Artikli sisukord
Näidustus: Loargys on näidustatud arginaas 1 vaeguse (ehk hüperarginineemia; ARG1-D) raviks täiskasvanutel, noorukitel ning vähemalt 2-aastastel lastel.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikaltinfolehte, sest siin onteile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Loargys ja milleks seda kasutatakse
Loargys sisaldab toimeainena pegsilarginaasi, mis on inimese modifitseeritud ensüüm, mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil. Ravimit kasutatakse täiskasvanutel, noorukitel ning vähemalt 2-aastastel lastel arginaas1 vaeguse (ehk hüperarginineemia; ARG1-D) raviks.
ARG1-D-ga patsientidel on ensüümi arginaasi sisaldus väike. See ensüüm aitab organismil reguleerida arginiini sisaldust. Seeon aminohape, mida organism vajab valkude tootmiseks. Kui arginiin ei ole reguleeritud, võib see organismis koguneda ja põhjustada sümptomeid, näiteks lihaste kontrolli probleeme.
Loargyst kasutatakse koos teiste haiguse ohjamise viisidega. Need on näiteks järgmised: vähese valgusisaldusega dieet; asendamatute aminohapetega toidulisandid; muude haigussümptomite raviks kasutatavad ravimid, nt ravimid, mis vähendavad organismis ammoniaagisisaldust.
Kuidas Loargys toimib? Loargyse toimeaine pegsilarginaas toimib samamoodi nagu looduslik ensüüm arginaas, mis ARG1-D- ga patsientidel puudub või ei toimi normaalselt. See vähendab arginiini sisaldust veres, vähendades seega haiguse sümptomeid.
2. Mida on vaja teada enne Loargyse kasutamist
Teile ei tohi manustada Loargyst,
- kui teil on olnud raske allergiline reaktsioon pegsilarginaasi või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes (loetletud lõigus 6).
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Loargys võib põhjustada allergilisi reaktsioone. See juhtub kõige tõenäolisemalt pärast esimeste annuste manustamist, kuid võib tekkida ka ravi käigus hiljem.
Võimaluse korral lõpetage kohe manustamine ja järgige oma arsti nõuandeid, sealhulgas otsige kohe arstiabi, kui teil esineb mõni järgmistest raske allergilise reaktsiooni sümptomitest: nõgeslööve, üldine sügelus, rõhumistunne rinnus, hingamisraskused või madal vererõhk. Teie arst võib otsustada, et vajate lisaravi allergilise reaktsiooni ennetamiseks või raviks. Ravi ajal teeb arst vereanalüüsid, et kontrollida, milline Loargyse annus on teie jaoks õige.
Lapsed ja noorukid Ravimit ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel, sest ei ole teada, kas Loargys on selles vanuserühmas ohutu ja efektiivne.
Muud ravimid ja Loargys Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Loargyst ei tohi kasutada, kui olete rase.
Ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima. Kui imetate, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Teie arst aitab teil otsustada, kas lõpetada imetamine või ravi lõpetada.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Loargys ei mõjuta võimõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Loargys sisaldab naatriumi ja kaaliumi See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (39mg) kaaliumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.
3. Kuidas Loargyst kasutada
Loargyst manustab teile tervishoiutöötaja. Teie arst määrab teile manustatava Loargyse koguse.
Loargyse soovitatav algannus on 0,1mg kehamassi kilogrammi kohta, mis manustatakse üks kord nädalas. Teie arst võib annust suurendada võivähendada, et hoida vere arginiinisisaldus kontrolli all. Arst teeb teile korrapäraselt vereanalüüse, et kontrollida vere arginiinisisaldust ja vajaduse korral annust muuta. Loargyst manustatakse (tilk)infusioonina otse veeni või süstena naha alla, kui arst peab seda asjakohaseks.
Arst võib otsustada, et teile saab manustada Loargyst subkutaanse (naha alla) süstina kodus. Kui olete saanud arstilt või õelt asjakohase väljaõppe, tohite Loargyst ise süstida, vt juhised allpool lõigus7.
Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on kirjeldatud käesolevas infolehes, või nagu teie arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kui teile manustatakse Loargyst rohkem, kui ette nähtud Teie arst tagab, et saate õige koguse Loargyst. Kui teile on manustatud liiga palju Loargyst, võib teie vere arginiinisisaldus muutuda liiga väikeseks. Sümptomiteks võivad olla iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja väsimus. Kui teil või teie arstil on kahtlus, et teile on manustatud Loargyst rohkem kui ette nähtud, tuleb teid hoolikalt jälgida ja vajaduse korral ravida.
Kui te unustate Loargyst kasutada Kui teil on Loargyse annus vahele jäänud, võtke võimalikult kiiresti ühendust oma arstiga, et ajastada
järgmine annus. Teile ei tohi manustada kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata, ja annuste vahele peab jääma vähemalt 4päeva. Kui telõpetate Loargyse kasutamise Teie arst otsustab, kas peate Loargyse kasutamise lõpetama. Kui lõpetate Loargyse kasutamise, suureneb teie vere arginiinisisaldus tõenäoliselt uuesti.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Väga sage(võib esineda enam kui 1inimesel 10st) Süstekoha reaktsioon. Sümptomid võivad olla näiteks süstekoha valu,turse,ärritus,punetus ja lööve. Allergiline reaktsioon (ülitundlikkus). Sümptomid võivad olla näiteks näo turse, nahalööve, äkiline nahapunetus (õhetus)ja hingamisraskus (düspnoe).
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vtVlisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Loargyst säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Pärast külmkapist eemaldamist tohib Loargyst säilitada 2tundi toatemperatuuril kuni 25°C.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Loargys sisaldab
- Toimeaine on pegsilarginaas.
- Üks 0,4ml viaal sisaldab 2mg pegsilarginaasi.
- Üks 1ml viaal sisaldab 5mg pegsilarginaasi.
- Teised koostisosad on naatriumkloriid, kaaliumdivesinikfosfaat, dikaaliumvesinikfosfaat, glütserool, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid ja süstevesi. Loargys sisaldab naatriumi ja kaaliumi,vt lõik2.
Kuidas Loargys välja näeb ja pakendi sisu Loargys on värvitu või veidi kollakas või veidi roosakas, selge või veidi pärlendav vedelik läbipaistvas klaasviaalis.
Üks pakend sisaldab 1 viaali 0,4ml või 1ml süste-/infusioonilahusega.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Rootsi
Infoleht on viimati uuendatud.
Ravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada selle ravimi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimi kohta saadud kogu uue teabe ja vajadusel ajakohastatakse seda infolehte.
Muud teabeallikad
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.
See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.
Selle infolehe ja reguleerivate asutuste heakskiidetud koolitusmaterjali selle ravimi kohta leiate ka allpool esitatud QR-koodi skaneerimisel nutitelefoniga või veebisaidi http://www.loargyspatient.eu kaudu.
7. Kasutusjuhend
Allpool kirjeldatakse etapiti, kuidas muuta Loargys manustamiskõlblikuks ja seda manustada subkutaanse (naha alla) süstena kodus. Kui süstite seda ravimit endale ise, õpetab arst või meditsiiniõde teile, kuidas Loargyst manustamiskõlblikuks muuta ja süstida.
