RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lisinopril Grindeks, 5 mg tabletid Lisinopril Grindek,s 10 mg tabletid Lisinopril Grindeks, 20 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg, 10 mg või 20 mg lisinopriili (dihüdraadina). INN. Lisinoprilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Lisinopril Grindeks 5 mg tablett: valge, ümmargune, kaldservadega, katmata tablett. Tableti mõõtmed: läbimõõt 6 mm. Lisinopril Grindeks 10 mg tablett: valge, ümmargune, kaldservadega, katmata tablett, mille ühel küljel on kahekordne poolitusjoon. Tableti mõõtmed: läbimõõt 8 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks. Lisinopril Grindeks 20 mg tablett: valge, ümmargune, kaldservadega, katmata tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti mõõtmed: läbimõõt 10 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüpertensioon Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, noorukitel ning 6-aastastel ja vanematel lastel. Südamepuudulikkus Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanutel.

Äge müokardiinfarkt Lühiajaline (6 nädalat) ravi ägeda müokardiinfarkti järgselt 24 tunni jooksul hemodünaamiliselt stabiilsetel patsientidel.

Suhkurtõvest tingitud neerutüsistused Neeruhaiguse ravi 2. tüüpi suhkurtõvega ja algava diabeetilise nefropaatiaga hüpertensiooniga täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi seisundile ja kohandada vererõhu ravivastuse järgi (vt lõik 4.4).

Annustamine

Arteriaalne hüpertensioon Lisinopriili võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste hüpertensioonivastaste ravimite klassidega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Algannus Hüpertensiooniga patsientidele soovitatav tavaline algannus on 10 mg. Tugevalt aktiveerunud reniini- angiotensiini-aldosterooni süsteemiga (eelkõige renovaskulaarse hüpertensiooni, soolade ja/või vedeliku puuduse, kardiaalse dekompensatsiooni või raske hüpertensiooni korral) patsientide vererõhk võib pärast esimest annust ülemäära langeda. Sellistele patsientidele soovitatav algannus on 2,5…5 mg ja ravi tuleb alustada arstliku järelevalve all. Väiksem algannus on vajalik ka neerukahjustuse korral (vt tabel 1 allpool).

Säilitusannus Tavaline toimiv säilitusannus on 20 mg, mis manustatakse üks kord ööpäevas. Vajaduse korral võib juhul, kui määratud annusega 2...4-nädalase raviperioodi jooksul soovitud ravitoimet ei saavutata, annust üldiselt veel suurendada. Maksimaalne annus, mida kasutati pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes oli 80 mg ööpäevas.

Diureetikumidega ravitavad patsiendid Pärast Lisinopril Grindeksiga ravi alustamist võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. See tekib tõenäolisemalt patsientidel, kes saavad samal ajal ka diureetikumravi. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, sest sellistel patsientidel võib olla vedeliku ja/või soolade puudus. Võimaluse korral tuleb diureetikumi kasutamine katkestada 2…3 päeva enne Lisinopril Grindeksiga ravi alustamist. Hüpertensiooniga patsientidel, kellel diureetikumi manustamist katkestada ei saa, tuleb Lisinopril Grindeksi manustamist alustada 5 mg annusega. Jälgida tuleb neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Lisinopril Grindeksi järgnevaid annuseid tuleb kohandada vastavalt vererõhu ravivastusele. Vajadusel võib diureetilist ravi jätkata (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annuse kohandamine neerukahjustuse korral Annuse määramisel neerukahjustusega patsientidele peab lähtuma kreatiniini kliirensist, nagu kirjeldatud allpool tabelis 1. Tabel 1. Annuse kohandamine neerukahjustuse korral Kreatiniini kliirens (ml/min) Algannus (mg/ööpäev) Vähem kui 10 ml/min (sh dialüüsipatsiendid) 2,5 mg* 10…30 ml/min 2,5…5 mg 31…80 ml/min 5…10 mg

* Annust ja/või manustamissagedust tuleb kohandada sõltuvalt vererõhu ravivastusest. Annust võib ülespoole tiitrida kuni vererõhu kontrolli alla saamiseni või maksimaalselt 40 mg ööpäevas.

Kasutamine hüpertensiooniga lastel vanuses 6...16 aastat Patientidel kehakaaluga 20 kg kuni < 50 kg on soovitatav algannus 2,5 mg üks kord ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga ≥ 50 kg 5 mg üks kord ööpäevas. Annust kohandatakse individuaalselt, patsientidel kehakaaluga 20 kg kuni < 50 kg maksimaalse annuseni 20 mg ööpäevas ja patsientidel kehakaaluga ≥ 50 kg maksimaalse annuseni 40 mg ööpäevas. Lastel ei ole uuritud suuremaid annuseid kui 0,61 mg/kg (ehk üle 40 mg ööpäevas) (vt lõik 5.1). Halvenenud neerufunktsiooniga lastel tuleb kaaluda väiksemat algannust või pikemat manustamisintervalli.

Südamepuudulikkus Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel tuleb Lisinopril Grindeksit kasutada lisaravimina koos diureetikumide ja vajaduse korral digitaalise preparaatide või beetablokaatoritega. Ravi Lisinopril Grindeksiga võib alustada annusega 2,5 mg üks kord ööpäevas, mis tuleb manustada arstliku järelevalve all, et teha kindlaks algne toime vererõhule. Lisinopril Grindeksi annust tohib suurendada:

• mitte rohkem kui 10 mg kaupa,
• mitte sagedamini kui 2-nädalase intervalliga,
• suurima patsiendile talutava annuseni kuni maksimaalse annuseni 35 mg üks kord ööpäevas.

