Näidustus: Raske kroonilise südamepuudulikkuse ägeda dekompensatsiooni lühiajaline ravi, kui tavapärane ravi on ebapiisav ning vajalik on inotroopne toetus. Levosimendaan on näidustatud täiskasvanutele.

infusioonilahuse kontsentraat (2,5mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Levosimendan Auxilia ja milleks seda kasutatakse

Levosimendan Auxilia on ravimi kontsentraat, mis tuleb lahjendada, enne kui see manustatakse teile veenisisese infusioonina.

Levosimendan Auxilia toimib, suurendades südame pumbafunktsiooni jõudlust ja lõõgastades veresooni. See vähendab turset kopsudes ning kergendab teie keha varustamist vere ja hapnikuga. See aitab vähendada hingeldust, mille põhjuseks on raske südamepuudulikkus.

Levosimendan Auxilia’t kasutatakse täiendavaks lühiajaliseks raviks raske kroonilise südamepuudulikkuse foonil tekkinud akuutse dekompensatsiooni korral täiskasvanud patsientidel, kellel on hingamisraskused vaatamata sellele, et nad võtavad juba teisi ravimeid, mis aitavad liigset vedelikku kehast välja viia.

Levosimendan Auxilia’t kasutatakse täiskasvanutel.

2. Mida on vaja teada enne Levosimendan Auxilia kasutamist

Levosimendan Auxilia’t ei tohi kasutada

• kui olete levosimendaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on väga madal vererõhk või ebanormaalselt kiire südame löögisagedus;
• kui teil on südamehaigus, mis raskendab südame täitumist või tühjenemist;
• kui teil on raske neeruhaigus;
• kui teil on raske maksahaigus;
• kui arst on teile öelnud, et teil on kunagi olnud südame rütmihäire, mida nimetatakse torsade de pointes’iks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Levosimedan Auxilia kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega:

• kui teil on madal vererõhk;
• kui teil on veremahu vähenemise seisund (hüpovoleemia);
• kui teil on mis tahes neeru- või maksahaigus;
• kui arst on teile öelnud, et teie veres on vähe kaaliumi;
• kui teie vererakkude arv on väike (aneemia) ja teil on valu rinnus;
• kui teil on ebanormaalselt kiire südame löögisagedus, ebanormaalne südamerütm või arst on teile öelnud, et teil on kodade fibrillatsioon.

Kui te ei ole kindel, kas mõni eespool nimetatutest kehtib teie kohta, rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

Lapsed ja noorukid Levosimendan Auxilia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud.

Muud ravimid ja Levosimendan Auxilia Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Kui teile manustatakse veeni kaudu teisi südameravimeid, siis võib Levosimendan Auxilia`t manustamine põhjustada teie vererõhu järsku langust.

Rääkige oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate isosorbiidmononitraati (kasutatakse stenokardia ehk valu rinnus raviks), sest levosimendaan võib suurendada teie vererõhu langust püsti tõusmisel.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Ei ole teada, kas Levosimendan Auxilia mõjutab teie last. Loomadel on täheldatud mõningaid negatiivseid mõjusid reproduktiivsusele, mistõttu levosimendaani ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja naistel, kes võivad rasestuda ning ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

On viiteid, et Levosimendan Auxilia jõuab inimese rinnapiima. Te ei tohi Levosimendan Auxilia kasutamise ajal last rinnaga toita, et ära hoida võimalike südame-veresoonkonna kõrvaltoimete teket imikul.

Levosimendan Auxilia sisaldab alkoholi (etanool) Ravim sisaldab 3925 mg alkoholi (etanool) ühes 5 ml viaalis, mis vastab ligikaudu 98 mahu%-le. Sisaldus selle ravimi ühes 5 ml viaalis vastab 99,2 ml õllele või 41,3 ml veinile. Kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele. Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia. Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

3. Kuidas Levosimendan Auxilia’i kasutada

Levosimendan Auxilia on ette nähtud kasutamiseks ainult haiglas. Seda manustatakse teile haiglas, kus on olemas piisavad jälgimisvahendid ja pädevus inotroopsete ainete kasutamiseks.

Levosimendan Auxilia’t manustatakse teile (tilk)infusioonina veeni.

Ravimi annus ja ravi kestus on individuaalsed, sõltudes teie kliinilisest seisundist ja ravivastusest.

Tavaliselt manustatakse teile kümne minuti jooksul kiire infusioonina löökannus (6…12 mikrogrammi/kg), millele järgneb aeglasem infusioon (pidevinfusioon annuses 0,1 mikrogrammi/kg/min) kuni 24 tunni jooksul. Sõltuvalt teie kehakaalust ning neeru- ja

maksafunktsioonist langetab arst otsuse, kui palju Levosimendan Auxilia’t teile on vaja manustada. Aeg-ajalt kontrollib arst, milline on teie ravivastus Levosimendan Auxilia kasutamisele (näiteks mõõdab südame löögisagedust või vererõhku, teeb EKG ja/või küsib, kuidas te ennast tunnete) ning vajadusel muudab teile vajalikku ravimiannust.

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui tunnete, et süda hakkab kiiresti pekslema, tekib joobnud tunne või kui te tunnete, et Levosimendan Auxilia mõju on liiga tugev või liiga nõrk. Kui teie vererõhk langeb järsult, teie süda hakkab liiga kiiresti lööma või teie enesetunne on halb, võib arst vähendada infusioonikiirust.

Kui arst leiab, et te vajate suuremat Levosimendan Auxilia annust ja teil ei esine kõrvaltoimeid, siis võib ta suurendada infusioonikiirust.

Teie arst jätkab Levosimendan Auxilia infusiooni nii kaua, kuni see on vajalik teie südame toetamiseks. Tavaliselt on see aeg 24 tundi.

Ravimi toime teie südamele kestab vähemalt 24 tundi pärast Levosimendan Auxilia infusiooni lõpetamist. Ravimi mõju võib kesta kuni 9 päeva pärast infusiooni lõpetamist. Seetõttu manustatakse Levosimendan Auxilia’t teile ainult haiglas, kus arst saab teid jälgida kuni 4…5 päeva pärast infusiooni lõpetamist.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb Levosimendan Auxilia’t kasutada ettevaatusega. Levosimendan Auxilia’t ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Levosimendan Auxilia kasutamist“).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Levosimendan Auxilia’t kasutada ettevaatusega, ehkki annuse kohandamine neil patsientidel ei ole ilmselt vajalik. Levosimendan Auxilia’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 2 „Mida on vaja teada enne Levosimendan Auxilia kasutamist“).

