Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
LIVTENCITY 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga tablett sisaldab 200 mg maribaviiri.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Sinine, ovaalne, kaksikkumer 15,5 mm suurune tablett, mille ühele küljele on pressitud „SHP“ ja teisele küljele „620“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
LIVTENCITY on näidustatud tsütomegaloviiruse infektsiooni ja/või haiguse raviks, mis on refraktaarsed (resistentsusega või ilma) ühe või mitme eelnenud ravi suhtes, sealhulgas gantsükloviir, valgantsükloviir, tsidofoviir või foskarnet täiskasvanud patsientidel, kellele on tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või elundi siirdamine.
Viirusvastaste ainete kasutamisel tuleb järgida kohalikke juhiseid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi LIVTENCITY’ga peab alustama arst, kes on kogenud elundi siirdamise või vereloome tüvirakkude siirdamise läbi teinud patsientide ravis.
Annustamine
LIVTENCITY soovitatav annus on 400 mg (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas, mille tulemuseks on ööpäevane annus 800 mg 8 nädala jooksul. Ravi kestust võib olla vaja individualiseerida vastavalt iga patsiendi kliinilistele näitajatele. Koosmanustamine CYP3A indutseerijatega
LIVTENCITY manustamine koos tugevate tsütokroomi P450 3A (CYP3A) indutseerijate rifampitsiini, rifabutiini või hariliku naistepunaga ei ole soovitatav maribaviiri efektiivsuse võimaliku vähenemise tõttu.
Kui LIVTENCITY manustamist teiste tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt karbamasepiin, efavirens, fenobarbitaal ja fenütoiin) ei saa vältida, tuleb LIVTENCITY annust suurendada 1200 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).
Saamata jäänud annus
Patsiente tuleb juhendada, et kui nad jätavad ühe LIVTENCITY annuse vahele ja järgmine annus tuleb võtta 3 tunni pärast, siis tuleb jätta võtmata jäänud annus vahele ja jätkata tavapärase ajakavaga. Patsiendid ei tohi oma järgmist annust kahekordistada ega ettenähtud annusest rohkem võtta.
Patsientide erirühmad
Eakad patsiendid
Annuse kohandamine üle 65 aasta vanuste patsientide puhul ei ole vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Neerukahjustus
Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja LIVTENCITY annust kohandada. LIVTENCITY manustamist lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidele, sealhulgas dialüüsi saavatele patsientidele, ei ole uuritud. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada, kuna maribaviiri seondumine plasmavalkudega on suur (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide jaoks ei ole vaja LIVTENCITY annust kohandada. LIVTENCITY manustamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidele ei ole uuritud. Ei ole teada, kas maribaviiri ekspositsioon raske maksakahjustusega patsientide puhul märkimisväärselt suureneb. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik, kui LIVTENCITY’t manustatakse raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).
Lapsed
LIVTENCITY ohutust ja efektiivsust alla 18 aasta vanuste patsientide puhul ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Suukaudne. LIVTENCITY on ette nähtud ainult suukaudseks kasutamiseks ja seda võib võtta koos toiduga või ilma. Õhukese polümeerikattega tableti võib võtta terve tabletina, purustatud tabletina või purustatud tabletina läbi nasogastraal- või orogastraaltoru.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Manustamine koos gantsükloviiri või valgantsükloviiriga (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Viroloogiline ebaõnnestumine ravi ajal ja retsidiiv pärast ravi
LIVTENCITY’ga ravi ajal ja pärast ravi võib esineda viroloogiline ebaõnnestumine. Viroloogiline retsidiiv ravijärgsel perioodil tekkis tavaliselt 4...8 nädala jooksul pärast ravi katkestamist. Mõned maribaviir pUL97 resistentsusega seotud asendused annavad ristresistentsuse gantsikloviiri ja valgantsikloviiri suhtes. Kui patsient ei reageeri ravile, siis tuleb jälgida tsütomegaloviiruse
(cytomegalovirus, CMV) DNA taset ja kontrollida resistentsusmutatsioone. Maribaviiri resistentsusmutatsioonide tuvastamisel tuleb ravi katkestada.
CMV haigus koos kesknärvisüsteemi haaratusega
LIVTENCITY’t ei uuritud kesknärvisüsteemi CMV infektsiooniga patsientidel. Mittekliiniliste andmete põhjal eeldatakse, et maribaviiri kesknärvisüsteemi tungimine on plasmatasemetega võrreldes madal (lõik 5.2 ja 5.3). Seetõttu ei ole LIVTENCITY kesknärvisüsteemi CMV infektsioonide (nt meningoentsefaliidi) ravis eeldatavasti efektiivne.
Kasutamine koos immunosupressantidega
LIVTENCITY võib suurendada selliste immunosupressantide kontsentratsioone, mis on kitsaste terapeutilise piirväärtustega tsütokroom P450 (CYP)3A/P-gp substraadid (sealhulgas takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus ja everoliimus). Nende immunosupressantide plasmakontsentratsioone tuleb ravi ajal LIVTENCITY’ga sageli jälgida, eriti pärast ravi alustamist ja lõpetamist LIVTENCITY’ga ning annuseid tuleb vastavalt vajadusele kohandada (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 5.2).
Kõrvaltoimete või terapeutilise efekti vähenemise risk ravimite koostoimete tõttu
LIVTENCITY ja teatud ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada teadaolevaid või potentsiaalselt märkimisväärseid ravimite koostoimeid, millest mõned võivad põhjustada:
- samaaegselt kasutatavate ravimite suuremast ekspositsioonist tulenevaid võimalikke kliiniliselt märkimisväärseid kõrvaltoimeid.
- LIVTENCITY terapeutilise toime vähenemist.
Nende teadaolevate või potentsiaalselt oluliste ravimite koostoimete vältimise või haldamise juhiseid, sealhulgas annustamissoovitusi, vt tabelist 1 (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Naatriumi sisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite mõju maribaviirile
Maribaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel ning ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d, mõjutavad eeldatavasti maribaviiri kliirensit (vt lõik 5.2). Maribaviiri ja CYP3A inhibiitorite koosmanustamine, võib põhjustada maribaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemise (vt lõik 5.2). Siiski ei ole annuse kohandamine vajalik, kui maribaviiri manustatakse koos CYP3A inhibiitoritega.
Tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijate (nagu rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens ja harilik naistepuna) samaaegne manustamine vähendab eeldatavalt märkimisväärselt maribaviiri plasmakontsentratsioone, mis võib vähendada efektiivsust. Seetõttu tuleks kaaluda alternatiivseid CYP3A indutseerimise potentsiaalita ravimeid. Maribaviiri manustamine koos tugevate tsütokroom P450 3A (CYP3A) indutseerijate rifampitsiini, rifabutiini või naistepunaga ei ole soovitatav.
Kui maribaviiri manustamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt karbamasepiin, efavirens, fenobarbitaal ja fenütoiin) ei saa vältida, siis tuleks maribaviiri annust suurendada 1200 mg- ni kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Maribaviiri mõju teistele ravimitele
Maribaviiri manustamine koos valgantsükloviiri ja gantsükloviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maribaviir võib antagoniseerida gantsükloviiri ja valgantsükloviiri viirusevastast toimet, inhibeerides inimese CMV UL97 seriini/treoniini kinaasi, mis on vajalik gantsükloviiri ja valgantsükloviiri aktiveerimiseks/fosforüülimiseks (vt lõigud 4.3 ja 5.1).
Terapeutiliste kontsentratsioonide puhul ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid, kui maribaviiri manustatakse koos CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 ja 3A4 substraatidega; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; sapisoolade väljavoolu pumbaga (bile salt export pump, BSEP); mitmete ravimite ja toksiini ekstrusiooni valguga (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)/2K; orgaaniliste anioonide transporteritega (organic anion transporter, OAT)1; orgaaniliste katioonide transporteritega (organic cation transporter, OCT)1 ja OCT2; orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiididega (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 ja OATP1B3 in vitro ja kliiniliste koostoime tulemuste põhjal (tabel 1 ja lõik 5.2).
Maribaviir on in vitro CYP1A2 ensüümi indutseerija. Puuduvad kliinilised andmed, mis välistaks koostoime riski CYP1A2 indutseerimise kaudu in vivo. Seetõttu tuleb vältida maribaviiri ja kitsa terapeutilise ulatusega CYP1A2 tundlike substraatide (nt tisanidiin ja teofülliin) samaaegset manustamist CYP1A2 substraatide efektiivsuse puudumise tõttu.
Maribaviiri koosmanustamine suurendas takroliimuse plasmakontsentratsiooni (vt tabel 1). Kui immunosupressante takroliimust, tsüklosporiini, everoliimust või siroliimust manustatakse koos maribaviiriga, tuleb immunosupressantide sisaldust sageli jälgida kogu ravi vältel maribaviiriga, eriti pärast ravi alustamist ja pärast selle lõpetamist ning vajadusel annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja tabel 1).
Maribaviir inhibeeris P-gp transporterit in vitro kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Maribaviiriga koosmanustamine suurendas kliinilises uuringus digoksiini plasmakontsentratsioone (vt tabel 1). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui maribaviiri ja P-gp tundlikke substraate (nt digoksiin, dabigatraan) manustatakse koos. Peab jälgima digoksiini kontsentratsiooni seerumis ja vajaduse korral võib osutuda vajalikuks digoksiini annuse vähendamine (vt tabel 1).
Maribaviir inhibeeris BCRP transporteri in vitro kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Seetõttu maribaviiri manustamine koos tundlike BCRP substraatidega, nagu näiteks rosuvastatiiniga, suurendab eeldatavasti nende ekspositsiooni ja toob kaasa soovimatuid toimeid. In vitro inhibeerib maribaviir OAT3, mistõttu võivad OAT3 poolt transporditavate ravimite (nt tsiprofloksatsiin, imipeneem ja tsilastatiin) plasmakontsentratsioonid suureneda.
In vitro inhibeerib maribaviir MATE1. Puuduvad kliinilised andmed selle kohta, kas maribaviiri ja tundlike MATE1 substraatide (nt metformiin) koosmanustamine võib põhjustada kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Üldine teave
Kui maribaviiriga ravimise tõttu kohendatakse samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid, peab annuseid uuesti kohandama pärast ravi lõpetamist maribaviiriga. Tabelis 1 on toodud kindlakstehtud või potentsiaalselt kliiniliselt olulised ravimite koostoimed. Kirjeldatud ravimite koostoimed põhinevad maribaviiriga läbiviidud uuringutel või on eeldatavad ravimite koostoimed, mis võivad maribaviiriga tekkida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Tabel 1. Koostoimed ja annustamissoovitused teiste ravimitega. Ravim terapeutiliste Mõju geomeetrilisele Soovitus koosmanustamiseks valdkondade kaupa keskmisele suhtele (90% CI) maribaviiriga
H appelisust vähendavad ravimid antatsiid (alumiinium- ja ↔ maribaviir Annuse kohandamine ei ole magneesiumhüdroksiidi AUC 0,89 (0,83, 0,96) vajalik. suukaudne suspensioon) C 0,84 (0,75, 0,94) (20 ml üksikannus, maribaviiri 100 mg üksikannus) famotidiin Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole pantoprasool Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole omeprasool ↔ maribaviir Annuse kohandamine ei ole Antiarütmikumid digoksiin ↔ digoksiin Olge ettevaatlik, kui maribaviiri ja (0,5 mg üksikannus, 400 mg AUC 1,21 (1,10, 1,32) digoksiini manustatakse koos. kaks korda ööpäevas C 1,25 (1,13, 1,38) Jälgige digoksiini maribaviiri) (P-gp inhibitsioon) kontsentratsiooni seerumis. Antibiootikumid klaritromütsiin Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole Antikonvulsandid karbamasepiin Koostoimet ei ole uuritud. Soovitatakse maribaviiri annuse fenobarbitaal Eeldatav: kohandamist 1200 mg-ni kaks fenütoiin ↓ maribaviir korda ööpäevas, kui manustatakse Seenevastased ravimid ketokonasool ↑ maribaviir Annuse kohandamine ei ole (400 mg üksikannus, AUC 1,53 (1,44, 1,63) vajalik. maribaviiri 400 mg üksikannus) C 1,10 (1,01, 1,19) vorikonasool Eeldatav: Annuse kohandamine ei ole (200 mg kaks korda ööpäevas, ↑ maribaviir vajalik. maribaviiri 400 mg kaks korda (CYP3A inhibitsioon) ööpäevas) ↔ vorikonasool