Annuste kohandamisel tuleb lähtuda patsiendi individuaalsest ravivastusest.

Patsientidel, kellel on suurem risk sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeks (nt patsiendid, kellel on soolade puudus koos hüponatreemiaga või ilma, hüpovoleemiaga patsiendid või intensiivset diureetilist ravi saanud patsiendid), tuleb enne Lisinopril Grindeksiga ravi alustamist nimetatud seisundid korrigeerida. Jälgida tuleb patsiendi neerufunktsiooni ja vereseerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Annustamine ägeda müokardiinfarkti korral Vastavalt vajadusele peavad patsiendid saama soovitatavat tavaravi näiteks trombolüütikumide, atsetüülsalitsüülhappe ja beetablokaatoritega. Koos Lisinopril Grindeksiga võib kasutada ka intravenoosset või transdermaalset glütserüültrinitraati.

Algannus (esimese 3 ööpäeva jooksul pärast infarkti) Ravi Lisinopril Grindeksiga võib alustada 24 tunni jooksul pärast sümptomite avaldumist. Ravi ei tohi alustada, kui süstoolne vererõhk on madalam kui 100 mm Hg. Lisinopril Grindeksi esimene annus on 5 mg suu kaudu, seejärel 5 mg 24 tunni pärast, 10 mg 48 tunni pärast ja edaspidi 10 mg üks kord ööpäevas. Madala süstoolse vererõhuga (120 mm Hg või vähem) patsientidele tuleb ravi alustamisel või kolmel esimesel infarktijärgsel päeval preparaati manustada väiksemas annuses, 2,5 mg suu kaudu (vt lõik 4.4). Neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) tuleb Lisinopril Grindeksi algannust kohandada vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt tabel 1).

Säilitusannus Säilitusannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Hüpotensiooni tekkimise korral (süstoolne vererõhk 100 mm Hg või alla selle) võib ravimit manustada säilitusannusena 5 mg ööpäevas ja vajadusel vähendada annust ajutiselt 2,5 milligrammini. Hüpotensiooni püsimisel (süstoolne vererõhk vähem kui 90 mm Hg kauem kui 1 tunni jooksul) tuleb Lisinopril Grindeksi manustamine lõpetada. Ravi peab kestma 6 nädalat ja seejärel tuleb patsiendi seisundit uuesti hinnata. Patsientidel, kellel kujunevad südamepuudulikkuse sümptomid, tuleb ravi Lisinopril Grindeksiga jätkata (vt lõik 4.2). Suhkurtõvest tingitud neerutüsistused 2. tüüpi suhkurtõve ja algstaadiumis nefropaatiaga hüpertensiooniga patsientidel on Lisinopril Grindeksi annus 10 mg üks kord ööpäevas, mida võib vajadusel suurendada 20 milligrammini üks kord ööpäevas, et saavutada diastoolne vererõhk istuvas asendis alla 90 mm Hg. Neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) tuleb Lisinopril Grindeksi algannust kohandada vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt tabel 1).

Lapsed Efektiivsuse ja ohutuse kogemused hüpertensiooniga lastel vanuses > 6 aastat on piiratud, kuid kogemused teistel näidustustel kasutamises puuduvad (vt lõik 5.1). Lisinopril Grindeksi kasutamine lastel ei ole soovitatav teistel näidustustel peale hüpertensiooni. Lisinopril Grindeks ei ole soovitatav alla 6 aasta vanustele lastele ega raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) lastele (vt lõik 5.2).

Eakad Kliinilistes uuringutes ei leitud ravimi efektiivsus- ega ohutusprofiilis vanusega seotud muutusi. Kui kõrgema eaga kaasneb halvenenud neerufunktsioon, tuleb Lisinopril Grindeksi algannuse määramisel lähtuda tabelis 1 toodud juhtnööridest. Seejärel tuleb Lisinopril Grindeksi annust kohandada vastavalt vererõhu ravivastusele.

Kasutamine siiratud neeruga patsientidel Puuduvad kogemused hiljutise neerusiirdamise läbinud patsientidele Lisinopril Grindeksi manustamise kohta. Seetõttu ei ole soovitatav neid patsiente Lisinopril Grindeksiga ravida.

Manustamisviis Lisinopril Grindeksit tuleb manustada üks kord ööpäevas suu kaudu. Nagu teisigi üks kord ööpäevas manustatavaid ravimeid, tuleb ka Lisinopril Grindeksit iga päev võtta ligikaudu ühel ja samal kellaajal. Toit ei mõjuta Lisinopril Grindeksi tableti imendumist.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus lisinopriili või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või ükskõik millise muu

angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori suhtes.

• Anamneesis angioödeem, mis on seotud varasema AKE inhibiitori raviga.
• Lisinopril Grindeksi samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaani sisaldava ravimiga.

