Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Liraglutide STADA 6 mg/ml süstelahus pen-süstlis
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml lahust sisaldab 6 mg liraglutiidi. Üks pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi 3 ml-s.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus (süste).
Selge ja värvitu või peaaegu värvitu isotooniline lahus, mis praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi; pH = 8,15.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Liraglutide STADA on näidustatud ebapiisavalt kontollitud 2. tüüpi diabeedi raviks täiskasvanutele, noorukitele ja 10-aastastele ning vanematele lastele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:
- monoteraapiana, kui metformiin on talumatuse või vastunäidustuste tõttu sobimatu;
- lisaks teistele diabeediravimitele.
Uuringute tulemusi erinevate kombinatsioonide, vere glükoosisisalduse kontrolli ja kardiovaskulaarsete episoodide ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Parandamaks gastrointestinaalset taluvust, on esialgne annus 0,6 mg liraglutiidi ööpäevas. Mitte varem kui ühe nädala pärast tuleks annust suurendada 1,2 mg-ni. Mõnedele patsientidele võib osutuda kasulikuks annuse suurendamine 1,2 mg-st 1,8 mg-ni. Vastavalt kliinilisele vastusele ning mitte varem kui ühe nädala möödudes võib vere glükoosi taseme regulatsiooni edasiseks parandamiseks suurendada annust 1,8 mg-ni. Suuremaid päevaseid annuseid kui 1,8 mg ei soovitata. Kui Liraglutide STADA’t lisatakse sulfonüüluureale või insuliinile, tuleks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia ohtu (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi sulfonüüluureaga on näidustatud ainult täiskasvanud patsientidele.
Liraglutide STADA annuse kohandamiseks pole patsiendil endal vaja glükoosi taset jälgida. Patsiendipoolne vere glükoosisisalduse jälgimine on vajalik sulfonüüluurea ja insuliini annuse kohandamiseks, eeskätt ravi alguses Liraglutide STADA ja insuliini annuse vähendamisel. Insuliini annust on soovitatav vähendada etapiviisiliselt.
Erirühmad
Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Annust ei ole tarvis kohandada vanusest sõltuvalt (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravikogemus
puudub lõppstaadiumi neeruhaigusega patsientidel ja Liraglutide STADA’t ei saa seetõttu soovitada nende patsientide raviks (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole soovitatav kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral. Liraglutide STADA ei ole soovitatav raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 5.2).
Lapsed Noorukitel ja 10-aastastel ning vanematel lastel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed puuduvad alla 10-aastaste laste kohta (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Manustamisviis
Liraglutide STADA on ette nähtud subkutaanseks kasutamiseks. Liraglutide STADA’t ei tohi manustada veeni- ega lihasesiseselt.
Liraglutide STADA’t manustatakse üks kord ööpäevas mis tahes kellaajal, sõltumata söögikordadest. Seda võib süstida kõhtu, reide või õlavarde. Süstimiskohta ja -aega võib muuta ilma annust kohandamata. Siiski on soovitatav süstida Liraglutide STADA’t iga päev umbes samal, sobivaimaks peetaval kellaajal. Süstekohta tuleb alati vahetada, et vähendada süstekohas amüloidvalgu kuhjumise riski (vt lõik 4.8). Lisajuhiseid manustamise kohta vt lõigust 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Liraglutiidi ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.
Liraglutiid ei asenda insuliini. Insuliinisõltuvatel patsientidel on pärast insuliini järsku ärajätmist või annuse vähendamist teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (vt lõik 4.2).
Kliinilise kasutamise kogemus puudub NYHA (New York Heart Association) IV klassi südame paispuudulikkusega patsientide osas ja seepärast ei soovitata liraglutiidi nendel patsientidel kasutada.
Kasutamise kogemus põletikulist soolehaigust ja diabeetilist gastropareesi põdevate patsientide osas on piiratud. Liraglutiidi kasutamist nendele patsientidele ei soovitata, kuna selle kasutamisega võivad kaasneda seedetraktiga seotud mööduvad kõrvalnähud, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Üldanesteesia või sügava sedatsiooniga seotud aspiratsioon
GLP-1 retseptori agoniste saanud patsientidel on üldanesteesia või sügava sedatsiooni ajal teatatud aspiratsioonipneumoonia juhtudest. Seetõttu tuleb enne üldanesteesia või sügava sedatsiooniga protseduuride tegemist arvestada mao jääksisalduse suurenenud riskiga, mis on tingitud mao aeglustunud tühjenemisest (vt lõik 4.8).
Äge pankreatiit
GLP-1 retseptori agonistide kasutamisel on esinenud ägedat pankreatiiti. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Kui kahtlustatakse pankreatiiti, tuleb liraglutiidi kasutamine katkestada. Kui ägeda pankreatiidi esinemine on tõendatud, ei tohi liraglutiidiga uuesti alustada (vt lõigud 4.8 ja 5.1).
Kilpnäärmehaigused
Kliiniliste uuringute käigus esines kilpnäärme kõrvaltoimeid, näiteks struumat ja seda eriti eelnevate
kilpnäärme haigustega patsientidel. Seepärast tuleb liraglutiidi nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.
Hüpoglükeemia
Patsientidel, kellele manustatakse liraglutiidi koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib suureneda hüpoglükeemia oht (vt lõik 4.8). Hüpoglükeemia riski saab vähendada sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamisega.
Dehüdratsioon
On teatatud liraglutiidiga ravi saanud patsientide dehüdratsiooni sümptomitest, sealhulgas neerufunktsiooni häirest ja akuutsest neerupuudulikkusest. Liraglutiidiga ravitavaid patsiente tuleb teavitada gastrointestinaalsete kõrvaltoimetega kaasneda võivast dehüdratsiooni võimalikust ohust ja ettevaatusabinõudest, kuidas veekaotust vältida.
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro on liraglutiid näidanud väga väikest potentsiaali farmakokineetilisteks koostoimeteks teiste aktiivsete toimeainetega, mis on seotud tsütokroom P450 ja plasmavalkude sidumisega.
Liraglutiidi põhjustatud mõningane mao tühjenemise aeglustumine võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist. Koostoime uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist imendumise aeglustumist ja seepärast ei ole vaja annust kohandada. Üksikutel liraglutiidiga ravi saanud patsientidel esines vähemalt üks raske kõhulahtisuse juhtum. Kõhulahtisus võib mõjutada samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite imendumist.