Ravim terapeutiliste Mõju geomeetrilisele Soovitus koosmanustamiseks valdkondade kaupa keskmisele suhtele (90% CI) maribaviiriga Antihüpertensiivsed ravimid diltiaseem Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole Mükobakterite vastased ravimid rifabutiin Koostoimet ei ole uuritud. Maribaviiri ja rifabutiini rifampitsiin ↓ maribaviir Maribaviiri ja rifampiini (600 mg üks kord ööpäevas, AUC 0,40 (0,36, 0,44) koosmanustamine ei ole soovitatav maribaviiri 400 mg kaks korda C 0,61 (0,52, 0,72) maribaviiri efektiivsuse võimaliku ööpäevas) C 0,18 (0,14, 0,25) vähenemise tõttu. Köhavastased ained dekstrometorfaan ↔ dekstrorfaan Annuse kohandamine ei ole (30 mg üksikannus, maribaviiri AUC 0,97 (0,94, 1,00) vajalik. 400 mg kaks korda ööpäevas) C 0,94 (0,88, 1,01) Kesknärvisüsteemi stimulandid Taimsed tooted Harilik naistepuna (Hypericum Koostoimet ei ole uuritud. Maribaviiri ja hariliku naistepuna perforatum) Eeldatav: koosmanustamine ei ole soovitatav HIV viiruse vastased ravimid Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Efavirens Koostoimet ei ole uuritud. Soovitatakse maribaviiri annuse Etraviriin Eeldatav: kohandamist 1200 mg-ni kaks Nevirapiin ↓ maribaviir korda ööpäevas, kui manustatakse Nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Tenofoviirdisoproksiil Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole Tenofoviiralafenamiid Eeldatav: vajalik. Abakaviir ↔ maribaviir Lamivudiin ↔ nukleosiidsed Emtritsitabiin pöördtranskriptaasi inhibiitorid Proteaasi inhibiitorid ritonaviiriga võimendatud Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole proteaasi inhibiitorid Eeldatav: vajalik. (atasanaviir, darunaviir, ↑ maribaviir lopinaviir) (CYP3A inhibitsioon) Integraasi ahela ülekande inhibiitorid dolutegraviir Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole
Ravim terapeutiliste Mõju geomeetrilisele Soovitus koosmanustamiseks valdkondade kaupa keskmisele suhtele (90% CI) maribaviiriga HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid atorvastatiin Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole fluvastatiin Eeldatav: vajalik. simvastatiin ↑ HMG-CoA reduktaasi rosuvastatiina Koostoimet ei ole uuritud. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida Immunosupressandid tsüklosporiina Koostoimet ei ole uuritud. Jälgige sageli tsüklosporiini, everoliimusa Eeldatav: everoliimuse ja siroliimuse siroliimusa ↑ tsüklosporiin, everoliimus, sisaldust, eriti pärast maribaviiriga takroliimusa ↑ takroliimus Jälgige sageli takroliimuse Suukaudsed antikoagulandid varfariin ↔ S-varfariin Annuse kohandamine ei ole (10 mg üksikannus, maribaviiri AUC 1,01 (0,95, 1,07) vajalik. 400 mg kaks korda ööpäevas) (CYP2C9 inhibitsioon) Suukaudsed rasestumisvastased vahendid süsteemse toimega suukaudsed Koostoimet ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole rasestumisvastased steroidid Eeldatav: vajalik. Rahustid midasolaam ↔ midasolaam Annuse kohandamine ei ole (0,075 mg/kg üksikannus, vajalik. maribaviiri 400 mg kaks korda AUC 0,89 (0,79, 1,00) ööpäevas seitsme päeva jooksu) C 0,82 (0,70, 0,96) ↑ = suurenemine, ↓ = vähenemine, ↔ = muutust pole CI = usaldusvahemik *AUC0–∞ üksikannuse korral, AUC0–12 igapäevase annuse korral kaks korda ööpäevas. Märkus: tabel ei ole ulatuslik, ent toob näiteid kliiniliselt olulistest koostoimetest. a Tutvuge vastava määramise teabega. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad andmed maribaviiri kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). LIVTENCITY’t ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Maribaviir ei mõjuta eeldatavasti süsteemselt toimivate suukaudsete rasestumisvastaste steroidide plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).
Imetamine
Ei ole teada, kas maribaviir või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada LIVTENCITY’ga ravimise ajal.
Fertiilsus
LIVTENCITY’ga ei ole inimestel fertiilsusuuringuid läbi viidud. Kombineeritud viljakuse ja embrüofetaalse arengu uuringus ei täheldatud rottidel toimet fertiilsusele ega reproduktsioonivõimele, ent annuste puhul ≥ 100 mg/kg/ööpäevas täheldati siiski sperma sirgjoonelise kiiruse vähenemist (mis on hinnanguliselt < 1 kordne inimese ekspositsioon soovitatud annuse [recommended human dose, RHD]) korral. Mittekliinilistes uuringutes ei täheldatud rottidel ja ahvidel toimet ei isas- ega emasloomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3).
4.7 Toimed autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele
LIVTENCITY ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
3. faasi uuringus koguti kõrvaltoimeid ravifaasi ja jätkufaasi vältel kuni 20. uuringunädalani (vt lõik 5.1). LIVTENCITY keskmine ekspositsioon (SD) oli 48,6 (13,82) päeva ja maksimaalselt 60 päeva. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt 10% puhul LIVTENCITY rühmas, olid: maitsetundlikkuse häired (46%), iiveldus (21%), kõhulahtisus (19%), oksendamine (14%) ja väsimus (12%). Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (2%) ja iiveldus, kehakaalu vähenemine, väsimus, immunosupressantide sisalduse tõus ja oksendamine (kõik tekkisid < 1% puhul).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000). Tabel 2. LIVTENCITY’ga tuvastatud kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Närvisüsteemi häired Väga sage Maitsetundlikkuse häired* Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Väsimus reaktsioonid Sage Vähenenud söögiisu Uuringud Sage Immunosupressantid sisalduse tõus*,
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus*
Maitsetundlikkuse häired
Maitsetundlikkuse häired (mis koosnevad teatatud eelistatud terminitest ageusia, düsgeusia, hüpogeusia ja maitsehäired) tekkisid 46% puhul LIVTENCITY’ga ravitud patsientidest. Need sündmused viisid harva LIVTENCITY kasutamise katkestamiseni (0,9%) ja enamiku patsientide puhul lahenesid patsientide ravil viibimise ajal (37%) või mediaanselt 7 päeva jooksul (Kaplani-Meieri hinnang, 95% CI: 4...8 päeva) pärast ravi katkestamist.