Lisinopril Grindeksit ei tohi hakata manustama enne, kui sakubitriili/valsartaani viimasest annusest on möödunud 36 tundi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Vastunäidustatud on Lisinopril Grindeksi kooskasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega

patsientidel, kellel on suhkurtõbi või neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon Sümptomaatilist hüpotensiooni esineb tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel harva. Lisinopril Grindeksit saavatel hüpertensiooniga patsientidel tekib hüpotensioon suurema tõenäosusega siis, kui patsiendi vedelikumaht on diureetilise ravi, soola piirava dieedi, dialüüsi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu vähenenud või kui patsiendil on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Südamepuudulikkusega patsientidel (koos kaasuva neerupuudulikkusega või ilma) on täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni. Suurima tõenäosusega tekib see raskema südamepuudulikkusega patsientidel, kes kasutavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel on hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Patsiente, kellel on suurem risk sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeks, tuleb ravi alustamisel ja annuse kohandamisel tähelepanelikult jälgida. Samu kaalutlusi tuleb arvestada südame isheemiatõve või tserebrovaskulaarse haigusega patsientide puhul, kellel võib ülemäärase vererõhu languse tagajärjel tekkida müokardiinfarkt või insult. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada selili ja vajaduse korral manustada intravenoosse infusioonina füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensiivne reaktsioon ei ole edasiste annuste manustamise vastunäidustuseks; manustamist saab tavaliselt probleemideta jätkata, kui vererõhk on pärast vedelikumahu suurendamist tõusnud. Mõnel südamepuudulikkusega patsiendil, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib Lisinopril Grindeks põhjustada süsteemse vererõhu edasist langust. See on eeldatav toime ega nõua tavaliselt ravi katkestamist. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine või Lisinopril Grindeks-ravi katkestamine. Hüpotensioon ägeda müokardiinfarkti korral Ägeda müokardiinfarktiga patsientidel, kellel on pärast ravi vasodilataatoriga risk edasiste tõsiste hemodünaamika häirete tekkimiseks, ei tohi ravi Lisinopril Grindeksiga alustada. Need on patsiendid, kelle süstoolne vererõhk on 100 mm Hg või madalam, või kardiogeenses šokis patsiendid. Esimese kolme infarktijärgse päeva jooksul tuleb annust vähendada, kui süstoolne vererõhk on 120 mm Hg või madalam. Kui süstoolne vererõhk on 100 mm Hg või alla selle, tuleb säilitusannust vähendada 5 milligrammini või ajutiselt 2,5 milligrammini. Hüpotensiooni püsimisel (süstoolne vererõhk vähem kui 90 mm Hg kauem kui 1 tunni jooksul) tuleb Lisinopril Grindeksi manustamine lõpetada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu teisigi AKE inhibiitoreid, nii tuleb ka Lisinopril Grindeksit manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on mitraalklapi stenoos ja vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt aordistenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia).

Neerufunktsiooni häire Neerufunktsiooni häirete puhul (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) tuleb Lisinopril Grindeksi algannus kohandada vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt tabel 1 lõigus 4.2) ja alles pärast seda vastavalt patsiendi ravivastusele. Nende patsientide puhul kuulub kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni regulaarne kontrollimine tavapärase arstliku jälgimise juurde.

Südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisele järgnev hüpotensioon põhjustada mõningast neerufunktsiooni edasist halvenemist. Selles olukorras on teatatud ägedast neerupuudulikkusest, mis tavaliselt on pöörduv.

Mõnel kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainult ühe neeru olemasolul ühe neeruarteri stenoosiga patsiendil, keda on ravitud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, on esinenud vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist, mis on tavaliselt olnud pärast ravi lõpetamist pöörduvad. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui patsiendil on ka renovaskulaarne hüpertensioon, on suurenenud raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse risk. Nende patsientide ravi tuleb alustada tähelepaneliku arstliku järelevalve all väikeste annustega ja annuse ettevaatliku tiitrimisega. Et ravi diureetikumidega võib olla ülalmainitut soodustav tegur, tuleb ravi nendega katkestada ja esimeste Lisinopril Grindeksiga ravimise nädalate jooksul neerufunktsiooni jälgida.

Mõnel hüpertensiooniga patsiendil, kellel eelnevat ilmset neeruveresoonte haigust ei ole, on tekkinud vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine (tavaliselt vähene ja mööduv), eriti kui Lisinopril Grindeksit on manustatud samaaegselt diureetikumiga. Suurema tõenäosusega tekib see olemasoleva neerukahjustusega patsientidel. Vajalik võib olla annuse vähendamine ja/või diureetikumi ja/või Lisinopril Grindeksiga ravimise katkestamine.

Ägeda müokardiinfarkti korral ei tohi ravi Lisinopril Grindeksiga alustada patsientidel, kellel on neerufunktsiooni häired, mida defineeritakse seerumi kreatiniini kontsentratsioonina üle 177 µmol/l ja/või proteinuuriana üle 500 mg/24 h. Kui neerufunktsiooni häired tekivad Lisinopril Grindeksiga ravi ajal (seerumi kreatiniini kontsentratsioon üle 265 µmol/l või ravieelse väärtuse kahekordistumine), peab arst kaaluma Lisinopril Grindeksi kasutamise lõpetamist. Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (sh lisinopriiliga) ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälekõri ja/või kõri angioödeemist. See võib tekkida ravi ajal ükskõik millal. Sellisel juhul tuleb Lisinopril Grindeksi manustamine kohe lõpetada ja alustada sobiva ravi ning jälgimisega, et tagada sümptomite täielik möödumine enne patsiendi väljakirjutamist. Isegi neil juhtudel, kui tekib ainult keele turse ilma hingamisraskusteta, võivad patsiendid vajada pikemaajalist jälgimist, sest ravi antihistamiinide ja kortikosteroididega ei pruugi olla piisav.

Väga harva on teatatud surmajuhtudest angioödeemi tõttu, mis on seotud kõriturse või keeletursega. Keele, häälekõri või kõri haaratusega patsientidel võib tõenäoliselt tekkida hingamisteede obstruktsioon, eriti neil, kellel on anamneesis hingamisteede operatsioonid. Sellisel juhul tuleb kohe rakendada erakorralist ravi. See võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede avatuna hoidmist. Patsient peab olema hoolika arstliku jälgimise all kuni sümptomite täieliku ja püsiva kadumiseni.