Ärge süstige seda ravimit ise, välja arvatud juhul, kui olete saanud asjakohase väljaõppe ja teate süstimise etappe.
Arst määrab teile õige annuse ja selgitab, kui palju (mitu ml) süstida. Õige annuse saamiseks võib olla vaja mitut viaali ja koguannust võib olla vaja jagada mitmeks annuseks. Teie arst või meditsiiniõde selgitab teile täpselt, mis on teie jaoks õige.
Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutage iga annuse jaoks alati uut viaali (uusi viaale). Loargyst ei tohi segada teiste süste- ega infusioonilahustega. Mitte loksutada.
Manustamiskõlblikuks muutmine:
Veenduge, et teilon kõik, mida vajate süste(te) jaoks:
- Loargyse viaal (viaalid) Gradueeritud süstal 1suur nõel (nt 18G) ühe viaali kohta annuse välja tõmbamiseks 1väike nõel (nt 26…27G) ühe süste kohta Alkoholiga immutatud salvrätid Marlitampoon Plaastrid, kui vaja Teravate esemete mahuti
1. Kontrollige viaali(de)lt nime ja tugevust, et olla kindel, et see sisaldab õiget ravimit, ning et teil on käepärast õige arv viaale. Kontrollige kõlblikkusaega karbil. Ärge kasutage ravimit, kui see on aegunud. 2. Võtke avamata Loargyse viaal (viaalid) külmkapist välja 15...30minutit enne kavandatud süstet, et lahus saavutaks toatemperatuuri. Ärge kasutage välist soojusallikat. 3. Peske käed. 4. Viaalis olev lahus peab olema värvitu või veidi kollakas või veidi roosakas selge kuni veidi opalesentne (pärlendav). Ärge kasutage ravimit, kui lahus on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi. 5. Asetage viaal puhtaletasasele pinnale. Eemaldage viaalilt eemaldatav plastkaas. 6. Pühkige viaali kork alkoholiga immutatud tampooniga ja laske õhu käes kuivada. Ärge puudutage viaali ülemist osa ega laske sellel pärast pühkimist millegi muu vastu puutuda.
Lahuse väljatõmbamine viaalist: 1. Kinnitage suur nõel gradueeritud süstla külge. Eemaldage nõelakate.
2. Tõmmake kolbi tagasi, et tõmmata gradueeritud süstlasse õhukogus, mis
võrdub viaalist väljatõmmatava mahuga (ml).
3. Hoidke viaali tasasel pinnal ja torgake nõelaeglaselt läbi kummikorgi
viaali. a) Ainsa või esimese viaali korral.Vahu tekkimise vältimiseks ei tohi nõelaots lahusega kokku puutuda. Jätkake 4.sammuga.
b) Järgmis(t)e viaali(de) korral.Vahu tekkimise vältimiseks pöörake viaal alaspidi, tagades, et nõelaots on lahuse kohal õhuruumis.
4. Suruge kolbi aeglaselt, et süstida õhk viaali.
5. Hoidke nõela viaalis ja viaalialaspidi. Kui nõel on lahuses, tõmmake
kolb aeglaselt märgini, mis võrdub vajaliku mahuga.
6. Enne kui eemaldate nõela viaalist, kontrollige, kas süstlas olev lahus
sisaldab õhumulle. Kui mullid on olemas, hoidke viaali endiselt alaspidi ja nõel ülespoole. Koputage sõrmega ettevaatlikult süstla korpusele. Kui kõik õhumullid on ülemises otsas, suruge kolbi ettevaatlikult, et suruda mullid läbi nõela.
7. Võrrelge manustatavat mahtu (ml) süstlal olevate märgistega, veendumaks, et olete välja tõmmanudõige koguse lahust. 8. Tõmmake nõel viaalist välja, pange nõelakate tagasi ning visakesee teravate esemete mahutisse. 9. Täieliku mahu (ml-tes) saamiseks võib olla vaja kasutada mitut viaali. Selleks korrake iga vajaliku viaaliga eeltoodud samme 1...8 koguannuse (ml-tes) saamiseks või nagu teie arst või meditsiiniõde on teile näidanud. Järgige alati oma arstilt või meditsiiniõelt saadud juhiseid. Pange tähele, et iga uue viaaliga peate kasutama ka uut nõela. 10. Kinnitage väike nõel täidetud süstlale, ärgeeemaldage nõelakatet. Veenduge, et nõel on kinnitatud tihedalt.
Märkus. Kui lahust ei kasutata kohe, kaitske süstalt valguse eest. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tohib Loargyst säilitada enne manustamist toatemperatuuril (kuni 25°C) kuni 2tundi. Pärast seda ei tohi manustamiskõlblikuks muudetud Loargyst enam kasutada ja see tuleb ära hävitada.
Annuse manustamine: 1. Eemaldage nõelakate. Hoidke süstalt nõelaga ülespoole ja koputage sõrmega süstla korpusele, et eemaldada kõik õhumullid.
Kontrollige visuaalselt, et süstlas sisalduv maht on õige. Ühe süste maht ei tohi ületada 1ml. Sellisel juhul tuleb teha mitu süstet eri kohtadesse.
2. Valige süstekoht (kõht, reie külg, õlavarre külg või tagakülg). Vahetage
süstekohti annuste vahel.
Ärgesüstige armkoesse ega piirkondadesse, mis on punetavad, põletikulisedvõi turses. Kui süstite kõhtu, vältige vahetult naba ümbritsevat piirkonda.
Kui Loargyse ühekordse annuse manustamiseks on vaja üle ühe süsti, peavad süstekohad olema üksteisest vähemalt 3cm kaugusel. 3. Puhastage süstekoht alkoholiga immutatud tampooniga ja laske nahal kuivada.
4. Pigistage valitud süstekoha nahk ettevaatlikult pöidla ja nimetissõrme
vahele.
5. Hoidke süstalt nagu pliiatsit või noolemängu noolt. Torgake nõel tõstetud
nahka 45...90° nurga all.
6. Jätkates naha pigistamist, suruge kolbi aeglaselt alla, kuni olete süstinud
soovitud mahu. Meeldetuletus. Kui on vaja süstida rohkem kui 1ml Loargyst, vahetage süstekohta ja veenduge, et uus süstekoht on rohkem kui 3cm kaugusel. Vajutage kolbi aeglaselt alla, kuni vajalik maht on süstitud. Korrake, kuni kogu annus (ml) on süstitud. Kasutage igaks süstiks alati uut väikest nõela.
7. Eemaldage süstal, tõmmates selle otse välja. Laske nahavolt lahti ja
suruge õrnalt mõne sekundi jooksul marlitampooni süstekohale. Pange süstekohale plaaster, kui vaja. 8. Asetage kasutatud süstal, nõelad ja korgid teravate esemete mahutisse. Kasutatud viaalid, isegi kui need ei ole tühjad, tuleb hävitada vastavalt kohalikele juhistele.