Varfariin ja teised kumariini derivaadid
Koostoimet ei ole uuritud. Ei saa välistada kliiniliselt olulist koostoimet halva lahustuvuse või kitsa terapeutilise indeksiga toimeainetega, nagu varfariin. Liraglutiidiga ravi alustamisel on soovitatav varfariini või teisi kumariini derivaate kasutavate patsientide puhul sagedamini jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR, International Normalised Ratio). Paratsetamool
Liraglutiid ei muutnud paratsetamooli üldist ekspositsiooni pärast 1000 mg üksikannust. Paratsetamooli C vähenes 31% ja mediaanne t pikenes kuni 15 min. Annuse kohandamine max max paratsetamooli samaaegseks kasutamiseks ei ole vajalik. Atorvastatiin
Liraglutiid ei muutnud atorvastatiini üldist ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral pärast atorvastatiini 40 mg üksikannuse manustamist. Seega ei ole atorvastatiini annust koos liraglutiidiga kasutamisel vaja kohandada. Koos liraglutiidiga kasutamisel vähenes atorvastatiini C 38% ja mediaanne t pikenes ühelt tunnilt kolmele. max Griseofulviin Liraglutiid ei muutnud griseofulviini üldist ekspositsiooni pärast griseofulviini 500 mg üksikannuse manustamist. Griseofulviini C suurenes 37%, samas kui mediaanne t ei muutunud. Griseofulviini ning teiste madala lahustuvuse ja kõrge läbitavusega ühendite annuste kohandamine eiole vajalik.
Digoksiini 1 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas digoksiini AUC vähenemist 16%; C vähenes 31%. Digoksiini mediaanne t pikenes ühelt tunnilt 1,5 tunnile. Digoksiini annuse max max kohandamine ei ole nende tulemuste põhjal vajalik. Lisinopriil
Lisinopriili 20 mg üksikannuse manustamine koos liraglutiidiga näitas lisinopriili AUC vähenemist 15%; C vähenes 27%. Koos liraglutiidiga kasutatud lisinopriili mediaanne t pikenes 6 tunnilt 8 max max tunnile. Lisinopriili annuse kohandamine ei ole nende tulemuste põhjal vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased ravimid
Rasestumisvastase ravimi üksikannuse manustamisele järgnenud liraglutiidi manustamine vähendas etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli C vastavalt 12% ja 13%. Koos liraglutiidiga pikenes mõlema komponendi t 1,5 tundi. Kliiniliselt olulist mõju etinüülöstradiooli või levonorgestreeli üldisele max ekspositsioonile ei esinenud. Seetõttu eeldatakse, et manustamine koos liraglutiidiga ei kahjusta rasestumisvastaste ravimite toimet. Insuliin Manustades stabiilses seisundis 2. tüüpi diabeediga patsientidele ühekordse annusena 0,5 Ü/kg detemirinsuliini koos 1,8 mg liraglutiidiga ei täheldatud liraglutiidi ja detemirinsuliini vahelist farmakokineetilist ega farmakodünaamilist koostoimet.
Lapsed
Koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Liraglutiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Liraglutiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, selle asemel soovitatakse kasutada insuliini. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb liraglutiidiga ravi katkestada.
Imetamine
Pole teada, kas liraglutiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et liraglutiidi ja sarnase struktuuriga metaboliitide eritumine piima on madal. Mittekliinilised uuringud on näidanud ravi seotust piima imevate vastsündinud rotipoegade kasvu aeglustumisega (vt lõik 5.3). Ravikogemuste puudumise tõttu ei tohi liraglutiidi rinnaga toitmise ajal kasutada.
Fertiilsus
Peale elujõuliste implantatsioonide arvu väikse vähenemise ei täheldatud loomkatsetes fertiilsuse suhtes kahjulikke toimeid.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Liraglutiid ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsientidele tuleb soovitada ettevaatusabinõude rakendamist, vältimaks hüpoglükeemiat
autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal, eriti kui liraglutiidi kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Viie pikaajalise IIIa faasi kliinilise uuringu käigus sai üle 2500 täiskasvanud patsiendi kas ainult liraglutiidiga ravi või liraglutiidiga ravi kombineerituna metformiini, sulfonüüluurea (koos metformiiniga või ilma) või metformiini ja rosiglitasooniga.
Kliiniliste uuringute käigus täheldati kõrvaltoimetest kõige sagedamini seedetrakti häireid: iiveldust ja kõhulahtisust esines väga sageli, samas kui oksendamist, kõhukinnisust, kõhuvalu ja seedehäireid esines sageli. Need seedetraktiga seotud kõrvaltoimed võivad ilmneda sagedamini ravi algusjärgus.
Tavaliselt vähenevad need reaktsioonid ravi jätkudes mõne päeva või nädala jooksul. Sageli esines ka peavalu ja nina-neelupõletikku. Lisaks esines hüpoglükeemiat sageli, ka väga sageli, kui liraglutiidi kasutati koos sulfonüüluureaga. Tõsist hüpoglükeemiat täheldati peamiselt ravimi kasutamisel koos sulfonüüluureaga.