Mustanahalistel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutajatel on suurem risk angioödeemi tekkeks.

Patsientidel, kellel on anamneesis AKE inhibiitoritega mitteseotud angioödeem, võib olla AKE inhibiitori manustamise korral suurem risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast Lisinopril Grindeksi annust. Ravi Lisinopril Grindeksiga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Alustades ravi ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb olla ettevaatlik.

Anafülaktoidsed reaktsioonid hemodialüüsi saavatel patsientidel Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientide puhul, keda on dialüüsitud suure voolutusvõimega membraanidega (nt AN 69) ja ravitud samal ajal AKE inhibiitoriga. Neil patsientidel tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise klassi hüpertensioonivastase ravimi kasutamist.

Anafülaktoidsed reaktsioonid väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi ajal AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on dekstraansulfaadiga tehtava väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesi ajal esinenud harvadel juhtudel eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide vältimiseks katkestati enne iga afereesi ajutiselt ravi AKE inhibiitoriga.

Desensibilisatsioon Desensibiliseeriva ravi ajal (nt kiletiivaliste mürk) AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on tekkinud anafülaktoidseid reaktsioone. Selliste reaktsioonide vältimiseks on neil patsientidel AKE inhibiitorite manustamine ajutiselt katkestatud, kuid ravimi juhuslikul uuesti manustamisel on sümptomid uuesti avaldunud.

Maksapuudulikkus Väga harva on AKE inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikterusega ning progresseerub fulminantseks nekroosiks, mis (mõnikord) lõpeb surmaga. Selle sündroomi tekkemehhanism ei ole selge. Lisinopril Grindeksit saavad patsiendid, kellel tekib ikterus või oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, peavad Lisinopril Grindeksi võtmise katkestama ja läbima asjakohase arstliku järelkontrolli.

Neutropeenia/agranulotsütoos AKE inhibiitorite kasutamise korral on patsientidel esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Normaalse neerufunktsiooniga ja komplitseerivate teguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Neutropeenia ja agranulotsütoos pöörduvad pärast AKE inhibiitori võtmise lõpetamist. Erilise ettevaatusega peavad Lisinopril Grindeksit kasutama patsiendid, kellel on veresoonte kollageenhaigus, kes saavad immunosupressiivset ravi, ravi allopurinooli või prokaiinamiidiga või kellel esineb nende komplitseerivate tegurite kombinatsioon, eriti olemasoleva neerufunktsiooni häire korral. Mõnel neist patsientidest tekkisid rasked infektsioonid, mis vähestel juhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui Lisinopril Grindeksit kasutatakse selliste patsientide raviks, on soovitatav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile igast nakkusenähust. Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (sh ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei ole AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombinatsiooni tõttu tekkiv RAASi topeltblokaad soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui topeltblokaadravi peetakse vältimatuks, peab see toimuma ainult spetsialisti järelevalve all ning patsiendi neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku peab hoolikalt jälgima.

Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ei tohi AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid samaaegselt kasutada.

AKE inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel suuremat angioödeemi esinemissagedust kui teistest rassidest patsientidel. Nagu teised AKE inhibiitorid, võib ka Lisinopril Grindeks olla mustanahalistel patsientidel vererõhu langetamisel vähem efektiivne kui muu nahavärviga isikutel; arvatavasti on põhjus väikese reniinisisalduse suurem levimus kõrge vererõhuga mustanahaliste populatsioonis.

Köha Mõnikord tekib AKE inhibiitorite kasutamisel köha. Köha on iseloomult mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. Köha diferentsiaaldiagnoosimisel tuleb kaaluda ka AKE inhibiitoritest tingitud köha.

Kirurgia/anesteesia Patsientidel, kellele planeeritakse teha suur operatsioon või anesteesia hüpotensiooni tekitavate ravimitega, võib Lisinopril Grindeks blokeerida kompensatoorsele reniini vabanemisele järgnevat angiotensiin II moodustumist. Kui tekib hüpotensioon ja selle põhjus arvatakse olevat mainitud mehhanism, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Hüperkaleemia AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Kuid hüperkaleemia võib tekkida patsientidel, kellel on neerufunktsiooni häire, suhkurtõbi ja/või kes võtavad kaaliumi sisaldavaid toidulisandeid (sealhulgas soolaasendajaid), kaaliumi säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), muid ravimeid, mis on seotud seerumi kaaliumisisalduse suurenemisega (nt hepariin, trimetoprim või kotrimoksasool, mida tuntakse ka trimetoprimi/sulfametoksasoolina) ja eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatlikult ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.5).

Suhkurtõvega patsiendid Suukaudsete diabeedivastaste ainete või insuliiniga ravitavaid patsiente tuleb AKE inhibiitoriga ravimise esimese kuu jooksul hoolikalt jälgida glükeemilise kontrolli suhtes (vt lõik 4.5). Liitium Liitiumi ja Lisinopril Grindeksi kombinatsioon ei ole üldiselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Rasedus AKE inhibiitorite kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõendatud ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks, välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE inhibiitoriga peetakse äärmiselt vajalikuks. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada kohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hüpertensioonivastased ravimid Kui Lisinopril Grindeksit kombineeritakse teiste hüpertensioonivastaste ainetega (nt glütserüültrinitraat ja muud nitraadid või muud vasodilataatorid), võib tekkida aditiivne vererõhku langetav toime. Kliinilise uuringu andmed on näidanud, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombinatsiooni tõttu tekkiva reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) topeltblokaadi puhul esinevad sagedamini sellised kõrvaltoimed nagu hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemine (sh äge neerupuudulikkus), võrreldes ainult ühe RAASile toimiva ühendi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Angioödeemi riski suurendavad ravimid AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja imetajate rapamütsiini märklaua (mammalian target of rapamycin, mTOR) inhibiitoritega (nt temsiroliimus, siroliimus, everoliimus) või neutraalse endopeptidaasi (NEP) inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), vildagliptiini või koe plasminogeeni aktivaatoriga võib angioödeemi riski suurendada (vt lõik 4.4).

