RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg edoksabaani (tosilaadina).

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks 30 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg edoksabaani (tosilaadina).

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks 60 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg edoksabaani (tosilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranžid ümarad õhukese polümeerikattega tabletid (6,7 mm diameetriga), millel on pimetrükk “DSC L15”.

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad ümarad õhukese polümeerikattega tabletid (8,5 mm diameetriga), millel on pimetrükk “DSC L30”. Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased ümarad õhukese polümeerikattega tabletid (10,5 mm diameetriga), millel on pimetrükk “DSC L60”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lixiana on näidustatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, diabeet, eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA).

Lixiana on näidustatud süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) raviks ning korduva SVT ja KATE ennetamiseks täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilse KATE-ga patsientide kohta vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, peab ravi edoksabaaniga olema pikaaegne.

SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas pärast parenteraalse antikoagulandi esmast kasutamist vähemalt 5 päeva jooksul (vt lõik 5.1). Edoksabaani ei tohi manustada samaaegselt esmase parenteraalse antikoagulandiga. SVT ja KATE (veenide trombemboolia (VTE)) ravi ning korduva VTE ennetamise kestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja verejooksu riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4). Lühiajalise ravi (vähemalt 3 kuud) korral tuleb võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumatus) ning pikemajalise ravi korral püsivaid riskitegureid või idiopaatilist SVT-d ja KATE-d.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE puhul on soovitatav annus 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas patsientidel, kellel on üks või mitu järgmist kliinilist tegurit:

• mõõdukas või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min)
• väike kehakaal ≤ 60 kg
• järgmiste P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool.

Tabel 1. Annustamise kokkuvõte mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Soovitatav annus Annustamissoovitus ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga patsientidele: Neerukahjustus Väike kehamass ≤ 60 kg P-gp inhibiitorid Vahelejäänud annus Kui edoksabaani annus on vahele jäänud, tuleb see kohe võtta ja järgmisel päeval jätkata üks kord ööpäevas võtmisega vastavalt soovitustele. Patsient ei tohi võtta vahelejäänud annuse asendamiseks ühel päeval kahekordset määratud annust. Edoksabaanile ja edoksabaanilt üleminek Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE-ga patsientidel on tähtis hüübimisvastast ravi jätkata. Mõnel juhul on vaja hüübimisvastast ravi vahetada (tabel 2).

Tabel 2. Antikoagulantravi vahetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Ravimilt Ravimile Soovitus K-vitamiini antagonist Edoksabaan edoksabaani võtmist, kui rahvusvaheline Muud suukaudsed antikoagulandid peale Lõpetada dabigatraani, rivaroksabaani või K-vitamiini antagonisti apiksabaani võtmine ja alustada edoksabaani võtmist

• dabigatraan suukaudse antikoagulandi järgmise annuse ajal
• rivaroksabaan (vt lõik 5.1).
• apiksabaan Parenteraalsed antikoagulandid

Ravimilt Ravimile Soovitus

Edoksabaan antagonistiga ravi algoritmi vastavalt kohalikule

Ravimilt Ravimile Soovitus Edoksabaan Edoksabaan Erirühmad Eakad Annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Enne ravi alustamist edoksabaaniga tuleb kõikidel patsientidel hinnata neerufunktsiooni kreatiniini kliirensi arvutamise teel, et välistada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid (s.t kreatiniini kliirens < 15 ml/min), kasutada õiget edoksabaani annust patsientidel kreatiniini kliirensiga 15...50 ml/min (30 mg üks kord ööpäevas) ja patsientidel kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min (60 mg üks kord ööpäevas) ja otsustada edoksabaani kasutamise üle suurema kreatiniini kliirensiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni tuleb hinnata ka juhul, kui ravi ajal tekib neerufunktsiooni muutuse kahtlus (nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatavate ravimite samaaaegse kasutamise korral). Edoksabaani kliinilise väljatöötamise ajal kasutati neerufunktsiooni hindamiseks (kreatiniini kliirens ml/min) Cockcrofti-Gaulti meetodit. Võrrand on järgmine:

• Kreatiniin µmol/l:

1,23 × (140-vanus [aastates]) × kehakaal [kg] (× 0,85 naiste puhul)

• Kreatiniin mg/dl: (140-vanus [aastates]) × kehakaal [kg] (× 0,85 naiste puhul)

Seda meetodit on soovitatav kasutada patsientide kreatiniini kliirensi hindamiseks enne ravi ja ravi ajal edoksabaaniga.

Soovitatav annus kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min) on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas.

Soovitatav annus mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min) on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole edoksabaani kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Edoksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht (vt lõik 4.3).

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei ole edoksabaani kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Soovitatav annus kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Edoksabaani kasutamisel kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide (alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 2 x normi ülempiirist) aktiivsus või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb olla edoksabaani kasutamisel sellel populatsioonil ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamise alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Kehamass Soovitatav annus patsientidele kehamassiga ≤ 60 kg on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lixiana ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine Lixiana kasutamisel järgmisi P-gp inhibiitoreid kasutavatel patsientidel: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool, on soovitatav annus 30 mg Lixianat üks kord ööpäevas (vt lõik 4.5). Samaaegsel kasutamisel amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (vt lõik 4.5) ei ole annuse vähendamine vajalik. Lixiana kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sealhulgas HIV proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud.

Kardioversiooni vajavad patsiendid Lixiana kasutamist võib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiogrammi (transoesophageal echocardiogram, TEE) abil sooritatava kardioversiooni korral tuleb patsientidel, keda ei ole varem hüübimisvastaste ravimitega ravitud, alustada piisava hüübimisvastase toime saavutamiseks ravi Lixianaga vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kardioversioon tuleb teha hiljemalt 12 tunni möödumisel Lixiana annusest protseduuri päeval. Kõikidel patsientidel, kellel sooritatakse kardioversioon: enne kardioversiooni tuleb veenduda, et patsient on saanud Lixiana määratud annuse. Ravi alustamine ja kestus tuleb otsustada, lähtudes kardioversiooni vajavate patsientide hüübimisvastase ravi suhtes kehtestatud juhenditest. Lapsed Edoksabaani kasutamine kinnitatud VTE-ga (KATE ja/või SVT) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni ei ole soovitatav, sest selle efektiivsus ei ole tõestatud. Teadaolevad andmed VTE-ga patsientide kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Edoksabaani võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Patsientidele, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Lixiana tabletid purustada ja segada vee või õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2).

Teine võimalus on purustada Lixiana tabletid ja suspendeerida väheses koguses vees ning manustada kohe nasogastraalsondi või gastraalse toitmissondi kaudu, mille järel tuleb voolikut veega loputada (vt lõik 5.2). Purustatud Lixiana tabletid püsivad vees ja õunapürees stabiilsena kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline aktiivne verejooks.

Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht.

Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Ravile allumatu raske hüpertensioon.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, rivaroksabaan, apiksabaan jne), välja arvatud suukaudse antikoagulant-ravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Edoksabaan 15 mg ei ole näidustatud monoteraapiana, sest selle tulemusena võib efektiivsus väheneda. See on näidustatud ainult üleminekul edoksabaan 30 mg-lt (patsiendid ühe või mitme kliinilise teguriga, mis suurendavad kontsentratsiooni, vt tabel 1) K-vitamiini antagonisti kasutamisele koos K-vitamiini sobiva annusega (vt tabel 2, lõik 4.2).

Veritsemisrisk

Edoksabaan suurendab veritsemisriski ja võib põhjustada tõsist, potentsiaalselt surmaga lõppevat verejooksu. Suurenenud veritsemisriskiga patsientidel on edoksabaani, nagu teisigi antikoagulante, soovitatav kasutada ettevaatusega. Raske verejooksu puhul tuleb edoksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel edoksabaaniga ravimisel võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga sagedamini limaskesta verejookse (nina-, seedetrakti-, sugu-kuseteede verejooksu) ja aneemiat. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Seetõttu tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Edoksabaani hüübimisvastast toimet ei saa standardsete laborianalüüsidega usaldusväärselt hinnata. Edoksabaani puhul ei ole spetsiaalset hüübimisvastast toimet tagasipööravat ainet saadaval (vt lõik 4.9).

Hemodialüüs edoksabaani kliirensit oluliselt ei suurenda (vt lõik 5.2).

Eakad

Edoksabaani manustamisel eakatele patsientidele samaaegselt atsetüülsalitsüülhappega tuleb olla ettevaatlik võimaliku suurenenud veritsemisohu tõttu (vt lõik 4.5).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel suurenes plasma kõveraalune pindala AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega (annuse vähendamise kohta vt lõik 4.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole Lixianat soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsioon mittevalvulaarse kodade virvenduse korral Võrreldes edoksabaani hästi kohandatud varfariiniga, täheldati suundumust efektiivsuse vähenemisele kreatiniini kliirensi suurenedes (vt lõik 5.1 ENGAGE AF-TIMI 48 kohta ja täiendavaid andmeid E314 ja ETNA-AF-i kohta). Edoksabaani võib kasutada mittevalvulaarse kodade virvendusega ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel alles pärast patsiendi individuaalse tromboemboolia- ja veritsemisriski hoolikat hindamist.

Neerufunktsiooni hindamine: kreatiniini kliirensit tuleb kontrollida ravi algul kõikidel patsientidel ning edaspidi vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Edoksabaani kasutamisel kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide (ALAT/ASAT > 2 x normi ülempiirist) aktiivsus või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb olla edoksabaani kasutamisel sellel populatsioonil ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamise alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Edoksabaani kasutamisel rohkem kui 1 aasta jooksul on soovitatav maksa näitajaid perioodiliselt jälgida. Katkestamine operatsiooni ja muude sekkumiste ajaks

Kui operatsioonil või muudel protseduuridel tekkiva veritsemisriski tõttu on vaja hüübimisvastane ravi katkestada, tuleb edoksabaani kasutamine niipea kui võimalik lõpetada, eelistatavalt vähemalt 24 tundi enne protseduuri.

