR1 uuring, milles samuti hinnati NO toimet enneaegsetel vastsündinutel, kuid kus NO lähtekontsentratsiooniga 20 ppm alustati 7. päeval, andis tulemuseks oluliselt suurema arvu 36. rasedusnädalal sündinud ja ellujäänud vastsündinuid, kellel BPD puudus, st 121 (45% vs 95 (35,4%) p < 0,028. Selles uuringus ei märgatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lämmastikoksiid reageerib keemiliselt hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi.

Lämmastikoksiidil on paaritu elektron, mis muudab molekuli reaktiivseks. Bioloogilises koes võib lämmastikoksiid moodustada koos superoksiidiga (O2-) ebastabiilse ühendi peroksünitriti, mis võib edasise redoksreakstiooni kaudu põhjustada koekahjustuse. Lisaks sellele on lämmastikoksiidil afiinsus metalloproteiinidele, mistõttu ta võib reageerida ka SH-rühmaga moodustades valkudega nitrosüülühendeid. Lämmastikoksiidi keemilise reaktsioonivõime kliiniline tähendus koes ei ole teada. Uuringud näitavad, et lämmastikoksiidil on pulmonaalne farmakodünaamiline toime juba 1 ppm hingamisteesiseste kontsentratsioonide juures.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama inhaleeritava lämmastikoksiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta persisteeriva pulmonaalhüpertensiooni ja muu pulmonaalse südamehaiguse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Lämmastikoksiidi farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Pärast sissehingamist imendub lämmastikoksiid süsteemselt. Suurem osa sellest läbib kopsukapillaare, kus see ühineb hemoglobiiniga, mis on 60...100% hapnikuga küllastatud. Sellisel hapnikuga küllastatuse tasemel ühineb lämmastikoksiid peamiselt oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Kui hapnikuga küllastatus on madal, võib lämmastikoksiid ühineda desoksühemoglobiiniga, moodustades ebapüsivalt nitrosüülhemoglobiini, mis konverteeritakse hapniku toimel lämmastikoksiidideks ja methemoglobiiniks. Pulmonaalsüsteemis võib lämmastikoksiid ühineda hapniku ja veega, moodustades vastavalt lämmastikdioksiidi ja nitriti, mis reageerivad oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Seetõttu on lämmastikoksiidi vereringesse minevateks lõpp- produktideks ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Biotransformatsioon Methemoglobiini tekke eelsoodumust on uuritud hingamispuudulikkusega vastsündinutel toimeaja ja lämmastikoksiidi kontsentratsiooni funktsioonina. Methemoglobiini kontsentratsioonid suurenevad lämmastikoksiidi manustamise tingimustes esimese 8 tunni jooksul. Keskmine methemoglobiini sisaldus jäi platseebo rühmas ning 5 ppm ja 20 ppm lämmastikoksiidi rühmades alla 1%, kuid ulatus ligikaudu 5%-ni 80 ppm lämmastikoksiidi rühmas. Methemoglobiini sisaldus > 7% saavutati ainult neil patsientidel, kes said 80 ppm, mis moodustas 35% rühmast. Methemoglobiini maksimaalse sisalduseni jõudmise keskmine aeg oli neil 13 patsiendil 10 ± 9 (standardhälve) tundi (mediaan 8 tundi), kuid üks patsientidest ei ületanud 7% enne 40 tundi.

Eritumine Lämmastikoksiidi peamiseks uriini erituvaks metaboliidiks on nitraat, moodustades > 70% sissehingatud lämmastikoksiidi annusest. Nitraat eemaldatakse plasmast neerude kaudu kiirusega, mis läheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Äge toksilisus on seotud methemoglobiini kontsentratsiooni suurenemisest tingitud anoksiaga.

Lämmastikoksiid on mõnes eksperimentaalses süsteemis osutunud genotoksiliseks. Rottide puhul, inhalatsioonil mitte üle soovitatava annuse (20 ppm) 20 tundi ööpäevas kuni kahe aasta jooksul, ei ole uuringud näidanud kartsinogeenset toimet. Suuremate annuste mõju ei ole uuritud. Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lämmastik.

6.2 Sobimatus

Hapniku juuresolekul moodustab NO kiiresti NO (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 50 °C.

Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju. Gaasiballoone hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest. Gaasiballoone tuleb kaitsta löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Gaasiballoonide transport Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest. Lämmastikoksiid MESSER’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist

tähelepanu tuleb pöörata ka rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike rikete ohtu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2-liitrine, 10-liitrine ja 20-liitrine 200-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (tähis türkiissinise õla ja valge korpusega), mis on varustatud spetsiaalse väljalaskeühendusega roostevabast terasest jääkrõhu ventiiliga.

Mahuti veemaht [l] Samaväärne gaasiline lämmastikoksiidi 2 381 10 1903 20 3806

Pakendi suurused: 2-liitrine alumiiniumist gaasiballoon 10-liitrine alumiiniumist gaasiballoon 20-liitrine alumiiniumist gaasiballoon

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käitlemiseks

Lämmastikoksiid MESSER’i kasutamis-/käsitsemisjuhend Lämmastikoksiid MESSER’i ballooni ühendamisel veenduge, et balloonis oleva gaasi kontsentratsioon vastab süsteemis seadistatud kontsentratsioonile.

Igasuguste õnnetusjuhtumite vältimiseks tuleb rangelt täita alljärgnevaid juhendeid.

• Enne kasutamist tuleb kontrollida materjalide seisundit.
• Kukkumise vältimiseks peavad gaasiballoonid olema liikumatult kinnitatud.
• Kasutamise ajal peab ventiil olema täielikult avatud, avamiseks ei tohi kasutada jõudu.
• Defektset ventiili ei tohi kasutada ega parandada, see tuleb tagastada tarnijale/tootjale.
• Gaasiballooni, mille ventiil ei ole kaitstud korgi või kapsliga, ei tohi kasutada.
• Rõhuregulaator tuleb enne iga kasutamist läbi puhuda lämmastiku-lämmastikoksiidi seguga, välistamaks lämmastikdioksiidi sissehingamist.
• Rõhuregulaatorit ei tohi tihendi vigastamise ohu tõttu pingutada tangidega.

Kogu seadmestik, sealhulgas ühendused, torustik ja jaotussüsteemid, mida kasutatakse lämmastikoksiidi manustamisel, peab olema valmistatud selle gaasiga kokkusobivatest materjalidest. Korrosiooni seisukohast lähtudes võib jaotussüsteemi jagada kaheks tsooniks: 1) gaasiballooni ventiilist kuni niisutini (kuiv gaas) ja 2) niisutist kuni suudmikuni (niiske gaas, mis võib sisaldada NO ). Katsed näitavad, et kuivi lämmastikoksiidi segusid võib kasutada enamiku materjalidega. Lämmastikdioksiidi ja niiskuse olemasolu loovad aga sööbiva keskkonna. Metallist materjalide hulgast võib soovitada ainult roostevaba terast. Testitud polümeeride hulgas, mida võib kasutada lämmastikoksiidi manustamissüsteemides, on polüetüleen (PE) ja polüpropüleen (PP). Kasutada ei tohi butüülkummi, polüamiidi ja polüuretaani. Puhta lämmastikoksiidi ja teiste korrodeerivate gaasidega on laialdaselt kasutatud polütrifluorokloroetüleeni, heksafluoropropeen- vinülideenkopolümeeri ja polütetrafluoretüleeni. Neid loetakse sel määral inertseteks, et katsetamist ei nõutud. Lämmastikoksiidi jaotus läbi gaasiballoon-gaasikeskuse, paikse võrgu või lõppseadmetega lämmastikoksiidi jaotustorustiksüsteemi on keelatud. Üldiselt ei ole liigse gaasi läbipuhumine vajalik. Küll aga tuleb jälgida õhu kvaliteeti töökohas ning NO ega NO /NOx kontsentratsioonid ei tohi ületada riiklikult kehtestatud ohtlike ainete piirnormi töökeskkonnas. Haiglapersonalil on täheldatud lämmastikoksiidi kõrvaltoimeid juhuleiuna (vt lõik 4.8). Gaasiballooni hävitamisjuhend

Kui gaasiballoon on tühi, tuleb see tagastada tarnijale.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ELME MESSER GAAS AS Kopli 103, 11712 - Tallinn, Estonia +3726102001 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

1115523

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.06.2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025