Kui teile manustatakse Levosimendan Auxilia`t rohkem, kui ette nähtud

Kui teile manustatakse liiga palju Levosimendan Auxilia’t, võib teie vererõhk järsult langeda ja teie südame löögisagedus kiireneda. Arst teab, kuidas teid ravida vastavalt teie seisundile.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): Ebanormaalselt kiire südame löögisagedus Peavalu

Vererõhu langus

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st): Kaaliumi madal tase teie veres

Unetus Pearinglus Südame rütmihäire, mida nimetatakse kodade fibrillatsiooniks (osa südamest väreleb, selle asemel et normaalselt lüüa) Südame lisalöögid Südamepuudulikkus Teie süda ei saa piisavalt hapnikku Iiveldus Kõhukinnisus Kõhulahtisus Oksendamine

Vererakkude vähesus

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Ülitundlikkus (sümptomiteks võivad olla lööve ja sügelus).

Patsientidel, kellele manustati Levosimendan Auxilia’t, on teatatud südame rütmihäirest, mida nimetatakse ventrikulaarseks fibrillatsiooniks (osa südamest väreleb, selle asemel et normaalselt lüüa).

Palun teatage kohe oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni kõrvaltoime. Teie arst võib vähendada infusioonikiirust või lõpetada Levosimendan Auxilia infusiooni.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Levosimendan Auxilia`t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil või karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Kontsentraadi värvus võib säilitamise ajal muutuda oranžiks, kuid see ei näita ravimi toime vähenemist ja ravimpreparaati võib kasutada kuni näidatud kõlblikkusaja lõpuni, kui ravimit on säilitatud nõuetekohaselt.

Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja 2°C kuni 8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja

valideeritud aseptilistes tingimustes.

Nagu teisigi parenteraalselt manustatavaid ravimeid, tuleb enne ravimi manustamist lahust visuaalselt kontrollida värvuse muutuse suhtes ja et selles ei esineks nähtavaid osakesi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas

hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Levosimendan Auxilia sisaldab

• Toimeaine on levosimendaan 2,5 mg/ml. Üks ml kontsentraati sisaldab 2,5 mg levosimendaani.
• Teised koostisosad on: povidoon, veevaba sidrunhape ja veevaba etanool.

Kuidas Levosimendan Auxilia välja näeb ja pakendi sisu

Kontsentraat on selge kollane kuni oranž ilma nähtavate osakesteta lahus, mis tuleb enne manustamist lahjendada. Pakendi kirjeldus ja sisu 5 ml lahust läbipaistvas värvitus 8 ml I tüüpi klaasviaalis, mis on suletud halli fluoropolümeerkattega klorobutüül- või bromobutüülkummist punnkorgiga, millel on alumiiniumkate ja valge polüpropüleenist (PP) eemaldatav kate. Pakendi suurused

• 1, 4, 10 viaali 5 ml infusioonilahuse kontsentraadiga, pakendatud volditud kartongkarpi, mis

sisaldab infolehte. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti

Tootja

PharmIdea SIA Rupnicu Street 4 Olaine, 2114 Läti

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2025.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Juhised ravimi kasutamiseks ja käsitlemiseks Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahjendatud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida värvusemuutuse suhtes ning et lahuses ei esineks nähtavaid osakesi. Levosimendan Auxilia`t võib lahjendada 5% glükoosilahusega PVC, PE, PP konteinerites ja

PE/PP kopolümeerist konteineris. Lahjendatud lahust võib hoida 24-tunnise perioodi jooksul kas külmkapis või toatemperatuuril. Tõestatud on ka sobivus erinevate PVC ja PVC-vabade i.v. kottide ja süsteemidega. Lahjendatud ravimpreparaat ei vaja kaitset valguse eest. Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama, nagu on juhendatud allpool, kuid lahjendus ei tohi ületada kontsentratsiooni 0,05 mg/ml. Vastasel korral võib lahus muutuda läbipaistmatuks ja tekkida sade.

• 0,025 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahuse valmistamiseks segada 5 ml Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 500 ml 5% glükoosilahusega.
• 0,05 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahuse valmistamiseks segage 10 ml Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 500 ml 5% glükoosilahusega.

Levosimendan Auxilia`t võib sama infusioonisüsteemiga ühendatult manustada samaaegselt järgmiste ravimparaatidega järgmistes kontsentratsioonides:

• Furosemiid 10 mg/ml
• Digoksiin 0,25 mg/ml
• Glütserüültrinitraat 0,1 mg/ml

Annustamine ja manustamisviis Levosimendan Auxilia on ette nähtud kasutamiseks ainult haiglas. Seda tohib manustada ainult haiglatingimustes, kus on olemas piisavad jälgimisvahendid ja pädevus inotroopsete ainete kasutamiseks.

Levosimendan Auxilia’t tuleb enne manustamist lahjendada. Infusioon on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks perifeerse või tsentraalse veenitee kaudu.

Annustamise kohta lugege palun ravimi omaduste kokkuvõttest.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levosimendan Auxilia, 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 2,5 mg levosimendaani. Üks viaal 5 ml lahusega sisaldab 12,5 mg levosimendaani.

INN. Levosimendanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: etanool. Ravimpreparaat sisaldab 785 mg/ml etanooli (alkohol). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Kontsentraat on selge kollane kuni oranž ilma nähtavate osakesteta lahus, mis tuleb enne manustamist lahjendada.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raske kroonilise südamepuudulikkuse ägeda dekompensatsiooni lühiajaline ravi, kui tavapärane ravi on ebapiisav ning vajalik on inotroopne toetus (vt lõik 5.1).

Levosimendan Auxilia on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Levosimendan Auxilia on ette nähtud kasutamiseks ainult haiglas. Seda tohib manustada ainult haiglatingimustes, kus on olemas piisavad jälgimisvõimalused ja pädevus inotroopsete ainete kasutamiseks.

Annustamine Annus ja ravi kestus tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile ja ravivastusele.

Ravi alustatakse löökannusega 6…12 mikrogrammi/kg, mis infundeeritakse 10 minuti jooksul ja jätkatakse pideva infusiooniga annuses 0,1 mikrogrammi/kg/min (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kes infusiooni alustamise ajal saavad samaaegselt intravenoosselt vasodilataatoreid või inotroopseid ravimeid või mõlemaid, on soovitatav kasutada väiksemat löökannust - 6 mikrogrammi/kg.