Otsustamisel selle üle, kas protseduur tuleb edasi lükata kuni vähemalt 24 tunni möödumiseni edoksabaani viimasest annusest, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Edoksabaani võtmist pärast kirurgilist või muud protseduuri tuleb uuesti alustada niipea, kui on saavutatud piisav hemolüüs, võttes arvesse, et edoksabaani hüübimisvastase ravitoime tekkimiseni kulub 1...2 tundi. Kui kirurgilise sekkumise ajal või pärast seda ei ole võimalik suukaudseid ravimeid võtta, tuleb kaaluda parenteraalse antikoagulandi manustamist ja seejärel üleminekut edoksabaani suukaudsele manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamine võib veritsemisriski suurendada. Nendeks on atsetüülsalitsüülhape, P2Y trombotsüütide inhibiitorid, muud tromboosivastased ained,

fibrinolüütiline ravi, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini- norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) ja krooniline MSPVA-de kasutamine (vt lõik 4.5).

Südameklapi proteesid ja mõõdukas kuni raske mitraalstenoos

Edoksabaani kasutamist mehaaniliste südameklappidega patsientidel, patsientidel esimese 3 kuu jooksul alates südameklapi bioproteesi paigaldamisest, koos kodade virvendusega või ilma ning mõõduka kuni raske mitraalstenoosiga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast ei ole edoksabaani kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Hemodünaamiliselt ebatabiilse KATE-ga patsiendid või trombolüüsi või kopsuarteri embolektoomiat vajavad patsiendid

Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsuarteri embolektoomia, sest edoksabaani ohutust ja efektiivsust neis kliinilistes olukordades ei ole tõestatud.

Aktiivse vähihaigusega patsiendid

Edoksabaani efektiivsus ja ohutus VTE raviks ja/või ennetamiseks aktiivse vähihaigusega patsientidel ei ole tõestatud.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), sealhulgas edoksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud korduva tromboosi juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Laboratoorsed hüübimisparameetrid

Kuigi edoksabaaniga ravimine ei vaja rutiinset jälgimist, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa (anti-FXa) analüüsiga, mis võib aidata saada infot eriolukorras kliiniliste otsuste tegemiseks, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 5.2). Edoksabaan suurendab Xa faktori (FXa) inhibeerimise tõttu standardsete hüübimistestide tulemusi, nt protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimisanalüüsides täheldatud muutused siiski väikesed, väga varieeruvad ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Edoksabaan imendub valdavalt seedetrakti ülaosas. Seega võivad mao tühjenemist ja soolte motiilsust suurendavad ravimpreparaadid või haigusseisundid edoksabaani lahustamist ja imendumist vähendada.

P-gp inhibiitorid

Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-gp substraat. Farmakokineetilistes uuringutes suurendas edoksabaani samaaegne manustamine P-gp inhibiitorite tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini, ketokonasooli, kinidiini või verapamiiliga edoksabaani kontsentratsioone plasmas. Edoksabaani samaaegseks kasutamiseks tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini või ketokonasooliga tuleb annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Edoksabaani samaaegsel kasutamisel kinidiini,

verapamiili või amiodarooniga ei ole kliiniliste andmete põhjal annuse vähendamine vajalik (vt lõik 4.2). Edoksabaani kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sealhulgas inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega tuleb edoksabaani manustada 30 mg üks kord ööpäevas:

• Tsüklosporiin: 500 mg tsüklosporiini ühekordse annuse samaaegsel manustamisel 60 mg edoksabaani ühekordse annusega suurenesid edoksabaani AUC ja maksimaalne seerumikontsentratsioon (C ) vastavalt 73% ja 74%.
• Dronedaroon: 400 mg dronedarooni samaaegsel manustamisel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 5. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 46%.
• Erütromütsiin: 500 mg erütromütsiini samaaegsel manustamisel neli korda ööpäevas 8 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 7. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 68%.
• Ketokonasool: 400 mg ketokonasooli samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 4. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 87% ja 89%.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega on soovitatav edoksabaani manustada 60 mg üks kord ööpäevas:

• Kinidiin: 300 mg kinidiini samaaegsel manustamisel 1. ja 4. päeval üks kord ööpäevas ja 2. ja 3. päeval kolm korda ööpäevas 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 3. päeval suurenesid vastavalt edoksabaani AUC 24 tunni jooksul 77% ja C 85%.
• Verapamiil: 240 mg verapamiili samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 10. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C ligikaudu 53%.
• Amiodaroon: 400 mg amiodarooni üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 60 mg edoksabaaniga üks kord ööpäevas suurendas AUC-d 40% ja C -i 66%. Seda kliiniliselt oluliseks ei loetud. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 olid uuringus osalejate ohutuse ja efektiivsuse alased tulemused amiodarooni samaaegse kasutamisega ja ilma sarnased.
• Klaritromütsiin: klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) võtmine 10 päeva jooksul koos 60 mg edoksabaani samaaegse ühekordse annusega 9. päeval suurendas edoksabaani AUC-d 53% ja C -i 27%. max

P-gp indutseerijad Edoksabaani manustamine koos P-gp indutseerija rifampitsiiniga põhjustas edoksabaani keskmise AUC vähenemist ja lühendas poolväärtusaega paralleelselt farmakodünaamiliste toimete võimaliku vähenemisega. Edoksabaani samaaegne kasutamine teiste P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna) võib samuti põhjustada edoksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Edoksabaani kasutamisel samaaegselt P-gp indutseerijatega tuleb olla ettevaatlik. P-gp substraadid Digoksiin 60 mg edoksabaani manustamine üks kord ööpäevas 1. kuni 14. päeval samaaegselt 0,25 mg digoksiini korduvate ööpäevaste annustega kaks korda ööpäevas (8. ja 9. päeval) ja 0,25 mg üks kord ööpäevas (10. kuni 14. päeval) suurendas edoksabaani C -i 17%, kuid tasakaaluseisundi AUC-le ega neerukliirensile mõju ei avaldanud. Edoksabaani mõju uurimisel digoksiini farmakokineetikale leiti, et digoksiini C suurenes ligikaudu 28% ja AUC 7%. Seda kliiniliselt oluliseks ei loetud. Edoksabaani max manustamisel koos digoksiiniga ei ole annuse muutmine vajalik.

Antikoagulandid, trombotsüütide vastased ained, MSPVA-d ja SSRI-d/SNRI-d

Antikoagulandid Edoksabaani samaaegne manustamine teiste hüübimisvastaste ainetega on vastunäidustatud veritsemisriski suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

Atsetüülsalitsüülhape Atsetüülsalitsüülhappe (100 mg või 325 mg) samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsemisaega võrreldes kummagi ravimpreparaadi eraldi kasutamisega. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) samaaegne manustamine suurendas edoksabaani C -i ja AUC-d tasakaaluseisundis vastavalt 35% ja 32%. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) korduv kasutamine samaaegselt edoksabaaniga ei ole soovitatav. Atsetüülsalitsüülhappe manustamine suuremates annustes kui 100 mg võib toimuda ainult meditsiinilise järelevalve all. Kliinilistes uuringutes oli atsetüülsalitsüülhappe (väheses annuses ≤ 100 mg ööpäevas), teiste trombotsüütidevastaste ainete ja tienopüridiinide samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas suuremaid verejookse ligikaudu 2-kordselt võrreldes nende mittesamaaegse kasutamisega, kuigi edoksabaani ja varfariini rühmas sarnasel määral (vt lõik 4.4). Väheses annuses atsetüülsalitsüülhappe (≤ 100 mg) samaaegne kasutamine ei mõjutanud edoksabaani maksimaalset ega üldist kontsentratsiooni pärast ühekordset annust või tasakaaluseisundis. Edoksabaani võib manustada koos väheses annuses atsetüülsalitsüülhappega (≤ 100 mg ööpäevas).

Trombotsüütide inhibiitorid Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 oli tienopüridiinide (nt klopidogreeli) monoteraapia samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas kliiniliselt olulist veritsemist, kuigi edoksabaani kasutamisel väiksema veritsemisriskiga võrreldes varfariiniga (vt lõik 4.4).

Edoksabaani kasutamisega koos kahe trombotsüütidevastase ravimiga või fibrinolüütiliste ainetega on väga vähe kogemusi.

MSPVA-d Naprokseeni samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsemisaega võrreldes kummagi ravimi eraldi kasutamisega. Naprokseen edoksabaani C -i ja AUC-d ei mõjutanud. Kliinilistes uuringutes suurendas MSPVA-de samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist veritsemist. MSPVA-de korduv samaaegne kasutamine edoksabaaniga ei ole soovitatav. SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib samaaegne kasutamine SSRI-de või SNRI-dega suurendada patsientidel verejooksu riski, kuna teadaolevalt mõjutavad need ained trombotsüüte (vt lõik 4.4).

Edoksabaani toime teistele ravimitele

Edoksabaan suurendas samaaegselt manustatava digoksiini C -i 28%; AUC-d see aga ei mõjutanud. Edoksabaan kinidiini C -i ja AUC-d ei mõjutanud. Edoksabaan vähendas samaaegselt manustatava verapamiili C -i ja AUC-d vastavalt 14% ja 16%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal edoksabaaniga rasestumist vältima.

Rasedus

Edoksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Edoksabaani võimaliku reproduktsioonitoksilisuse, sellele

omase veritsemisriski ja tõestatult platsenta läbimise tõttu on Lixiana kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Edoksabaani ohutus ja efektiivsus imetamise ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete andmete kohaselt imendub edoksabaan rinnapiima. Seetõttu on Lixiana vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi / loobuda ravist.

Fertiilsus

Toime hindamiseks inimeste fertiilsusele ei ole edoksabaaniga spetsiaalselt uuringuid läbi viidud. Uuringus toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lixiana ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Edoksabaani ohutusprofiil põhineb kahel III faasi uuringul (21 105 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti ja 8292 VTE-ga (SVT ja KATE) patsienti) ja turuletulekujärgsel kogemusel. Kõige sagedamini teatatud edoksabaaniga seotud kõrvaltoimed on ninaverejooks (7,7%), hematuuria (6,9%) ja aneemia (5,3%).