Märkige üles süstimise kuupäev ja kõik süstekohad, kuhu olete süstinud. See aitab teil kasutada järgmiseks süstimiseks erinevat süstekohta.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:
Loargys on ette nähtud intravenoosseks infusiooniks või subkutaanseks süstimiseks. Loargyse manustamiskõlblikuks muutmisel ja manustamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat.
Mitte loksutada.
Manustamiskõlblikuks muutmise juhend Määrake manustatava Loargyse üldkogus (ja vajalike viaalide arv) patsiendi kehamassi ja annuses alusel. Eemaldage viaal(id) külmkapist, laske saavutada toatemperatuur. Enne manustamist kontrollige viaali visuaalselt, kas selles on tahkeid osakesi ja värvuse muutust. o Loargys on värvitu või veidi kollakas või veidi roosakas, selge või veidi opalestsentne vedelik, mis on põhimõtteliselt vaba nähtavatest võõrosakestest. o Visake ära viaal (viaalid), mis ei vasta sellele välimusele. Tõmmake ette nähtud annus süstlasse. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud säilitamisel 2 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C või kuni 4 tunni jooksul külmkapis temperatuuril 2…8 °C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.
Intravenoosne manustamine Lahjendage naatriumkloriidi 9mg/ml(0,9%) süstelahusega, et saavutada soovitud infusioonimaht (pegsilarginaasi maksimaalne kontsentratsioon 0,5mg/ml). Manustage intravenoosne infusioon vähemalt 30minuti jooksul. Ärge segage teisi ravimeid Loargysega ega manustage teisi ravimeid samal ajal sama intravenoosse manustamise vooliku kaudu.
Subkutaanne manustamine Manustage lahjendamata lahus subkutaanse süstena kõhupiirkonda, reie lateraalsesse osasse või õlavarre küljele või tagaküljele. Vahetage süstekohti annuste vahel. Ärge süstige armkoesse ega punetusega, põletikulistesse või turses piirkondadesse. Kui süstite kõhuõõnde, vältige vahetult naba ümbritsevat piirkonda. Kui Loargyse ühekordse annuse manustamiseks on vaja üle ühe süsti, peavad süstekohad olema
üksteisest vähemalt 3cm kaugusel. Visake ravimi kasutamata osa ära.
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vtlõik4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Loargys 5 mg/ml süste-/infusioonilahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Loargys koosneb koobaltiasendusega rekombinantsest inimese arginaas1 ensüümist, mis on toodetud Escherichia colirakkudes ja kovalentselt konjugeeritud metoksüpolüetüleenglükooliga (mPEG).
Loargyse tugevus näitab pegsilarginaasi arginaasiosa kogust ilma kandeainet mPEG arvestamata.
Üks 0,4ml viaal sisaldab 2mg pegsilarginaasi (5mg pegsilarginaasi ml kohta). Üks 1ml viaal sisaldab 5mg pegsilarginaasi (5mg pegsilarginaasi ml kohta).
Selle ravimi tugevust ei saa võrrelda teise sama terapeutilise rühma pegüleeritud või pegüleerimata proteiini toimega (vt lõik5.1).
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Süste-/infusioonilahus (süste/infusioon)
Värvitu või veidi kollakas või veidi roosakas, selge või veidi pärlendav vedelik.
pH:7,0…7,6 Osmolaalsus: 250…305mOsm/kg
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Loargys on näidustatud arginaas1 vaeguse (ehk hüperarginineemia; ARG1-D) raviks täiskasvanutel, noorukitel ning vähemalt 2-aastastel lastel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama ja jälgima pärilike ainevahetushaigustega patsientide ravis kogenud arst. Annustamine
Loargys on ette nähtud ARG1-D-ga patsientide pikaajaliseks raviks koos haiguse individuaalse ohjamisega, nt toiduvalgu piiramine, aminohappelisandid ja farmakoloogiline ravi, sh lämmastikusisaldust vähendavad ühendid.
Loargyst tuleb manustada intravenoosse infusiooni või subkutaanse süstena, kasutades sama annust. Kliinilistes uuringutes alustati ravi intravenoosse manustamisega ja seejärel, kuid mitte varem kui 8nädala pärast, mindi üle subkutaansele manustamisele (vt lõik5.1).
Loargyse soovitatav algannus on 0,1mg/kg üks kord nädalas. Ravieesmärkide saavutamiseks võib annust järk-järgult 0,05mg/kg kaupa suurendada või vähendada. ARG1-D kliinilistes uuringutes ei ole uuritud annuseid üle 0,2mg/kg nädalas. Enne ravi alustamist tuleb määrata arginiini plasmakontsentratsiooni algtase. Pärast ravi alustamist tuleb iganädalast annust kohandada arginiini annustamiseelse plasmakontsentratsiooni alusel, et hoida arginiin plasmas normivahemikus. Normivahemikus oleku aja maksimeerimiseks tuleb annust kohandada, et saavutada plasmas arginiini annustamiseelne tase normi ülempiiri lähedal (vt lõik5.1). Annuse kohandamine peab tavaliselt põhinema kahel järjestikusel mõõtmisel ja esimene selline hindamine tuleb teha pärast 4-nädalast manustamist. Muudetud annuse mõju hindamiseks on soovitatav jälgida arginiinisisaldust plasmas kord nädalas kahe nädala jooksul pärast annuse kohandamist.
Kui individuaalne annus on kindlaks tehtud, soovitatakse arginiini plasmakontsentratsiooni jälgida vastavalt tavapärastele kliinilise jälgimise visiitidele, mille intervallid ei ületa 3…6kuud.
Loargysega ravitavatel patsientidel tuleb kasutada arginiinisisalduse jälgimise valideeritud meetodeid, sest pärast proovivõttu ei ole standardmeetodid piisavad pegsilarginaasi ensümaatilise jääkaktiivsuse kontrollimiseks ning võivad põhjustada arginiini kunstlikult väikesi väärtusi ja annuse ebaõiget kohandamist (vt lõik4.4).
Vahelejäänud annus
Kui annus jääb vahele, manustage Loargyst niipea kui võimalik. Vahelejäänud annuse korvamiseks ei tohi patsientidele manustada 2annust ja annuste vahel peab olema vähemalt 4päeva.
Eripopulatsioonid
Eakad
Loargyse ohutus ja efektiivsus üle 65-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Maksakahjustus
Ei eeldata, et maksakahjustus mõjutaks Loargyse soovitatavat annustamisskeemi (vt lõik5.2).
Neerukahjustus Loargyse ohutus ja efektiivsus neerukahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Ei eeldata, et neerukahjustus mõjutaks Loargyse soovitatavat annustamisskeemi (vt lõik 5.2).
Lapsed
Annustamine vähemalt 2-aastaste laste korral on sama mis täiskasvanutel. Loargyse ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Loargys on näidustatud intravenoosseks infusiooniks või subkutaanseks manustamiseks ja seda peab manustama tervishoiutöötaja.
Kui asjakohane, võib kaaluda subkutaanset manustamistpatsiendi või hooldaja poolt kodus vähemalt 8-nädalase ravi järel, kui on kindlaks tehtud stabiilne säilitusannus ja ülitundlikkusreaktsioonide risk on hinnatud väikeseks (vt lõik4.4). Enne iseseisvat manustamist peab patsient või hooldaja saama piisava väljaõppe.