Diureetikumid Kui Lisinopril Grindeksit saava patsiendi ravile lisatakse diureetikum, on hüpertensioonivastane toime tavaliselt aditiivne. Juba diureetikume saavatel patsientidel ja eriti nendel, kelle diureetilise raviga alles hiljuti alustati, võib mõnikord vererõhk Lisinopril Grindeksi lisamisel ülemäära palju langeda. Lisinopril Grindeksi tõttu tekkiva sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust saab minimeerida, kui katkestada ravi diureetikumidega enne Lisinopril Grindeksiga ravi alustamist (vt lõigud 4.4 ja 4.2).

Kaaliumi sisaldavad toidulisandid, kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud ravimid, mis võivad seerumi kaaliumisisaldust suurendada Kuigi kaaliumisisaldus seerumis jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnel Lisinopril Grindeksiga ravitaval patsiendil tekkida hüperkaleemia. Kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid) või kaaliumi sisaldavate toidulisandite või soolaasendajate kasutamine, eriti neerufunktsiooni häiretega patsientidel, võib seerumi kaaliumisisaldust oluliselt suurendada. Ettevaatlik tuleb olla ka Lisinopril Grindeksi manustamisel koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt kaaliumi säästva diureetikumina nagu amiloriid. Seega ei ole soovitatav Lisinopril Grindeksi kasutamine kombinatsioonis ülalnimetatud ravimitega. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatlikult ja seerumi kaaliumisisaldust sageli kontrollida. Lisinopril Grindeksi kasutamine koos kaaliumi väljaviiva diureetikumiga võib diureetikumist põhjustatud hüpokaleemiat leevendada.

Tsüklosporiin AKE inhibiitorite kasutamisel koos tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatakse jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin AKE inhibiitorite kasutamisel koos hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatakse jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Liitium Liitiumi samaaegsel manustamisel AKE inhibiitoritega on teatatud liitiumi seerumikontsentratsioonide ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Samaaegne tiasiiddiureetikumide kasutamine võib suurendada liitiumi toksilisuse riski ja AKE inhibiitorite kasutamise tõttu liitiumi juba suurenenud toksilisust tugevdada. Lisinopril Grindeksi kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui kombinatsioon on vajalik, tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g/ööpäev AKE inhibiitorite samaaegsel manustamisel mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib hüpertensioonivastane toime nõrgeneda. Samaaegne AKE inhibiitorite ja MSPVA-de kasutamine võib suurendada neerufunktsiooni halvenemise, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse tekkimise riski ja põhjustada seerumi kaaliumisisalduse suurenemist, eriti olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel. Need toimed on tavaliselt pöörduvad. Sellist kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatlikult, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud. Pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt hiljem tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist.

Kuld Pärast süstitavate kullapreparaatide (nt naatriumaurotiomalaat) manustamist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud nitritoidreaktsioonidest (vasodilatatsiooni sümptomid, sealhulgas õhetus, iiveldus, pearinglus ja hüpotensioon).

Tritsüklilised antidepressandid / antipsühhootikumid / anesteetikumid Teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib vererõhku veelgi langetada (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet nõrgendada.

Diabeedivastased ravimid Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et samaaegne AKE inhibiitorite ja diabeedivastaste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) manustamine võib põhjustada vere glükoosisisaldust vähendava toime tugevnemist koos hüpoglükeemia tekke riskiga. Selle nähtuse tekkimine oli tõenäolisem kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ja neerukahjustusega patsientidel.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid, beetablokaatorid, nitraadid Lisinopril Grindeksit võib kasutada samal ajal atsetüülsalitsüülhappe (kardioloogilistes annustes), trombolüütikumide, beetablokaatorite ja/või nitraatidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimese trimestri ajal ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on AKE inhibiitorite kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõendatud ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks, välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE inhibiitoritega peetakse äärmiselt vajalikuks. Kui rasedus on tuvastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja alustada kohase alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on inimesel ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni halvenemist, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ning vastsündinule toksiline (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on esinenud kokkupuudet AKE inhibiitoriga, soovitatakse ultraheli abil kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Vastsündinuid, kelle emad on tarvitanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Et puuduvad andmed Lisinopril Grindeksi kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole Lisinopril Grindeksi kasutamine soovitatav ja eelistatud on tõendatud ohutusega ravimid, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimise ja masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Lisinopriili ja teiste AKE inhibiitorite kasutamisel on täheldatud ja registreeritud järgmisi kõrvaltoimeid, millel on järgmised esinemissagedused. Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: hemoglobiini vähenemine, hematokriti vähenemine Väga harv: luuüdi supressioon, aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, neutropeenia, agranulotsütoos (vt lõik 4.4), hemolüütiline aneemia, lümfadenopaatia, autoimmuunhaigus

Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv: hüpoglükeemia

Närvisüsteemi ja psühhiaatrilised häired Sage: pearinglus, peavalu Aeg-ajalt: meeleolumuutused, paresteesia, peapööritus, maitsetundlikkuse häired, hallutsinatsioonid Harv: vaimne segasus, olfaktoorsed häired Teadmata: depressiivsed sümptomid, sünkoop

Südame ja vaskulaarsed häired Sage: ortostaatiline toime (sealhulgas hüpotensioon) Aeg-ajalt: müokardiinfarkt või insult, arvatavasti ülemäärase hüpotensiooni järgselt suure riskiga patsientidel (vt lõik 4.4), palpitatsioonid, tahhükardia, Raynaud’ sündroom

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: köha Aeg-ajalt: riniit Väga harv: bronhospasm, sinusiit, allergiline alveoliit / eosinofiilne pneumoonia

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, oksendamine Aeg-ajalt: iiveldus, kõhuvalu ja seedehäired Harv: suukuivus Väga harv: pankreatiit, intestinaalne angioödeem, hepatiit (kas hepatotsellulaarne või kolestaatiline), ikterus ja maksapuudulikkus (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: lööve, kihelus Harv: urtikaaria, alopeetsia, psoriaas, ülitundlikkus / angioneurootiline turse: näo, jäsemete, huulte, keele, häälekõri ja/või kõri angioneurootiline turse (vt lõik 4.4) Väga harv: higieritus, pemfigus, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem, kutaanne pseudolümfoom

On teatatud sümptomite kompleksist, mis võib hõlmata ühte või mitut järgmistest: palavik, vaskuliit, müalgia, artralgia/artriit, positiivsed tuumavastased antikehad (ANA), kiirenenud settereaktsioon (ESR), eosinofiilia ja leukotsütoos, lööve, fotosensitiivsus või muud tüüpi dermatoloogiline avaldumine.

Neerude ja kuseteede häired Sage: neerufunktsiooni häire Harv: ureemia, äge neerupuudulikkus Väga harv: oliguuria/anuuria

Endokriinsüsteemi häired Harv: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: impotentsus

Harv: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: väsimus, asteenia

Uuringud Aeg-ajalt: vere uureasisalduse suurenemine, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hüperkaleemia Harv: seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine, hüponatreemia

Kliiniliste uuringute ohutusandmed viitavad, et lisinopriil on hüpertensiooniga lastel üldiselt hästi talutav ja ohutusprofiil selles vanuserühmas on võrreldav täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed ravimi üleannustamise kohta inimestel on piiratud. AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, vereringešokk, elektrolüütide tasakaalu häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Üleannustamise soovitatav ravi on füsioloogilise soolalahuse intravenoosne infusioon. Hüpotensiooni korral tuleb patsient paigutada šokiasendisse. Võimaluse korral võib kaaluda angiotensiin II infusiooni ja/või katehhoolamiinide intravenoosset manustamist. Kui üleannus võeti sisse hiljuti, tuleb kasutusele võtta lisinopriili elimineerimiseks sobivad meetmed (nt oksendamise esilekutsumine, maoloputus ning absorbentide ja naatriumsulfaadi manustamine). Lisinopril Grindeks on süsteemsest vereringest eemaldatav hemodialüüsi abil (vt lõik 4.4). Ravile allumatu bradükardia korral tuleb paigaldada südamestimulaator. Jälgida tuleb elulisi näitajaid ning kontrollida elektrolüütide ja kreatiniini kontsentratsioone seerumis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ATC-kood: C09AA03

Toimemehhanism Lisinopriil on peptidüüldipeptidaasi inhibiitor. See pärsib angiotensiini konverteerivat ensüümi (AKE), mis katalüüsib angiotensiin I konversiooni vasopressoorseks peptiidiks angiotensiin II-ks. Angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni sekretsiooni neerupealiste koorest. AKE inhibeerimise tulemusel väheneb angiotensiin II kontsentratsioon, mis omakorda vähendab vasopressoorset toimet ja aldosterooni sekretsiooni. Viimase vähenemise tulemusel võib veidi suureneda seerumi kaaliumisisaldus.

Farmakodünaamilised toimed Kuigi arvatakse, et lisinopriil langetab vererõhku eeskätt reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi supressiooni kaudu, avaldab lisinopriil hüpertensioonivastast toimet ka nendel kõrge vererõhuga patsientidel, kellel on reniini aktiivsus väike. AKE on identne kininaas II-ga – ensüümiga, mis lagundab bradükiniini. Kas bradükiniini kui tugeva vasodilatatoorse peptiidi sisalduse suurenemisel on oma osa ka lisinopriili terapeutilises toimes, vajab veel selgitamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lisinopriili toimet südamepuudulikkusest tingitud suremusele ja haigestumusele uuriti, võrreldes suuri annuseid (32,5 mg või 35 mg üks kord ööpäevas) väikeste annustega (2,5 mg või 5 mg üks kord ööpäevas). Uuringus, milles osales 3164 patsienti ja ellujäänud patsientide järelkontrolliperioodi mediaankestus oli 46 kuud, vähendas lisinopriili suur annus võrreldes väikese annusega kombineeritud tulemusnäitaja (üldsuremus ja mis tahes põhjusel hospitaliseerimine) riski 12% (p = 0,002) ning üldsuremuse riski ja kardiovaskulaarsete haiguste tõttu hospitaliseerimiste riski 8% (p = 0,036). Täheldati riski vähenemist nii üldsuremuses (8%; p = 0,128) kui ka kardiovaskulaarses suremuses (10%; p = 0,073). Post-hoc analüüsi kohaselt vähenes suurte lisinopriili annustega ravitud patsientidel südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste arv 24% võrra (p = 0,002) võrreldes nendega, kes said lisinopriili väikeses annuses. Sümptomaatiliselt kasulik toime oli nii lisinopriili suurte kui ka väikeste annustega ravitud patsientidel sarnane.