Veritsemine võib tekkida mis tahes kohal ning olla raske või isegi surmaga lõppeda (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 3 on esitatud loetelu kahes keskses III faasi uuringus VTE-ga ja mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel mõlema näidustuse puhul kokku esinenud kõrvaltoimetest ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 3. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE korral esinenud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage

Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon Harv Allergiline turse Harv Närvisüsteemi häired

Pearinglus Sage Peavalu Sage Koljusisene verejooks Aeg-ajalt

Organsüsteemi klass Sagedus Subarahnoidaalne verejooks Harv Silma kahjustused

Silma side- ja kõvakesta verejooks Aeg-ajalt Silmasisene verejooks Aeg-ajalt Südame häired

Perikardiaalne verejooks Harv Vaskulaarsed häired Muu verejooks Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Hemoptüüs Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Seedetrakti alaosa verejooks Sage

Seedetrakti ülaosa verejooks Sage Suu/kõri verejooks Sage Iiveldus Sage

Retroperitoneaalne verejooks Harv Maksa ja sapiteede häired Vere bilirubiinisisalduse tõus Sage

Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha pehmete kudede veritsemine Sage

Lööve Sage Sügelus Sage Nõgestõbi Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Intramuskulaarne verejooks (kompartmendi sündroomita) Harv Liigesesisene verejooks Harv

Neerude ja kuseteede häired Makroskoopiline hematuuria / ureetra verejooks Sage Antikoagulandiga seotud nefropaatia Teadmata

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Tupeverejooks1 Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Verejooks punktsioonikohal Sage Uuringud Maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded Sage

Organsüsteemi klass Sagedus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Verejooks operatsioonikohal Aeg-ajalt

Subduraalne verejooks Harv Protseduuriga seotud verejooks Harv 1 Esinemissagedused põhinevad naiste populatsiooni kliinilistel uuringutel. Tupeverejookse esines

sageli alla 50 aasta vanustel naistel, kuid üle 50 aasta vanustel naistel esines neid aeg-ajalt. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hemorraagiline aneemia Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib edoksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel ravil edoksabaaniga sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, seedetrakti-, sugu-kuseteede verejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Edoksabaani kasutamisel on teada antud raskest verejooksust tingitud tüsistustest, nt kompartment- sündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Lapsed

Edoksabaani ohutust hinnati kahes III faasi uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE- ATE) lastel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni, kellel olid VTE (286 patsienti, 145 patsienti raviti edoksabaaniga) ja tromboosinähtude riskiga seotud südamehaigused (167 patsienti, 109 patsienti raviti edoksabaaniga). Lastel oli ohutusprofiil üldiselt samasugune kui täiskasvanutel (vt tabel 3). Kõrvaltoimeid tekkis kokku 16,6%-l VTE korral edoksabaaniga ravitud lastest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Edoksabaani üleannustamine võib põhjustada verejooksu. Üleannustamisjuhtudega on väga vähe kogemusi.

Edoksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot puudub.

Varajast aktiivsöe manustamist imendumise vähendamiseks võib kaaluda edoksabaani üleannustamise korral. See soovitus põhineb ravimite üleannustamise tavaravil ja kättesaadavatel andmetel sarnaste ühendite kohta, sest edoksabaani kliinilises programmis ei ole aktiivsöe kasutamist edoksabaani imendumise vähendamiseks spetsiaalselt uuritud.

Verejooksu kontrollimine

Kui edoksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb edoksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Edoksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 10…14 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui selliste meetmetega nagu vereülekanne või hemostaas ei õnnestu eluohtlikku verejooksu peatada, on 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi manustamisega 50 RÜ/kg edoksabaani toimeid tagasi pööratud 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu.

Võib kaaluda ka rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Kuid selle toote kasutamise kliinilised kogemused edoksabaani saavatel patsientidel on piiratud.

Suurte verejooksude korral tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga.

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti edoksabaani antikoagulantset toimet.

Antifibrinolüütiliste ainete (traneksaamhape, aminokaproonhape) kasutamise kogemus edoksabaani saavatel patsientidel puudub. Puudub teaduslik põhjendus süsteemsete hemostaatikumide (desmopressiin, aprotiniin) kasu kohta ja kogemus nende kasutamisest edoksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole edoksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid; ATC- kood: B01AF03

Toimemehhanism Edoksabaan on hüübimiskaskaadi lõplikul ühisel teel asuva seriini proteaasi Xa faktori väga selektiivne otsene ja pöörduv inhibiitor. Edoksabaan inhibeerib vaba Xa faktori ja protrombinaasi aktiivsust. Xa faktori inhibeerimine hüübimiskaskaadis vähendab trombiini genereerimist, pikendab hüübimisaega ja vähendab trombide moodustumise riski.

Farmakodünaamilised toimed

Edoksabaani farmakodünaamilised toimed tekivad kiiresti, 1...2 tunni jooksul, mis vastab edoksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile (C ). Anti-Xa faktori analüüsiga mõõdetud farmakodünaamilised toimed on prognoositavad ja kooskõlas edoksabaani annuse ja kontsentratsiooniga. FXa inhibeerimise tulemusena pikendab edoksabaan ka hüübimisaega näiteks protrombiiniaja (PT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) analüüsides. Nende hüübimisanalüüside muutused eeldatava raviannusega on siiski väikesed, suuresti varieeruvad ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel. Hüübimismarkerite toimed üleminekul rivaroksabaanilt, dabigatraanilt või apiksabaanilt edoksabaanile Kliinilise farmakoloogia uuringutes manustati tervetele uuringus osalejatele 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas, 150 mg dabigatraani kaks korda ööpäevas või 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas

ning seejärel ühekordse annusena 60 mg edoksabaani 4. päeval. Mõõdeti toimet protrombiiniajale (PT) ja muudele hüübimise biomarkeritele (nt anti-FXa, aPTT). Pärast üleminekut edoksabaanile 4. päeval oli PT samal tasemel rivaroksabaani ja apiksabaani kasutamisega 3. päeval. Dabigatraani puhul täheldati aPTT suuremat aktiivsust pärast edoksabaani manustamist dabigatraanravi järel võrreldes tasemega pärast ainult edoksabaani kasutamist. Selle põhjuseks loetakse dabigatraanravi ülekanduvat toimet, kuid see ei pikendanud veritsemisaega. Nende andmete põhjal võib neilt antikoagulantidelt edoksabaani kasutamisele üleminekul alustada edoksabaani esimese annusega eelmise antikoagulandi annuse ettenähtud ajal (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Edoksabaani kliiniline programm kodade virvendusarütmia raviks koostati edoksabaani kahe annuserühma efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks võrreldes varfariiniga insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga uuringus osalejatel, kellel oli mõõdukas kuni kõrge insuldi ja süsteemsete emboolianähtude tekkimise risk.

Keskses uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (sündmusjuhitav III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, topelt-imiteeritud paralleelrühmadega uuring) randomiseeriti 21 105 uuringus osalejat, kelle keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse ≥ 75, melliitdiabeedi, insuldi (CHADS ) skoor oli 2,8, rühmadesse, kellele manustati kas 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või varfariini. Mõlemas edoksabaani ravirühmas vähendati uuringus osalejate annust poole võrra ühe või mitme järgmise kliinilise teguri korral: mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), vähene kehamass ( 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite (verapamiil, kinidiin, dronedaroon) samaaegne kasutamine. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli insuldi ja süsteemsete emboolianähtude liittulemusnäitaja. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid: insuldist, süsteemsest embooliast ja südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse liittulemusnäitaja; oluline südame- veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime, mis on surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti, surmaga mittelõppenud insuldi, surmaga mittelõppenud süsteemse emboolia ja südame-veresoonkonnaga seotud või verejooksust põhjustatud surma liittulemusnäitaja; insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse liittulemusnäitaja.

Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringuravimi kasutamise mediaanne kestus 2,5 aastat. Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringu järelkontrolli mediaanne kestus 2,8 aastat. Mediaanne kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 15 471 ja 15 840; ja järelkontrolli kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 19 191 ja 19 216. Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0 kuni 3,0) 68,4%.

Efektiivsuse põhianalüüsi eesmärk oli näidata edoksabaani mittehalvemust varfariiniga võrreldes muudetud ravikavatsuslikus (modified intention to treat, mITT) populatsioonis ravi ajal või 3 päeva jooksul pärast viimase annuse võtmist tekkinud esimese insuldi või süsteemse emboolia korral. 60 mg edoksabaani ei olnud insuldi või süsteemse embooliaga seotud efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas varfariinist halvem (riskitiheduste suhte 97,5% usaldusvahemiku ülempiir oli allpool eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu 1,38) (tabel 4).

Tabel 4. Insuldi ja süsteemse emboolia juhtumid uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (muudetud ravikavatsuslik populatsioon, ravi ajal)

Esmane tulemusnäitaja (vähendatud annus 30 mg) Esimene insult / süsteemne embooliaa n 182 232 Nähu sagedus (% aastas)b 1,18 1,50 Riskitiheduste suhe (97,5% 0,79 (0,63; 0,99) usaldusvahemik) varfariini suhtes Mittehalvemuse p-väärtusc < 0,0001 Esimene isheemiline insult n 135 144 Nähu sagedus (% aastas)b 0,87 0,93 Riskitiheduste suhe (95% 0,94 (0,75; 1,19) usaldusvahemik) varfariini suhtes Esimene hemorraagiline insult n 40 76 Nähu sagedus (% aastas)b 0,26 0,49 Riskitiheduste suhe (95% 0,53 (0,36; 0,78) usaldusvahemik) varfariini suhtes Esimene süsteemne emboolia n (% aastas)a 8 (0,05) 13 (0,08) Riskitiheduste suhe (95% 0,62 (0,26; 1,50) usaldusvahemik) varfariini suhtes Lühendid: n = nähtude arv, N = uuringus osalejate arv ravikavatsuslikus populatsioonis. a Uuringus osaleja võib sisalduda mitmel real. b Nähu sagedus (% aastas) on arvutatud nähtude arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. c Kahepoolne p-väärtus põhineb mittehalvemuse varul 1,38.