Loargyse viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.
Määrake manustatav Loargyse koguannus ja ruumala (ning vajalike viaalide arv) patsiendi kehamassi (kg) ja annusetaseme (mg/kg) alusel.
Arvutage koguannus soovitud annuse (mg/kg) ja patsiendi kehamassi alusel, ümardatuna täisarvuni.
Koguannus (mg) = patsiendi kehamass (kg) × annusetase (mg/kg)
Arvutage manustatava lahuse ruumala arvutatud koguannuse ja lahuse tugevuse alusel. Arvutatud maht ümardatakse 0,1ml täpsusega.
Loargyseruumala (ml) = koguannus (mg)
Arvutage vajalik viaalide arv Loargyse arvutatud ruumala põhjal. Üks Loargyse viaal sisaldab 0,4ml või 1 ml lahust.
Intravenoosne manustamine
Intravenoosseks infusiooniks tuleb Loargyst lahjendada ja manustada veeni vähemalt 30minuti jooksul. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik6.6.
Subkutaanne manustamine
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhised vt lõik6.6.
4.3 Vastunäidustused
Raske ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Ülitundlikkusreaktsioonid
Loargysega ravitud patsientidel onintravenoosse ja subkutaanse manustamise korralesinenud ülitundlikkusreaktsioone (ntnäoturse, lööve, õhetus, düspnoe). Reaktsioonid tekkisid üldiselt esimeste annuste kasutamisel, kuid võivad tekkida ka ravi käigus hiljem, vt täiendavad üksikasjad lõigus4.8.
Loargyse esmane manustamine tuleb teha meditsiinilise järelevalve all.
Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb tagada asjakohane ravi ja patsienti jälgida kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni. Ülitundlikkusreaktsioonide ravi võib hõlmata manustamiseajutist katkestamistvõiinfusioonikiiruse vähendamist ja/või ravi antihistamiinsete ainete ja/või kortikosteroididega. Rasketel juhtudel võib olla vajalik manustamine katkestada ja ravida patsienti adrenaliiniga. Premedikatsiooni antihistamiinse aine ja/või kortikosteroidiga tuleb kaaluda patsientidel, kellel on varem tekkinud ülitundlikkusreaktsioon ravitõttu pegsilarginaasiga. Kui ravimit manustab kodus muu kui tervishoiutöötaja, tuleb patsienti teavitada raskete ülitundlikkusreaktsioonide varastest nähtudest, nt nõgeslööve, generaliseerunudurtikaaria,
rõhumistunne rinnus, vilistav hingamine ja hüpotensioon. Tuleb kaalutleda ravimi määramist võimaliku raskeülitundlikkusreaktsiooni raviks.Patsientidele tuleb anda nõu, kuidas toimida, kui tekivad raske ülitundlikkuse sümptomid,sealhulgastuleb patsiendil soovitadaotsida kohe arstiabi. Plasma arginiinisisalduse jälgimine
Pegsilarginaas häirib arginiini tavapärast laboratoorset analüüsi, põhjustades arginiini proovivõtujärgse lagunemise tõttu ekslikult väikesi mõõtmistulemusi. Uuringut tegevat laborit tuleb teavitada, et patsienti ravitakse ravimiga, mis metaboliseerib arginiini ja vähendab selle sisaldust. Loargysega ravitavatel patsientidel tuleb arginiini mõõtmisel kasutada alternatiivseid valideeritud proovivõtumeetodeid. See hõlmab CE-märgisega verevõtukatsuteid, mis sisaldavad ensüümiblokaatorit nor-NOHA.
Populatsioonid, mida ei ole uuritud kliinilistes uuringutes
Kliiniliste uuringute andmed ei ole kättesaadavad keskealistel ja eakatel patsientidel, kellel on kaua olnud motoorikakahjustus, ega patsientidel, kellel on saavutatud arginiinisisaldus ligikaudu 200µM üksnes toiduvalgu piiramisega. Kliinilise uuringu populatsioonis täheldatud ravitoimete ekstrapoleerimine on ebaselge (vt lõik5.1). Nendel patsientidel tuleb kasulikkuse ja riski suhe määrata individuaalselt.
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (39 mg) kaaliumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud. Pegsilarginaas on rekombinantne inimese ensüüm ja seetõttu ei eeldata tsütokroomiP450 vahendatud koostoimeid ravimitega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Pegsilarginaasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on vähe.
Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).
Pegsilarginaasi ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas pegsilarginaas eritub rinnapiima või loomade piima.
Riski imetatavale vastsündinule/imikule ei saa välistada. Olenevalt imetamise kasulikkusest lapsele ja ravi kasulikkusest naisele tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada / mitte alustada ravi Loargysega.
Fertiilsus
Inimandmed puuduvad. Loomuuringutes mõjutas pegsilarginaas spermatogeneesi ja vähendas emasloomade viljakust (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Loargys ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimedolid reaktsioonid süstekohas (13,6%) ja ülitundlikkus (12,5%).
Kõrvaltoimetetabel
Kõrvaltoimete hindamine põhines ekspositsioonil, mida hinnati 48 ARG1-D-ga patsiendil (8täiskasvanut ja 40last; vanuskaasamise ajal2…31aastat), kelle ravi 3kliinilises uuringus kestis ligikaudu 5aastat.
Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi allpool tabelis1. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras.
ARG1-D-ga populatsiooni ravimiohutuse andmebaasi väiksuse tõttu (N=48) ei olnud võimalik usaldusväärselt hinnata aeg-ajalt, harva ja väga harva esineva kõrvaltoimete esinemissagedust.
Tabel 1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Üldised häired ja Süstekoha reaktsioon manustamiskoha reaktsioonid
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Ülitundlikkus
Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, mille sümptomid on näiteks näoturse, lööve,õhetusja düspnoe.
Kliinilistes uuringutes esines Loargysega ravitud 6patsiendil 48st (12,5%) intravenoossel manustamisel nähte ja sümptomeid, mis kas vastavad ülitundlikkusreaktsioonile või võivad olla sellega seotud. Reaktsioonid tekkisid üldiselt esimeste annuste manustamisel. Reaktsioonid olid kerged või mõõdukad ja kadusid iseenesest või kiiresti pärast standardravi. Ükski kõrvaltoime ei põhjustanud ravi lõpetamist. Kliinilistes uuringutes kaaluti enne manustamist individuaalselt premedikatsiooni mittesedatiivsete antihistamiinsete ainetega (vt lõik4.4). Turustamise ajal on teatatud ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisest ka subkutaanse manustamise teel ravitud patsientidel, kes olid saanud premedikatsiooniks antihistamiinseid aineid.
Süstekoha reaktsioonid
Süstekoha reaktsioonidest subkutaanse manustamise järel teatati 13,6%-l Loargysega ravitud patsientidest (6patsienti 44st). Nähud ja sümptomid olid näiteks valu, erüteem, turse, ärritusja lööve süstekohal. Süstekoha reaktsioonid olid kerged ja kadusid iseenesest või meditsiinilise standardraviga ilma annuse katkestuseta.