Uuringu tulemused näitasid, et üldine kõrvaltoimete profiil (nende iseloom ja hulk) on patsientidel, keda raviti lisinopriili suurte annustega ja neil, kes said väikseid annuseid, sarnane. AKE inhibeerimisest tingitud eeldatavad nähud, nagu hüpotensioon või neerufunktsiooni muutused, olid lihtsalt kontrolli alla saadavad ja vajasid harva ravi katkestamist. Lisinopriili suurte annustega ravitud patsientidel oli köha harvem kui väikeste annustega ravitud patsientidel.

Uuringus GISSI-3, milles kasutati 2 x 2 faktoriaalset ülesehitust, võrreldi 19 394 patsiendil, kellele määrati ravi 24 tunni jooksul pärast ägeda müokardiinfarkti teket, lisinopriili ja glütserüültrinitraadi (manustatuna 6 nädala jooksul eraldi või kombineeritult) toimet kontrollrühmaga. Lisinopriil vähendas suremuse riski statistiliselt olulisel määral (11%) võrreldes kontrollrühma näitajaga (2p = 0,03). Glütserüültrinitraadiga saavutatud riski vähenemine ei olnud märkimisväärne, kuid glütserüültrinitraadi ja lisinopriili kombinatsioon vähendas suremust olulisel määral (17%) võrreldes kontrollrühma näitajaga (2p = 0,02). Eakate (vanus > 70 aastat) ja naiste alarühmades, mis olid eelmääratletud kui suure suremusriskiga patsiendid, täheldati olulist positiivset mõju kombineeritud tulemusnäitajale (suremus ja südametalitlus). Kõigi patsientide hulgas, sh suure riskiga alarühmades, näitas kombineeritud tulemusnäitaja ka 6. kuul olulist kasulikku toimet neil patsientidel, keda oli 6 nädala jooksul ravitud lisinopriili või lisinopriili ja glütserüültrinitraadiga, mis viitab lisinopriili ennetavale toimele. Nagu igasuguse vasodilataatorravi puhul eeldatav, on ka lisinopriiliga seotud hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissageduse suurenemine, kuid need ei olnud seotud proportsionaalse suremuse suurenemisega. Topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus, kus lisinopriili võrreldi kaltsiumikanali blokaatoritega 335-l hüpertensiooni ja 2. tüüpi suhkurtõvega osalejal, kellel oli algstaadiumis (mikroalbuminuuriaga) nefropaatia ning 12 kuu jooksul manustati lisinopriili annustes 10 mg kuni 20 mg üks kord ööpäevas, vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk 13/10 mm Hg võrra ja albumiini eritumine uriiniga 40% võrra. Võrdlusel kaltsiumikanali blokaatoriga, mis langetas vererõhku samaväärselt, täheldati lisinopriilravi saanud patsientidel albumiini eritumises uriiniga oluliselt suuremat vähenemist, mis tõendab, et lisaks vererõhku alandavale toimele vähendas lisinopriili AKE-t inhibeeriv toime mikroalbuminuuriat oma otsese toime tõttu neerukoele.

Ravi lisinopriiliga ei mõjuta glükeemilist kontrolli, mida näitas märkimisväärse toime puudumine glükeeritud hemoglobiini (HbA ) sisaldusele. Reniini-angiotensiinisüsteemile (RAS) toimivad ained AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatori kombinatsiooni kasutamist on uuritud kahes suures randomiseeritud kontrollitud uuringus – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Uuring ONTARGET viidi läbi patsientidega, kellel oli anamneesis kardiovaskulaarne või tserebrovaskulaarne haigus või 2. tüüpi suhkurtõbi koos lõpporgani kahjustuse sümptomitega. Uuring VA NEPHRON-D viidi läbi 2. tüüpi suhkurtõve ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidega.

Nendes uuringutes ei leitud olulist kasulikku toimet neerudega seotud ja/või kardiovaskulaarsetele tulemustele ega suremusele; samas täheldati monoteraapiaga võrreldes suuremat hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski. Arvestades nende sarnaste farmakodünaamiliste omadustega, on need tulemused olulised ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptorite blokaatorite puhul. Seetõttu ei tohi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel kasutada AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid samaaegselt.

Uuringu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) eesmärgiks oli uurida AKE inhibiitoriga või angiotensiin II retseptori blokaatoriga standardravile aliskireeni lisamise kasulikkust patsientidel, kelle oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja krooniline neeruhaigus või kardiovaskulaarne haigus või mõlemad. Uuring lõpetati ennetähtaegselt kõrvaltoimete suurenenud riski tõttu. Nii kardiovaskulaarne suremus kui ka insult olid aliskireeni rühmas arvuliselt sagedamad kui platseeborühmas; ka kõrvaltoimetest ja tõsistest huvipakkuvatest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed Kliinilises uuringus, mis hõlmas 115 hüpertensiooniga last (vanus 6...16 aastat), said alla 50 kg kaaluvad patsiendid kas 0,625 mg, 2,5 mg või 20 mg lisinopriili üks kord ööpäevas ja patsiendid, kes kaalusid 50 kg või rohkem, said kas 1,25 mg, 5 mg või 40 mg lisinopriili üks kord ööpäevas. Teise nädala lõpuks langetas üks kord päevas manustatud lisinopriil vererõhku annusest sõltuvalt, püsiv hüpertensioonivastane toime ilmnes suuremate annustega kui 1,25 mg.