Kogu uuringuperioodil tekkis ravikavatsuslikus populatsioonis (paremust näitav analüüsikogum) kinnitust leidnud insult või süsteemne emboolia 60 mg edoksabaani ravirühmas 296 uuringus osalejal (1,57% aastas) ja varfariini rühmas 337 uuringus osalejal (1,80% aastas). Varfariiniga ravitud uuringus osalejatega võrreldes oli 60 mg edoksabaani ravirühmas riskitiheduste suhe 0,87 (99% usaldusvahemik: 0,71; 1,07, p < 0,08 paremuse suhtes).

Alarühmade analüüsides oli uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni (kehamass ≤ 60 kg, mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus või P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine), nähtude esinemissagedus: esmase tulemusnäitaja puhul 2,29% aastas võrreldes nähtude esinemissagedusega 2,66% aastas varfariini rühma vastavatel uuringus osalejatel [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,86 (0,66; 1,13)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral annuse vähendamisega), sealhulgas vanuse, kehamassi, soo, neerufunktsiooni seisundi, varem esinenud insuldi või transitoorse isheemilise ataki, diabeedi ja P-gp inhibiitorite järgi saadud efektiivsusega seotud tulemused olid üldiselt kooskõlas uuringus uuritud üldisel populatsioonil esmase efektiivsuse osas saavutatud tulemustega.

Uuringukeskustes, kus varfariini INR oli terapeutilises vahemikus (INR TTR) keskmiselt lühemat aega, oli esmase tulemusnäitaja riskitiheduste suhe (60 mg edoksabaan vs. varfariin) 0,73-0,80 kolmes madalaimas kvartiilis (INR TTR ≤ 57,7% kuni ≤ 73,9%). Uuringukeskustes, kus varfariinravi andis kõige paremaid tulemusi, oli see 1,07 (4. kvartiil, kus > 73,9% INR väärtustest olid terapeutilises vahemikus).

Edoksabaani ja varfariini vahel tekkisid statistiliselt olulised koostoimed uuringu põhitulemusele (insult / süsteemne emboolia) ja neerufunktsioonile (p-väärtus 0,0042; mITT, kogu uuringuperiood).

Tabelis 5 on näidatud isheemiliste insultide / süsteemse emboolia esinemissagedus kreatiniini kliirensi kategooriate järgi mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Mõlemas ravirühmas kreatiniini kliirensi suurenedes nende nähtude esinemissagedus vähenes.

Tabel 5. Isheemiliste insultide / süsteemse emboolia juhtude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 muudetud ravikavatsuslikus analüüsikogumis kogu uuringuperioodil Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm (ml/min) n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 63 1,89 1305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31) > 50 kuni ≤ 70 2093 85 1,51 2106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18) > 70 kuni ≤ 90 1661 45 0,99 1703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37) > 90 kuni 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89) ≤ 110 > 110 kuni 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85) ≤ 130 > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --* Lühendid: N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil; n = patsientide arv alarühmas *Riskitiheduste suhet ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5. Neerufunktsiooni alarühmades olid tulemused teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas kooskõlas tulemustega esmase tulemusnäitaja osas.

Paremust analüüsiti ravikavatsuslikul populatsioonil üldisel uuringuperioodil. Edoksabaani 60 mg ravirühmas esines insulti ja süsteemset embooliat vähematel uuringus osalejatel kui varfariini rühmas (vastavalt 1,57% ja 1,80% aastas) riskitiheduste suhtega 0,87 (99% usaldusvahemik: 0,71; 1,07, p = 0,0807 paremuse suhtes). Eelnevalt määratletud liittulemusnäitajad edoksabaani 60 mg ravirühma võrdlemiseks varfariini kasutamisega: insuldist, süsteemsest embooliast ja südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse riskitiheduste suhe (99% usaldusvahemik) oli 0,87 (0,76; 0,99), olulise südame- veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime puhul 0,89 (0,78; 1,00) ning insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse puhul 0,90 (0,80; 1,01).

Tulemused kõikidel põhjustel suremuse osas (lahendatud surmajuhtumid) uuringus ENGAGE AF- TIMI 48 olid 769 (3,99% aastas) 60 mg edoksabaani võtnud uuringus osalejatel (vähendatud annusega 30 mg) võrreldes 836-ga (4,35% aastas) varfariini puhul [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,91 (0,83; 1,01)]. Suremus kõikidel põhjustel (hinnatud surmajuhtumid) neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs. varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,81 (0,68; 0,97)]; kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,87 (0,75; 1,02)]; kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 1,15 (0,95; 1,40)].

60 mg edoksabaani (vähendatud annusega 30 mg) kasutamisel oli südame-veresoonkonna haigustesse suremuse esinemissagedus väiksem kui varfariini kasutamisel [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,86 (0,77; 0,97)]. Hinnatud efektiivsuse andmed suremuse osas südame-veresoonkonna haiguste tagajärjel neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs. varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,80 (0,65; 0,99)]; kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,75 (0,62; 0,90)]; kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 1,16 (0,92; 1,46)].

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli suur verejooks.

Edoksabaani 60 mg ravirühmas vähenes risk oluliselt võrreldes varfariini rühmaga suurema verejooksu (vastavalt 2,75% ja 3,43% aastas) [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], koljusisese verejooksu (vastavalt 0,39% ja 0,85% aastas) [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] ja muud tüüpi verejooksude osas (tabel 6).

Ka surmaga lõppenud verejooksude vähenemine oli edoksabaani 60 mg ravirühmas oluline võrreldes varfariini rühmaga (0,21% ja 0,38%) [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 paremuse suhtes], eelkõige surmaga lõppevate koljusiseste verejooksude vähenemise osas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabel 6. Veritsemisnähud uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 – raviaegse ohutuse analüüs

Suurem verejooks n 418 524 Nähu sagedus (% aastas)a 2,75 3,43 Riskitiheduste suhe (95% 0,80 (0,71; 0,91) usaldusvahemik) varfariini suhtes p-väärtus 0,0009

Koljusisene verejooksb n 61 132 Nähu sagedus (% aastas)a 0,39 0,85 Riskitiheduste suhe (95% 0,47 (0,34; 0,63) usaldusvahemik) varfariini suhtes Surmaga lõppenud verejooks n 32 59

Nähu sagedus (% aastas)a 0,21 0,38 Riskitiheduste suhe (95% 0,55 (0,36; 0,84) usaldusvahemik) varfariini suhtes Kliiniliselt oluline väiksem verejooks n 1214 1396 Nähu sagedus (% aastas)a 8,67 10,15 Riskitiheduste suhe (95% 0,86 (0,80; 0,93) usaldusvahemik) varfariini suhtes Igasugune kinnitust leidnud verejooksc

n 1865 2114 Nähu sagedus (% aastas)a 14,15 16,40 Riskitiheduste suhe (95% 0,87 (0,82; 0,92) usaldusvahemik) varfariini suhtes Lühendid: n = nähtudega uuringus osalejate arv, N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis. a Nähu sagedus (% aastas) on arvutatud nähtude arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. b Koljusisene verejooks hõlmab eelkõige hemorraagilist insulti, subarahnoidaalset verejooksu, epi- /subduraalset verejooksu ja isheemilist insulti olulise hemorraagilise transformatsiooniga. Hõlmab kõiki koljusiseseid verejookse, mis on elektroonilistel osalejate andmekaartidel (eCRF) esitatud kinnitust leidnud lahendatud aju veresoonkonna ja mittekoljusisesed verejooksud. c Kinnitust leidnud verejooksud hõlmavad lahendaja poolt kliiniliselt avaldunutena määratletud verejookse.

Märkus: uuringus osaleja võib kuuluda mitmesse alamkategooriasse, kui tal on esinenud nende kategooriate nähud. Analüüsis võetakse arvesse iga kategooria esimest nähtu.

Tabelites 7, 8 ja 9 on esitatud vastavalt suurte, surmaga lõppenud ja intrakraniaalsete verejooksude esinemissagedus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ENGAGE AF- TIMI 48. Mõlemas ravirühmas kreatiniini kliirensi suurenedes esinemissagedus vähenes.

Tabel 7. Suurte verejooksude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF- TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm (ml/min) n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 96 3,91 1305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98) > 50 kuni ≤ 70 2093 148 3,31 2106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10) > 70 kuni ≤ 90 1661 108 2,88 1703 119 3,08 0,93 (0,72; 1,21) > 90 kuni 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84) ≤ 110 > 110 kuni 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42) ≤ 130 > 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29; 1,15) Tabel 8. Surmaga lõppenud verejooksude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 9 0,36 1305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50 kuni ≤ 70 2093 8 0,18 2106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70 kuni ≤ 90 1661 10 0,26 1703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90 kuni 927 2 0,09 960 3 0,13 --* ≤ 110 > 110 kuni 497 1 0,08 469 5 0,44 --* ≤ 130 > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tabel 9. Intrakraniaalsete verejooksude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini Edoksabaan 60 mg Varfariin kliirensi (N = 7012) (N = 7012) alarühm n Juhtude Juhtude n Juhtude Juhtude Riskitiheduste (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50 kuni ≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70 kuni ≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90 kuni 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) ≤ 110 > 110 kuni 497 2 0,17 469 3 0,26 --* ≤ 130 > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --* Lühendid: N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil, n = patsientide arv alarühmas *Riskitiheduste suhet ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5. a Ravi ajal: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni, pluss 3 päeva. Alarühmade analüüsides tekkis uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni kehamassi ≤ 60 kg, mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, suurem verejooks 104-l (3,05% aastas) edoksabaani 30 mg vähendatud annusega uuringus osalejal ja 166-l (4,85% aastas) vähendatud varfariiniannusega uuringus osalejal [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,63 (0,50; 0,81)]. Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 paranes puhas kliiniline tulemus (esimese insuldi, süsteemse emboolia, suurema verejooksu või kõikidel põhjustel suremuse osas: ravikavatsuslik populatsioon, uuringuperioodil kokku) oluliselt edoksabaani kasuks, riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, kui võrreldi edoksabaani 60 mg ravirühma varfariiniga.

SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine Edoksabaani kliiniline programm VTE raviks koostati edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks SVT ja KATE ravis ning korduva SVT ja KATE ennetamiseks.

Keskses uuringus Hokusai-VTE randomiseeriti 8292 uuringus osalejat esmase hepariinravi saamiseks (enoksapariin või fraktsioneerimata hepariin), millele järgnes ravi edoksabaani 60 mg-ga üks kord ööpäevas või võrdlusravimiga. Võrdlusravimi rühmas said uuringus osalejad esmast hepariinravi samaaegselt varfariiniga, mis oli tiitritud siht-INR-ini 2,0 kuni 3,0 ja millele järgnes ravi ainult varfariiniga. Ravi kestus oli 3 kuust 12 kuuni olenevalt uurija otsusest patsiendi kliinilise seisundi näitajaid arvestades.

Enamik edoksabaaniga ravitud patsientidest olid europiidsest rassist (69,6%) ja asiaadid (21,0%), 3,8% olid mustanahalised ja 5,3% muudest rassidest.

Ravi kestus oli vähemalt 3 kuud 3718 (91,6%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 3727 (91,4%) uuringus osalejaga varfariini rühmas; vähemalt 6 kuud 3495 (86,1%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 3491 (85,6%) uuringus osalejaga varfariini rühmas ja 12 kuud 1643 (40,5%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 1659 (40,4%) uuringus osalejaga varfariini rühmas. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE kordumine, mida määratleti korduva sümptomaatilise SVT, surmaga mittelõppenud sümptomaatilise KATE ja surmaga lõppenud KATE liittulemusnäitajana uuringus osalejatel 12-kuulisel uuringuperioodil. Teisesed efektiivsusega

seotud tulemusnäitajad olid muu hulgas korduva VTE ja kõikidel põhjustel suremuse kliiniline liittulemusnäitaja.

30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas kasutati ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga uuringus osalejatel: mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), vähene kehamass (≤ 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine.

Uuringus Hokusai-VTE (tabel 10) tõestati edoksabaani mittehalvemust varfariinist esmase efektiivsuse tulemusnäitaja, korduva VTE osas, mida esines edoksabaani rühmas 130 uuringus osalejal 4118-st (3,2%) võrreldes 146-ga 4122 uuringus osalejast (3,5%) varfariini rühmas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,89, (0,70; 1,13) p < 0,0001 mittehalvemuse osas]. Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0 kuni 3,0) 65,6%. KATE-ga (SVT-ga või ilma) uuringus osalejatest oli 47-l (2,8%) edoksabaani rühmas ja 65-l (3,9%) varfariini rühmas korduv VTE [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabel 10. Uuringu Hokusai-VTE efektiivsusega seotud tulemused – muudetud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood Esmane tulemusnäitajaa Edoksabaan 60 mg Edoksabaan vs. Kõik uuringus osalejad 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13) sümptomaatilise korduva VTE- p-väärtus < 0,0001 ga,c n (%) (mittehalvemus) KATE SVT-ga või ilma 73 (1,8) 83 (2,0) Surmaga lõppenud KATE / 24 (0,6) 24 (0,6) surm, mille puhul ei saa välistada KATE-d Surmaga mittelõppenud 49 (1,2) 59 (1,4) KATE Ainult SVT 57 (1,4) 63 (1,5) Lühendid: N = uuringus osalejate arv uuringuplaanile vastavas populatsioonis; n = nähtude arv; SVT = süvaveenitromboos; KATE = kopsuarterite trombemboolia; VTE = veenide trombemboolia a Efektiivsusega seotud esmane tulemusnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE (s.t SVT, surmaga mittelõppenud KATE ja surmaga lõppenud KATE liittulemusnäitaja). b Riskitiheduste suhte kahepoolne usaldusvahemik põhineb Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil, milles kaasmuutujad on ravi ja järgmised randomiseerimise stratifitseerimistegurid: diagnoos ravi algul (KATE koos SVT-ga või ilma, ainult SVT), ravieelsed riskitegurid (ajutised tegurid, kõik muud) ja 30 mg edoksabaani / edoksabaani platseebo annuse vajadus randomiseerimisel (jah/ei). c Eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu p-väärtus on 1,5. Uuringus osalejatest, kelle annust vähendati 30 mg-ni (põhiliselt vähese kehamassi või neerufunktsiooni tõttu), tekkis 15-l (2,1%) edoksabaani rühmas ja 22-l (3,1%) varfariini rühmas korduv VTE [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,69 (0,36; 1,34)].

Teisene liittulemusnäitaja, mis koosnes korduvast VTE-st ja kõikidel põhjustel suremusest, esines 138 uuringus osalejal (3,4%) edoksabaani rühmas ja 158 uuringus osalejal (3,9%) varfariini rühmas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,87 (0,70; 1,10)]. Tulemused kõikidel põhjustel suremuse osas (lahendatud surmajuhtumid) uuringus Hokusai-VTE olid 136 (3,3%) juhtumit 60 mg edoksabaani (vähendatud 30 mg) kasutanud uuringus osalejatel võrreldes 130-ga (3,2%) varfariini puhul.

KATE-ga uuringus osalejate eelnevalt määratletud alarühma analüüsis leiti vastavalt 447 (30,6%) ja 483 (32,2%) edoksabaani ja varfariiniga ravitud uuringus osalejal olevat KATE ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-terminaalne fragment (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja esines vastavalt 14 (3,1%) ja 30 (6,2%) edoksabaani ja varfariini kasutanud uuringus osalejal [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,50 (0,26; 0,94)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral annuse vähendamisega), sealhulgas vanuse, kehamassi, soo ja neerufunktsiooni seisundi järgi saadud efektiivsusega seotud tulemused olid kooskõlas uuringus uuritud üldisel populatsioonil esmase efektiivsuse osas saavutatud tulemustega.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluline verejooks (suurem või kliiniliselt oluline väiksem verejooks).

Tabelis 11 on kokkuvõtlikult esitatud ohutuse analüüsikogumis esile toodud kindlaksmääratud veritsemisjuhud ravi ajal. Esmase ohutuse tulemusnäitaja kliiniliselt olulise veritsemise (suurema verejooksu või kliiniliselt olulise väiksema verejooksu liittulemusnäitaja) osas vähenes risk oluliselt rohkem edoksabaani rühmas võrreldes varfariini kasutamisega, seda esines 349 uuringus osalejal 4118-st (8,5%) edoksabaani rühmas ja 423 uuringus osalejal 4122-st (10,3%) varfariini rühmas [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 paremuse osas].

Tabel 11. Veritsemisnähud uuringus Hokusai-VTE – ohutusanalüüs ravi ajala Kliiniliselt oluline verejooks (suurem ja kliiniliselt oluline väiksem verejooks),b n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) Riskitiheduste suhe (95% 0,81 (0,71; 0,94) usaldusvahemik) varfariini suhtes p-väärtus 0,004 (paremuse osas) Suurem verejooks n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) Riskitiheduste suhe (95% 0,84 (0,59; 1,21) usaldusvahemik) varfariini suhtes Surmaga lõppenud koljusisene verejooks Surmaga mittelõppenud koljusisene verejooks Kliiniliselt oluline väiksem verejooks n 298 (7,2) 368 (8,9) Riskitiheduste suhe (95% 0.80 (0,68; 0,93) usaldusvahemik) varfariini suhtes Igasugune verejooks n 895 (21,7) 1056 (25,6) Riskitiheduste suhe (95% 0,82 (0,75; 0,90) usaldusvahemik) varfariini suhtes Lühendid: N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis; n = nähtude arv

a Raviperiood: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva. b Esmane ohutusalane tulemusnäitaja: kliiniliselt oluline verejooks (suurema verejooksu või kliiniliselt olulise väiksema verejooksu liittulemusnäitaja).

Alarühmade analüüsides tekkis uuringus Hokusai-VTE uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni kehamassi ≤ 60 kg, mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, suurem verejooks või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 58-l (7,9%) 30 mg edoksabaani vähendatud annusega uuringus osalejal ja 92-l (12,8%) varfariini kasutanud uuringus osalejal [riskitiheduste suhe (95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

Uuringus Hokusai-VTE oli edoksabaani võrdlemisel varfariiniga puhta kliinilise tulemuse (korduv VTE, suurem verejooks või suremus kõikidel põhjustel: muudetud ravikavatsuslik populatsioon, uuringuperioodil kokku) riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) 1,00 (0,85; 1,18).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusega ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel (kreatiniini kliirens > 100 ml/min) 607 mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendil, kellel on suur kreatiniini kliirens (kreatiniini kliirens > 100 ml/min Cockcrofti-Gaulti võrrandi järgi), viidi läbi spetsiaalne randomiseeritud, topeltpime uuring (E314), mille põhieesmärk oli hinnata raviskeemi edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas farmakokineetikat/farmakodünaamikat võrreldes raviskeemiga 75 mg üks kord ööpäevas. Lisaks esmasele, farmakokineetika/farmakodünaamika tulemusnäitajale, hinnati uuringus kliinilisi tulemusnäitajaid insulti ja verejookse 12-kuulisel raviperioodil.

Edoksabaani annuse 75 mg üks kord ööpäevas kasutamisel suure kreatiniini kliirensiga alarühmas (> 100 ml/min) saavutati kontsentratsiooni ligikaudu 25% suurenemine võrreldes edoksabaani annusega 60 mg üks kord ööpäevas.

Insulti / mööduvat isheemilist atakki / süsteemse emboolia nähtu hõlmava, ekspertide rühma kindlaksmääratud liittulemusnäitajaga uuringus osalejate arv oli piiratud ja selle hulka kuulus edoksabaani 60 mg rühmas 2 insuldi juhtu (0,7%; 95% usaldusvahemik: 0,1% kuni 2,4%) ja edoksabaani 75 mg rühmas 3 juhtu (1%; 95% usaldusvahemik: 0,2% kuni 2,9%).