Sellesse vahemikku jäävad suuremad löökannused põhjustavad tugevamat hemodünaamilist ravivastust, kuid nendega võib kaasneda ka mööduv kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine.

Patsiendi ravivastust hinnatakse löökannuse manustamise ajal või 30 kuni 60 minuti jooksul pärast annuse kohandamist ja vastavalt kliinilisele näidustusele.

Kui ravivastust peetakse liiga tugevaks (hüpotensioon, tahhükardia), siis võib infusioonikiirust vähendada kuni annuseni 0,05 mikrogrammi/kg/min või infusiooni lõpetada (vt lõik 4.4). Kui algannus on patsiendile talutav ja vajatakse hemodünaamilise toime tugevdamist, siis võib infusioonikiirust suurendada kuni annuseni 0,2 mikrogrammi/kg/min.

Raske kroonilise südamepuudulikkuse ägeda dekompensatsiooniga patsientidel on soovitatav infusiooni kestus 24 tundi.

Levosimendaani infusiooni lõpetamise järgselt ei ole esinenud mingeid nähtusid, mis viitaksid tolerantsuse arenemisele või tagasilöögifenomenile.

Hemodünaamiline toime püsib vähemalt 24 tundi ja seda võib täheldada veel kuni 9 päeva jooksul pärast 24-tunnise infusiooni lõpetamist (vt lõik 4.4).

Levosimendaani korduva manustamisega on vähe kogemusi. Vasoaktiivsete ainete, sh inotroopsete ainete (välja arvatud digoksiin) samaaegse kasutamise kogemus on piiratud. REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy, randomiseeritud mitmekeskuseline uuring intravenoosselt manustatava levosimendaani efektiivsuse hindamiseks) programmis manustati väiksem löökannus (6 mikrogrammi/kg), kui vasoaktiivsed ained olid juba eelnevalt kasutusel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

Ravi jälgimine Vastavalt kehtivale kliinilisele tavale tuleb ravi ajal jälgida EKG, vererõhku ja südame löögisagedust ning mõõta erituva uriini hulka. Neid parameetreid on soovitatav jälgida veel vähemalt 3 päeva pärast infusiooni lõpetamist või kuni patsiendi kliiniliselt stabiilse seisundi saavutamiseni (vt lõik 4.4). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente on soovitatav jälgida vähemalt 5 päeva.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada. Neerukahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb Levosimendan Auxilia’t kasutada ettevaatusega. Levosimendan Auxilia’t ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Levosimendan Auxilia’t kasutada ettevaatusega, kuid annuse kohandamine ei ole nende patsientide puhul ilmselt vajalik. Levosimendan Auxilia’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Levosimendan Auxilia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Levosimendan Auxilia’t tuleb enne manustamist lahjendada (vt lõik 6.6).

Infusioonilahus on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks perifeerse või tsentraalse veenitee kaudu. Levosimendaani maksimaalne ööpäevane annus on 20,86 mg täiskasvanutele kehakaaluga 70 kg ja 35,8 mg täiskasvanutele kehakaaluga 120 kg. Järgnevas tabelis on esitatud Levosimendan Auxilia 0,05 mg/ml infusioonilahuse täpsed infusioonikiirused nii löökannuse kui ka säilitusannuse infundeerimisel:

Patsiend Löökannus manustatakse Pideva infusiooni kiirus (ml/h) i infusioonina 10 minuti kehakaa jooksul infusioonikiirusega, l (kg) mis on antud allpool (ml/h) Löökannus Löökannus 0,05 mikro- 0,1 mikro- 0,2 mikro- 6 mikro- 12 mikro- grammi/kg grammi/kg grammi/kg grammi/kg grammi/kg minutis minutis minutis 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17

80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29

Järgnevas tabelis on esitatud Levosimendan Auxilia 0,025 mg/ml infusioonilahuse täpsed infusioonikiirused nii löökannuse kui ka säilitusannuses infundeerimisel:

Patsiend Löökannus manustatakse Pideva infusiooni kiirus (ml/h) i infusioonina 10 minuti kehakaa jooksul infusioonikiirusega, l (kg) mis on antud allpool (ml/h) Löökannus Löökann 0,05 mikro- 0,1 mikro- 0,2 mikro- 6 mikro- us 12 grammi/kg grammi/kg grammi/kg grammi/kg mikro- minutis minutis minutis 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske hüpotensioon ja tahhükardia (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
• Oluline mehhaaniline obstruktsioon, mis mõjutab vatsakeste täitumist või väljavoolu või mõlemat.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
• Raske maksakahjustus.
• Anamneesis torsades de pointes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Levosimendaani esmane hemodünaamiline toime võib avalduda süstoolse ja diastoolse vererõhu languses; levosimendaani tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega, kui patsiendil on ravieelselt madal süstoolne või diastoolne vererõhk või kui esineb hüpotensiivse episoodi risk. Selliste patsientide puhul on soovitatav kasutada konservatiivsemaid annustamisskeeme. Arst peab ravi annused ja kestuse kohandama vastavalt patsiendi seisundile ja ravivastusele (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.1). Tugev hüpovoleemia peab olema korrigeeritud enne levosimendaani infusiooni alustamist.

Kui patsiendil esineb suuri vererõhu või südame löögisageduse muutusi, tuleb infusioonikiirust vähendada või infusioon lõpetada.

Kõigi hemodünaamiliste toimete kestust ei ole kindlaks tehtud, kuid üldjuhul püsivad hemodünaamilised toimed 7…10 päeva. See tuleneb osaliselt aktiivsete metaboliitide olemasolust, mis saavutavad maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas ligikaudu 48 tundi pärast infusiooni lõpetamist. Soovitatav on patsiendi mitte-invasiivne monitoorimine vähemalt 4…5 päeva jooksul pärast infusiooni lõpetamist. Monitoorimist on soovitatav jätkata, kuni vererõhk on langenud minimaalse väärtuseni ja hakkab uuesti tõusma. Kui esineb nähtusid, mis viitavad vererõhu edasisele langusele, võib selleks kuluda ka rohkem kui 5 päeva, samas võib see aeg olla ka lühem kui 5 päeva, kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide jälgimiseks võib olla vajalik pikem ajavahemik.