Kõrvaltoimete tabel Tabelis 1 on loetletud pikaajaliste IIIa faasi kontrolliga uuringute ning LEADER uuringu (pikaajaline kardiovaskulaarsete tulemuste uuring) jooksul teatatud kõrvaltoimed ja spontaansed (turuletulekujärgsed) teated. Kõigi kõrvaltoimete sagedus on arvutatud nende IIIa faasi uuringutes ilmnemise alusel. Esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1 Pikaajaliste IIIa faasi kontrolliga uuringute ja pikaajalise kardiovaskulaarsete tulemuste uuringu (LEADER) käigus tuvastatud kõrvaltoimed ning spontaanselt (turuletuleku järgselt) teatatud kõrvaltoimed
MedDRA Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Organsüsteemi sage klassid Infektsioonid ja Nina-neelupõletik infestatsioonid Bronhiit Immuunsüsteemi Anafülaktilis häired ed Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Dehüdratsioon toitumishäired Anoreksia Närvisüsteemi Peavalu Düsgeusia häired Pearinglus Südame häired Südame
MedDRA Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Organsüsteemi sage klassid Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Aeglustunud Peensoole Pankreatiit Maksa ja sapiteede Sapikivid häired Sapipõiepõletik Naha ja naha Lööve Nõgestõbi Naha aluskoe kahjustused Kihelemine amüloidoos Neerude ja Neerufunktsioon kuseteede häired i häire Üldised häired ja Väsimus Halb enesetunne manustamiskoha Süstekoha reaktsioonid reaktsioonid Uuringud Lipaasi aktiivsuse * Saadud ainult kontrolliga IIIB ja IV faasi uuringutest, kus neid mõõdeti. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilistes uuringutes tuvastatud hüpoglükeemia esinemissagedus oli liraglutiidi kasutamisel monoteraapiana madalam kui patsientidel, keda raviti võrdlusravimiga (glimepiriidiga). Kõige sagedamini esinesid kõrvaltoimetest seedetrakti häired ning infektsioonid ja infestatsioonid. Hüpoglükeemia Enamik kliiniliste uuringute käigus esinenud hüpoglükeemia juhtudest olid kerged. Liraglutiidi monoteraapiana kasutamise uuringutes ei ilmnenud ühtegi tõsise hüpoglükeemia juhtu. Tõsist hüpoglükeemiat võib esineda aeg-ajalt ja seda on täheldatud peamiselt liraglutiidi kasutamisel koos sulfonüüluureaga (0,02 juhtu patsiendiaasta kohta). Üksikuid juhte (0,001 juhtu patsiendiaasta kohta) täheldati liraglutiidi manustamisel koos teiste suu kaudu võetavate diabeediravimitega, välja arvatud sulfonüüluuread. Hüpoglükeemia risk on väike basaalinsuliini ja liraglutiidi kooskasutamisel (1,0 juhtu patsiendiaasta kohta, vt lõik 5.1). LEADER uuringus oli tõsise hüpoglükeemia juhtude esinemissagedus liraglutiidi puhul väiksem kui platseebo puhul (1,0 võrreldes 1,5 juhuga 100 patsiendiaasta kohta; hinnanguline esinemissagedus 0,69 [0,51 kuni 0,93] (vt lõik 5.1). Patsientidel, keda raviti seguinsuliiniga uuringu algul ning vähemalt järgneva 26 nädala jooksul, oli tõsise hüpoglükeemia esinemissagedus nii liraglutiidi kui ka platseebo puhul 2,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Seedetrakti häired Liraglutiidi kombineerimisel metformiiniga esines 20,7%-l patsientidest vähemalt üks iiveldusjuht ning 12,6%-l patsientidest vähemalt üks kõhulahtisuse juht. Liraglutiidi kombineerimisel sulfonüüluureaga oli 9,1%-l patsientidest vähemalt üks iiveldusjuht ning 7,9%-l patsientidest vähemalt üks kõhulahtisuse juht. Enamik juhtudest olid kerged kuni mõõdukad ja esinesid annusest sõltuval moel. Iivelduse sagedus ja raskus vähenes enamasti ravi jätkudes.
Seedetrakti häired võivad sageneda üle 70 aasta vanustel patsientidel, keda ravitakse liraglutiidiga. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vastavalt 60…90 ml/min ja 30…59 ml/min) patsientidel võib olla rohkem seedetrakti toimeid liraglutiidiga ravi ajal.
Sapikivid ja sapipõiepõletik Liraglutiidi pikaajalistes, IIIa faasi kontrolliga kliinistes uuringutes on üksikjuhtudel teatatud sapikividest (0,4%) ja sapipõiepõletikust (0,1%). LEADER uuringus oli sapikivide ja sapipõiepõletiku esinemissagedus vastavalt 1,5% ja 1,1% liraglutiidi puhul ning 1,1% ja 0,7% platseebo puhul (vt lõik 5.1).
Naha amüloidoos Süstekohas võib tekkida naha amüloidoos (vt lõik 4.2).
Katkestamine Pikaajalistes kontrolliga uuringutes (26 nädalat või kauem) oli kõrvaltoimetest põhjustatud katkestamise juhte 7,8% liraglutiidiga ravi saanud patsientide osas ja 3,4% võrdlusravimit saanute osas. Kõige sagedamini põhjustasid liraglutiidiga ravi katkestamise iiveldus (2,8% patsientidest) ja oksendamine (1,5%).
Süstekoha reaktsioonid Pikaajaliste (26 nädalat või rohkem) kontrolliga uuringute käigus tekkis süstekoha reaktsioone umbes 2%-l liraglutiidi saanud patsientidest. Need reaktsioonid olid tavaliselt kerged.
Pankreatiit Liraglutiidi pikaajaliste, III faasi kontrolliga kliiniliste uuringute käigus esines üksikuid ägeda pankreatiidi juhte (< 0,2%). Pankreatiidist on teatatud ka turuletulekujärgselt. LEADER uuringus oli ägeda pankreatiidi kinnitatud esinemissagedus 0,4% liraglutiidi puhul ning 0,5% platseebo puhul (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Allergilised reaktsioonid Liraglutiidi turuloleku ajal on teatatud allergilistest reaktsioonidest, sh nõgestõbi, punetus, kihelemine. Liraglutiidi turuloleku ajal on teatatud mõnest koos lisanähtudega esinenud anafülaktilisest reaktsioonist, nagu hüpotensioon, südamepekslemine, düspnoe ja ödeem. Liraglutiidi pikaajaliste kliiniliste uuringute käigus on ette tulnud üksikuid angioödeemi juhte (0,05%).
Lapsed Üldiselt oli noorukitel ja 10-aastastel ning vanematel lastel esinenud kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste võrreldav täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetega. Kinnitatud hüpoglükeemia episoodide määr oli kõrgem liraglutiidi rühmas (0,58 juhtu patsiendiaasta kohta) võrreldes platseeboga (0,29 juhtu patsiendiaasta kohta). Enne kinnitatud hüpoglükeemia episoodi insuliiniga ravitud patsientidel oli nende episoodide määr kõrgem liraglutiidi rühmas (1,82 juhtu patsiendiaasta kohta) kui platseeborühmas (0,91 juhtu patsiendi aasta kohta). Tõsise hüpoglükeemia episoode liraglutiidiga ravi saanud rühmas ei esinenud. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes ja turuloleku ajal on teatatud kuni 40-korda (72 mg) säilitusannust ületavatest annustest. Teatatud juhtumid hõlmasid rasket iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust ja rasket hüpoglükeemiat. Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliiniliste nähtude ja sümptomite kohast toetavat ravi. Patsienti tuleb jälgida dehüdratsiooni kliiniliste nähtude suhtes ja jälgida ka veresuhkru taset.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: diabeedi raviks kasutatavad ained, glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoogid. ATC kood: A10BJ02.
Toimemehhanism
Liraglutiid on glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoog, millel on 97%-line järjestuse homoloogia inimese GLP-1 suhtes, mis seob ja aktiveerib GLP-1 retseptorit. GLP-1 retseptor on endogeense sisesekretsiooni hormooni GLP-1 sihtmärk. GLP-1 võimendab glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni pankrease beetarakkudest. Erinevalt endogeensest GLP-1-st sobib liraglutiid oma farmakokineetilise ja farmakodünaamilise profiili poolest manustada inimestele üks kord ööpäevas. Pärast nahaalust manustamist põhineb pikendatud toimeprofiil kolmel mehhanismil: omavaheline seondumine, mille tagajärjeks on aeglane imendumine; seondumine albumiiniga; ja suurem ensümaatiline stabiilsus dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ja neutraalse endopeptidaasi (NEP) ensüümide suhtes, mille tagajärjeks on pikk plasma poolväärtusaeg.