Ekspertide rühma kindlaksmääratud suuremaid verejooksujuhtumeid esines edoksabaani 60 mg rühmas 2 (0,7%; 95% usaldusvahemik: 0,1% kuni 2,4%) uuringus osalejal võrreldes 3 uuringus osalejaga (1,0%; 95% usaldusvahemik: 0,2% kuni 2,9%) edoksabaani 75 mg rühmas. Edoksabaani 60 mg rühmas esinenud 2 suuremast verejooksust üks tekkis kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (silmasisene) ja teine suurem verejooks oli lihasesisene verejooks. Edoksabaani 75 mg rühmas esinenud 3 suuremast verejooksust 2 tekkisid kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (ajusisene / 1 surmaga lõppenud) ja 1 verejooks tekkis seedetrakti ülaosas (eluohtlik). Edoksabaani 60 mg rühmas tekkis ka 9 (3%) kliiniliselt olulist väiksemat verejooksu ja edoksabaani 75 mg rühmas 7 (2,3%) kliiniliselt olulist väiksemat verejooksu. Lisaks kliinilisele uuringule E314 viidi 10 Euroopa riigis läbi prospektiivne, rahvusvaheline, mitmekeskuseline, müügiloa saamise järgne vaatlusuuring (ETNA-AF), millesse oli kaasatud 13 980 uuringus osalejat. Selles populatsioonis oli 1826 osalejal kreatiniini kliirens > 100 ml/min ja nad kasutasid edoksabaani 60 mg kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud annustamiskriteeriumitega. Isheemilise insuldi või süsteemse emboolia liittulemusnäitaja esinemissagedused aastas olid 0,39% aastas ja suurema verejooksu juhtude esinemissagedus oli 0,73% aastas.

Võttes arvesse ENGAGE AF, E314 ja ETNA-AF-i koondandmeid, on mittevalvulaarse kodade virvenduse ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel, keda ravitakse edoksabaani 60 mg-ga, isheemilise insuldi / süsteemse emboolia eeldatav esinemissagedus aastas  1%. Annuse suurendamine mittevalvulaarse kodade virvenduse ja suure kreatiniini kliirensiga (> 100 ml/min) patsientidel ei kaitse eeldatavalt insuldi vastu paremini ning seda võib seostada kõrvalnähtude sagenemisega. Seega on edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas raviskeemi kasutamine neil patsientidel soovitatav pärast individuaalse trombemboolia- ja verejooksuriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Kardioversiooni vajavad patsiendid Mitmekeskuselises, prospektiivses, randomiseeritud, avatud uuringus tulemusnäitaja pimendatud hindamisega (ENSURE-AF) randomiseeriti (suukaudseid hüübimisvastaseid aineid varem mittekasutanud ja varem kasutanud) 2199 uuringus osalejat, kellel oli mittevalvulaarne kodade virvendus ja ette nähtud teha kardioversioon, edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas võrdlemiseks enoksapariini/varfariini kasutamisega INR-i hoidmiseks terapeutilises vahemikus 2,0...3,0 (randomiseeritud 1:1), keskmine aeg terapeutilises vahemikus oli varfariini kasutamisel 70,8%. Kokku 2149 uuringus osalejat raviti kas edoksabaaniga (N = 1067) või enoksapariini/varfariiniga (N = 1082). Edoksabaani ravirühmas manustati uuringus osalejatele 30 mg üks kord ööpäevas ühe või mitme järgmise kliinilise teguri olemasolul: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehakaal ( 60 kg) või samaaegne konkreetsete P-gp inhibiitorite kasutamine. Enamikule edoksabaani ja varfariini rühma uuringus osalejatest tehti kardioversioon (vastavalt 83,7% ja 78,9%) või taastus südamerütm iseeneslikult (vastavalt 6,6% ja 8,6%). Kardioversioon tehti TEE abil (3 päeva jooksul alustamisest) või tavapärase kardioversioonina (vähemalt 21-päevase eelraviga). Uuringus osalejate ravi jätkus 28 päeva pärast kardioversiooni.

Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki insuldi, süsteemse emboolia ja müokardiinfarkti juhtumeid ning surmajuhtumeid südame-veresoonkonna haiguse tagajärjel. Edoksabaani rühmas (N = 1095) esines kokku 5 juhtumit (0,5%, 95% usaldusvahemik 0,15%...1,06%) ja varfariini rühmas (N = 1104) 11 (1,0%, 95% usaldusvahemik 0,50%...1,78%) juhtumit; šansside suhe oli 0,46 (95% usaldusvahemik 0,12...1,43); ravikavatsusliku populatsiooni analüüsikogum uuringuperioodi keskmise kogukestusega 66 päeva.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli liitnäitaja, mis hõlmas suuremaid verejookse ja kliiniliselt olulisi väiksemaid verejookse. Edoksabaani rühmas (N = 1067) esines kokku 16 (1,5%, 95% usaldusvahemik 0,86%...2,42%) juhtu ja varfariini rühmas (N = 1082) 11 (1,0%, 95% usaldusvahemik 0,51%...1,81%) juhtu; šansside suhe 1,48 (95% usaldusvahemik 0,64...3,55); ohutuse analüüsikogum raviperioodil.

See uurimuslik uuring näitas suuremate verejooksude ja kliiniliselt oluliste väiksemate verejooksude ja trombembooliate vähest esinemissagedust neis kahes kardioversiooniga seotud ravirühmas.

Lapsed

Edoksabaani ohutust, efektiivsust, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat VTE-ga ja tromboosinähtude riskiga seotud südamehaigustega lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni hinnati kahes III faasi uuringus, Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE (vt lõik 4.2). Allpool on kirjeldatud keskset uuringut lastel, Hokusai VTE PEDIATRICS. Keskne uuring (Hokusai VTE PEDIATRICS) oli III faasi avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline kontrollrühmaga uuring edoksabaani farmakokineetika ja farmakodünaamika hindamiseks ning edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks standardse antikoagulantraviga (kontrollrühm) kinnitatud veenide trombembooliaga (VTE) lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilise korduva veenide trombemboolia haiguse, VTE-st põhjustatud surma ning tromboosi koormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest esimese 3-kuulise perioodi jooksul (ravi kavandatud kestus oli lastel alates sünnist kuni vähem kui 6 kuu vanuseni 6 kuni 12 nädalat).

Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused määrati vanuse ja kehamassi põhjal. Annuse vähendamise soovitused põhinesid kliinilistel teguritel, sealhulgas neerufunktsioonil ja samaaegsel P-gp inhibiitorite kasutamisel (tabel 12).

Tabel 12. Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused

Vanus nõusoleku Kehamass Annus Annus Vähendatud andmise kuupäeval (tablett)a (suspensioon)a annusb 12 kuni < 18 aastat ≥ 60 kg 60 mg N/A 45 mg 6 kuni < 12 aastat < 60 kg; annus N/A 1,2 mg/kg 0,8 mg/kg 2 kuni < 6 aastat Annus põhines N/A 1,4 mg/kg 0,7 mg/kg

6 kuud kuni < 2 aastat Annus põhines N/A 1,5 mg/kg 0,75 mg/kg

> 28 päeva kuni Annus põhines N/A 0,8 mg/kg 0,4 mg/kg < 6 kuud mg/kg (max 12 mg) (max 6 mg) Sünd Annus põhines N/A 0,4 mg/kg 0,4 mg/kg (38 gestatsiooninädalat) mg/kg (max 6 mg) (max 6 mg) kuni ≤ 28 päeva

N/A = ei ole asjakohane (not applicable). a Osalejaid juhendati võtma edoksabaani (tablette või graanuleid) suu kaudu üks kord ööpäevas, iga päev ühel ja samal kellaajal, koos toiduga või ilma. Tabletid tuli alla neelata klaasitäie veega. b Arvestades kliinilisi tegureid, sealhulgas neerufunktsioon (mõõdukas-raske neerukahjustus hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) 10…20, 20…35, 30…50 ml/min/1,73 m2 osalejatel vanuses > 4 ja ≤ 8 nädalat, > 8 nädalat ja ≤ 2 aastat, > 2 ja ≤ 12 aastat; eGFR 35…55 ml/min/1,73 m2 poistel vanuses > 12 ja < 18 aastat; eGFR 30…50 ml/min/1,73 m2 tüdrukutel vanuses > 12 ja < 18 aastat) ning samaaegne P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin, ketokonasool) kasutamine. Uuringusse randomiseeriti kokku 290 osalejat: 147 edoksabaani rühma ja 143 standardraviga kontrollrühma, neist 286 uuringus osalejat võttis vähemalt ühe annuse uuringuravimit (mITT); 145 uuringus osalejat edoksabaani rühmas ja 141 uuringus osalejat kontrollrühmas. Ligikaudu pool kõigist uuringus osalejatest olid meessoost (52,4%) ning enamik ravitud uuringus osalejatest olid valgenahalised (177 [61,9%] uuringus osalejat). Keskmine kehakaal oli 45,35 kg ja keskmine KMI oli 20,4 kg/m2. Kokku 167 (58,4%) uuringus osalejat olid 12 kuni < 18 aasta vanuste kohordis, 44 (15,4%) uuringus osalejat 6 kuni < 12 aasta vanuste kohordis, 31 (10,8%) uuringus osalejat olid 2 kuni < 6 aasta vanuste kohordis, 28 (9,8%) uuringus osalejat olid 6 kuu kuni < 2 aasta vanuste kohordis ja 16 (5,6%) uuringus osalejat olid 0 kuni < 6 kuu vanuste kohordis. Kokku 28 (19,3%) lapsel edoksabaani rühmas ja 31 (22,0%) lapsel kontrollrühmas oli anamneesis kasvajaid. Ravitava haiguse tüüp oli 125 (86,2%) lapsel 145-st edoksabaani rühmas ja 121 (85,8%) lapsel 141-st kontrollrühmas SVT koos KATE-ga või ilma ning ülejäänud juhtudel, 20 (13,8%) lapsel edoksabaani rühmas ja 20 (14,2%) lapsel kontrollrühmas, KATE ilma SVT-ta. SVT oli kõige sagedamini alajäsemetes (edoksabaani rühmas ja kontrollrühmas vastavalt 50 (34,5%) ja 44 (31,2%) juhtu), ülejäsemetes (22 (15,2%) vs. 24 (17,0%)) ja aju venoossetes siinustes (27 (18,6%) vs. 21 (14,9%)).