Immunogeensus
Võimalik on immunogeensus pegüleeritud terapeutiliste valkude suhtes. Ravimivastaste antikehade täheldatud esinemissagedus sõltub suuresti testi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Kõigis ARG1-D arendusprogrammi pegsilarginaasi kliinilistes uuringutes olid kokku 12patsienti 48st (25%) positiivsed PEG ja/või pegsilarginaasi valguosa vastaste ravimivastaste antikehade suhtes, kusjuures enamik neist avastati varakult pärast esimest annust. Kliinilise arendusprogrammi ajal puudus analüüs neutraliseerivate antikehade tuvastamiseks. Ravimivastaste antikehade esinemine oli olemuselt mööduv ja need kadusid ravi jätkamisel. Ravimivastaste antikehade esinemist seostati Loargyse farmakokineetika ja farmakodünaamika mööduvate muutustega ARG1-D-ga patsientidel.
Lapsed
Enamik ARG1-D arendusprogrammis pegsilarginaasiga ravitud patsientidest olid lapsed: 88% (40patsienti 48st) olid lapsed (2…18-aastased). Seepärast peetakse ohutust käsitlevas lõigus esitatud pegsilarginaasi ohutusprofiili esindavaks üle 2-aastaste laste korral.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riiklikuteavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise võimalik mõju oleks tõenäoliselt pegsilarginaasi farmakoloogiline liigtoime, mis põhjustaks ebanormaalselt väikest plasma arginiinisisaldust (vt lõik5.3).
Kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientide Ifaasi onkoloogilises uuringus manustati ühele uuringus osalejale tahtmatult 1,6mg/kg pegsilarginaasi (16-kordne ARG1-D-ga patsientidele soovitatav algannus 0,1mg/kg). Uuringus osalejal tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja väsimus ning teda raviti edukalt intravenoosse toetava raviga ilma tüsistuste tekketa.
Patsiente, kellel kahtlustatakse üleannustamist, tuleb hoolikalt jälgida ja alustada üldtoetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm:teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid. ATC-kood: A16AB24
Toimemehhanism
ARG1-D on pärilik ainevahetushaigus, mida iseloomustab ensüümi arginaas1 vaegus ja mida seostatakse plasma arginiini püsiva tõusuga, mis põhjustab haigusnähte ja kliiniliste sümptomite progresseerumist.
Pegsilarginaas on inimese rekombinantne koobaltiasendusega ensüüm arginaas1, mis on konjugeeritud 5kDa mPEG-kandeainetega nii, et asendusmäär on 6…12mooli mPEGi ühe mooli valgu kohta. Konjugeeritud valgu molekulmass on ligikaudu 224…344kDa. Kandeaine mPEG vähendab pegsilarginaasi kliirensit, mille tulemusel pikeneb poolväärtusaeg, säilitades samas ensüümi funktsioonid. Pegsilarginaas on näidustatud asendama inimese ensüümi arginaas1 vaegtoimet ARG1- D-ga patsientidel. On tõendatud, et pegsilarginaas vähendab kiiresti ja püsivaltarginiini plasmas ning muundab selle uureaks ja ornitiiniks.
Farmakodünaamilised toimed
Pegsilarginaasi farmakodünaamilisi toimeid ARG1-D-ga täiskasvanutel ja lastel on hinnatud nii intravenoosselt kui ka subkutaanselt manustatud annuste vahemikus.
Pegsilarginaasi intravenoosne manustamine põhjustas plasma arginiini varajast vähenemist, kusjuures mediaanaeg vähima arginiinisisalduse saavutamiseni oli 2…5tundi. Eeldatavalt saavutab plasma arginiin tasakaalukontsentratsiooni 8.nädalal või enne seda (vt joonis1). Eeldatavasti ei mõjuta nende väärtuste saavutamise aega plasma arginiini algkontsentratsioon ega manustamistee.
Plasma arginiin püsis ohjatuna pärast üleminekut intravenoosselt manustamiselt sama annuse subkutaansele manustamisele ning tänu subkutaansele manustamisele vähenesid pegsilarginaasi põhjustatud hüparginineemiaepisoodide arv ja kestus.
Pegsilarginaasraviga seoses näidati vastavaid plasma ornitiini olulisi suurenemisi ja plasma guanidiiniühendite vähenemisi. Ravi pegsilarginaasiga ei mõjuta otseselt plasma suurenenud ammoniaagisisaldust.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Pegsilarginaasi ohutust ja efektiivsust hinnati mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (CAEB1102-300A, edaspidi „uuring300A“), milles osales32last ja täiskasvanut (vanus kaasamise ajal 2…29a), kellel oli ARG1-D. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 saama üks kord nädalas intravenoosselt pegsilarginaasi või platseebot algannuses 0,1mg/kg. Annus tiitriti vahemikus 0,05…0,2mg/kg. Kõik uuringus osalejad jätkasid kogu uuringuperioodi vältel varem määratud toitumisrežiimi järgimist ja ammoniaagi teket pidurdavate ainete kasutamist.
Uuringu esmane tulemusnäitaja hindas 24.nädalal plasma arginiini vähenemist algtaseme suhtes pegsilarginaasiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Põhilised teisesed tulemusnäitajad, millega hinnati funktsionaalset liikuvust, olid kogumotoorika funktsiooni määramise skoori Eosa (Gross Motor Function Measure Part E, GMFM-E: kõndimine, jooksmine, hüppamine) ja 2-minutine kõnnitest (2MWT). Lisaks hinnati teiseste tulemusnäitajatena nende uuringus osalejate osakaalu, kellel plasma arginiinisisaldus oli alla sihtväärtuse (<200µM) ja normivahemikus, ning mõju kogumotoorika funktsiooni määramise skoori Dosale(GMFM-D: seismine).
Ravi pegsilarginaasiga põhjustas plasma arginiini statistiliselt olulist vähenemist võrreldes platseeboga (p<0,0001) pärast 24-nädalast ravi (tabel2 ja joonis1). Soovituslikust sihtväärtusest väiksemad ja normivahemikku jäävad arginiini plasmakontsentratsiooni väärtused saavutati 90,5%-l pegsilarginaasiga ravitud patsientidest ja 0%-l platseeborühma patsientidest (tabel2 ja joonis1).