Levosimendaani kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on kerge kuni mõõdukas neerukahjustus. Aktiivsete metaboliitide eliminatsiooni kohta neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on vähe andmeid. Neerufunktsiooni kahjustuse tõttu võib suureneda aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon, mis võib anda enam väljendunud ja prolongeeritud hemodünaamilisi toimeid (vt lõik 5.2).

Levosimendaani kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on kerge kuni mõõdukas maksakahjustus. Maksafunktsiooni kahjustuse tõttu võib suureneda ekspositsioon aktiivsetele metaboliitidele, mis võib anda enam väljendunud ja prolongeeritud hemodünaamilisi toimeid (vt lõik 5.2).

Levosimendaani infusioon võib põhjustada kaaliumi kontsentratsiooni langust seerumis. Seetõttu peab seerumi madal kaaliumisisaldus olema korrigeeritud enne levosimendaani manustamist ja ravi ajal tuleb jälgida kaaliumi taset seerumis.

Sarnaselt teiste südamepuudulikkuse ravimitega võib esineda hemoglobiini ja hematokriti langus. Eriline ettevaatus on nõutav patsientide puhul, kellel esineb isheemiline kardiovaskulaarne haigus koos samaaegse aneemiaga. Levosimendaani infusiooni kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on tahhükardia, kodade

fibrillatsioon koos kiire ventrikulaarse vastusega või potentsiaalselt eluohtlik arütmia.

Levosimendaani korduva manustamisega on vähe kogemusi.

Kogemus samaaegse vasoaktiivsete ainete kasutamisega, sh inotroopsed ained (välja arvatud digoksiin) on piiratud. Iga patsiendi puhul tuleb hinnata individuaalset kasu/riski suhet.

Levosimendaani tuleb kasutada ettevaatusega ja hoolika EKG jälgimise all, kui patsiendil on käesolevalt südame isheemia, pikenenud QTc intervall sõltumata etioloogiast või kui samaaegselt manustatakse ravimeid, mis pikendavad QTc intervalli (vt lõik 4.9). (QTc intervall = korrigeeritud QT intervall).

Levosimendaani kasutamist kardiogeense šoki korral ei ole uuritud.

Puudub teave levosimendaani kasutamise kohta järgmiste seisundite korral: restriktiivne kardiomüopaatia, hüpertroofiline kardiomüopaatia, raske mitraalklapi puudulikkus, müokardi ruptuur, südame tamponaad ja infarkt südame paremas vatsakeses.

Levosimendaani ei tohi manustada lastele, sest selle ravimi kasutamise kogemus lastel ja alla 18- aastastel noorukitel on väga vähene (vt lõik 5.2).

Levosimendaani kasutamise kogemus raske südamepuudulikkusega, südamesiirdamist ootavatel patsientidel on piiratud.

Ravim sisaldab 3925 mg alkoholi (veevaba etanool) ühes 5 ml viaalis, mis vastab ligikaudu 98 mahu%-le. Sisaldus vastab 99,2 ml õllele või 41,3 ml veinile. Kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele. Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia. Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kehtiva kliinilise tava kohaselt tuleb levosimendaani kasutada ettevaatusega, kui seda kasutatakse koos teiste intravenoosselt manustatavate vasoaktiivsete ainetega, sest esineb võimalik suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.4).

Levosimendaani manustamine koos isosorbiidmononitraadiga tervetele vabatahtlikele põhjustas ortostaatilise hüpotensiivse vastuse olulist tugevnemist.

Populatsiooni analüüsis ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid patsientidel, kes said digoksiini koos levosimendaani infusiooniga. Levosimendaani infusiooni tohib kasutada patsientidel, kes kasutavad beetablokaatoreid, ilma et ravimi efektiivsus väheneks.

On näidatud, et levosimendaan on CYP2C8 inhibiitor in vitro ning seetõttu ei saa välistada, et levosimendaan võib suurendada samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni, kui nende metabolism toimub peamiselt CYP2C8 vahendusel. Seega tuleb võimalusel vältida levosimendaani samaaegset manustamist tundlike CYP2C8 substraatidega, nagu loperamiid, pioglitasoon, repagliniid ja ensalutamiid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puudub kogemus levosimendaani kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsetes on esinenud

toksilisi toimeid reproduktiivsusele(vt lõik 5.3). Seetõttu tohib levosimendaani rasedatel naistel kasutada vaid juhul, kui kasulikud toimed emale kaaluvad üles võimalikud riskid lootele.

Imetamine Ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel imetavatelt naistelt saadud teave näitab, et levosimendaani aktiivsed metaboliidid OR-1896 ja OR-1855 erituvad rinnapiima ja on rinnapiimas tuvastatavad vähemalt 14 päeva pärast 24-tunnise levosimendaani infusiooni algust. Naised, kes saavad levosimendaani, et tohi last rinnaga toita, et ära hoida võimalike kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete teket imikul.

Fertiilsus Loomkatsetes on esinenud toksilisi toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel (REVIVE programm [Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy, randomiseeritud mitmekeskuseline uuring intravenoosselt manustatava levosimendaani efektiivsuse hindamiseks]) esines kõrvaltoimeid 53% patsientidest, kõige sagedamini esines ventrikulaarset tahhükardiat, hüpotensiooni ja peavalu. Dobutamiini kontrolliga raske kroonilise südamepuudulikkuse ägeda dekompensatsiooni kliinilises uuringus (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support, elulemuse uuring ägeda südamepuudulikkusega, intravenoosset inotroopset tuge vajavatel patsientidel]) esines kõrvaltoimeid 18% patsientidest ja kõige sagedamini oli tegemist ventrikulaarse tahhükardia, kodade fibrillatsiooni, hüpotensiooni, ventrikulaarsete ekstrasüstolite, tahhükardia ja peavaluga.

Alljärgnevas tabelis on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida täheldati 1% või rohkematel patsientidel kliinilistes uuringutes REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO [Levosimendan Infusion versus Dobutamine, levosimendaani infusioon versus dobutamiin], RUSSLAN [Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct, randomiseeritud uuring levosimendaani ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks patsientidel, kellel on vasaku vatsakese puudulikkus pärast akuutset müokardiinfarkti], 300105 ja 3001024. Juhul, kui mõne konkreetse sündmuse esinemus konkreetses uuringus oli suurem kui kõigi teiste uuringute lõikes üldiselt, on tabelisse kantud suurem esinemissagedus.