Liraglutiidi toime vahendajaks on spetsiifiline koostoime GLP-1 retseptoritega, mis tingib tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) aktiivsuse suurenemise. Liraglutiid stimuleerib insuliini sekretsiooni glükoosist sõltuval moel. Samal ajal vähendab liraglutiid glükagooni liigsekretsiooni, samuti glükoosist sõltuval moel. Seega, kui vereglükoos on kõrge, stimuleeritakse insuliini sekretsiooni ja pärsitakse glükagooni sekretsiooni. Hüpoglükeemia ajal vähendab liraglutiid, ümberpöördult, insuliini sekretsiooni ega pärsi glükagooni sekretsiooni. Vereglükoosi alandamise mehhanism hõlmab ka mao tühjenemise mõningast aeglustumist. Liraglutiid vähendab kehakaalu ja keha rasvamassi mehhanismide abil, mis soodustavad näljatunde ja energiatarbe vähenemist.GLP-1 on söögiisu ja toidu omastamise füsioloogiline regulaator, kuid selle toimemehhanism ei ole lõplikult selge.
Loomkatsetes ilmnes, et liraglutiidi perifeersel manustamisel mõjutab see spetsiifilisi ajupiirkondi, mis osalevad söögiisu regulatsioonis. GLP-1 retseptori (GLP-1R) spetsiifilise aktiveerimise kaudu mõjutab liraglutiid olulisi signaale, mis suurendavad küllastustunnet ja vähendavad näljatunnet, põhjustades sellega kehakaalu langust. GLP-1 retseptoritel on samuti spetsiifilised asukohad südames, veresoontes, immuunsüsteemis ja neerudes. Hiire ateroskleroosi mudelites hoidis liraglutiid ära aterosklerootiliste naastude progresseerumise aordis ja vähendas põletikku naastude piirkonnas ning sellel oli kasulik toime plasma lipiididele. Liraglutiid ei vähendanud naastude suurust juba moodustunud naastudes. Farmakodünaamilised toimed
Liraglutiidil on 24-tunnine toimeaeg ning ta parandab vere glükoosisisalduse kontrolli, alandades paastuglükoosi ja söömisjärgse glükoosi taset 2. tüüpi diabeediga patsientidel.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Nii vere glükoosisisalduse kontrolli paranemine, kui ka kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse vähenemine, on 2. tüüpi diabeedi ravi lahutamatu osa.
Liraglutiidi glükeemilise mõju hindamiseks viidi läbi viis topeltpimedat randomiseeritud kontrolliga IIIa faasi kliinilist täiskasvanute uuringut (Tabel 2). Võrreldes platseeboga parandas liraglutiidiga ravi kliiniliselt ja statistiliselt olulisel määral glükeeritud hemoglobiini A (HbA ), paastuglükoosi ja söögijärgse glükoosi taset. Nimetatud uuringutes osales 3978 2. tüüpi diabeeti põdevat patsienti (2501 said liraglutiidiga ravi), neist 53,7% olid mehed ja 46,3% naised, 797 patsienti (508 said liraglutiidiga ravi) olid vähemalt 65- aastased ja 113 (66 said liraglutiidiga ravi) olid vähemalt 75-aastased.
Lisaks viidi läbi 4 avatud randomiseeritud kontrolliga uuringut, millega hõlmati kokku 1901 patsienti (vastavalt 464, 658, 323 ja 177 patsienti uuringu kohta) ja üks topeltpime, randomiseeritud, kontrolliga kliiniline uuring 2. tüüpi diabeedi ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidega (279 patsienti).
Liraglutiidiga viidi läbi ka ulatuslik kardiovaskulaarsete tulemuste uuring (LEADER uuring), milles osales 9340 2. tüüpi diabeeti põdevat kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsienti.
- Vere glükoosisisalduse kontroll
Monoteraapia Võrreldes 8 mg glimepiriidi saanud patsientidega andis liraglutiidi 52-nädalane monoteraapia statistiliselt olulise ja pideva HbA vähenemise (−0,84% liraglutiid 1,2 mg, −1,14% liraglutiid 1,8 mg vs −0,51% võrdlusravim) varem dieedi ja füüsilise koormusega või poole maksimaalannusega suukaudsete diabeediravimite monoteraapiaga ravitud patsientidel (tabel 2). Kombinatsioonid suukaudsete diabeediravimitega Võrreldes platseebot saanud patsientidega andis liraglutiidi 26-nädalane kombineeritud ravi metformiini, glimepiriidi või metformiini ja rosiglitasooniga või SGLT2i ± metformiiniga statistiliselt olulisi tulemusi ning pideva HbA vähenemise (tabel 2). Tabel 2 Liraglutiid III faasi kliinistes uuringutes monoteraapiana (52 nädalat) ja kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega (26 nädalat)
Monoteraapia Liraglutiid 1,2 mg 251 8,18 −0,84* 42,81; 58,33 92,1 −2,05** Liraglutiid 1,8 mg 246 8,19 −1,14** 50,91; 62,03 92,6 −2,45** Glimepiriid 248 8,23 −0,51 27,81; 30,83 93,3 1,12 8 mg/ööpäev Lisatuna metformiinile (2000 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,2 mg 240 8,3 −0,97† 35,31; 52,82 88,5 −2,58** Liraglutiid 1,8 mg 242 8,4 −1,00† 42,41; 66,32 88,0 −2,79** Platseebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 −1,51 Glimepiriid 242 8,4 −0,98 36,31; 56,02 89,0 0,95 4 mg/ööpäev Lisatuna glimepiriidile (4 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,2 mg 228 8,5 −1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32** Liraglutiid 1,8 mg 234 8,5 −1,13** 41,61; 55,92 83,0 −0,23** Platseebo 114 8,4 0,23 7,51; 11,82 81,9 −0,10 Rosiglitasoon 231 8,4 −0,44 21,91; 36,12 80,6 2,11 4 mg/ööpäev Lisatuna metformiinile (2000 mg/ööpäev) + rosiglitasoonile (4 mg kaks korda ööpäevas) Liraglutiid 1,2 mg 177 8,48 −1,48** 57,51 95,3 −1,02** Liraglutiid1,8 mg 178 8,56 −1,48** 53,71 94,9 −2,02** Platseebo 175 8,42 −0,54 28,11 98,5 0,60 Lisatuna metformiinile (2000 mg/ööpäev) + glimepiriid (4 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,8 mg 230 8,3 −1,33* 53,11 85,8 −1,81** Platseebo 114 8,3 −0,24 15,31 85,4 −0,42 Glargiininsuliin4 232 8,1 −1,09 45,81 85,2 1,62 Lisatuna SGLT2i5 ± metformiin (≥ 1500 mg/ööpäev) Liraglutiid 1,8 mg 203 8,00 −1,02*** 54,8*** 91,0 −2,92 Platseebo 100 7,96 −0,28 13,9 91,4 −2,06 * Paremus (p< 0,01) vs aktiivne võrdlusravim
** Paremus (p< 0,0001) vs aktiivne võrdlusravim *** Paremus (p< 0,001) vs aktiivne võrdlusravim † Samaväärsus (p< 0,0001) vs aktiivne võrdlusravim 1 Kõik patsiendid 2 Eelnev suukaudsete diabeediravimite monoteraapia 3 Eelnevalt dieediga ravitud patsiendid 5 Liraglutiid lisatuna SGLT2i uuriti kõigi kinnitatud SGLT2i annuste korral 4 Glargiininsuliini annustati avatud uuringus ja vastavalt glargiininsuliini tiitrimisjuhendile. Glargiininsuliini annuse tiitrimine toimus uuringu läbiviija juhendamisel: Glargiininsuliini tiitrimisjuhend Isemõõdetud paastuglükoos Glargiininsuliiniannuse suurendamine (RÜ) ≤ 5,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl) Eesmärk Annuse täpsustamist ei toimunud > 5,5 ja ≤ 6,7 mmol/l (> 100 ja < 120 mg/dl) 0…2 RÜa ≥ 6,7 mmol/l (≥ 120 mg/dl) 2 RÜ a Vastavalt eelmise visiidi jooksul juhendajalt saadud soovitustele ja sõltuvalt näiteks sellest, kas patsient oli kogenud hüpoglükeemiat.