Immunosupressantide plasmakontsentratsiooni tõus
Immunosupressantide sisalduse tõus (mis koosneb eelistatud terminitest immunosupressantide sisalduse tõus ja ravimite sisalduse suurenemine) tekkis 9% LIVTENCITY’ga ravitud patsientidel. LIVTENCITY võib suurendada immunosupressantide kontsentratsioone, mis on kitsaste terapeutiliste vahemikega CYP3A ja/või P-gp substraadid (sealhulgas takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus ja everoliimus). (Vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Uuringus 303 tekkis ühel LIVTENCITY’ga ravitud patsiendil ühekordse lisaannuse juhuslik üleannustamine 13. päeval (ööpäevane koguannus 1200 mg). Kõrvaltoimetest ei ole teatatud.
Uuringus 202 manustati 40 isikule 800 mg kaks korda ööpäevas ja 40 isikule 1200 mg kaks korda ööpäevas keskmiselt ligikaudu 90 päeva jooksul. Uuringus 203 manustati 40 isikule 800 mg kaks korda ööpäevas ja 39 isikule 1200 mg kaks korda ööpäevas maksimaalselt 177 päeva jooksul. Kummagi uuringu ohutusprofiilis ei olnud märkimisväärseid erinevusi võrreldes 400 mg kaks korda ööpäevas saanud rühmaga uuringus 303, kus katsealused said maribaviiri maksimaalselt 60 päeva jooksul.
Teadaolevalt puudub maribaviirile spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete suhtes ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Maribaviiri suure plasmavalkude seonduvuse tõttu ei vähenda dialüüs tõenäoliselt märkimisväärselt maribaviiri plasmakontsentratsioone.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, ATC-kood: J05AX10.
Toimemehhanism
Maribaviir on UL97 proteiinkinaasi konkureeriv inhibiitor. UL97 inhibeerimine tekib viiruse DNA replikatsiooni faasis, kui Maribaviir seondub UL97 seriini/treoniini kinaasiga ATP seondumiskohta ja takistab konkureerivalt sinna ATP seondumist. a See ei mõjuta konkatemeeri küpsemisprotsessi, kuid fosfotransferaasi inhibeerimise kaudu takistatakse CMV DNA replikatsiooni ja küpsemist, CMV DNA kapsideerumist ja CMV DNA tuumast väljumist.
Viirusevastane toime
Maribaviir inhibeeris inimese CMV replikatsiooni viiruse saagise vähenemise, DNA hübridisatsiooni ja viiruse lüüsilaikude arvu vähenemise analüüsides inimese kopsu fibroblasti rakuliinis (MRC-5), inimese embrüonaalsetes neerurakkudes (human embryonic kidney, HEK) ja inimese eesnaha fibroblastides (human foreskin fibroblast, MRHF). EC väärtused jäid vahemikku 0,03 kuni 2,2 µM sõltuvalt rakuliinist ja analüüsi tulemusnäitajast. Maribaviiri viirusevastast toimet rakukultuuris on hinnatud ka CMV kliiniliste isolaatide suhtes. EC mediaanväärtused olid 0,1 μM (n = 10, vahemik 0,03...0,13 μM) ja 0,28 μM (n = 10, vahemik 0,12...0,56 μM), kasutades vastavalt DNA hübridisatsiooni ja viiruse lüüsilaikude arvu vähenemise analüüse. Inimese CMV glükoproteiini B nelja genotüübi vahel (N = 2, 1, 4 ja 1 vastavalt gB1, gB2, gB3 ja gB4 puhul) ei täheldatud EC väärtustes märkimisväärset erinevust. Kombineeritud viirusevastane toime Kui maribaviiri testiti in vitro kombinatsioonis teiste viirusevastaste ühenditega, ilmnes tugev antagonism gantsükloviiriga. Kombinatsioonis tsidofoviiri, foskarneti ja letermoviiriga antagonismi ei nähtud.
Viiruse resistentsus
Rakukultuuris
Maribaviir ei mõjuta UL54 kodeeritud DNA polümeraasi, mis teatud mutatsioonide esinemise korral annab resistentsuse gantsükloviiri/valgantsükloviiri, foskarneti ja/või tsidofoviiri suhtes. Geenil UL97 on tuvastatud mutatsioonid, mis annavad resistentsuse maribaviiri suhtes: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L ja Y617del. Need mutatsioonid annavad resistentsuse, mis ulatub 3,5-kordse kuni > 200-kordse EC väärtuste suurenemiseni. UL27 geenivariandid (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC ja 301–311del) andsid ainult kerge maribaviiri resistentsuse (< 5-kordse suurenemise EC puhul), samas kui L335P andis kõrge maribaviiri resistentsuse. Kliinilistes uuringutes 2. faasi uuringutes 202 ja 203, milles hinnati maribaviiri 279 vereloome tüvirakkude siirdamise (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) või elundisiirdamise (solid organ transplant, SOT) retsipiendil, näitasid ravijärgsed pUL97 genotüpiseerimise andmed Maribaviiriga ravi saaval 23 patsiendil 29 -st, et nad saavutasid algselt vireemia taandumise ja kogesid hiljem korduvat CMV infektsiooni. (17 patsienti mutatsioonidega T409M või H411Y ja 6 patsienti mutatsiooniga C480F). 25 patsiendil, kes ei andnud ravivastust > 14 päeva pikkusele ravile maribaviiriga, olid 9-l mutatsioonid T409M või H411Y ja 5 patsiendil oli mutatsioon C480F. Täiendav pUL27 genotüpiseerimine viidi läbi 39 patsiendil uuringus 202 ja 43 patsiendil uuringus 203. Ainus resistentsusega seotud aminohappe asendus pUL27 puhul, mida ravieelselt ei tuvastatud, oli G344D. pUL27 ja pUL97 rekombinantide fenotüübiline analüüs näitas, et pUL97 mutatsioonid T409M, H411Y ja C480F andsid vastavalt 78-kordsed, 15-kordsed ja 224-kordsed suurenemised maribaviiri EC puhul võrreldes metsiktüüpi tüvega, samas kui pUL27 mutatsioon G344D ei näidanud maribaviiri EC puhul võrreldes metsiktüüpi tüvega mingit erinevust. 3. faasi uuringus 303 hinnati maribaviiri valgantsükloviiri/gantsükloviiri fenotüübilise resistentsusega patsientidel. Maribaviiriga ravitud patsientidel viidi läbi pUL97 ja pUL27 kodeerivate piirkondade DNA järjestuste analüüs 134 paardunud järjestuse puhul. Ravi käigus tekkinud pUL97 asendused F342Y (4,5-kordne), T409M (78-kordne), H411L/N/Y (vastavalt 69-, 9- ning 12-kordne), ja/või C480F (224-kordne) avastati 60 uuritaval ning seostati ravivastuse puudumisega (47 uuritaval oli ravi ebaõnnestunud ja 13 uuritaval olid haiguse ägenemised). Üks isik, kellel oli enne ravi algust pUL27 L193F asendus (2,6-kordselt vähenenud vastuvõtlikkus maribaviiri suhtes), ei vastanud esmasele tulemusnäitajale. Lisaks seostati ravivastuse puudumisega järgmisi mitmeid mutatsioone:
F342Y+T409M+H411N (78-kordne), C480F+H411L+H411Y (224-kordne), F342Y+H411Y (56-kordne), T409M+C480F (224-kordne), H411Y+C480F (224-kordne), H411N+C480F (224-kordne) ja T409M+H411Y (78-kordne).