Kõrvaltoimed, millel on eeldatavasti vähemalt võimalik seos levosimendaani kasutamisega, on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa, lähtudes järgnevast konventsioonist:

Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes andmetes levosimendaaniga täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Eelistermin Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia

Psühhiaatrilised häired Sage Unetus

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Südame häired Väga sage Ventrikulaarne tahhükardia

Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon

Seedetrakti häired Sage Iiveldus

Uuringud Sage Hemoglobiini sisalduse vähenemine

Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus

Turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed: Turuletulekujärgselt on teatatud ventrikulaarsest fibrillatsioonist patsientidel, kellele manustati levosimendaani.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Levosimendaani üleannustamine võib põhjustada hüpotensiooni ja tahhükardiat. Levosimendaani kliinilistes uuringutes õnnestus hüpotensiooni edukalt ravida vasopressoritega (nt dopamiin südame paispuudulikkusega patsientidel ja adrenaliin südameoperatsiooni järgselt). Levosimendaani ravivastust võib piirata liigne südame täitumisrõhu langus, mida saab ravida parenteraalse vedelikumanustamisega. Suured annused (alates 0,4 mikrogrammi/kg/min) ja infusioonid kestusega üle 24 tunni suurendavad südame löögisagedust ja mõnikord on kaasnenud QTc intervalli pikenemine. Levosimendaani üleannustamise korral tuleb rakendada pidevat EKG monitooringut, seerumi elektrolüütide sisalduse korduvaid määramisi ja invasiivset hemodünaamika monitoorimist. Levosimendaani üleannus viib aktiivse metaboliidi kontsentratsioonide suurenemiseni plasmas, mis võib põhjustada enam väljendunud ja prolongeeritud toimeid südame löögisagedusele, mille tõttu on vajalik jälgimisperioodi piisavalt pikendada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised südametegevust stimuleerivad ained, ATC-kood: C01CX08

Farmakodünaamilised toimed Levosimendaan võimendab kontraktiilsete proteiinide tundlikkust kaltsiumi suhtes, seondudes südame troponiin C-ga kaltsiumsõltuval viisil. Levosimendaan suurendab kontraktsioonijõudu, kuid ei kahjusta vatsakeste lõõgastumist.

Lisaks sellele avab levosimendaan ATP-sensitiivsed kaaliumikanalid veresoonte silelihastes, indutseerides seeläbi vasodilatatsiooni resistentsetes süsteemsetes arteriaalsetes veresoontes ja

koronaararterites ning süsteemsetes venoossetes kapatsitiivsetes veresoontes. Levosimendaan on selektiivne fosfodiesteraas III inhibiitor in vitro. Selle tähendus terapeutiliste kontsentratsioonide juures on ebaselge. Levosimendaani positiivsed inotroopsed ja vasodilateerivad toimed annavad südamepuudulikkusega patsientidel tulemuseks suurenenud kontraktiilsusjõu ning vähendavad nii südame eel- kui järelkoormust, kahjustamata südame diastoolset funktsiooni. Levosimendaan taasaktiveerib mittetöötava südamelihase patsientidel pärast PTCA protseduuri (percutaneous transluminal coronary angioplasty, perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) või trombolüüsi.

Hemodünaamika uuringud tervetel vabatahtlikel ja stabiilse ning ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et levosimendaani toime on annusest sõltuv nii intravenoosse löökannusena (3 mikrogrammi/kg kuni 24 mikrogrammi/kg) kui ka pideva infusioonina (0,05 kuni 0,2 mikrogrammi/kg minutis) manustamisel.

Võrreldes platseeboga, suurendas levosimendaan südame minutimahtu, löögimahtu, väljutusfraktsiooni ja südame löögisagedust ning vähendas süstoolset vererõhku, diastoolset vererõhku, kiilrõhku kopsukapillaarides, rõhku paremas kojas ja perifeerset vaskulaarset resistentsust.

Levosimendaani infusioon suurendab südame verevarustust pärgarterites südamekirurgiast taastuvatel patsientidel ja parandab müokardi perfusiooni südamepuudulikkusega patsientidel. Need kasulikud toimed saavutatakse ilma südamelihase hapnikutarbimise olulise suurendamiseta.

Südame paispuudulikkusega patsientidel langetab ravi levosimendaani infusiooniga märkimisväärselt endoteliin-1 taset vereringes. Soovitatava infusioonikiiruse juures ei suurenda see katehoolamiini sisaldust plasmas.

Ägeda südamepuudulikkuse kliinilised uuringud Levosimendaani hinnati kliinilistes uuringutes rohkem kui 2800 südamepuudulikkusega patsiendil. Levosimendaani ohutust ja efektiivsust raske kroonilise südamepuudulikkuse ägeda dekompensatsiooni ravis hinnati järgmistes randomiseeritud topeltpimedates mitmerahvuselistes kliinilistes uuringutes:

REVIVE programm REVIVE I Topeltpimedas platseebokontrolliga pilootuuringus 100 ADHF (acutely decompensated severe heart failure, äge dekompenseeritud raske krooniline südamepuudulikkus) patsiendil, kes said levosimendaani 24-tunnise infusioonina, täheldati levosimendaaniga ravitud patsientidel kasulikku ravivastust, mille mõõdikuks oli kliiniline liit-tulemusnäitaja võrdluses platseebo pluss standardraviga. REVIVE II Topeltpimedas platseebokontrolliga põhiuuringus 600 patsiendil, kellele manustati 10-minutiline löökannus 6…12 mg/kg ja seejärel protokollipõhiselt astmeliselt tiitritud levosimendaani annus 0,05…0,2 mikrogrammi/kg minutis kuni 24 tunni jooksul, näitas kasulikku mõju ADHF patsientide kliinilisele seisundile, kellel düspnoe püsis vaatamata intravenoossele diureetikumravile.

REVIVE kliinilise programmi ülesehitus võimaldas võrrelda levosimendaani pluss standardravi ning platseebo pluss standardravi efektiivsust ADHF ravis.

Uuringusse kaasamise kriteeriumiteks olid ADHF tõttu hospitaliseerimine, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon viimase 12 kuu jooksul 35% või vähem ning düspnoe puhkeolekus. Lubatud oli jätkata eelnevat ravi, erandiks intravenoosne milrinoon. Uuringust väljajätmise kriteeriumiteks olid tugev obstruktsioon vatsakeste väljavooluteedes, kardiogeenne šokk, süstoolne vererõhk ≤ 90 mmHg või südame löögisagedus ≥ 120 lööki minutis (püsiv vähemalt 5 minuti jooksul) või vajadus rakendada

mehhaanilist ventileerimist.