Kombinatsioonis insuliiniga Ühes 104 nädalat kestnud kliinilises uuringus saavutasid HbA < 7,0%-lise eesmärkväärtuse 57% 2. tüüpi diabeediga patsientidest, keda raviti degludek-insuliini ja metformiini kombinatsiooniga. Ülejäänud patsiendid jätkasid 26-nädalases avatud uuringus, milles senisele ravile lisati randomiseeritult kas liraglutiidi või aspartinsuliini üksikannus (kõige suurema söögikorra juurde). Degludek-insuliin + liraglutiidi harus vähendati insuliini annust 20%, et minimeerida hüpoglükeemia ohtu. Liraglutiidi lisamine andis statistiliselt oluliselt suurema HbA languse (−0,73% liraglutiidi rühmas vs −0,40% võrdlusrühmas) ja kehakaalu languse (−3,03 vs 0,72 kg). Hüpoglükeemia episoode (patsiendiaasta kohta) oli statistiliselt oluliselt vähem liraglutiidi lisamisel võrreldes aspartinsuliini üksikannuse lisamisega (1,0 vs 8,15; suhe: 0,13; 95%CI: 0,08 kuni 0,21). Ühes 52 nädalat kestnud kliinilises uuringus, kus patsiendid ei saavutanud glükeemilist eesmärki ainult liraglutiid 1,8 mg ja metformiiniga, saadi detemirinsuliini lisamisega HbA vähenemine 0,54% algväärtusest võrreldes 0,20% langusega liraglutiid 1,8 mg ja metformiini kontrollgrupis. Kehakaalu kaotus oli püsiv. Esines väike kergete hüpoglükeemiliste episoodide arvu kasv (0,23 vs 0,03 juhtu patsiendiaasta kohta). LEADER uuringus (vt alalõik „Kardiovaskulaarne hinnang“) said 873 patsienti seguinsuliini (koos või ilma suukaudse diabeediravimita/-ravimiteta) uuringu alustamisel ja vähemalt järgneva 26 nädala jooksul. Keskmine HbA uuringu algul oli liraglutiidi ja platseebo puhul 8,7%. 26. nädalal oli HbA hinnanguline keskmine muutus −1,4% liraglutiidi puhul ja −0,5% platseebo puhul, hinnangulise ravierinevusega −0,9 [−1,00; −0,70] . Liraglutiidi ohutusprofiil kombineerituna seguinsuliiniga oli üldiselt võrreldav platseebo ja seguinsuliini kombinatsiooni puhul täheldatuga (vt lõik 4.8). Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel Ühes topeltpimedas kontrolliga uuringus uuriti insuliinile ja /või suukaudsetele diabeediravimitele lisatud 1,8 mg liraglutiidi efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga 2. tüüpi diabeediga ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel. Liraglutiidiga ravi osutus platseeboga võrreldes paremaks, langetades 26-nädalase ravi järel HbA vastavalt −1,05% vs −0,38%. Oluliselt rohkem liraglutiidiga ravi saanud patsiente saavutas HbA alla 7% võrreldes platseeborühmaga (52,8% vs 19,5%). Mõlemas rühmas täheldati kehakaalu langust – vastavalt −2,4 kg liraglutiidiga ja −1,09 kg platseeboga. Hüpoglükeemiaepisoodide risk oli võrreldav mõlemas rühmas. Liraglutiidi ohutusprofiil oli üldiselt sarnane teistes liraglutiidiuuringutes leitule.
- HbA vähenemise saavutanud patsientide osakaal 1c
Liraglutiidi 52-nädalane monoteraapia andis statistiliselt oluliselt suurema HbA ≤ 6,5% saavutanud patsientide osakaalu, võrreldes patsientidega, kes manustasid glimepiriidi (37,6% liraglutiid 1,8 mg ja 28,0% liraglutiid 1,2 mg vs 16,2% võrdlusravim). Liraglutiidi 26-nädalane metformiini, glimepiriidi, metformiini ja rosiglitasooniga või SGLT2i ± metformiiniga kombineeritud ravi andis statistiliselt oluliselt suurema HbA ≤ 6,5% saavutanud
patsientide osakaalu, võrreldes patsientidega, kes manustasid üksnes neid toimeaineid.
- Paastuplasma glükoos
Ravi ainult liraglutiidi ja kombineeritud ravi koos ühe või kahe suukaudse diabeediravimiga tõi kaasa glükoosi vähenemise paastuplasmas 13…43,5 mg/dl (0,72…2,42 mmol/l). Kirjeldatud glükoosi taseme alanemine ilmnes ravi esimese kahe nädala jooksul.
- Söögijärgne glükoos
Liraglutiid vähendab söögijärgse glükoosi taset kõigi kolme igapäevase söögikorra kohta 31…49 mg/dl võrra (1,68…2,71 mmol/l).
- Beetarakkude funktsioon
Liraglutiidiga tehtud kliinilised uuringud on näidanud beetarakkude funktsiooni paranemist, mille aluseks on sellised näitajad nagu beetarakkude funktsiooni homöostaasi mudeli hindamine (HOMA-B) ning proinsuliini ja insuliini suhe. Pärast 52-nädalast ravi liraglutiidiga paranes 2. tüüpi diabeediga patsientide alamrühmas (n = 29) esimese ja teise faasi insuliini eritumine.