Edoksabaani rühmas oli riskitiheduste suhe võrreldes standardravi saanud kontrollrühmaga 1,01 (95% usaldusvahemik: 0,59 kuni 1,72). 95% usaldusvahemiku ülemine piir (1,72) ületas eelnevalt määratud mittehalvemuse piiri 1,5, seega edoksabaani mittehalvemust võrreldes standardraviga ei kinnitatud (vt tabel 13).

Tabel 13. Hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja – põhiline raviperiood (mITT analüüsikogum)

Nähtudega uuringus osalejad (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)

Sümptomaatiline korduv VTE (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4) KATE koos SVT-ga või ilma (n, %) 0 1 (0,7)

Surmaga lõppenud KATE (n, 0 0 %) Surmaga mittelõppenud 0 1 (0,7) KATE (n, %)

Ainult SVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) Surmaga lõppenud SVT (n, 0 0 %)

Surmaga mittelõppenud SVT 4 (2,8) 0 (n, %) Seletamatu surm, mille puhul 1 (0,7) 1 (0,7) VTE-d ei saa välistada (n, %)

Tromboosi koormuse samaks jäämine 21 (14,5) 29 (20,6) või laienemine piltuuringu põhjal (n, %) Riskitiheduste suhea 1,01 -

Riskitiheduste suhte 2-poolne 95% (0,59; 1,72) - usaldusvahemik SVT = süvaveenitromboos; mITT = muudetud ravikavatsuslik populatsioon; KATE = kopsuarteri trombemboolia; VTE = veenide trombemboolia. a Edoksabaani ja standardravi vaheline riskitiheduste suhe. Märkus: hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja koosnes sümptomaatilise korduva VTE, VTE-st põhjustatud surma ning piltuuringu põhjal tromboosi koormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest. Märkus: põhilist raviperioodi määratleti ajana randomiseerimisest kuni 3. kuu visiidini + 3 päeva.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli põhilisel raviperioodil (3 kuud + 3 päeva) esinenud suuremate ja kliiniliselt oluliste väiksemate verejooksude kombinatsioon.

Ohutusalased tulemused olid edoksabaani ja standardravi saanud kontrollrühmas võrreldavad. Kokku 3 (2,1%) uuringus osalejal edoksabaani rühmas ja 5 (3,5%) uuringus osalejal kontrollrühmas tekkis põhilisel raviperioodil ja ravi ajal vähemalt 1 hinnatud ja kinnitatud suurem ja kliiniliselt oluline väiksem verejooks [riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik): 0,60 (0,139; 2,597)].

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Edoksabaan imendub pärast edoksabaani tablettide suukaudset manustamist maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saavutamisega 1...2 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 62%. Toit suurendab edoksabaani tablettide maksimaalset kontsentratsiooni varieeruval määral, kuid mõjutab üldist kontsentratsiooni minimaalselt. Edoksabaani manustati uuringutes ENGAGE AF- TIMI 48 ja Hokusai-VTE ja laste efektiivsuse ja ohutuse uuringutes koos toiduga ja ilma. Edoksabaan

on pH 6,0 või kõrgema taseme korral halvasti lahustuv. Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitoritega edoksabaani kontsentratsiooni oluliselt ei mõjutanud.

30 terve osalejaga uuringus olid keskmised AUC ja C väärtused 60 mg edoksabaani purustatud tableti manustamisel suu kaudu segatuna õunapüreega või nasogastraalse sondi kaudu pärast vees suspendeerimist bioekvivalentsed terve tableti manustamisel saadud väärtustega. Edoksabaani eeldatavat annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili arvestades on selle uuringu tulemused biosaadavuse kohta tõenäoliselt kohaldatavad ka edoksabaani väiksemate annuste suhtes. Jaotumine

Dispositsioon on kahefaasiline. Keskmine jaotusmaht on 107 (19,9) l (standardhälve). In vitro seondub plasmavalkudega ligikaudu 55%. Edoksabaani annustamisel üks kord ööpäevas kliiniliselt olulist akumulatsiooni ei toimu (akumulatsiooni suhe 1,14). Tasakaaluseisund saavutatakse 3 päeva jooksul.

Biotransformatsioon

Plasmas sisaldub valdavalt edoksabaan muutumatul kujul. Edoksabaan metaboliseerub hüdrolüüsi (karboksüülesteraas 1 vahendusel), konjugatsiooni või oksüdatsiooni teel CYP3A4/5 toimel (< 10%). Edoksabaanil on kolm aktiivset metaboliiti, hüdrolüüsi tulemusena moodustuv valdav metaboliit (M-

4) on aktiivne ja moodustab tervetel uuringus osalejatel vähem kui 10% lähteühendi

kontsentratsioonist. Teiste metaboliitide kontsentratsioon on vähem kui 5%. Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat, kuid mitte vastuvõtu transporterite, näiteks orgaaniliste anioonide transporteri polüpeptiid OATP1B1, orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 või OAT3 või orgaaniliste katioonide transporteri OCT2 substraat. Selle aktiivne metaboliit on OATP1B1 substraat.

Eritumine

Tervetel uuringus osalejatel on hinnanguline kogukliirens 22 (±3) l tunnis; 50% eritub renaalselt (11 l tunnis). Neerukliirens moodustab ligikaudu 35% manustatud annusest. Ülejäänud kliirensi moodustab metabolism ja eritumine sapiteede/soole kaudu. Suukaudse manustamise t on 10...14 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Edoksabaani farmakokineetika tervetel uuringus osalejatel annuste 15 mg kuni 60 mg puhul on ligikaudu annusega proportsionaalne. Erirühmad

Eakad Võttes arvesse neerufunktsiooni ja kehamassi, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanusel täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel suurenes plasma AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Neerukahjustusega patsientidel metaboliitide profiil muutub ja aktiivseid metaboliite moodustub suuremal hulgal. Edoksabaani plasmakontsentratsioon ja anti-FXa aktiivsus on omavahel lineaarses korrelatsioonis olenemata neerufunktsioonist. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kes said peritoneaalset dialüüsi, oli üldine kontsentratsioon 93% kõrgem võrreldes tervete uuringus osalejatega.

Populatsiooni farmakokineetiline mudel näitab, et raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel kontsentratsioon ligikaudu kahekordistub võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Allpool tabelis 14 on esitatud edoksabaani anti-FXa faktori aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensi kategooriast iga näidustuse puhul.

Tabel 14. Edoksabaani anti-FXa aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensist Edoksabaani Kreatiniini Edoksabaani Edoksabaani annus kliirens annusejärgne annuse-eelne anti-FXa

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: mittevalvulaarne kodade virvendus 30 mg üks kord ≥ 30 kuni ≤ 50 2,92 0,53 ööpäevas [0,33...5,88] [0,11...2,06] 60 mg üks kord > 50 kuni ≤ 70 4,52 0,83 ööpäevas* [0,38...7,64] [0,16...2,61] > 70 kuni ≤ 90 4,12 0,68 > 90 kuni ≤ 110 3,82 0,60 > 110 kuni 3,16 0,41 ≤ 130 [0,28...6,71] [0,15...1,51] > 130 2,76 0,45

SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine 30 mg üks kord ≥ 30 kuni ≤ 50 2,21 0,22 ööpäevas [0,14...4,47] [0,00...1,09] 60 mg üks kord > 50 kuni ≤ 70 3,42 0,34 ööpäevas* [0,19...6,13] [0,00...3,10] > 70 kuni ≤ 90 2,97 0,24 > 90 kuni ≤ 110 2,82 0,20 > 110 kuni ≤ 130 2,64 0,17 > 130 2,39 0,13 *Annuse vähendamine tasemeni 30 mg väikese kehakaalu ≤ 60 kg korral või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegsel kasutamisel 1 Annusejärgne vastab C -ile (annusejärgsed proovid võeti 1–3 tundi pärast edoksabaani manustamist) 2 Annuse-eelne vastab C -ile Kuigi ravi ajal edoksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga, mis võib aidata saada infot kliiniliste otsuste tegemisel eriolukorras, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 4.4). 4-tunnine hemodialüüs vähendas edoksabaani üldisi kontsentratsioone vähem kui 9%.

Maksafunktsiooni kahjustus Farmakokineetika ja farmakodünaamika kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli võrreldav neile vastava tervete kontrollrühmaga. Edoksabaani kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.2).

Sugu Võttes arvesse kehamassi, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis sool täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Rahvus Uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilises analüüsis olid maksimaalne ja üldine kontsentratsioon asiaatidest ja mitte-asiaatidest patsientidel võrreldavad.

Lapsed Edoksabaani farmakokineetikat hinnati 208 lapsel 3 kliinilises uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE ja ühekordse annusega farmakokineetika/farmakodünaamika uuring), kasutades populatsiooni farmakokineetika mudelit. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kasutati uuringutesse Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE kaasatud 141 lapse farmakokineetilisi andmeid. Edoksabaani kontsentratsioon lastel kaldus olema täiskasvanud patsientidel täheldatud kontsentratsioonide vahemikus, kuid noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat oli kontsentratsioon 20...30% väiksem kui edoksabaani 60 mg tablette kasutanud täiskasvanutel. Uuringutes Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE oli lastel täheldatud edoksabaani väikseima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 0 kuni < 6 kuu vanustel osalejatel (N = 10) 7,8 ng/ml, 6 kuu kuni < 2-aastastel osalejatel (N = 19) 8,6 ng/ml, 2- kuni < 6-aastastel osalejatel (N = 37) 7,4 ng/ml, 6- kuni < 12-aastastel osalejatel (N = 37) 13,7 ng/ml ja 12- kuni < 18-aastastel osalejatel (N = 39) 10,8 ng/ml.