Esmase tulemusnäitaja andmed tõestasid, et seisundi paranemine registreeriti suuremal osal patsientidest ning seisundi halvenemist täheldati väiksemal osal patsientidest (p-väärtus 0,015), mõõdetuna kliinilise liit-tulemusnäitajana, mis peegeldas püsivat kasu kliinilisele seisundile kolmel ajahetkel: kuus tundi, 24 tundi ja viis päeva. Võrreldes platseebo pluss standardraviga vähenes märkimisväärselt B-tüüpi natriureetilise peptiidi tase, mida mõõdeti ajahetkel 24 tundi ja viie päeva jooksul (p-väärtus=0,001). Võrreldes kontrollrühmaga oli suremuse määr 90. päeval levosimendaani rühmas veidi suurem, kuigi mitte statistiliselt olulisel määral (12% kontrollrühmas vs. 15% levosimendaani rühmas). Post hoc analüüsil identifitseeriti suremuse riski suurendavate teguritena ravieelsed süstoolse vererõhu väärtused < 100 mmHg või diastoolse vererõhu väärtused < 60 mmHg.

SURVIVE Topeltpimedas, double-dummy meetodil läbi viidud paralleelrühmadega mitmekeskuselises levosimendaani vs. dobutamiini võrdlevas uuringus hinnati 180. päeva suremust 1327 ADHF patsiendil, kes vajasid täiendavat ravi pärast ebapiisavat ravivastust intravenoossetele diureetikumidele või vasodilataatoritele. Patsiendirühm oli üldjoontes sarnane REVIVE II uuringus osalenud patsientidele. Lisaks kaasati uuringusse ka patsiendid, kellel puudus varasem südamepuudulikkuse anamnees (nt äge müokardiinfarkt) ja patsiendid, kes vajasid mehhaanilist ventileerimist. Ligikaudu 90% patsientidest kaasati uuringusse puhkeoleku düspnoe tõttu.

SURVIVE uuringu tulemustes ei esinenud statistiliselt olulist erinevust levosimendaani ja dobutamiini vahel 180. päeva üldsuremuse näitaja osas {riskimäär = 0,91 (95% CI [0,74; 1,13] p-väärtus 0,401)}. Siiski esines arvuline paremus 5. päeva suremuse osas levosimendaani kasuks (levosimendaan 4% vs.

dobutamiin 6%). See paremus püsis 31-päevase perioodi jooksul (levosimendaan 12% vs. dobutamiin 14%) ja oli enam väljendunud neil isikutel, kes said algselt raviks beetablokaatoreid. Mõlemas ravirühmas olid ravieelselt madala vererõhuga patsientide suremuse määrad suuremad võrreldes nendega, kelle ravieelne vererõhk oli kõrgem.

LIDO On tõestatud, et levosimendaan põhjustab annusest sõltuvat südame minutimahu ja löögimahu suurenemist ning annusest sõltuvat kopsukapillaaride kiilrõhu, keskmise arteriaalse vererõhu ja totaalse perifeerse resistentsuse vähenemist.

Topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus 203 patsiendil, kellel oli raske südamepuudulikkus koos väikese minutimahuga (väljutusfraktsioon ≤ 0,35, südame indeks < 2,5 l/min/m2, kopsukapillaaride kiilrõhk (PCWP, pulmonary capillary wedge pressure) > 15 mmHg) ja vajadus inotroopse toe järele, manustati uuritavatele levosimendaani (löökannus 24 mikrogrammi/kg 10 minuti jooksul ja seejärel pidevinfusioon annuses 0,1…0,2 mikrogrammi/kg/min) või dobutamiini (5…10 mikrogrammi/kg/min) 24 tunni jooksul. Südamepuudulikkuse etioloogia oli 47% patsientidest isheemiline, 45% patsientidest oli aga idiopaatiline dilatatiivne kardiomüopaatia. 76% patsientidest esines puhkeolekus düspnoe. Peamised uuringust välja jätmise kriteeriumid olid süstoolne vererõhk alla 90 mmHg ja südame löögisagedus üle 120 löögi minutis. Peamine tulemusnäitaja oli südame minutimahu suurenemine ≥ 30% võrra koos PCWP samaaegse vähenemisega ≥ 25% võrra 24 tunni pärast. See saavutati 28% levosimendaaniga ravitud patsientidest võrreldes 15%-ga pärast ravi dobutamiiniga (p=0,025). Pärast ravi levosimendaaniga esines düspnoe skoori vähenemine kuuekümne kaheksal protsendil sümptomaatikaga patsientidest, võrreldes 59%-ga pärast ravi dobutamiiniga. Jõuetuse skoorid vähenesid levosimendaani ja dobutamiini ravi korral vastavalt 63% ja 47%. Üldise suremuse määr 31. päeval oli levosimendaaniga ravitud patsientide seas 7,8% ja

dobutamiiniga ravi saanutel 17%.

RUSSLAN

Edasises topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati peamiselt ohutust. Uuringus osales 504 ägeda müokardiinfarkti järgselt dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsienti, kelle puhul peeti vajalikuks inotroopset tuge. Uuritavad said raviks levosimendaani või platseebot 6 tunni jooksul. Ravirühmade vahel ei leitud olulisi erinevusi hüpotensiooni ja isheemia esinemuses. LIDO ja RUSSLAN uuringute retrospektiivsel analüüsil ei leitud kahjulikku toimet elulemusele kuni 6 kuu jooksul.

Kardiokirurgia kliinilised uuringud Allpool on kirjeldatud kahte suurimat platseeboga kontrollitud uuringut.