- Kehakaal
Liraglutiidiga ravi kombinatsioonis metformiini, metformiini ja glimepiriidi, metformiini ja rosiglitasooni või SGLT2i koos või ilma metformiinita seostus pideva kaalulangusega vahemikus 0,86 kuni 2,62 kg võrreldes platseeboga. Suuremat kaalukaotust täheldati uuringueelse suurema kehamassiindeksi (BMI) korral.
- Kardiovaskulaarne hinnang
Kõigist keskmistest ja pikaajalistest II ja III faasi uuringutest (kestus 26 kuni 100 nädalat), milles osales 5607 patsienti (3651 olid liraglutiidiga ravitud) saadud tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (kardiovaskulaarne surm, müokardi infarkt, insult) post hoc analüüs ei näidanud liraglutiidi kasutamisel kardiovaskulaarse riski suurenemist (esinemissageduste suhe 0,75 (95% CI 0,35; 1,63)) võrreldes teiste võrdluspreparaatidega.
Liraglutiidi mõju ja toime hindamise uuring diabeedi kardiovaskulaarsetele tagajärgedele (LEADER, Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) oli mitmekeskuseline, platseebokontrolliga, topeltpime kliiniline uuring. 9340 patsienti jaotati lisaks HbA ning kardiovaskulaarsete (CV) riskifaktorite tavaravile juhuslikult kas liraglutiidi rühma (4668) 1c või platseeborühma (4672). Esmane tulemusnäitaja või seisund uuringu lõpus saavutati 99,7% liraglutiidi rühmas osalejatest ning 99,6% platseeborühmas osalejatest. Jälgimisperiood oli minimaalselt 3,5 aastat ning maksimaalselt kuni 5 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas patsiente vanuses ≥ 65 aastat (n = 4329) ja ≥ 75 aastat (n = 836) ning patsiente kerge (n = 3907), mõõduka (n = 1934) või raske (n = 224) neerukahjustusega. Keskmine vanus oli 64 aastat ja keskmine kehamassiindeks (BMI) oli 32,5 kg/m2. Keskmine diabeedi kestvus oli 12,8 aastat. Esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg randomiseerimisest kuni ükskõik millise olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE: kardiovaskulaarne surm, surmaga mittelõppenud südamelihaseinfarkt või surmaga mittelõppenud insult). Liraglutiidil oli eelis MACE vältimisel võrreldes platseeboga (joonis 1). Hinnanguline riskimäär oli järjekindlalt alla 1 kõigi 3 MACE komponendi osas. Liraglutiid vähendas ka märkimisväärselt laialdasema MACE riski (esmane MACE, ebastabiilne angina pectoris, mis viib hospitaliseerimiseni, koronaararterite revaskularisatsioon või hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu) ja teisi teiseseid tulemusnäitajaid (joonis 2).
Joonis 1: Kaplan-Meieri ajadiagramm esimese olulise kardiovaskulaarse sündmuse episoodini (MACE) – FAS populatsioon
Joonis 2: Foresti analüüsidiagramm individuaalse kardiovaskulaarse episoodi tüüpide kohta – FAS populatsioon
Lisatuna tavaravile täheldati liraglutiidi puhul märkimisväärset ja püsivat HbA vähenemist
algväärtusest 36. kuuni võrreldes platseeboga (−1,16% vs −0,77%; hinnanguline ravierinevus [ETD] −0,40% [−0,45; −0,34]). Vajadus ravi tugevdamiseks insuliiniga vähenes 48% võrra liraglutiidi puhul võrreldes platseeboga insuliini varem mittesaanud patsientidel uuringu algul (HR 0,52 [0,48; 0,57]).
- Vererõhk ja südame löögisagedus
IIIa faasi uuringute jooksul langetas liraglutiid süstoolset vererõhku keskmiselt 2,3 kuni 6,7 mmHg võrra algväärtusest ning võrredes võrdlusravimiga oli alanemine 1,9 kuni 4,5 mmHg. Liraglutiidiga läbiviidud pikaajalistes kliinilistes uuringutes, sh LEADER uuringus, täheldati südame löögisageduse tõusu keskmiselt 2 kuni 3 löögi võrra minutis võrrelduna algväärtusega. LEADER uuringus ei täheldatud südame löögisageduse tõusu tõttu pikaajalist kliinilist mõju kardiovaskulaarsete episoodide riskile.
- Mikrovaskulaarne hinnang
LEADER uuringus hõlmasid mikrovaskulaarsed episoodid nefropaatiat ja retinopaatiat. Esimese mikrovaskulaarse episoodi tekkeni kuluva aja analüüsil liraglutiid vs platseebo saadi riskitiheduse suhteks (HR, hazard ratio) 0,84 [0,73, 0,97]. HR liraglutiidi puhul võrreldes platseeboga oli 0,78 [0,67, 0,92] esimese nefropaatia episoodi tekkeni ning 1,15 [0,87, 1,52] esimese retinopaatia episoodi tekkeni.
- Immunogeensus
Kuna ravim sisaldab potensiaalselt immunogeensete omadustega proteiine või peptiide, võivad patsiendil liraglutiidiga ravi järgselt tekkida liraglutiidivastased antikehad. Keskmiselt tekivad antikehad 8,6% patsientidest. Antikehade teket ei ole seostatud liraglutiidi efektiivsuse langusega.