Seda toimet kinnitas ravimi ärajätmise faas, mille ajal tõusis diastoolne rõhk platseeborühma randomiseeritud patsientidel umbes 9 mm Hg rohkem kui neil patsientidel, kes olid randomiseeritud lisinopriili keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lisinopriili annusest sõltuv hüpertensioonivastane toime oli sarnane erinevates demograafilistes alarühmades: vanus, Tanneri skaala staadium, sugu ja rass.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lisinopriil on suukaudne sulfhüdrüüli mittesisaldav AKE inhibiitor.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist saabub lisinopriili maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 7 tunni jooksul, kuigi ägeda müokardiinfarktiga patsientidel on täheldatud maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise vähest hilinemist. Uriinis leiduva ravimi põhjal võib järeldada, et lisinopriil imendub keskmiselt 25% ulatuses ja patsienditi võib varieeruvus uuritud annusevahemikus (5…80 mg) olla 6…60%. Südamepuudulikkusega patsientidel on absoluutne biosaadavus ligikaudu 16% väiksem. Toit lisinopriili imendumist ei mõjuta.

Jaotumine Lisinopriil ei seondu seerumis muude valkudega peale vereringes leiduva angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE). Katsed rottidega näitavad, et lisinopriil läbib hematoentsefaalbarjääri halvasti.

Eritumine Lisinopriil ei metaboliseeru ja eritub täiesti muutumatul kujul uriiniga. Korduval manustamisel on lisinopriili efektiivne poolväärtusaeg 12,6 tundi. Lisinopriili kliirens tervetel isikutel on ligikaudu 50 ml/min. Vähenevatel seerumkontsentratsioonidel on pikenenud terminaalne eliminatsioonifaas, mis ei soodusta ravimi kumuleerumist. See terminaalne faas ei sõltu enam annusest ja viitab arvatavasti küllastuvale seondumisele AKE-ga.

Maksakahjustus Tervete isikutega võrreldes vähenes lisinopriili imendumine tsirroosiga patsientidel maksafunktsiooni kahjustuse tõttu (ligikaudu 30%, määratud uriinist leitud ravimi järgi), kuid kliirensi vähenemise tõttu ekspositsioon lisinopriilile suurenes (ligikaudu 50%).

Neerukahjustus Peamiselt neerude kaudu erituva lisinopriili eliminatsioon väheneb neerufunktsiooni kahjustuse korral, kuid see vähenemine on kliiniliselt oluline ainult siis, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus on alla 30 ml/min. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) korral suurenes keskmine AUC ainult 13% võrra, samas kui raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens 5…30 ml/min) täheldati keskmise AUC 4,5-kordset suurenemist.

Lisinopriili saab organismist eemaldada dialüüsiga. 4-tunnise hemodialüüsi ajal vähenes lisinopriili plasmakontsentratsioon keskmiselt 60%, dialüüsi kliirens oli vahemikus 40...55 ml/min.

Südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsientidel on ekspositsioon lisinopriilile suurem võrreldes tervetel isikutel täheldatuga (AUC suurenemine keskmiselt 125%), kuid uriiniga eritunud lisinopriili järgi on imendumine võrreldes tervete isikutega ligikaudu 16% vähenenud.

Lapsed Lisinopriili farmakokineetilist profiili uuriti 29-l hüpertensiooniga lapsel, kelle vanus oli 6…16 aastat ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus üle 30 ml/min/1,73 m2. Pärast 0,1…0,2 mg/kg annuseid tekkisid lisinopriili tasakaaluseisundi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 6 tunni jooksul ja imendumise määr oli uriinis leidunud ravimi järgi umbes 28%. Need väärtused on sarnased varem täiskasvanutel leitud väärtustega. Selles uuringus olid laste AUC ja C -i väärtused sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Eakad Eakatel on ravimi plasmakontsentratsioon suurem ja plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala suurem (ligikaudu 60% suurenenud) kui noorematel isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldfarmakoloogilised, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. On näidatud, et ravimiklassina tekitavad angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid loote hilises arengustaadiumis kõrvaltoimeid, mille tulemuseks on loote surm ja kaasasündinud häired, mis haaravad eriti koljut. Samuti on teatatud fetotoksilisusest, emakasisesest kasvupeetusest ja avatud arterioosjuhast. Arvatakse, et need arenguanomaaliad on osaliselt põhjustatud AKE inhibiitorite otsesest toimest loote reniini-angiotensiinisüsteemile, osaliselt aga isheemiast, mida põhjustab ema hüpotensioon, loote-platsenta verevoolu vähenemine ning lootele hapniku/toitainete edastamise vähenemine.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumvesinikfosfaat (E 341) Maisitärklis Mannitool (E 421) Krospovidoon (E 1202) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551) Magneesiumstearaat (E 572)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletid 18 kuud

Lisinopril Grindeks 10 mg tabletid ja Lisinopril Grindeks 20 mg tabletid 2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletid Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Lisinopril Grindeks 10 mg tabletid ja Lisinopril Grindeks 20 mg tabletid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/PVDC blistrid. Blister sisaldab 10 või 14 tabletti. Ühes pappkarbis on 14, 28, 30, 56, 60, 84 või 98 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti Tel: +371 6708 3205 Faks: +371 6708 3505 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 1106623 10 mg: 1105723 20 mg: 1105823

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2023