LEVO-CTS Ühes topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus 882-l südame kirurgilisele operatsioonile suunatud patsiendil alustati ravi levosimendaaniga (0,2 µg/kg/min 60 minutit, seejärel 0,1 µg/kg/min 23 tundi) anesteesia sissejuhatuse ajal patsientidel, kelle operatsioonieelne vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli 35% või väiksem. Uuring ei vastanud esmastele koondtulemusnäitajatele. Neljaosaline esmane tulemusnäitaja (surm 30 päeva jooksul, neeruasendusravi 30 päeva jooksul, perioperatiivne müokardiinfarkt 5 päeva jooksul või mehaanilise südant toetava seadme kasutamine 5 päeva jooksul) esines levosimendaani rühmas 24,5%-l ja platseeborühmas 24,5%-l (kohandatud OR 1,00; 99% CI 0,66…1,54). Kaheosaline esmane tulemusnäitaja (surm 30 päeva jooksul või mehaanilise südant toetava seadme kasutamine 5 päeva jooksul) esines levosimendaani rühmas 13,1%-l ja platseeborühmas 11,4%-l (kohandatud šansside suhe 1,18; 96% CI 0,76…1,82).

90. päevaks oli surnud 4,7% levosimendaani rühma patsientidest ja 7,1% platseeborühma patsientidest (kohandamata riskitiheduste suhe 0,64; 95% CI 0,37…1,13). Hüpotensioon esines levosimendaani rühmas 36%-l ja platseeborühmas 33%-l. Kodade fibrillatsioon esines levosimendaani rühmas 38%-l ja platseeborühmades 33%-l.

LICORN Uurija poolt algatatud mitmekeskuselises randomiseeritud platseeboga kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus osales 336 täiskasvanud patsienti LVEF väärtusega ≤ 40%, kes olid suunatud plaanilisele koronaararteri möödajuhtiva transplantatsiooni operatsioonile (koos südameklappide kirurgilise korrigeerimisega või ilma). Alates anesteesia sissejuhatamisest manustati 24 tunni jooksul levosimendaani infusiooni annuses 0,1 μg/kg/min ilma küllastusannuseta. Esmane tulemusnäitaja oli koondnäitaja, mis hõlmas katehoolamiini infusiooni kestusega üle 48 tunni, vajadust kehavälise vereringe mehaaniliste seadmete järele operatsioonijärgsel perioodil või neeruasendusravi vajadust. Esmane tulemusnäitaja esines levosimendaani rühmas 52%-l patsientidest ja platseeborühmas 61%-l patsientidest (absoluutse riski erinevus -7%; 95% CI -17% kuni 3%). Hinnanguliselt 10%-line riski vähenemine oli peamiselt seotud vajadusega katehoolamiini infusiooni järele 48 tunni pärast. 180. päeval oli suremus levosimendaani rühmas 8% ja platseeborühmas 10%. Hüpotensioon esines levosimendaani rühmas 57%-l ja platseeborühmas 48%-l. Kodade fibrillatsioon esines levosimendaani rühmas 50%-l ja platseeborühmas 40%-l.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast i.v. manustamist saavutab algühend sobiva taseme veres ligikaudu 1 tunniga.

Tasakaaluseisund saabub konstantse annusega pidevinfusiooni korral 5 h jooksul.

Levosimendaani jaotusmaht (VSS) on ligikaudu 0,3 l/kg ja suureneb lineaarselt koos kehakaaluga. Kontsentratsioonid täisveres, punastes vererakkudes ja süljes on vastavalt 60%, 10% ja 20% plasmakontsentratsioonidest. Plasmavalkudega, peamiselt albumiinidega seondub 97…98% levosimendaanist. OR-1855 ja OR- 1896 (aktiivsed metaboliidid) keskmine seonduvus valkudega on patsientidel vastavalt 39% ja 42%. Südamepuudulikkusega patsientidel on levosimendaani farmakokineetika lineaarne vahemikus 0,05 ja 0,2 µg/kg/min 24 tunni jooksul.

Biotransformatsioon Levosimendaan metaboliseerub täielikult, eritudes uriini ja väljaheitega muutumatul kujul vaid minimaalsetes annustes. Levosimendaani metabolism toimub peamiselt konjugeerimise kaudu inaktiivseks tsükliliseks või N-atsetüleeritud tsüsteinüülglütsiiniks ja tsüsteiini konjugaatideks. Ligikaudu 5% levosimendaani annusest metaboliseerub soolestikus, redutseerudes aktiivseks metaboliidiks aminofenüülpüridasinooniks (OR-1855), mis pärast tagasiimendumist metaboliseerub N-atsetüültransferaasi vahendusel metaboliidiks OR-1896. Atsetüleerimise tase organismis on geneetiliselt määratud. Kiiretel atsetüleerijatel on metaboliit OR-1896 kontsentratsioonid veidi suuremad kui aeglastel atsetüleerijatel. See ei mõjuta aga kliinilisi hemodünaamilisi toimeid, kui kasutatakse soovitatavaid annuseid.

Ainsad olulised määratavad metaboliidi süsteemses vereringes pärast levosimendaani manustamist on OR-1855 ja OR-1896. Need metaboliidid saavutavad in vivo tasakaalu atsetüleerimise ja de- atsetüleerimise metaboolsete radade läbimisel, mis toimub N-atsetüültransferaas-2, polümorfse ensüümi kontrolli all. Aeglaste atsetüleerijate organismis domineerib metaboliit OR-1855, samas

kui kiirete atsetüleerijate organismis on ülekaalus metaboliit OR-1896. Kokkuvõttes on nende kahe metaboliidi ekspositsioonide summa ühesugune nii aeglastel kui kiiretel atsetüleerijatel ning hemodünaamiliste toimete erinevusi nende kahe rühma vahel ei ole. Ravimi prolongeeritud hemodünaamilise toime (mis kestab 7…9 päeva pärast 24-tunnise levosimendaani infusiooni lõpetamist) tagavad just need kaks metaboliiti.

In vitro uuringud on näidanud, et levosimendaan ja selle metaboliidid OR-1855 ja OR-1896 ei inhibeeri CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 isoensüüme kontsentratsioonidel, mis saabuvad soovitatava annustamise korral. Lisaks sellele ei inhibeeri levosimendaan isoensüümi CYP1A1 ning OR-1855 ja OR-1896 ei inhibeeri kumbki isoensüüme CYP2C8 ega CYP2C9. On näidatud, et levosimendaan on CYP2C8 inhibiitor in vitro (vt lõik 4.5). Ravimite koostoimete uuringud inimestel varfariini, felodipiini ja itrakonasooliga kinnitasid, et levosimendaan ei inhibeeri isoensüüme CYP3A4 ja CYP2C9 ning CYP3A inhibiitorid ei mõjuta levosimendaani metabolismi.