Lapsed
2. tüüpi diabeediga noorukitel ja 10-aastastel ning vanematel lastel viidi läbi topeltpime liraglutiid 1,8 mg versus platseebo lisatuna metformiinile ± insuliinile efektiivsuse ja ohutuse uuring. Liraglutiid näitas oma paremust võrreldes platseeboga HbA vähenemisel 26. nädalaks (−1,06; [−1,65; 0,46]). Pärast 26 nädalast avatud jätku-uuringut oli HbA erinevus 1,3%, mis kinnitas püsivat glükeemilist kontrolli liraglutiidiga. Liraglutiidi efektiivsuse ja ohutuse profiil oli võrreldav liraglutiidiga ravitud täiskasvanute populatsiooniga. Piisaval glükeemilisel kontrollil või taluvusel jäi 30% uuritavatest annuse 0,6 mg juurde, 17% suurendas annust 1,2 mg-ni ja 53% suurendas annust 1,8 mg-ni. Muud kliinilised andmed Ühes avatud uuringus manustati patsientidele, kelle vere glükoosisisalduse kontroll metformiiniga ei olnud piisav (keskmine HbA 8,5%), liraglutiidi (1,2 mg ja 1,8 mg) või sitagliptiini (DPP-4 inhibiitor, 100 mg) ning võrreldi nende efektiivsust ja ohutust. Pärast 26 nädalat saavutati liraglutiidi mõlema annusega HbA vähendamises paremad tulemused kui sitagliptiiniga ravi korral (–1,24%, –1,50% 1c versus – 0,90%, p< 0,0001). Liraglutiidiga ravitud patsiendid saavutasid märkimisväärse kaalualanemise võrrelduna sitagliptiiniga ravi saanud patsientidega (−2,9 kg ja −3,4 kg versus –1,0 kg, p≤ 0,0001). Proportsionaalselt suurem hulk liraglutiidi saanud patsiente koges mööduvat iiveldust võrreldes sitagliptiiniga ravi saanud patsientidega (20,8% ja 27,1% liraglutiid versus 4,6% sitagliptiin). HbA vähenemine ja paremus võrreldes sitagliptiiniga ravi korral, mis oli ilmnenud 26-nädalase liraglutiidiga ravi järgselt, püsis ka pärast 52 nädalat (–1,29% ja –1,51% versus –0,88%, p≤ 0,0001). Pärast 52 nädalat kestnud sitagliptiiniga ravi liraglutiidile üle viidud patsiendid saavutasid 78. nädalaks täiendava ja statistiliselt olulise HbA vähenemise (–0,24% ja –0,45%; 95% CI: –0,41 kuni –0,07 ja – 0,67 kuni – 0,23), kuid ametlik võrdlusrühm puudus. Ühes avatud uuringus manustati patsientidele, kelle vere glükoosisisalduse kontroll metformiini ja/või sulfonüüluureaga ei olnud piisav (keskmine HbA 8,3%), üks kord päevas 1,8 mg liraglutiidi või kaks korda ööpäevas 10 µg eksenatiidi ning võrreldi nende efektiivsust ja ohutust. Pärast 26 nädalat
saavutati liraglutiidiga HbA vähendamises paremad tulemused kui eksenatiidga ravi korral (–1,12% versus –0,79%; hinnanguline ravierinevus: –0,33; 95% CI: –0,47 kuni –0,18). Liraglutiidiga saavutas oluliselt rohkem patsiente HbA alla 7% kui eksenatiidiga (54,2% versus 43,4%, p = 0,0015). Mõlema ravi tulemusena langes keskmine kehakaal ligikaudu 3 kg. Pärast 26 nädalat kestnud eksenatiidiga ravi liraglutiidile üle viidud patsiendid saavutasid 40-ndaks nädalaks täiendava ja statistiliselt olulise HbA vähenemise (–0,32%, 95% CI:–0,41 kuni –0,24), kuid ametlik võrdlusrühm puudus. 26 nädala jooksul esines 12 tõsise kõrvaltoime juhtu 235 liraglutiidi kasutanud patsiendi hulgas (5,1%). Samas oli 232 eksenatiidipatsiendi hulgas 6 tõsise kõrvaltoime juhtu (2,6%). Ei esinenud ühtset mustrit organsüsteemide kõrvaltoimetes. Ühes avatud uuringus võrreldi 1,8 mg liraglutiidi ja 20 µg liksisenatiidi efektiivsust ja ohutust 404-l patsiendil, kelle vere glükoosisisalduse kontroll metformiiniga ei olnud piisav (keskmine HbA 8,4%). Pärast 26 nädalat saavutati liraglutiidiga HbA vähendamises paremad tulemused kui liksisenatiidiga (–1,83% versus –1,21%, p< 0,0001). Liraglutiidiga saavutas oluliselt rohkem patsiente HbA alla 7% kui liksisenatiidiga (74,2% versus 45,5%, p< 0,0001), samuti eesmärkväärtuse HbA 1c 1c alla 6,5% või sellega võrdse (54,6% versus 26,2%, p< 0,0001). Mõlemas ravirühmas langes keskmine kehakaal (–4,3 kg liraglutiidiga ja −3.7 kg liksisenatiidiga). Gastrointestinaalseid kõrvaltoimeid esines sagedamini liraglutiidiga ravi korral (43,6% versus 37,1%).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Liraglutiid imendub pärast nahaalust manustamist aeglaselt, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni 8…12 tundi pärast annustamist. Liraglutiidi 0,6 mg nahaaluse üksikannuse korral hinnati maksimaalseks liraglutiidi kontsentratsiooniks 9,4 nmol/l (keskmine kehakaal ligikaudu 73 kg). 1,8 mg liraglutiidi juures tõusis keskmine tasakaalukontsentratsioon (AUC ) umbes 34 nmol/l-ni (keskmine kehakaal ligikaudu 76 kg). Liraglutiidi ekspositsioon kahanes kehakaalu suurenedes. Liraglutiidi ekspositsioon kasvas proportsionaalselt annusega. Üksikannuse manustamise järel oli liraglutiidi AUC variatsioonikoefitsient katsealuste hulgas 11%. Liraglutiidi absoluutne biosaadavus pärast nahaalust manustamist on umbes 55%. Jaotumine Näiline jaotusruumala nahaaluse manustamise järel on 11…17 l. Keskmine jaotusruumala pärast liraglutiidi veenisisest manustamist on 0,07 l/kg. Liraglutiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 98%). Biotransformatsioon 24 tunni jooksul pärast radioloogilise märgistusega [3H]-liraglutiidi üksikannuse manustamist tervetele katsealustele oli plasma põhikomponendiks muutumatul kujul liraglutiid. Tuvastati kaks väiksemat plasma metaboliiti (≤ 9% ja ≤ 5% plasma radioaktiivsest koguekspositsioonist). Liraglutiid metaboliseeritakse suurte valkudega sarnasel viisil ja peamise elimineerimisteena ei ole kindlaks tehtud ühtegi konkreetset organit.
Eliminatsioon
Uriinist ega roojast ei leitud [3H]-liraglutiidi annuse järel liraglutiidi muutumatul kujul. Ainult väike osa manustatud radioaktiivsusest eritati liraglutiidi metaboliitidena uriini või rooja kaudu (vastavalt 6% ja 5%). Radioaktiivsus eritati uriini ja rooja kaudu peamiselt esimese 6…8 päeva jooksul vastavalt kolme metaboliidina. Liraglutiidi üksikannuse keskmine kliirens pärast nahaalust manustamist on umbes 1,2 l/h eliminatsiooni poolväärtusajaga umbes 13 tundi.
Erirühmad
Eakad patsiendid Tervete katsealuste farmakokineetilise uuringu ja patsiendipopulatsiooni (18…80-aastased) farmakokineetiliste andmete analüüsi tulemuste põhjal ei omanud vanus kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.
Sugu Tervete katsealuste farmakokineetilise uuringu ning mees- ja naissoost patsientide populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsi tulemuste põhjal ei omanud sugu kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.
Etniline päritolu Valge- ja mustanahaliste patsientide, asiaatide ja hispaaniakeelsetest kogukondadest pärit patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei omanud etniline päritolu kliiniliselt olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.
Ülekaalulisus Populatsiooni farmakokineetiline analüüs osutab sellele, et kehamassiindeks (BMI) ei oma olulist mõju liraglutiidi farmakokineetikale.
Maksakahjustus Üksikannuse uuringus hinnati liraglutiidi farmakokineetikat erineva maksakahjustuse astmega patsientidel. Liraglutiidi ekspositsioon vähenes kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel 13…23% võrrelduna tervete patsientidega. Ekspositsioon oli oluliselt väiksem (44%) raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor > 9).
Neerukahjustus Liraglutiidi ekspositsioon oli neerupuudulikkusega patsientidel vähenenud, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Liraglutiidi ekspositsioon oli kerge (kreatiniini kliirens CrCl 50…80 ml/min), mõõduka (CrCl 30…50 ml/min) ja raske neerupuudulikkuse (CrCl < 30 ml/min) ning lõppstaadiumis dialüüsi vajava neeruhaigusega patsientidel vastavalt 33%, 14%, 27% ja 26% väiksem.
Sarnaselt eelnevaga oli 26-nädalases kliinilises uuringus, milles osalesid 2. tüüpi diabeedi ja mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl 30…59 ml/min, vt lõik 5.1) patsiendid, liraglutiidi ekspositsioon 26% väiksem kui 2. tüüpi diabeedi ja normaalse või kerge neerupuudulikkusega patsientidel.
Lapsed Pharmakokineetilisi omadusi hinnati 2. tüüpi diabeediga 10-aastaste ja vanemate laste kliinilistes uuringutes. Liraglutiidi ekspositsioon noorukitel ja lastel oli võrreldav täiskasvanutel saadud andmetega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Kaks aastat väldanud kantserogeensusuuringutes täheldati rottidel ja hiirtel kilpnäärme C-rakulisi kasvajaid, mis ei olnud eluohtlikud. Mittetäheldatavat kahjuliku toime taset (NOAEL, no observable adverse effect level) ei ole rottidel täheldatud. Nimetatud kasvajaid ei leitud ahvidel, kes said ravi 20 kuu jooksul. Närilistega tehtud uuringutes põhjustab neid leide mittegenotoksiline spetsiifiline glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) retseptorvahendatud mehhanism, mille suhtes närilised on eriti tundlikud. Tõenäosus, et sama kehtib inimeste kohta, on väike, aga seda ei saa täielikult välistada.
Ühtegi teist raviga seotud kasvajat ei ole leitud.
Loomuuringud ei näidanud otseselt kahjulikke toimeid viljastumisvõimele, kuid kõige suurema annuse korral veidi kõrgemat varast embrüonaalset suremust. Liraglutiidi manustamine tiinuse keskel
põhjustas ema kaalu ja loote kasvu vähenemist koos kaasuvate ebaselgete mõjudega rottide roietele ja muutustega küülikute luustikus. Liraglutiidiga ravi saanud rottide vastsündinute kasv aeglustus ja püsis kõrge annusega katsegrupis aeglasena ka võõrutusjärgsel perioodil. Ei ole teada, kas rotipoegade kasvu aeglustumist põhjustas GLP-1 otsese mõju tõttu vähenenud rotipoegade piimatarbimine või vähenenud kalorsusega toitumise tõttu vähenenud emapiima teke.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Propüleenglükool Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Fenool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Liraglutide STADA’le lisatud ained võivad põhjustada liraglutiidi lagunemist. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud.
Pärast esmakasutust: 1 kuu.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida sügavkülmkambrist eemal.
Pärast esmakasutust: hoida temperatuuril kuni 30 °C või hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida pen-süstel suletud otsikuga valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kolvi (bromobutüül) ja lamineeritud kummist sulguriga kolbampull (I tüüpi klaas), mis asub mitmeannuselises akrülonaatbutadieen-stüreenist, polüatsetaalist ja polütsükloheksüleendimetüültereftalaadist pen-süstlis.
Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, mis on mõeldud 30-ks 0,6 mg annuseks, 15-ks 1,2 mg annuseks või 10-ks 1,8 mg annuseks.
Pakendi suurused: 1, 2, 3, 5 või 10 pen-süstlit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Lahust ei tohi kasutada, kui lahus ei ole selge ja värvitu või peaaegu värvitu. Liraglutide STADA’t ei tohi kasutada, kui see on olnud külmunud.
Liraglutide STADA’t saab manustada kuni 8 mm pikkuste ja 32G jämeduste nõeltega. Nõelad ei kuulu pakendisse. Patsiendile tuleb soovitada süstla nõel pärast iga süsti hävitada vastavalt kohalikele seadustele ja hoida pen-süstel ilma nõelata. See hoiab ära saastumise, nakatumise ja lekke. Lisaks tagab see täpse annustamise.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2037/001-005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP. kuu AAAA}
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
{KK AAAA}
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Universal Farma, S.L C. El Tejido, 2 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara Hispaania
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel, Hessen Saksamaa
STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 1190 Wien Austria
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti, kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimohutuse või riski minimeerimise eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Liraglutide STADA 6 mg/ml süstelahus pen-süstlis liraglutidum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml sisaldab 6 mg liraglutiidi. Üks pen-süstel sisaldab 18 mg liraglutiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab propüleenglükooli, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraati, fenooli, naatriumhüdroksiidi/vesinikkloriidhapet (pH reguleerimiseks), süstevett.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus
1 pen-süstel 2 pen-süstlit 3 pen-süstlit 5 pen-süstlit 10 pen-süstlit
Üks pen-süstel sisaldab 3 ml lahust, mis on mõeldud 30-ks 0,6 mg annuseks, 15-ks 1,2 mg annuseks või 10-ks 1,8 mg annuseks.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne
Nõelad ei kuulu pakendisse.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Hoidke pen-süstel ilma nõelata. Ainult individuaalseks kasutamiseks.
8. KÕLBLIKKUSAEG
Hävitage pen-süstel 1 kuu pärast esmakasutust.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esmakasutust hoida pen-süstlit temperatuuril kuni 30 °C või külmkapis. Mitte lasta külmuda Hoida pen-süstel suletud otsikuga valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2037/001 - 1 x 3 ml
EU/1/26/2037/002 - 2 x 3 ml
EU/1/26/2037/003 - 3 x 3 ml
EU/1/26/2037/004 - 5 x 3 ml
EU/1/26/2037/005 - 10 x 3 ml
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Liraglutide STADA
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
PEN-SÜSTLI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Liraglutide STADA 6 mg/ml süstelahus liraglutidum s.c.