Ristresistentsus
Rakukultuuris ja kliinilistes uuringutes on täheldatud ristresistentsust maribaviiri ja gantsükloviiri/valgantsükloviiri (vGCV/GCV) vahel. Maribaviiri rühmas, uuringu 303 3. faasis oli kokku 46 patsienti, kellel oli uurija poolt määratud ravist (Investigator assigned treatment, IAT) tingitud resistentsusega seotud asendused (resistance associated substitutions, RAS). Neist 24-l oli ravist tulenev C480F või F342Y RAS, mõlemad on ristresistentsed nii gantsükloviiri/valgantsükloviiri kui ka maribaviiri suhtes. Neist 24 patsiendist 1 (4%) saavutas esmase tulemusnäitaja. Kokku saavutas esmase tulemusnäitaja neist 46 patsiendist 9. pUL97 vGCV/GCV resistentsusega seotud asendused F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L ja Y617del vähendavad vastuvõtlikkust maribaviiri suhtes > 4,5-kordselt. Teiste vGCV/GCV resistentsusradade ristresistentsust maribaviiri suhtes ei ole hinnatud. pUL54 DNA polümeraasi asendused, mis annavad resistentsuse vGCV/GCV, tsidofoviiri või foskarneti suhtes, jäid maribaviiri suhtes tundlikuks.
Asendused pUL97 F342Y ja C480F on maribaviiriga ravimise käigus tekkinud resistentsusega seotud asendused, mis annavad > 1,5-korda väiksema tundlikkuse vGCV/GCV suhtes, mis on fenotüübilise resistentsusega seotud langus vGCV/GCV suhtes. Selle ristresistentsuse kliinilist tähtsust vGCV/GCV suhtes nende asenduste osas ei ole kindlaks tehtud. Maribaviiri suhtes resistentne viirus jäi tundlikuks tsidofoviiri ja foskarneti suhtes. Lisaks puuduvad andmed, et pUL27 maribaviiri resistentsusega seotud asendusi oleks hinnatud vGCV/GCV, tsidofoviiri või foskarneti ristresistentsuse suhtes. Arvestades resistentsusega seotud asenduste puudumist nendele ravimitele, mis on pUL27 osas kaardistatud, siis eeldatavasti pole pUL27 maribaviiri asenduste puhul ristresistentsust.
Kliiniline efektiivsus
3. faasi, mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud, aktiivse kontrolliga paremusuuringus (uuring SHP620-303) hinnati LIVTENCITY ravi efektiivsust ja ohutust võrreldes uurija poolt määratud (investigator assigned treatment, IAT) raviga 352 HSCT ja SOT retsipiendi puhul, kellel olid CMV infektsioonid, mis ei allunud ravile gantsükloviiri, valgantsükloviiri, foskarneti või tsidofoviiriga, sealhulgas CMV infektsioonid, millel oli kinnitatud resistentsus ühe või enama CMV vastase ravimi suhtes või ilma selleta. Refraktaarne CMV infektsioon oli määratletud kui dokumenteeritud suutmatus saavutada CMV DNA taseme > 1 log10 vähenemist täisveres või plasmas pärast 14 päeva pikkust või pikemat raviperioodi intravenoosse gantsükloviiriga / suukaudse valgantsükloviiriga, intravenoosse foskarnetiga või intravenoosse tsidofoviiriga. Seda määratlust kohaldati praegusele CMV infektsiooni ja kõige viimati manustatud CMV vastase aine suhtes. Patsiendid stratifitseeriti siirdamistüübi (HSCT või SOT) ja sõeluuringu CMV DNA tasemete järgi ning randomiseeriti seejärel suhtega 2:1 saama LIVTENCITY’t 400 mg kaks korda ööpäevas või IAT ravi (gantsükloviir, valgantsükloviir, foskarnet või tsidofoviir) 8 nädalase raviperioodi ja 12 nädalase jälgimisfaasi jooksul.
Uuringus osalejate keskmine vanus oli 53 aastat ja enamik katsealuseid olid mehed (61%), valged (76%) ja mitte hispaania või latiino päritolu (83%), kellel oli sarnane jaotus kahes ravirühmas. Ravieelsed haiguse tunnused on kokku võetud allolevas tabelis 3.