Kehamass Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt suurenesid mediaanse väikese kehamassiga (55 kg) patsientidel C ja AUC vastavalt 40% ja 13% võrreldes mediaanse suure kehamassiga (84 kg) patsientidega. III max faasi kliinilistes uuringutes (nii mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia kui ka VTE näidustustega) vähendati patsientidel kehamassiga ≤ 60 kg edoksabaani annust 50% ning selle efektiivsus ja veritsemist vähendav toime oli varfariiniga võrreldes sarnane. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed PT, INR, aPTT ja Xa faktori antikehad on täiskasvanutel edoksabaani kontsentratsioonidega lineaarses korrelatsioonis. Anti-FXa aktiivsus ja edoksabaani plasmakontsentratsioonid lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani olid samuti lineaarses korrelatsioonis. Kokkuvõttes olid farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani ja täiskasvanud VTE-ga patsientidel sarnased. Kuid farmakodünaamika varieeruvus tekitas selle seose hindamisel märkimisväärset ebaselgust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fototoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus

Edoksabaani kasutamisel suuremates annustes tekkis rottidel ja küülikutel tupeverejooks, kuid rottide reproduktiivsusele see mõju ei avaldanud.

Rottidel toimeid emas- ja isasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

Loomade reproduktsiooni uuringutes suurenes küülikutel sapipõie kõrvalekallete esinemissagedus annuste 200 mg/kg kasutamisel, mis on ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 60 mg ööpäevas, lähtudes kogu kehapinnast mg/m2 alusel. Rottidel tekkisid vastavalt annuste 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 49 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) ja küülikutel annuste 200 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) kasutamisel implantatsioonijärgsed tiinuse katkemised.

Edoksabaan eritus lakteerivate rottide piima.

Keskkonnariski hindamine

Toimeaine edoksabaantosilaat on keskkonnas püsiv (juhiseid hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Eelželatiniseeritud tärklis Krospovidoon (E1202) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos (E464) Makrogool (8000) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Karnaubavaha

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane raudoksiid (E172)

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülkloriid-/alumiiniumblistrid, mille karbis on 10 õhukese polümeerikattega tabletti. Polüvinüülkloriidist/alumiiniumist perforeeritud üksikannusteks jaotatud blistrid karpides 10 x 1 õhukese polümeerikattega tablettidega.

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülkloriid-/alumiiniumblistrid, mille karbis on 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Polüvinüülkloriidist/alumiiniumist perforeeritud üksikannusteks jaotatud blistrid karpides 10 x 1, 50 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga. Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist keeratava korgiga, sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülkloriid-/alumiiniumblistrid, mille karbis on 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Polüvinüülkloriidist/alumiiniumist perforeeritud üksikannusteks jaotatud blistrid karpides 10 x 1, 50 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletiga. Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist keeratava korgiga, sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004–015, EU/1/15/993/029

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017–028, EU/1/15/993/030

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. juuni 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. veebruar 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen, Bayern Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab enne Lixiana turule toomist igas liikmesriigis leppima riigi pädeva ametiasutusega kokku teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teabekanalid, levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Teavitusprogrammi eesmärk on leevendada tõsiste veritsemiste või verejooksude riski Lixianaga ravitud patsientidel, tagades ravi määraja teadlikkuse ja andes juhiseid sobiva patsiendi valimiseks, õigeks annustamiseks ja riskide juhtimiseks. Programmi eesmärk on ka tagada Lixianat määrata soovivate tervishoiutöötajate teadlikkus patsiendi hoiatuskaardist ning kaardi väljastamine ja tutvustamine kõikidele Lixianaga ravitavatele patsientidele.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus Lixiana turule tuuakse, kõikide eeldatavalt Lixianat määravate tervishoiutöötajate varustamise järgmise teabematerjaliga:

• ravimi omaduste kokkuvõte
• ravi määraja juhend tervishoiutöötajatele

• patsiendi hoiatuskaart

Ravi määraja juhend tervishoiutöötajatele peab sisaldama järgmisi põhielemente:

• asjakohane teave veritsemisohu kohta
• potentsiaalselt suurema veritsemisriskiga populatsiooni iseloomustus
• vastunäidustused
• soovitused annuse kohandamiseks suurema riskiga populatsioonidel, sealhulgas neeru- või maksakahjustusega, väikese kehakaaluga ja samaaegselt teatavaid P-gp inhibiitoreid kasutavatel patsientidel
• juhised üleminekuks ravilt ja ravile Lixianaga
• juhised operatsiooni või invasiivse protseduuri puhuks ja ravi ajutiseks katkestamiseks
• toimimine üleannustamise ja verejooksude korral
• hüübimisanalüüside kasutamine ja tõlgendamine
• kõikide patsientide varustamine patsiendi hoiatuskaardiga ja nõustamine järgmistes küsimustes: ➢ veritsemise nähud või sümptomid ja millal pöörduda tervishoiutöötaja poole ➢ ravijärgimuse tähtsus ➢ vajadus patsiendi hoiatuskaarti alati kaasas kanda ➢ vajadus teavitada operatsiooni või invasiivse protseduuri korral tervishoiutöötajaid Lixiana kasutamisest

Patsiendi hoiatuskaart peab sisaldama järgmist olulist ohutusalast teavet:

• veritsemise nähud ja sümptomid ja millal pöörduda arsti poole
• ravijärgimuse tähtsus

• vajadus patsiendi hoiatuskaarti alati kaasas kanda
• vajadus teavitada operatsiooni või invasiivse protseduuri korral tervishoiutöötajaid Lixiana kasutamisest

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND 15 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg edoksabaani (tosilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/993/001 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/016 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lixiana 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 10 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA 15 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSTEKS JAOTATUD BLISTER 10 x 1 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI 15 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana15 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND 30 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg edoksabaani (tosilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/993/002 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/004 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/007 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/008 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/009 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/010 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/011 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/012 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/013 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/014 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/015 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lixiana 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 10 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA 30 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 14 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA 30 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSTEKS JAOTATUD BLISTER 10 x 1 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI 30 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND JA HDPE PUDELI ETIKETT 30 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg edoksabaani (tosilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/993/029 90 õhukese polümeerikattega tabletti (HDPE pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim (kohaldatav ainult pudeli etiketile)

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lixiana 30 mg (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile) SN (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile) NN (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND 60 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg edoksabaani (tosilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 100 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/993/003 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/017 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/018 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/019 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/020 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/021 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/022 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/023 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/024 98 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/025 100 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/026 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/027 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/993/028 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lixiana 60 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 10 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA 60 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 14 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETIGA 60 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E, T, K, N, R, L, P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSTEKS JAOTATUD BLISTER 10 x 1 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI 60 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Daiichi-Sankyo (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND JA HDPE PUDELI ETIKETT 60 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lixiana 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg edoksabaani (tosilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/993/030 90 õhukese polümeerikattega tabletti (HDPE pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim (kohaldatav ainult pudeli etiketile)

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lixiana 60 mg (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile) SN (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile) NN (kohaldatav ainult välispakendile, mitte pudeli etiketile)

PATSIENDI HOIATUSKAART

PATSIENDI HOIATUSKAART

Lixiana õhukese polümeerikattega tabletid edoksabaan Kandke seda kaarti alati kaasas.

Esitage see tervishoiutöötajale, apteekrile, kirurgile või hambaarstile enne ravi alustamist või operatsiooni.

PATSIENDI ANDMED

Patsiendi nimi:

Sünniaeg:

Hädaolukorras helistage:

Nimi:

Telefoni nr:

RAVI ANDMED (täidab arst)

Lixiana on määratud annuses üks kord ööpäevas: mg

Alates / (kk/aa)

Veregrupp:

Muud ravimid/haigused:

RAVI MÄÄRAJA ANDMED

Lisateabe saamiseks või hädaolukorras võtke ühendust:

Arsti nimi:

Telefoninumber, arsti pitsat: Arsti allkiri:

TEAVE TERVISHOIUTÖÖTAJATELE

• Lixiana on suukaudne Xa hüübimisfaktori inhibiitor.

• Kui on vaja teha invasiivne protseduur, tuleb Lixiana kasutamine vähemalt 24 tundi enne

protseduuri lõpetada ja olla ettevaatlik.

• Lixiana võib suurendada veritsemisohtu. Kliiniliselt olulise verejooksu korral katkestada kohe ravi.

• Hüübimisanalüüsidest, nagu rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv (INR), protrombiiniaeg (PT)

või aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT), ei ole Lixiana toime mõõtmisel kasu. Kliiniliste otsuste tegemisel võib kasulikku teavet anda aga kalibreeritud anti-Xa faktori analüüs.

Lisateavet lugege ravimi omaduste kokkuvõttest. Daiichi Sankyo [LOGO]

TEIE RAVIST

Teile on välja kirjutatud hüübimisvastane ravim Lixiana, mis vedeldab teie verd ja aitab vältida verehüüvete tekkimist. Tähtis on võtta seda ravimit täpselt arsti juhiste kohaselt.

• Kui jätate annuse vahele, võtke see kohe ja jätkake järgmisel päeval selle võtmist nagu tavaliselt –

ärge võtke ühe ööpäeva jooksul kahekordset ettenähtud annust.

• Ärge alustage teiste (sealhulgas vabamüügil olevate) ravimite võtmist oma arstiga nõu pidamata.

• Ärge lõpetage Lixiana võtmist arstiga nõu pidamata, sest see võib teil suurendada verehüübe

tekkimise riski.

• Palun lugege läbi Lixiana igas pakendis sisalduv infoleht.

MILLAL PÖÖRDUDA ARSTI POOLE

VEREJOOKSUDE OHT Hüübimisvastase ravimi, nagu Lixiana, kasutamisel võib teil suureneda verejooksude oht. Seetõttu on tähtis olla teadlik verejooksude võimalikest nähtudest ja sümptomitest ja pöörduda kohe arsti poole järgmiste nähtude tekkimisel:

• verevalumid või nahaalune veritsemine

• veri uriinis
• veriköha
• vere või jahvatatud kohvi taolise materjali sisaldumine okses
• ninaverejooks või sisselõike korral raskesti peatatav verejooks
• tõrvavärvi väljaheide
• pearinglus või äkki tekkiv peavalu
• seletamatu väsimustunne
• ebanormaalne tupeverejooks, sealhulgas suurema vereeritusega või pikaajaline menstruatsioon

Rääkige arstile, kui teil tekib ebatavalisi sümptomeid.