Eritumine Levosimendaani kliirens on ligikaudu 3,0 ml/min/kg ja poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund. 54% levosimendaani annusest eritub uriiniga ja 44% väljaheitega, peaaegu täielikult inaktiivsete konjugaatidena. Rohkem kui 95% annusest eritub ühe nädala jooksul. Minimaalsed kogused (< 0,05% annusest) erituvad uriiniga muutumatu levosimendaani kujul. Vähesel määral moodustuvad metaboliidid OR-1855 ja OR-1896 (ligikaudu 5% levosimendaani annusest), mis erituvad aeglaselt vereringest. Levosimendaani aktiivsete metaboliitide OR-1855 ja OR-1896 maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saabuvad ligikaudu 2 päeva pärast levosimendaani infusiooni lõpetamist. Metaboliitide poolväärtusajad on ligikaudu 75…80 tundi. OR-1855 ja OR-1896 alluvad konjugeerimisele või neerufiltratsioonile ja erituvad peamiselt uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Levosimendaani farmakokineetika on lineaarne terapeutilises annusevahemikus 0,05…0,2

mikrogrammi/kg/min.

Patsientide erirühmad

Lapsed ja noorukid Levosimendaani ei tohi manustada lastele ja noorukitele (vt lõik 4.4).

Piiratud andmetest selgub, et ühekordse annuse manustamisel lastele (vanuses 3 kuud kuni 6 eluaastat) on levosimendaani farmakokineetika samasugune nagu täiskasvanutel. Aktiivse metaboliidi farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.

Neerukahjustus Levosimendaani farmakokineetikat uuriti erineva raskusastme neerukahjustusega patsientidel, kellel ei olnud südamepuudulikkust. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega uuritavatel ja hemodialüüsipatsientidel oli ekspositsioon levosimendaanile sarnane, kuid raske neerukahjustusega uuritavatel oli ekspositsioon levosimendaanile veidi väiksem.

Võrreldes tervete uuritavatega oli levosimendaani seondumata fraktsioon ilmselt veidi suurenenud ja metaboliitide (OR-1855 ja OR-1896) AUC-d kuni 170% suuremad raske neerukahjustusega uuritavatel ja hemodialüüsipatsientidel. Kerge ja mõõduka neerukahjustuse mõju OR-1855 ja OR- 1896 farmakokineetikale on eeldatavasti väiksem kui raske neerukahjustuse korral.

Levosimendaan ei ole dialüüsitav. Kuigi OR-1855 ja OR-1896 on dialüüsitavad, on nende dialüüsi kliirens aeglane (ligikaudu 8…23 ml/min) ja 4-tunnise dialüüsiseansi netomõju nende metaboliitide üldisele ekspositsioonile on väike.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga isikutel ei leitud tervete isikutega võrreldes mingeid erinevusi levosimendaani farmakokineetikas ega valkudega seondumises. Levosimendaani, OR-1855 ja OR- 1896 farmakokineetika tervetel isikutel oli sarnane mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) uuritavatele, erandiks OR-1855 ja OR-1896 eliminatsiooni poolväärtusajad, mis olid mõõduka maksakahjustusega uuritavatel veidi pikenenud.

Populatsiooni analüüsil ei leitud vanuse, etnilise päritolu ega soo mõju levosimendaani farmakokineetikale. Sama analüüs tõestas aga, et levosimendaani jaotusmaht ja kogukliirens sõltuvad patsiendi kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldise ohutuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele ravimi lühiajalisel kasutamisel.

Loomkatsetes ei olnud levosimendaan teratogeenne, kuid põhjustas rottide ja küülikute loodete luustumisastme üldist vähenemist ja küülikutel supra-oktsipitaalseid luudefekte. Levosimendaani manustamine emastele rottidele enne tiinust ja tiinuse algul vähendas loomade viljakust (vähenes kollaskehade ja implantatsioonide arv) ja põhjustas arengutoksilisust (vähendas pesakondade arvukust ja suurendas varajaste resorbeerumiste arvu ning implantatsioonijärgset hukku). Need toimed esinesid kliinilise ekspositsioonitaseme juures. Loomkatsetes leiti, et levosimendaan eritub emaslooma piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon Sidrunhape Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja 2°C kuni 8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Kontsentraadi värvus võib säilitamise ajal muutuda oranžiks, kuid see ei näita ravimi toime vähenemist ja preparaati võib kasutada kuni näidatud kõlblikkusaja lõpuni, kui ravimit on säilitatud nõuetekohaselt.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahust läbipaistvas värvitus 8 ml I tüüpi klaasviaalis, mis on suletud halli fluoropolümeerkattega klorobutüül- või bromobutüülkummist punnkorgiga, millel on alumiiniumkate ja valge polüpropüleenist (PP) eemaldatav kate .

Pakendi suurused 1, 4, 10 viaali 5 ml infusioonilahuse kontsentraadiga, pakendatud volditud kartongkarpi, mis sisaldab infolehte. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud ainult ühekordseks

kasutamiseks.

Nagu kõiki parenteraalseid ravimpreparaate, tuleb lahjendatud lahust enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste esinemise ja värvusemuutuse suhtes. Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama, nagu on juhendatud allpool, kuid lahjendus ei tohi ületada kontsentratsiooni 0,05 mg/ml. Vastasel korral võib lahus muutuda läbipaistmatuks ja tekkida sade.

0,025 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahuse valmistamiseks segada 5 ml Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 500 ml 5% glükoosilahusega. 0,05 mg/ml kontsentratsiooniga infusioonilahuse valmistamiseks segada 10 ml Levosimendan Auxilia 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 500 ml 5% glükoosilahusega.

Levosimendan Auxilia`t võib lahjendada 5% glükoosilahusega PVC, PE, PP konteinerites ja PE/PP kopolümeerist konteineris. Lahjendatud lahust võib hoida 24-tunnise perioodi jooksul kas külmkapis või toatemperatuuril. Tõestatud on ka sobivus erinevate PVC ja PVC-vabade i.v. kottide ja süsteemidega. Lahjendatud ravimpreparaat ei vaja kaitset valguse eest.

Levosimendan Auxilia`t võib sama infusioonisüsteemiga ühendatult manustada samaaegselt järgmiste ravimpreparaatidega järgmistes kontsentratsioonides:

• Furosemiid 10 mg/ml
• Digoksiin 0,25 mg/ml
• Glütserüültrinitraat 0,1 mg/ml

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1090422

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.01.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025