Tabel 3. Kokkuvõte uuringus 303 osalenud uuringupopulatsiooni ravieelsetest haiguse tunnustest
Näitajaa IAT LIVTENCITY
IAT ravi enne randomiseerimist, n (%)b Gantsükloviir/valgantsükloviir 98 (84) 204 (87) Foskarnet 18 (15) 27 (12) Tsidofoviir 1 (1) 4 (2) IAT ravi pärast randomiseerimist, n (%) Foskarnet 47 (41) pole saadaval Gantsükloviir/valgantsükloviir 56 (48) pole saadaval Tsidofoviir 6 (5) pole saadaval Foskarnet + gantsükloviir/valgantsükloviir 7 (6) pole saadaval Siirdamise tüüp, n (%) HSCT 48 (41) 93 (40) SOTc 69 (59) 142 (60) Neerd 32 (46) 74 (52) Kopsd 22 (32) 40 (28) Südad 9 (13) 14 (10) Mitmened 5 (7) 5 (4) Maksd 1 (1) 6 (4) Kõhunääred 0 2 (1) Sooledd 0 1 (1)
CMV DNA tasemete kategooria, nagu on teatatud kesklabori andmetel, n (%)e Kõrge 7 (6) 14 (6) Keskmine 25 (21) 68 (29) Madal 85 (73) 153 (65) Ravieelne sümptomaatiline CMV infektsioonf Ei 109 (93) 214 (91) Jahf 8 (7) 21 (9) CMV sündroom (ainult SOT), n (%)d, f, g 7 (88) 10 (48) Kudede invasiivne haigus, n (%)f, d, g 1 (13) 12 (57) CMV = tsütomegaloviirus, DNA = desoksüribonukleiinhape, HSCT = vereloome tüvirakkude siirdamine, IAT = uurija poolt määratud CMV vastane ravi, max = maksimum, min = miinimum, N = patsientide arv, SOT = elundi siirdamine. a Ravieelne oli määratletud kui viimane väärtus uuringuga määratud ravi esimese annuse kuupäeval või enne seda või kui randomiseerimise kuupäev patsientide jaoks, kes ei saanud uuringuga määratud ravi. b Protsendimäärad põhinevad iga veeru randomiseeritud kogumi isikute arvul. Kõige uuem CMV vastane aine, mida kasutatakse refraktaarsuse sobivuse kriteeriumite kinnitamiseks. c Kõige viimane siirdamine. d Protsendimäärad põhinevad patsientide arvul kategooria sees. e Viiruskoormus määratleti keskse erialase labori poolt ravieelse plasma CMV DNA qPCR analüüsi tulemuste põhjal kõrgeks (≥91 000 RÜ/ml), keskmiseks (≥ 9100 ja < 91 000 RÜ/ml) ja madalaks (< 9100 RÜ/ml). f Kinnitatud tulemusnäitajate hindamiskomisjoni (Endpoint Adjudication Committee, EAC) poolt. g Patsientidel võib olla CMV sündroom ja kudede invasiivne haigus. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kinnitatud CMV vireemia taandumine (plasma CMV DNA kontsentratsioon allpool kvantifitseerimise alumist piiri [lower limit of quantification, LLOQ]) (< LLOQ; s.t < 137 RÜ/ml) 8. nädalal sõltumata sellest, kas uuringuga määratud ravi katkestati enne ettenähtud 8 nädalase ravi lõppu. Peamine teisene tulemusnäitaja oli CMV vireemia taandumine ja CMV infektsiooni sümptomite kontroll 8. nädalal koos selle raviefekti säilitamisega kuni uuringu 16. nädalani. CMV infektsiooni sümptomite kontroll oli määratletud kudede invasiivse haiguse või CMV sündroomi lahenemise või paranemisena ravieelselt sümptomaatiliste patsientide puhul või uute sümptomite puudumisena patsientidel, kes olid ravieelselt asümptomaatilised.
Esmase tulemusnäitaja osas oli LIVTENCITY parem kui IAT rühm (vastavalt 56% vs 24%, p < 0,001). Peamise teisese tulemusnäitaja osas, 19% vs 10%, saavutati vastavalt nii CMV vireemia kliirensi kui ka CMV infektsiooni sümptomite kontroll LIVTENCITY ja IAT rühmas (p = 0,013) (vt tabel 4).
Tabel 4. Esmase ja peamise teisese efektiivsuse tulemusnäitaja analüüs (randomiseeritud kogum) uuringus 303
Esmane tulemusnäitaja: CMV vireemia taandumise vastus 8. nädalal Üldiselt Vastajad 28 (24) 131 (56)
Kohandatud erinevus vastajate proportsioonis (95% CI)a 32,8 (22,8, 42,7) p-väärtus: kohandatuda < 0,001 Peamine teisene tulemusnäitaja: CMV vireemia kliirensi ja CMV infektsiooni sümptomite kontrolli saavutamineb 8. nädalal koos säilitamisega kuni 16. nädalanib Üldiselt Vastajad 12 (10) 44 (19) Kohandatud erinevus vastajate proportsioonis (95% CI)a 9,45 (2,0, 16,9) p-väärtus: kohandatuda 0,013 CI = usaldusvahemik; CMV = tsütomegaloviirus; HSCT = vereloome tüvirakkude siirdamine; IAT = uurija poolt määratud CMV vastane ravi; N = patsientide arv; SOT = elundi siirdamine. a Cochrani-Manteli-Haenszeli kaalutud keskmise lähenemist kasutati kohandatud erinevuse jaoks proportsioonis (maribaviir-IAT), vastava 95% CI jaoks ja p-väärtuse jaoks pärast kohandamist siirdamise tüübi jaoks ja ravieelse plasma CMV DNA kontsentratsiooni jaoks. b CMV infektsiooni sümptomite kontroll oli määratletud kudede invasiivse haiguse või CMV sündroomi lahenemise või paranemisena ravieelselt sümptomaatiliste patsientide puhul või uute sümptomite puudumisena patsientidel, kes olid ravieelselt asümptomaatilised. Ravitoime oli siirdamise tüübi, vanuserühma ja ravieelselt CMV-sündroomi/haiguse esinemise lõikes ühtlane. Siiski oli LIVTENCITY vähem tõhus suurenenud CMV DNA tasemega (≥ 50 000 IU/ml) ja genotüüpse resistentsuse puudumisega patsientide puhul (vt tabel 5). Tabel 5. Uuringu 303 ravivastuste protsent alarühmade kaupa
Siiriku liik SOT 18/69 26 79/142 56 HSCT 10/48 21 52/93 56 CMV DNA ravieelne viiruskoormus Madal 21/85 25 95/153 62 Keskmine/kõrge 7/32 22 36/82 44 Genotüüpne resistentsus teiste CMV-vastaste ainete suhtes
Jah 15/70 21 76/121 63 Ei 10/33 30 42/96 44 Ravieelne CMV-sündroom / haigus Jah 1/8 13 10/21 48 Ei 27/109 25 121/214 57
Vanuserühm 18 kuni 44 aastat 8/32 25 28/55 51 45 kuni 64 aastat 19/69 28 71/126 56 ≥ 65 aastat 1/16 6 32/54 59 CMV = tsütomegaloviirus, DNA = desoksüribonukleiinhape, HSCT = vereloome tüvirakkude siirdamine, SOT = tahkete elundite siirdamine. Taastekkimine
CMV vireemia taastekkimise teisesest tulemusnäitajast teatati 57%-l maribaviiri saanud patsientidest ja 34%-l IAT ravi saanud patsientidest. Ravi ajal esines CMV vireemia taastekkimist 18%-l maribaviiri rühmas võrreldes 12%-g IAT rühmas. CMV vireemia taastekkimist jälgimisfaasis täheldati 39%-l maribaviiri rühma patsientidest ja 22%-l IAT rühma patsientidest.