Tabel2. Uuringu300A topeltpimeda perioodi aegsete plasma arginiini tulemusnäitajate analüüs Esmane tulemusnäitaja: muutus algtasemest 24.nädalani (logaritmitud) n 21 21 11 11 Geomeetriline keskmine (μM) 354,0 86,4 464,7 426,5 (CV) (0,27) (0,50) (0,19) (0,27) Hinnanguline vähenemine 76,7% 0,0% 24.nädalal võrreldes algtasemega (–146,7%; 300,1%) (–234,4%; 232,4%) (95%usaldusvahemik) Pegsilarginaasi hinnanguline 76,7% (67,1%; 83,5%) vähenemine 24.nädalal võrreldes platseeboga (95%usaldusvahemik)a p-väärtusa <0,0001 24.nädalal plasma arginiini sihttaseme saavutanud uuringus osalejate osakaal Ravijuhendis soovitatud 19 (90,5%) 0 (0%) arginiinitaseme saavutanud patsientide osakaal (<200µM) Patsientideosakaal, kes saavutasid 19 (90,5%) 0 (0%) arginiini normaalse sihttaseme (määratletud kui <115µM) a Korduvmõõtmiste segamudeli (mixed model for repeated measures, MMRM) ja arstivisiidi, randomiseeritud uuringuravi ning arstivisiidi ja randomiseeritud uuringuravi vastastikmõju ja kovariaadina lisatud logaritmitud algtaseme alusel. Vaikimisi kovariantsusstruktuuri liik = struktureerimata. 24.nädalal hinnatud protsentuaalne vähenemine põhines geomeetrilise keskmise suhtel ja lisatud 95%usaldusvahemikul; lühendid: CI(confidence interval)=usaldusvahemik; CV(coefficient of variation)=variatsioonikoefitsient. Joonis 1. Uuringu300A topeltpimedas perioodis 168tundi pärast annuse manustamist mõõdetud arginiinisisalduse (µM) vähimruutude keskmise (95% usaldusvahemik) kokkuvõte
Märkused. Ravijuhendi soovitus plasma arginiinisisalduse kohta: <200μM; kliinilises uuringus määratletud normivahemik on 40…115μM. 24.nädalal puuduvate väärtuste korral kasutati viimaste tulemuste edasikandmist (last observation carried forward, LOCF).
)Mμ( enimksek iniinigrA Algtase 4.nädal 8.nädal 12.nädal 16.nädal 20.nädal 24.nädal Pegsilarginaas (n) Platseebo (n)
Pegsilarginaasiga ravi tulemusel ilmnesid 24.nädalal GMFM-E, 2MWT ja GMFM-D tulemuste alusel hinnatuna motoorika paranemise arvsuundumused võrreldes platseeborühmaga (tabel3). 24.nädalal oli rohkem pegsilarginaasiga ravitud patsiente, kes täitsid määratletud ravivastuse kriteeriumid arginiini osas ning mitmes liikumisvaldkonnas. Pegsilarginaasiga ravitud 17hinnatavast osalejast täitis 8 hindamisel ≥2 neuromotoorsefunktsiooni ravivastuse kriteeriumid koos arginiini plasmakontsentratsiooni normaliseerumisega,kusjuures 6ravivastusega patsiendil ei täheldatud halvenemist ühelgi hindamisel. Osalejate seas, kes ei saanud ravi pegsilarginaasiga, ei olnud ühtki, kes täitnuks vähemalt 2 kliinilise ravivastuse kriteeriumi.
Tabel3. Uuringu 300A topeltpimeda perioodi teisese liikuvuse tulemusnäitajate analüüs GMFM-E (muutus algtasemest 24.nädalani) n 20 11 Keskmine (SD) 4,2 (7,69) –0,4 (6,2) Vähimruutude keskmine 4,2 –0,4 Vähimruutude keskmise 95%usaldusvahemik 0,8; 7,6 –4,9; 4,2 Vähimruutude keskmise vahe (pegsilarginaas – 4,6 platseebo) (–1,1; 10,2) (95% usaldusvahemik) 2MWT (muutus algtasemest 24. nädalani) n 19 10 Keskmine (SD) 7,3 (30,64) meetrit 2,7 (19,66) meetrit Vähimruutude keskmine 7,4 1,9 Vähimruutude keskmise 95%usaldusvahemik –5,0; 19,8 –15,2; 19,1 Vähimruutude keskmise vahe (pegsilarginaas – 5,5 platseebo) (–15,6; 26,7) (95%usaldusvahemik) GMFM-D (muutus algtasemest 24. nädalani) n 20 10 Keskmine (SD) 2,7 (3,88) 0,4 (0,97) Vähimruutude keskmine 2,7 0,4 Vähimruutude keskmise vahe (pegsilarginaas – 2,3 platseebo) (–0,4; 4,9) (95%usaldusvahemik) Lühendid: 2MWT (2-minute walk test)=2-minutine kõnnitest; CI=usaldusintervall; GMFM = kogumotoorika funktsiooni määramise skoor; LS (least squares)=vähimruudud, MMRM (mixed model repeated measures)=korduvmõõtmiste segamudel; SD (standard deviation)=standardhälve; SE (standard error)=standardviga. Märkus. Kui ei ole märgitud teisiti, põhinevad mudelipõhised hinnangud (vähimruutude keskmised, erinevused, 95%usaldusvahemikud ja p-väärtused) MMRM-analüüsil koos arstivisiidi, randomiseeritud uuringuravi ning arstivisiitide ja randomiseeritud uuringuravi ja algtaseme koostoimel kovariaatidena. Vaikimisi kovariantsusstruktuuri liik = struktureerimata. Pikaajaline ravi ARG1-D korral
Uuringu300A topeltpimedas perioodis osalenud lapsed ja täiskasvanud sobisid ravi jätkamiseks avatud jätku-uuringus, milles pegsilarginaasi manustati üks kord nädalas. 32osalejast osales jätku- uuringus 31 (n=20 pegsilarginaasirühmas ja n=11 platseeborühmas). Varem pegsilarginaasi saanud patsiendid viidi üle subkutaansele manustamisele kõige varem 8nädalat pärast intravenoosset ravi. Pegsilarginaasi ekspositsiooni kestuse mediaan olipikaajalise jätku-uuringu perioodil94nädalat (vahemik: 62…152nädalat)välja arvatud 24-nädalane topeltpime periood.
Avatud jätku-uuringus püsisid varem pegsilarginaasi saanud patsientidel paranenud arginiini plasmakontsentratsioon, GMFM-E ja GMFM-D skoorid ning 2MWT tulemus. Ka algselt platseeborühma randomiseeritud patsientidel, keda raviti pegsilarginaasiga avatud jätku-uuringus, vähenes sarnaselt keskmine plasma arginiinisisaldus algtasemega võrreldes (joonis2).
Joonis2. Uuringu 300A topeltpimeda ja pikaajalise jätku-uuringu (LTE) perioodi keskmise 168tunni annusejärgse arginiinisisalduse (µM) ajaline kokkuvõte
Märkused. Esitatakse keskmise 95%usaldusvahemik; ravijuhendi soovitus plasma arginiini kohta: <200μM; kliinilises uuringus määratletud normivahemik on 40…115μM.24.nädalal(DB24)puuduvate väärtuste korralkasutati viimaste tulemuste edasikandmist (LOCF). Lühendid: DB = topeltpime periood, LTE = pikaajalise jätku-uuringu periood. Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Loargyse uuringute tulemused hüperarginineemia ravis osalevate laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).
Erandlikud asjaolud
Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2 Farmakokineetilised omadused
ARG1-D-ga täiskasvanutel ja lastel hinnati pegsilarginaasi farmakokineetilisi omadusi pärast intravenoosset ja subkutaanset manustamist. Pegsilarginaasi farmakokineetika iseloomustamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetika analüüsi.
Järgmised farmakokineetika parameetrid tasakaalukontsentratsioonil tuletati lõpliku populatsiooni farmakokineetika mudeli abil (tabel4). Lõplik farmakokineetika mudel põhines andmetel, mis saadi 2…31-aastastelt uuringus osalejatelt (20nais-ja 17meesosalejalt), kelle kehamassid oli vahemikus 12,2…76,7kg. Kliinilistes uuringutes oli annusevahemik 0,015…0,2mg/kg. Simuleeritud annus mudelis oli 0,1mg/kg 5nädala jooksul.
Tabel 4. Farmakokineetika parameetrid tasakaalukontsentratsioonil Ekspositsioon tasakaalukontsentratsioonil 2,48 (19,9%) 0,579 (19,9%) [C (µg/ml)]* max Ekspositsioon tasakaalukontsentratsioonil 108 (18,3%) 61,3 (18,3%) [AUC (h×µg/ml)]* 0…168 t (h)** 0,25^ 34(22,0…46,0) max Lühendid: AUC0...168= kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0…168tundi; Cmax=suurim täheldatud kontsentratsioon; t½=poolväärtusaeg; tmax= aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni * Esitatud andmed on geomeetriline keskmine ja geomeetriline variatsioonikoefitsient (%) ** Andmed kuvatakse kujul [mediaan (vahemik)] ^ Intravenoosse annustamise korral vastab tmaxesimese mõõdetud farmakokineetilise proovi ajale. Nendes simulatsioonides määrati esimene farmakokineetiline proov infusiooni lõpus (0,25h pärast manustamist) kõigile isikutele ning varieeruvust ei esinenud. Simulatsioonid tehti 31kg kehamassiga patsiendi kohta. Imendumine Subkutaanse manustamise järel oli keskmine absoluutne biosaadavus 57% ja maksimaalne kontsentratsioon saavutati ligikaudu 34tundi pärast manustamist. Pegsilarginaasi ekspositsioon suureneb ligikaudu proportsionaalselt annusega lineaarse farmakokineetikaga annusevahemikus 0,04…0,2mg/kg intravenoosse ja 0,06…0,2mg/kg subkutaanse manustamise korral. Pärast iganädalast annustamist täheldati ebaolulist akumuleerumist. Jaotumine Pegsilarginaas jaotub peamiselt vaskulaarsüsteemi kaudu ja selle jaotusruumala on ligikaudu 47ml/kg, mis sarnaneb inimese seerumiruumalaga. Farmakokineetikat kirjeldati kõige paremini populatsiooni farmakokineetika mudeliga, mis koosnes kahest osast (tsentraalsest ja perifeersest). Eritumine Pegsilarginaas on pegüleeritud rekombinantne inimese ensüüm. Üks kord nädalas manustamise võimaldamiseks on kandeainena kasutatud PEGi, et pikendada pegsilarginaasi poolväärtusaega võrreldes endogeense arginaasiga. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on pegsilarginaasi poolväärtusaeg ligikaudu 50tundi. Eeldatakse, et see ensüüm metaboliseerub kataboolsete radade kaudu väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks. Pegsilarginaas kasutab 5kDa PEGi, mis eritub normaalse neerufunktsiooniga patsientidel neerude glomerulaarfiltratsiooniga.
Patsientide erirühmad
Ei leitud, et vanus ja sugu oleksid pärast kehamassi arvessevõtmist olulised kovariaadid. PEG- vastaseid ravimivastaseid antikehi peeti kliirensi oluliseks kovariaadiks, kuid seda toimet täheldati siiski algannuste kasutamisel ja eeldatakse, et see ei mõjutata ekspositsiooni tasakaalukontsentratsioonil.
Neerukahjustus
Pegsilarginaasi ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Ei saa välistada, et PEGi eritumine väheneb neerutalitlushäirega patsientidel.
Maksakahjustus
Pegsilarginaasi ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Eeldatakse, et ensüümi kliirens muutub, sest pegsilarginaas metaboliseerub kataboolsete radade kaudu.
Kehamass
Üldiselt oli kehamassi mõju pegsilarginaasi ekspositsioonile minimaalne (<20%),kui annustamine põhines kehamassil.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Loomade toksikoloogia ja/või farmakoloogia
Tervetel loomadel (hiired, rotid, küülikud ja ahvid) täheldati pegsilarginaasi üksik-ja korduvannuste toksikoloogilistes uuringutes, samuti arengu-ja reproduktiivtoksilisuse uuringutes annusest sõltuvat ja kahjulikku isutust ning kehamassi kasvu vähenemist, mis on tingitud arginiini märgatavast ja püsivast vähenemisest alla normivahemiku,. Need tulemused olid pärast annustamise lõpetamist pöörduvad.
Pegsilarginaasi pikaajalistes uuringutes täheldati reproduktiivtoksilisust isasloomadele ühel liigil – tervetel noorrottidel. Peamised kõrvaltoimed annusetasemetel ≥0,3mg/kg olid munandite, seemnepõiekeste, munandimanuste ja eesnäärme massi vähenemine, seemnetorukestes täheldati atroofiat. Isasrottide elundimassi tulemused olid pöörduvad. Histopatoloogia kinnitas munandites ja munandimanustes leiud, mis ei olnud 6-nädalase taastusperioodi jooksul pöörduvad, kuid tuleb siiski märkida, et normaalne spermatsükkel on 9nädalat. Need toimed võivad olla tingitud liialdatud farmakoloogiast normaalsetel loomadel, kellel arginiini algsisaldus on normaalne. Selle asjakohasus inimesele ei ole siiski selge.
Reproduktiiv-ja arengutoksikoloogia
Pegsilarginaasiga tehtud uuringud normaalse arginiinisisaldusega rottidel ja küülikutel tõendasid reproduktiivtoksilisust emasloomadele. Seda seostatakse arginiini plasmakontsentratsioonide püsiva vähenemisega alla normivahemiku tiinuse ajal. Kestva liialdatud farmakoloogiaga seotud toksilised toimed tiinetel loomadel olid emaslooma kehamassi, toidu tarbimise ja tiinusaegsetekeskmiste emakamasside vähenemine ning seonduv loote sekundaarne kasvupeetus.
Sünnieelse ja -järgse arengu toksikoloogilistes uuringutes normaalse arginiinisisaldusega rottidel ilmnesid nende imetavate rottide isastel järglastel, kellele manustati 1mg/kg pegsilarginaasi (AUC järgi ligikaudu 7-kordne inimese ekspositsioon), sekundaarsed arenguhäired, võimalik et liialdatud farmakoloogiaga seotud sekundaarsete toimete tõttu normaalse arginiinisisaldusega loomadel (vt lõik4.6). Fertiilsus
Normaalse arginiinisisaldusega loomade viljakuse hindamisel täheldati isasrottidel, kellele manustati annust 1mg/kg, seemnerakkude tekke ja liikuvuse vähenemist. Lisaks hõlmasid pegsilarginaasiga seotud toimed varem ravimata emasrottidel, kes olid paaritunud isasrottidega, keda 8nädalat enne paaritumist raviti annusega 1mg/kg/annus, näiteks olulist emaka implantatsioonikohtade vähenemist ja implantatsioonieelse kao suurenemist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumkloriid Kaaliumdivesinikfosfaat Dikaaliumvesinikfosfaat Glütserool Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)
Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal
3aastat
Pärast külmkapist eemaldamist tohib Loargyst säilitada 2tundi toatemperatuuril kuni 25°C.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud säilitamisel 2tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C või kuni 4tunni jooksul külmkapis temperatuuril 2…8°C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2…8°C).
Mitte lasta külmuda.
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist / lahjendamist: vt lõik6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Üks pakend sisaldab 1viaali 0,4ml või 1ml süste-/infusioonilahusega. 0,4ml süste-/infusioonilahust 3ml 1.tüüpi klaasviaalis, mis on suletudFluoroteciga kaetud klorobutüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja sinise äratõmmatava kaanega.
1ml süste-/infusioonilahust 5ml 1.tüüpi klaasviaalis, mis on suletud tefloniga kaetud klorobutüülkummist korgi, alumiiniumsulguri ja valge äratõmmatava kaanega.
Pakendis on 1viaal.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Mitte loksutada.
Loargys on näidustatud intravenoosseks infusiooniks või subkutaanseks manustamiseks ja seda peab manustama tervishoiutöötaja. Kui asjakohane, võib kaaluda subkutaanset manustamist kodus patsiendi või hooldaja poolt (vt lõik4.2).
Loargyse manustamiskõlblikuks muutmisel ja manustamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Manustamiskõlblikuks muutmise juhend
Määrake manustatava Loargyse üldkogus (ja vajalike viaalide arv), lähtudes patsiendi kehamassist ja annusest (vt lõik4.2). Eemaldage viaal(id) külmkapist, laske saavutada toatemperatuur.
Enne manustamist kontrollige viaali visuaalselt, kas selles on tahkeid osakesi ja värvuse muutust. Loargys on värvitu või veidi kollakas või veidi roosakas, selge või veidi opalestsentne vedelik, mis on põhimõtteliselt vaba nähtavatest võõrosakestest. Visake ära viaal (viaalid), mis ei vasta sellele välimusele. Tõmmake ette nähtud annus süstlasse. Säilitustingimused: vt lõik6.3. Intravenoosne manustamine
Lahjendage naatriumkloriidi 9mg/ml(0,9%) süstelahusega, et saavutada soovitud infusioonimaht (pegsilarginaasi maksimaalne kontsentratsioon 0,5mg/ml). Manustage intravenoosne infusioon vähemalt 30minuti jooksul. Ärge segage teisi ravimeid Loargysega ega kasutage samal ajal infusiooniks teisi ravimeid sama intravenoosse manustamise vooliku kaudu.
Subkutaanne manustamine
Manustage lahjendamata lahus subkutaansesüstena kõhupiirkonda, reie lateraalsesse osasse või õlavarre küljele või tagaküljele. Vahetage süstekohti annuste vahel. Ärge süstige armkoesse ega punetusega, põletikulistesse või turses piirkondadesse. Kui süstite kõhuõõnde, vältige vahetult naba ümbritsevat piirkonda. Kui Loargyse ühekordse annuse manustamiseks on vaja üle ühe süsti, peavad süstekohad olema üksteisest vähemalt 3cm kaugusel.
Visake ravimi kasutamata osa ära.
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1774/001 EU/1/23/1774/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/12/2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
Fujifilm Diosynth Biotechnologies U.S.A. Inc. 6051 George Watts Hill Drive 27709 North Carolina Ameerika Ühendriigid
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Immedica Pharma AB Solnavägen 3H 113 63 Stockholm Rootsi
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Riski minimeerimise lisameetmed
Enne Loargyse turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja leppima riikliku pädeva asutusega kokku koolitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsioonimeedia,
levitamisviisid ja programmi mis tahes muud aspektid. Haridusprogrammi eesmärk on anda muudele kui tervishoiutöötajatele (patsientidele ja hooldajatele) juhiseid nõuetekohaste manustamismeetodite kohta, et vähendada ravimivigade võimalikku riski ning minimeerida raske ülitundlikkusreaktsiooni võimalikku riski.
Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Loargyst turustatakse, varustatakse kõik patsiendid või hooldajad, kes eeldatavasti manustavad Loargyst subkutaanse süstina kodukeskkonnas, järgmise teabematerjaliga:
Süstimisjuhend patsientidele ja hooldajatele
See teabematerjal patsientidele ja hooldajatele sisaldab järgmisi põhisõnumeid:
Juhised Loargyse õige käsitsemise, manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise olulisuse kohta, et vähendada ravivigade riski. Üksikasjalik kirjeldus, kuidas Loargyst manustamiskõlblikuks muuta ja manustada. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide nähtude ja sümptomite kirjeldus. Ülitundlikkuse nähtude ja sümptomite ilmnemisel soovitatava toimimisviisi kirjeldus. Teave kõrvalnähtudest, sealhulgas ülitundlikkuse ja ravivigadest teatamise tähtsuse kohta.
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt määruse (EÜ) nr726/2004 artikli14 lõikele8 rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring. Et koguda teavet pikaajalise Kord aastas (koos iga- efektiivsuse/kliiniliste tulemuste kohta arginaas1 vaegusega (ARG1-D) aastase patsientidel, keda raviti pegsilarginaasiga, peab müügiloa hoidja taashindamisega) korraldama ja esitama registripõhise uuringu tulemused patsientidel. Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring. Pegsilarginaasi Kord aastas (koos iga- pikaajalise ohutuse täiendavaks iseloomustamiseks peab müügiloa aastase hoidja tegema ja esitama registripõhise uuringu tulemused arginaas1 taashindamisega) (ARG1-D) puudusega patsientidel . Et tagada pegsilarginaasi ohutuse ja efektiivsuse piisav jälgimine Kord aastas (koos iga- arginaas1 vaeguse (ARG1-D) ravis täiskasvanutel, noorukitel ja lastel, aastase esitab müügiloa hoidja kord aastas ajakohastatud teabe pegsilarginaasi taashindamisega) ohutuse ja efektiivsuse kohta.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Loargys 5 mg/ml süste-/infusioonilahus pegsilarginaas
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks ml lahust sisaldab 5mg pegsilarginaasi.
3. ABIAINED
Sisaldab ka naatriumkloriidi, kaaliumdivesinikfosfaati, dikaaliumvesinikfosfaati, glütserooli, vesinikkloriidhapet, naatriumhüdroksiidi, süstevett. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
süste-/infusioonilahus
1viaal 0,4ml 2mg/0,4ml
1viaal 1ml 5mg/1 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanseks või intravenoosseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1774/001 EU/1/23/1774/002
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Loargys 5 mg/ml süste/infusioon pegsilarginaas Subkutaanne, intravenoosne
2. MANUSTAMISVIIS
Subkutaanne, intravenoosne kasutus
3. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
4. PARTII NUMBER
Partii nr:
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
2mg/0,4ml 5mg/1 ml