Üldine suremus: kõigist põhjustest tingitud suremust hinnati kogu uuringuperioodi jooksul. Sarnane protsendimäär isikuid igast ravirühmast suri katseuuringu ajal (LIVTENCITY 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada LIVTENCITY’ga läbiviidud uuringute tulemused tsütomegaloviiruse infektsiooni raviks laste ühe või mitme alarühma kohta (vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Maribaviiri farmakoloogiline aktiivsus on tuleneb lähteravimist. Maribaviiri farmakokineetikat on iseloomustatud pärast suukaudset manustamist tervetele isikutele ja siirdamispatsientidele. Maribaviiri ekspositsioon suurenes ligikaudu proportsionaalselt annusega. Tervetel isikutel olid geomeetrilised keskmised AUC , C ja C väärtused tasakaalukontsentratsiooni seisundis vastavalt 0-t max trough 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml ja 2,89 µg/ml pärast maribaviiri 400 mg kaks korda ööpäevas suukaudset annust. Järgnevalt on toodud maribaviiri tasakaalukontsentratsioon siiriku saajatel pärast 400 mg kaks korda ööpäevas suukaudset manustamist, mis põhineb populatsiooni farmakokineetika analüüsil. Tasakaalukontsentratsioon saavutati 2 päevaga, akumulatsiooni suhe AUC puhul 1,47 ja C puhul 1,37. Maribaviiri farmakokineetiliste parameetrite individuaalne varieeruvus (< 22%) ja isikutevaheline varieeruvus (< 37%) on madal kuni mõõdukas. Tabel 6. Maribaviiri farmakokineetilised omadused siirikuga patsientidel, mis põhinevad alarühma farmakokineetika analüüsil Parameeter GM (% CV) AUC C C Maribaviiri 400 mg kaks korda ööpäevas 142 (48,5%) 20,1 (35,5%) 5,43 (85,9%) GM: geomeetriline keskmine, % CV: geomeetriline variatsiooni koefitsient Imendumine
Maribaviir imendus kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon tekkis 1,0 kuni 3,0 tundi pärast annuse manustamist. Maribaviiri biosaadavust ei mõjuta tableti purustamine, purustatud tableti manustamine nasogastraal- (NG) / orogastraalsondi kaudu või samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitoritega (PPI), histamiini H retseptori antagonistide (H blokaatorite) või antatsiididega.
Toidu mõju
Tervetel isikutel ei avaldanud maribaviiri ühekordse 400 mg annuse suukaudne manustamine koos rasva- ja kaloririkka toiduga statistiliselt märkimisväärset toimet üldisele ekspositsioonile (AUC) ja selle tulemusel vähenes maribaviiri C 28% võrra, mida ei peetud kliiniliselt oluliseks. Jaotumine
Alarühma farmakokineetiliste analüüside põhjal on näiv tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala hinnanguliselt 24,9 l.
In vitro oli maribaviiri seondumine inimese plasmavalkudega 98,0% kontsentratsioonivahemikus 0,05...200 μg/ml. Maribaviiri ex vivo seondumine valkudega (98,5%...99,0%) oli kooskõlas in vitro andmetega, selget erinevust ei täheldatud tervete isikute, maksakahjustuse (mõõduka) või neerukahjustuse (kerge, mõõdukas või raske) isikute, inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) patsientide või siirdamispatsientide vahel.
Maribaviir võib inimestel läbida hematoentsefaalbarjääri, kuid eeldatavasti on kesknärvisüsteemi tungimine plasma tasemetega võrreldes madal (vt lõik 4.4 ja 5.3).
In vitro andmed näitavad, et maribaviir on P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaanilise katiooni transporteri 1 (OCT1) substraat. P-gp/BCRP/OCT1 inhibeerimisest tingitud muutused maribaviiri plasmakontsentratsioonis ei olnud kliiniliselt olulised.
Biotransformatsioon
Maribaviir elimineerub esmaselt maksa metabolismi teel CYP3A4 kaudu (esmase metaboolse raja metaboliseerunud fraktsioon on hinnanguliselt vähemalt 35%), sekundaarselt CYP1A2 kaudu (fraktsioon metaboliseerub hinnanguliselt mitte rohkem kui 25%). Maribaviiri peamine metaboliit moodustub isopropüülrühma N-dealküleerimisel ja seda peetakse farmakoloogiliselt inaktiivseks. Selle peamise metaboliidi metaboolne suhe plasmas oli 0,15...0,20. Inimestel osaleb maribaviiri glükuronidatsioonis mitu UGT ensüümi, nimelt UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 ja võimalik, et ka UGT1A9, ent glükuronidatsiooni panus maribaviiri üldisesse kliirensisse on in vitro andmetele tuginedes siiski väike.
In vitro uuringute põhjal ei ole maribaviiri metabolismi vahendanud CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 või UGT2B15. Eliminatsioon
Maribaviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ja suukaudne kliirens on siirdamispatsientide puhul vastavalt hinnanguliselt 4,3 tundi ja 2,67 l/h. Pärast [14C]-maribaviiri ühekordset suukaudset manustamist leiti ligikaudu 61% ja 14% radioaktiivsusest vastavalt uriinis ja väljaheites, peamiselt peamise ja inaktiivse metaboliidina. Maribaviiri muutumatul kujul eritumine uriiniga on minimaalne.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Pärast 400 mg maribaviiri ühekordset manustamist ei täheldatud kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse (mõõdetud kreatiniini kliirens vahemikus 12 kuni 70 ml/min) kliiniliselt märkimisväärset mõju maribaviiri farmakokineetika üldparameetritele. Maribaviiri farmakokineetika parameetrite erinevus kerge/mõõduka või raske neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga isikute vahel oli < 9%. Kuna maribaviir seondub suurel määral plasmavalkudega, siis on ebatõenäoline, et maribaviiri erituks märkimisväärselt hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi käigus.
Maksakahjustus
Pärast 200 mg maribaviiri ühekordse annuse manustamist ei täheldatud mõõduka maksakahjustuse (Childi-Pugh’ klass B, skoor 7...9) kliiniliselt märkimisväärset mõju maribaviiri üldistele ega seondumata farmakokineetika parameetritele. Tervete kontrollisikutega võrreldes olid AUC ja C mõõduka maksakahjustusega isikutel vastavalt 26% ja 35% kõrgemad. Ei ole teada, kas maribaviiri ekspositsioon raske maksakahjustusega patsientide puhul suureneb. Vanus, sugu, rass, rahvus ja kaal
Vanus (18...79 aastat), sugu, rass (europiidne, mustanahaline, aasia või muud), etniline kuuluvus (hispaania/latiino või mitte hispaania/latiino päritolu) ja kehakaal (36 kuni 141 kg) ei avaldanud maribaviiri farmakokineetikale kliiniliselt märkimisväärset mõju, mis tugines alarühma farmakokineetika analüüsile.
Siirdamise tüübid
Siirdamistüüp (HSCT vs SOT) või SOT tüüp (maks, kops, neer või süda) või gastrointestinaalse (GI) siirik – peremees - vastu reaktsiooni (graft-versus host disease, GvHD) esinemine ei oma maribaviiri farmakokineetikale kliiniliselt märkimisväärset mõju.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Üldiselt
Täheldati regeneratiivset aneemiat ja limaskestarakkude hüperplaasiat sooletraktis, mida täheldati rottidel ja ahvidel koos dehüdratsiooniga, koos kliinilisel vaatlusel pehme kuni vedela väljaheite ja elektrolüütide muutustega (ainult ahvidel). Ahvidel ei tuvastatud täheldatud kõrvaltoimete taset (no observed adverse effect level, NOAEL) ja see oli < 100 mg/kg/ööpäevas, mis on ligikaudu 0,25 inimese ekspositsioonist inimesele soovitatud annuse puhul (recommended human dose, RHD). Rottidel oli NOAEL 25 mg/kg/ööpäevas, kusjuures ekspositsioonid olid isaste ja emaste puhul vastavalt 0,05 ja 0,1 korda suuremad kui inimestel ekspositsioonist RHD puhul.
Maribaviir ei näidanud in vitro fototoksilisust, seetõttu peetakse fototoksilisuse potentsiaali inimeste puhul ebatõenäoliseks.
Maribaviiri tuvastati madalal tasemel rottide koroidpõimikus ning ahvide ajus ja tserebrospinaalvedelikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kartsinogeensus
Rottidel ei tuvastatud kartsinogeenset potentsiaali kuni annuseni 100 mg/kg/ööpäevas, mille puhul ekspositsioonid olid isaste ja emaste puhul vastavalt 0,2 ja 0,36 korda suuremad inimese ekspositsioonist RHD puhul. Isastel hiirtel on hemangioomi, hemangiosarkoomi ja kombineeritud hemangioomi/hemangiosarkoomi esinemissageduse ebaselge tõus mitmes koes annusega 150 mg/kg/ööpäevas, mille tõlgendus inimeste riski seisukohast ei ole kindel, arvestades toime puudumist emaste hiirte või rottide puhul pärast 104 nädala pikkust manustamist, neoplastiliste proliferatiivsete mõjude puudumist isastel ja emastel hiirtel pärast 13 nädala pikkust manustamist, negatiivset genotoksilisuse paketti ja manustamise kestuse erinevust inimeste puhul. Järgmise väiksema annuse puhul 75 mg/kg/ööpäevas ei olnud kartsinogeenseid leide, mis on isastel ja emastel vastavalt ligikaudu 0,35 ja 0,25 korda inimese ekspositsioonist RHD puhul.
Mutagenees
Maribaviir ei olnud mutageenne bakteriaalse mutatsiooni analüüsis ega klastogeenne luuüdi mikrotuuma analüüsis. Hiire lümfoomianalüüsides näitas maribaviir metaboolse aktivatsiooni
puudumise korral mutageenset potentsiaali ja metaboolse aktivatsiooni olemasolu korral olid tulemused ebaselged. Üldiselt viitab tõendite kaal, et maribaviiril ei ole genotoksilist potentsiaali.
Sigimine
Fertiilsus
Rottidel tehtud kombineeritud fertiilsuse ja embrüofetaalse arengu uuringus ei olnud maribaviiril toimeid fertiilsusele. Ent isastel rottidel täheldati siiski sperma sirgjoonelise kiiruse vähenemist annuste puhul ≥ 100 mg/kg/ööpäevas (mis on hinnanguliselt väiksem inimese ekspositsioonist RHD puhul), ent sellel pole mingit mõju isaste fertiilsusele.
Sünnieelne ja sünnijärgne areng
Fertiilsuse ja embrüofetaalse arengu kombineeritud uuringus rottidel ei olnud maribaviir teratogeenne ega omanud toimet embrüofetaalsele kasvule ega arengule annuste korral kuni 400 mg/kg/ööpäevas. Emastel täheldati kõikide testitud maribaviiri annuste kasutamisel, mis olid emasloomale toksilised, elujõuliste loodete arvu vähenemist varase resorptsioonide suurenemise ja implantatsiooni järgsete kadude tõttu. Väikseim annus vastas ligikaudu poolele inimese ekspositsioonist RHD puhul. Rottidel läbi viidud sünnieelse ja sünnijärgse arengutoksilisuse uuringus täheldati maribaviiri annuste ≥ 150 mg/kg/ööpäevas kasutamisel poegade ellujäämise vähenemist ema halva hoolitsuse tõttu ja kehakaalu tõusu vähenemist, mis on seotud arenguetappide (kõrvalestade irdumine, silmade avanemine ja eesnaha eraldumine) viivitusega. Annus 50 mg/kg/ööpäevas ei mõjutanud sünnijärgset arengut. F põlvkonna fertiilsust ja paaritumisvõimet ning nende võimet säilitada tiinust ja sünnitada elusaid järglasi ei mõjutanud annus kuni 400 mg/kg/ööpäevas. Küülikute puhul ei olnud maribaviir teratogeenne annustega kuni 100 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 0,45 korda inimese ekspositsioon RHD puhul).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu
Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat (E470b) Polümeerikate
Polüvinüülalkohol (E1203) Polüetüleenglükool (E1521) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (EL) (E133)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
36 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid koos lastekindla korgiga.
Pakendi suurused on 28, 56 või 112 (2 pudelit, igas 56 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1672/001 EU/1/22/1672/002 EU/1/22/1672/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. november 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
LIVTENCITY 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid maribaviir
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab 200 mg maribaviiri.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 112 õhukese polümeerikattega tabletti (2 pudelit, igas 56 tabletti)
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne kasutamine
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30°C.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1672/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/22/1672/002 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/22/1672/003 112 õhukese polümeerikattega tabletti (2 pudelit, igas 56 tabletti)
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
LIVTENCITY 200 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL PAKENDIL
PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
LIVTENCITY 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid maribaviir
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga tablett sisaldab 200 mg maribaviiri.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne kasutamine
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30°C.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Dublin 2 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/22/1672/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/22/1672/002 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/22/1672/003 112 õhukese polümeerikattega tabletti (2 pudelit, igas 56 tabletti)
13. PARTII NUMBER
Partii nr: