RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LENVIMA 4 mgkõvakapslid LENVIMA 10mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

LENVIMA 4 mgkõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 4mg lenvatiniibi (mesilaadina).

LENVIMA 10mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 10mg lenvatiniibi (mesilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

LENVIMA 4 mgkõvakapslid

Kollakaspunase keha ja kollakaspunase kaanega, ligikaudu 14,3mm pikkune, kaanel musta tindiga märgistus „Є“ ja kehal „LENV 4mg“.

LENVIMA 10mg kõvakapslid

Kollase keha ja kollakaspunase kaanega, ligikaudu 14,3mm pikkune, kaanel musta tindiga märgistus „Є“ ja kehal „LENV 10mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diferentseerunud kilpnäärmevähk (differentiated thyroid cancer, DTC)

LENVIMA on monoteraapiana näidustatud radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse progresseeruva, lokaalselt levinud või metastaatilise, diferentseerunud (papillaarne/follikulaarne/Hürthle-rakuline) kilpnäärmevähiga täiskasvanud patsientide raviks.

Maksarakuline vähk(hepatocellular carcinoma, HCC)

LENVIMA on monoteraapiana näidustatud kaugelearenenud või opereerimatu hepatotsellulaarse kartsinoomiga (hepatocellular carcinoma, HCC) ravimiseks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saanud eelnevat süsteemset ravi (vt lõik 5.1).

Endomeetriumivähk(endometrial carcinoma, EC)

LENVIMA kombinatsioonispembrolizumabiga on näidustatud kaugelearenenud või korduva endomeetriumivähiga täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus progresseerub,või pärast eelnevat plaatinapõhist ravimis tahes seisundis ja kes ei ole kuratiivse kirurgilise ravi ega kiiritusravi kandidaadid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi LENVIMAga tuleb alustada ja see peab toimuma vähiravi kasutamises kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all.

Enne lenvatiniibiga ravi katkestamist või annuse vähendamist tuleb alustada iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse optimaalset ravi (ravimitega või muu raviga); seedetraktis avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või -puudulikkuse tekkimise riski (vt lõik4.4

Annustamine

Kui patsient jätab annuse vahele ja seda ei saa 12tunni jooksul võtta, tuleb annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavalisel manustamisajal.

Ravi tuleb jätkata kuni sellest on kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Diferentseerunud kilpnäärmevähk (differentiated thyroid cancer, DTC)

Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 24mg (kaks 10mg kapslit ja üks 4mg kapsel) üks kord ööpäevas. Ööpäevast annust tuleb vajaduse korral muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale.

Annuse kohandamine ja annustamise katkestamine DTC korral

Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniibi annustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine (vt lõik4.4). Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete (nt 1.või 2.aste) korral ei ole lenvatiniibi kasutamise katkestamine üldjuhul vajalik, välja arvatud, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Raskete (nt 3.aste) või talumatute kõrvaltoimete korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada kuni nähu leevendumiseni 0kuni-1astmeni või algtasemeni.

Lenvatiniibiga seotud toksilisuste korral (vt tabel4) tuleb pärast kõrvaltoime lahenemist/vähenemist 0kuni-1astmeni või algtasemeni ravi jätkata lenvatiniibi vähendatud annusega, nagu tabelis1 soovitatud.

Tabel1Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine DTC-ga patsientidela

Annuse tase Annus ööpäevas Kapslite arv Soovitatav ööpäevane 24mg suu kaudu üks annus kord ööpäevas Annuse esmakordne 20mg suu kaudu üks vähendamine kord ööpäevas Annuse teistkordne 14mg suu kaudu üks vähendamine kord ööpäevas Annuse kolmandat 10mg suu kaudu üks korda vähendamine kord ööpäevasa a: Annuse edasised vähendamised tuleb teha patsientidel individuaalselt, sest andmed annuste kohta alla 10mg on piiratud. Eluohtlike reaktsioonide (nt 4.aste) korral tuleb ravi lõpetada, välja arvatud mitteeluohtlikuks tunnistatava laboratoorse kõrvalekallete korral, mille puhul võib ravi kohandada sarnaselt raskete (nt 3.astme) reaktsioonidega. Hepatotsellulaarne kartsinoom Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 8mg (kaks 4mg kapslit) üks kord ööpäevas patsientidel kehakaaluga <60kg ja 12mg (kolm 4mg kapslit) üks kord ööpäevas patsientidel kehakaaluga ≥60kg. Annuse kohandamised lähtuvad ainult täheldatud toksilisustest ning mitte kehakaalu

muutustest ravi ajal. Ööpäevast annust tuleb vajaduse korral muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale. Annuse kohandamine ja annustamise katkestamine HCC korral

Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniib annustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine. Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete (nt 1.või 2.aste) korral ei ole lenvatiniibi kasutamise katkestamine üldjuhul vajalik, välja arvatud, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Lenvatiniibiga seotud toksilisuste kohta vt tabel 4. Üksikasjad jälgimise, annuse kohandamise ja annustamise katkestamise kohta on toodud tabelis2.

Tabel2Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutmine HCC-ga patsientidel

Algannus Püsivad ja talumatud 2.astme või 3.astme toksilisuseda Kõrvaltoime Muudatus (≥ 60kg kehakaal) (< 60kg kehakaal) Esmane (kaks 4mg kapslit) (üks 4mg kapsel) suu ilmneminec suu kaudu üks kord kaudu üks kord Teine ilmnemine (sama reaktsioon Katkestada, kuni vähenenud 4mg või uus astmeni 0…1 või (üks 4mg kapsel) suu reaktsioon) algtasemenid kaudu üle päeva Kolmas Katkestada ilmnemine (sama reaktsioon või uus reaktsioon) Eluohtlikud toksilisused (4.aste): katkestadae a: Alustada iivelduse, oksendamise või kõhulahtisuse meditsiinilist haldamist enne annustamise katkestamist või annuse vähendamist. b: Vähendada annust järk-järgult, lähtudes eelmisest annuse tasemest (12mg, 8mg, 4mg või 4mg üle päeva). c: Hematoloogiline toksilisus või proteinuuria –annuse kohandamine ei ole esmasel ilmnemisel vajalik. d: Hematoloogilise toksilisuse korral võib annustamist taasalustada, kui see on vähenenud 2.astmeni; proteinuuria –jätkata, kui väheneb tasemeni alla 2g / 24tundi. e: Välja arvatud laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei hinnata eluohtlikuks, mida tuleb käsitleda kui 3. astet. Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumitel (CommonTerminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Endomeetriumivähk(endometrial carcinoma, EC) LENVIMA soovitavav annus on 20 mg suukaudselt kord ööpäevas, koos pembrolizumabiga kas 200 mg iga 3 nädala järel või 400 mg iga 6 nädala järel, manustatuna intravenoosse infustioonina 30 minuti jooksul, kuni aktsepteerimatu toksilisuseni või haiguse progresseerumiseni (vt jaotist 5.1).

Vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet lisainfo saamiseks annustamise kohta. EC annuse kohandamine ja ravi katkestamine

Lenvatiniibiga seotud toksilisuste kohta vt tabel 4. LENVIMA manustamisel koos pembrolizumabiga, katkestuste, annuse vähendamise või LENVIMA’ga ravi lõpetamisel nagu ette nähtud (vt tabel 3). Peatage või katkestage pembrolizumabi manustamine vastavalt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttele. Pembrolizumabi annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Tabel 3 Soovitatud lenvatiniibi ööpäevase annuse muudatused ECpatsientidel

Algannus 20 mg suu kaudu kord ööpäevas koos pembrolizumabiga (kaks 10 mg kapslit)

Püsivad ja talumatud 2.astme või 3.astme toksilisused Kõrvaltoime Muudatus Kohandatud annus Esmane ilmnemine Teine ilmnemine (sama reaktsioon Katkestada, kuni vähenenud 10mg suu kaudu kord ööpäevas või uus reaktsioon) astmeni 0...1 või algtasemeni (üks 10 mg kapsel) Kolmas ilmnemine (sama reaktsioon Katkestada, kuni vähenenud 8mg suu kaudu kord ööpäevas või uus reaktsioon) astmeni 0...1 või algtasemeni (kaks4 mg kapslit)

Eluohtlikud toksilisused (4. aste): lõpetadab a: Annuste kohta alla 8mgon andmed piiratud. b: Ravi tuleb lõpetada eluohtlike (4. astme) reaktsioonide korral, v.a 4.astme laboratoorsed kõrvalekalded, mida ei loeta eluohtlikeks, võib ravida raskete (nt 3.astme) kõrvaltoimetena.

Tabel 4 Lenvatiniibi annuse muutmist vajavad kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Raskusaste Tegevus Annuse vähendamine ja Hüpertensioon 3. aste Katkestada Väheneb 0, 1. või 2.

Proteinuuria ≥2g / 24tundi Katkestada Väheneb alla2g / Nefrootiline ------- Lõpetada Mitte uuesti alustada. sündroom Neerukahjustus või - 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või puudulikkus algtasemeni. Südame 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või funktsioonihäire algtasemeni. PRES/RPLS Ükskõik milline aste Katkestada Vähenemisel

Tabel 4 Lenvatiniibi annuse muutmist vajavad kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Raskusaste Tegevus Annuse vähendamine ja Hepatoksilisus 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või Arteriaalsed Ükskõik milline aste Lõpetada Mitte uuesti alustada. tromboembooliad Verejooks 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1. Seedetrakti Ükskõik milline aste Lõpetada Mitte uuesti alustada. perforatsioon või fistul Seedetrakti 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või perforatsioon või algtasemeni. fistul 4. aste Lõpetada Mitte uuesti alustada Seedetraktiväline 4. aste Lõpetada Mitte uuesti alustada. fistul QT-intervalli >500 ms Katkestada Väheneb<480 ms või pikenemine algtasemeni. Kõhulahtisus 3. aste Katkestada Väheneb astmeni 0...1 või * 4.astme laboratoorseid kõrvalekaldeid, mida ei loeta eluohtlikeks, võib ravida raskete (nt 3.astme) kõrvaltoimetena). Erirühmad

Patsientidel vanuses ≥75aastat, asiaatidest patsientidel, kaasnevate haigustega (nagu hüpertensioon ja maksa-või neerukahjustus) või alla 60kg kaaluvatel patsientidel näib olevat lenvatiniibi talutavus väiksem (vt lõik4.8). Kõikidel patsientidel, välja arvatud raske maksa-või neerukahjustusega patsiendid (vt allpool), tuleb alustada ravi soovitatava 24mg annusega ja seejärel annust täiendavalt kohandada olenevalt individuaalsest talutavusest.

Patsientidel vanuses ≥75aastat, europiidsetel või naissoost patsientidel või neil, kelle ravieelne maksafunktsiooni kahjustus on suurem (Child-PughA skoor 6 võrreldes skooriga5), näib olevat lenvatiniibi talutavus väiksem.

HCC-ga patsiendid peale nende, kellel on mõõdukas või raske maksafunktsiooni kahjustus või raske neerufunktsiooni kahjustus, tuleb alustada ravi soovitusliku algannusega 8mg (kaks 4mg kapslit) kehakaalu <60kg korral ja 12mg (kolm 4mg kapslit) kehakaalu ≥60kg korral, pärast mida tuleb annust täiendavalt kohandada, lähtudes individuaalsest taluvusest.

Hüpertensiooniga patsiendid

Enne ravi alustamist lenvatiniibiga tuleb vererõhk hästi ravile allutada ja seda tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida (vt lõigud4.4ja 4.8).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid DTC

Algannuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole kerge (Child-Pugh A) või mõõduka (Child- Pugh B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksakahjustusega (Child- PughC) patsientidel on soovitatav algannus 14mg üks kord ööpäevas. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Vt ka lõik4.8 „Muud erirühmad“.

HCC uuringus osalevates patsiendipopulatsioonides ei olnud annuse kohandamine maksafunktsiooni alusel vajalik neil patsientidel, kellel oli kerge maksafunktsiooni vähenemine (Child-PughA). Olemasolevad väga piiratud andmed ei ole piisavad, et võimaldada annustamissoovitusi HCC-ga patsientidele, kellel on mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (Child-PughB). Nende patsientide korral on soovitatav hoolikas üldise ohutuse jälgimine (vt lõigud4.4 ja5.2). Lenvatiniibi ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-PughC) patsientidel ning kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

Lenvatiniibi kombinatsiooni kohta pembrolizumabiga maksafunktsiooni kahjustustega patsientidelon andmed piiratud. Kombinatsiooni algannuse kohandamine ei ole vajalikmaksafunktsiooni kahjustuste tõttukeskmise (Child-Pugh A) või mõõduka (Child-Pugh C) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Raske(Child-Pugh C) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav algusannus 10 mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas. Vaadake pembrolizumabiravimi omaduste kokkuvõtet info saamiseks annustamise kohta kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel. Täiendav annuste kohandamine võib olla vajalik, olenevalt individuaalsest taluvusest.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Algannuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav algannus 14mg üks kord ööpäevas. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, mistõttu lenvatiniibi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav(vt lõik 4.8). HCC Annuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik. Olemasolevad andmed ei võimalda annustamissoovitusi HCC ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele.

Algannuse kohandamine ei ole vajalik neerufunktsiooni kahjustuse tõttu keskmise kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.Tõsise neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul on soovitatav algannus 10 mg lenvatiniibi kord ööpäevas. Täiendav annuste kohandamine võib olla vajalik, olenevalt individuaalsest taluvusest.Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, seetõttu ei ole lenvatiniibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Eakad

Algannuse kohandamine vanuse põhjal ei ole vajalik. Kättesaadavad andmed patsientide kohta vanuses ≥75aastat on piiratud (vt lõik4.8).

Lapsed Lenvatiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2kuni <18aastat ei ole tõestatud. Praeguteadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Lenvatiniibi ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel loomkatsetega kindlaksmääratud ohutusprobleemide tõttu (vt lõik5.3).

Algannuse kohandamine rassi põhjal ei ole vajalik (vt lõik5.2). Kättesaadavad andmed muust rassist patsientide kohta peale europiidsest rassist või asiaatidest patsientide on piiratud (vt lõik4.8).

Manustamisviis

Lenvatiniib on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal, koos toiduga või ilma (vt lõik5.2).Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga.

Lenvatiniibi kapslid võiballa neelata terveltkoos veega või manustada suspensioonina, mis valmistatakse terve(te) kapsli(te) vees, õunamahlas või piimas lahustamise teel. Suspensiooni võib manustada suukaudselt või toitmisvoolikuga. Kui manustatakse toitmisvoolikuga, siis tuleb suspensioon valmistada veega (suspensiooni ettevalmistamineja manustaminevt lõik6.6).

Kui lenvatiniibi suspensiooni ei kasutata ära kohe pärast valmistamist, võib seda hoida kaetud anumas külmkapis temperatuuril 2ºC…8ºC maksimaalselt 24tundi. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb suspensiooni enne kasutamist umbes 30sekundit loksutada. Kui suspensiooni ei manustata 24tunni jooksul, tuleb see ära visata.

Kasutamisel koos pembrolizumabiga vaadakepembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensioon Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud tavaliselt varakult ravi algul tekkinud hüpertensiooni (vt lõik4.8).Enne ravi alustamist lenvatiniibiga peab vererõhk olema hästi ravile allutatud ja teadaolevalt hüpertensiivsed patsiendid peavad vähemalt 1nädala jooksul enne ravi alustamist lenvatiniibiga saama stabiilses annuses hüpertensiivset ravi.On esinenud halvasti ravile alluva hüpertensiooniga seotud tõsiseid tüsistusi, sealhulgas aordi dissektsiooni. Lenvatiniibi annustamise katkestamise ja annuse vähendamise vajaduse vähendamiseks on tähtis hüpertensiooni varakult avastada ja efektiivselt ravida. Antihüpertensiivsete ainete kasutamist tuleb alustada kohe, kui vererõhu tõus on kinnitust leidnud.Vererõhku tuleb jälgida pärast 1-nädalast ravi lenvatiniibiga ja seejärel 2esimese kuu jooksul iga 2nädala järel ja edaspidi kord kuus.Hüpertensiooniravi tuleb valida individuaalselt olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist ja vastavalt ravitavale. Varem normaalse vererõhuga patsientidel tuleb vererõhu tõusu korral alustada monoravi ühe antihüpertensiivsete ainete klassiga. Kui patsient juba kasutab antihüpertensiivset ravimit, võib kasutatava ravimi annust vajaduse korral suurendada või lisada ühe või mitu ravimit mõnest teisest antihüpertensiivsete ainete klassist. Vajadusel hüpertensiooni ravi vastavalt tabelis5esitatud soovitustele.

Tabel5Soovitused hüpertensiooni raviks

Vererõhu tase Soovitatavad tegevused Süstoolne vererõhk ≥140mmHg kuni Jätkata ravi lenvatiniibiga ja alustada <160mmHg või diastoolne vererõhk hüpertensiooniravi, kui patsient seda veel ei saa, ≥90mmHg kuni <100mmHg VÕI Süstoolne vererõhk ≥160mmHg või 1. Katkestada ravi lenvatiniibiga diastoolnevererõhk≥100mmHg olenemata 2. Kui süstoolne vererõhk on ≤150mmHg, optimaalsest hüpertensiooniravist diastoolne vererõhk on ≤95mmHg ja patsient Eluohtlikud tagajärjed Näidustatud on kiireloomuline sekkumine. Katkestage (pahaloomuline hüpertensioon, neuroloogiline ravi lenvatiniibiga ja alustage sobivat ravi. defitsiit või hüpertensiivne kriis) Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid

VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Enne lenvatiniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Proteinuuria

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud tavaliselt varakult ravi algul tekkinud proteinuuriat (vt lõik4.8 ). Uriini valgusisaldust tuleb regulaarselt jälgida. Kui uriinianalüüsi mõõteriba näitab proteinuuriat ≥2+, võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2). Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel esines nefrootilise sündroomi juhtumeid. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Hepatotoksilisus

DTC korral olid envatiniibiga ravitud patsientidel kõige sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme tõus, aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) taseme tõus ja vere bilirubiinitaseme tõus.Lenvatiniibiga ravitud DTC-ga patsientidel esines maksapuudulikkust ja ägedat hepatiiti (<1%; vt lõik4.8).Maksapuudulikkuse juhtumeid esines üldjuhul progresseeruva metastaatilise maksahaigusega patsientidel.

Lenvatiniibiga ravitud HCC-ga patsientidel uuringus REFLECT teatati maksaga seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas hepaatilisest entsefalopaatiast ja maksapuudulikkusest (sealhulgas fataalsetest reaktsioonidest) suurema sagedusega (vt lõik4.8) kui sorafeniibiga ravitud patsientidel. Patsientidel, kellel oli ravieelselt ulatuslikum maksafunktsiooni kahjustus ja/või suurem maksa kasvajakoormus, oli suurem risk hepaatilise entsefalopaatia ja maksapuudulikkuse tekkeks. Hepaatiline entsefalopaatia ilmnes sagedaminika patsientidel vanuses 75aastat ja vanemad. Ligikaudu pooltest maksapuudulikkuse juhtudest ja kolmandikust hepaatilise entsefalopaatia juhtudest teatati patsientidel, kelle haigus progresseerus. Andmed mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-PughB) HCC-ga patsientidel on väga piiratud ja hetkel puuduvad andmed raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-PughC) HCC-ga patsientidel. Kuna lenvatiniibi eritatakse peamiselt hepaatilise metabolismi teel, on mõõduka kuni raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel eeldatav suurem ekspositsioon.

EC-gapatsientide puhul, keda raviti lenvatiniibi ja pembrolizumabiga, esinesid kõige sagedamini sellised maksaga seotud kõrvaltoimed nagu alaniinaminotransferaasi(ALT) jaaspartaat

aminotransferaasi(AST)aktiivsusesuurenemine. Maksapuudulikkus ja hepatiit(<1%; vt lõiku4.8) on esinenud EC-ga patsientidel, keda raviti lenvatiniibi ja pembrolizumabiga. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikas üldise ohutuse jälgimine (vt lõigud4.2 ja5.2). Maksafunktsiooni analüüse tuleb jälgida enne ravi alustamist ja seejärel ravi ajal 2esimese kuu jooksul iga 2nädala järelja pärast seda kord kuus.HCC-ga patsiente tuleks jälgida maksafunktsiooni halvenemise, sealhulgas hepaatilise entsefalopaatia suhtes. Hepatotoksilisuse korral võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Neerupuudulikkus ja neerukahjustus

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud neerukahjustust ja neerupuudulikkust (vt lõik4.8). Esmane täheldatud riskifaktor oli seedetraktis avalduvast toksilisusest põhjustatud dehüdratsioon ja/või hüpovoleemia. Seedetraktis avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või -puudulikkuse tekkimise riski. Võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb lenvatiniibi algannust kohandada (vt lõigud4.2ja5.2).

Kõhulahtisus

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on sageli esinenud kõhulahtisust, mis tekib tavaliselt varakult ravi algul (vt lõik4.8). Dehüdratsiooni vältimiseks tuleb alustada kohe kõhulahtisuse ravi. 4.astme kõhulahtisuse püsimisel, hoolimata ravist, tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Südame funktsioonihäire

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud südamepuudulikkust (<1%) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist (vt lõik4.8).Patsiente tuleb jälgida südame dekompensatsiooni kliiniliste sümptomite või tunnuste suhtes, sest sel juhul võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES) / reversiibelse posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud PRES-i ehk RPLS-i (<1%; vt lõik4.8).PRES on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu, krambihoogude, letargia, segasuse, vaimse funktsiooni muutuste, pimeduse ja muude nägemis-või neuroloogiliste häiretena.Võib esineda kerget kuni rasket hüpertensiooni.PRES-i diagnoos peab olema kinnitatud magnetresonantsuuringu tulemustega. Tuleb kasutada sobivaid meetmeid vererõhu kontrolli all hoidmiseks (vt lõik4.4).PRES- i tunnuste või sümptomitega patsientidel võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2). Arterite trombembooliad

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines arterite trombemboolia nähte (insult, transitoorne isheemiline atakk ja müokardiinfarkt) (vt lõik4.8).Lenvatiniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel oli esinenud viimase 6kuu jooksul arterite trombemboolia, ning seetõttu tuleb selle kasutamisel neil patsientidel olla ettevaatlik.Raviotsus tuleb teha patsiendi individuaalse kasu/riski suhte hindamise põhjal. Arteri tromboosi tekkimisel tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Fertiilses eas naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal lenvatiniibiga ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik4.6).Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib suurendab trombemboolianähtude riski kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega.

Verejooksud

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teadete kohaselt on esinenud kasvajaga seotud tõsiste, sealhulgas surmaga lõppenud verejooksude juhtumeid (vt lõik4.8). Turuletulekujärgse järelevalve käigus esines tõsiseid ja surmaga lõppenud unearteri verejookse anaplastilise kilpnäärmevähiga patsientidel sagedamini kui diferentseerunud kilpnäärmevähi või muu kasvajavormiga patsientidel. Kasvaja suurematesse veresoontesse (nt unearterisse) tungimise/infiltreerumise astet tuleb arvestada lenvatiniibiga ravijärgse kasvaja kahanemise/nekroosiga seotud raske verejooksu tekkimise potentsiaalse riski tõttu. Mõned verejooksud tekkisid sekundaarselt kasvaja kahanemisele ja fistuli, nt trahhea-söögitoru fistuli moodustumisele. Mõnel aju metastaasidega või ilma nendeta patsiendil esines surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juhtumeid. Verejookse on esinenud ka muudes piirkondades peale aju (nt trahhea, kõhuõõs, kopsud). On teatatud ühest fataalsest maksakasvaja verejooksust HCC-ga patsiendil.

Enne ravi alustamist lenvatiniibiga peaks maksatsirroosiga patsientidel läbi viima söögitoru veenilaiendite uuringu ja järgneva ravi osana standardravist.

Verejooksu korral võib osutuda vajalikuks annustamise katkestamine, annuse kohandamine või ravi lõpetamine (vt lõik4.2, tabel3).

Seedetrakti perforatsioon ja fistulite moodustumine

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuleid (vt lõik4.8). Enamikul juhtudel tekkisid seedetrakti perforatsioon ja fistulid riskifaktoritega patsientidel, nt kellel oli olnud operatsioon või kes olid saanud kiiritusravi. Seedetrakti perforatsiooni või fistuli korral võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Seedetraktivälised fistulid

Patsientidel võib olla lenvatiniibiga ravi ajal suurenenud fistulite tekkimise risk. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse käigus esines fistulite moodustumist või suurenemist teistes kehapiirkondades peale mao ja soolestiku (nt trahhea, trahhea-söögitoru, söögitoru, naha, naissuguorganite fistulid). Lisaks esines pneumotooraksit koos selgete tõenditega bronhopleuraalsest fistulist ja ilma. Mõnel juhul tekkisid fistul ja pneumotooraks seoses kasvaja regressiooni või nekroosiga. Soodustavateks riskiteguriteks võivad olla varasem operatsioon ja kiiritusravi. Kopsumetastaasid võivad samuti pneumotooraksi riski suurendada. Fistuliga patsientidel ei tohi halvenemise vältimiseks ravi lenvatiniibiga alustada ning söögitoru ja trahhea-bronhiteede haaratuse ja mis tahes 4.astme fistuli korral tuleb ravi lenvatiniibiga alatiseks lõpetada (vt lõik4.2); annustamise katkestamise või vähendamise kohta teiste juhtude raviks on vähe teavet, kuid mõnel juhul täheldati halvenemist ning tuleb olla ettevaatlik. Lenvatiniib võib kahjustada haavade paranemist, nagu teisedki sama rühma kuuluvad ained. QT-intervalli pikenemine

QT/QTc-intervalli pikenemist esines sagedamini lenvatiniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (vt lõik4.8). Elektrokardiogramme tuleb ravieelselt ja perioodiliselt ravi jooksul jälgida kõikidel patsientidel, pöörates erilist tähelepanu kaasasündinud pikenenud QT- intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, bradüarütmiatega patsientidele ja patsientidele, kes kasutavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid, sealhulgas Iaja IIIklassi antiarütmikume. QT-intervalli pikenemise korral >500ms tuleb ravi lenvatiniibiga katkestada. Kui QT-intervalli pikenemine on vähenenud <480ms või algtasemeni, tuleb lenvatiniibi kasutamist jätkata vähendatud annusega.

Elektrolüütide kõrvalekalded, nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia, suurendavad QT-intervalli pikenemise riski, ning seetõttu tuleb kõiki patsiente enne ravi alustamist elektrolüütide kõrvalekallete suhtes jälgida ja need korrigeerida. Ravi ajal tuleb kaaluda EKG ja elektrolüütide

(magneesiumi, kaaliumi ja kaltsiumi) tasemete perioodilist jälgimist. Vere kaltsiumisisaldust tuleb jälgida vähemalt kord kuus ja ajal kasutada vajaduse korral kaltsiumilisandeid. Olenevalt EKG muutuste raskusest ja olemasolust ja hüpokaltseemia püsimisesttuleb lenvatiniibi annustamine vajaduse korral katkestada või annust kohandada. Kilpnääret stimuleeriva hormooni supressiooni halvenemine / kilpnäärme funktsioonihäire

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud hüpotüreoosi (vt lõik4.8). Enne ravi alustamist lenvatiniibiga ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida kilpnäärme funktsiooni. Hüpotüreoosi tuleb ravida standardsete ravijuhendite kohaselt eutüreoidse seisundi säilitamiseks.

Lenvatiniib halvendab eksogeenset kilpnäärme supressiooni (vt lõik4.8). Kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) tasemeid tuleb ravi suhtes radioaktiivse joodiga refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel regulaarselt kontrollida ja kilpnäärmehormooni manustamist kohandada sobivate TSH-tasemete saavutamiseks olenevalt patsiendi ravi eesmärgist.

Haavade paranemise tüsistused Lenvatiniibi toimet haavade paranemisele ei ole vormikohaselt uuritud. Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel on esinenud haavade halvemat paranemist. Suuremate kirurgiliste protseduuride korral tuleb kaaluda lenvatiniibigaravi ajutist katkestamist. Pärast suuremat kirurgilist protseduuri lenvatiniibiga ravi uuesti alustamise ajastamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Seetõttu tuleb pärast suuremat kirurgilist protseduuri otsustada lenvatiniibiga ravi jätkamise üle haava piisava paranemise kliinilisest hindamisest lähtuvalt.

Lõualuu osteonekroos (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Mõnedest juhtudest teatati patsientidel, kes said enne või samal ajal ravi antiresorptiivse luuteraapiaga ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega, nt bevatsisumaabi, türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI) või mTOR-i inhibiitoritega. Seega tuleb olla ettevaatlik, kui lenvatiniibi kasutatakse koos antiresorptiivse ravi ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega või pärast neid.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on tuvastatud riskitegurid. Enne ravi lenvatiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimalusekorral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Lenvatiniib võib põhjustada tuumori lüüsi sündroomi, mis võib lõppeda surmaga. Tuumori lüüsi sündroomi riskitegurid on näiteks suur kasvajakoormus, olemasolev neerukahjustus ja dehüdratsioon. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele ning kaalutleda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni.

Erirühmad

Kättesaadavad andmed muust rassist patsientide kohta peale europiidsest rassist või asiaatidest patsientide ning ≥75aasta vanuste patsientide kohta on piiratud.Lenvatiniibi kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik, võttes arvesse lenvatiniibi väiksemat talutavust asiaatidest ja eakatel patsientidel (vt lõik4.8).

Lenvatiniibi kasutamise kohta kohe pärast sorafeniibi või muud vähiravi andmed puuduvad ja võib tekkida aditiivse toksilisuse risk, kui ravimite vahele ei jää piisavat väljauhteperioodi. Kliinilistes uuringutes oli minimaalne väljauhteperiood 4nädalat.

Patsiendid, kellel oli ECOG Ps ≥ 2, ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse (v.a diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsiendid).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime lenvatiniibile

Keemiaravi ravimid

Lenvatiniibi, karboplatiini ja paklitakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt farmakokineetikat ühelgi neist kolmest ravimist.

Lenvatiniibi toime muudele ravimitele

Kliiniline ravimi-ravimi interaktsiooniuuring (DDI) vähipatsientidel näitas, et midasolaami (mis on tundlik CYP3A ja Pgp substraat) plasmakontsentratsioonid lenvatiniibi manulusel ei muutunud. Seega ei ole olulist ravimi-ravimi interaktsiooni lenvatiniibi ja teiste CYP3A4/Pgp substraatide vahel oodata.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ning seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit (vt lõik4.6).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad vältima rasestumist ja kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal lenvatiniibiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu. Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ning seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit.

Rasedus

Lenvatiniibi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Lenvatiniib oli selle manustamisel rottidele ja küülikutele embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik5.3).

Lenvatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on selgelt vajalik, ning pärast ema vajaduste ja lootel tekkiva riski hoolikat kaalumist. Imetamine

Ei ole teada, kas lenvatiniib imendub rinnapiima. Lenvatiniib ja selle metaboliidid imenduvad rottide piima (vt lõik5.3). Riski imikutele/vastsündinutele ei saa välistada, seetõttu on lenvatiniib vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik4.3).

Fertiilsus

Toimed inimesele ei ole teada. Kuid rottidel, koertel ja ahvidel on täheldatud toksilisust munanditele ja munasarjadele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lenvatiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt väsimus ja pearinglus kõrvaltoimete tõttu. Nende sümptomite tekkimisel peavad patsiendid olema autojuhtimisel või masinate kasutamisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥30% patsientidest) olid hüpertensioon (68,6%), kõhulahtisus (62,8%), isu halvenemine (51,5%), kehakaalu vähenemine (49,1%), väsimus (45,8%), iiveldus (44,5%), proteinuuria (36,9%), stomatiit (35,8%), oksendamine (34,5%), düsfoonia (34,1%), peavalu (34,1%) ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (32,7%).Hüpertensioon ja proteinuuria kalduvad tekkima varakult ravi algul lenvatiniibiga (vt lõigud4.4 ja4.8).Enamik 3.või 4.astme kõrvaltoimetesttekkis ravi esimese 6kuu jooksul, välja arvatud kõhulahtisus, mida esines kogu ravi ajal, ja kehakaalu vähenemine, mis kaldus aja jooksul kumuleeruma.

Kõige tähtsamad tõsised kõrvaltoimed on neerupuudulikkus ja neerukahjustus (2,4%), arterite trombembooliad (3,9%), südamepuudulikkus (0,7%), intrakraniaalne tuumori verejooks (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), maksapuudulikkus (0,2%) ja kopsuarterite trombemboolia (insult (1,1%), transitoorne isheemiline atakk (0,7%) ja müokardiinfarkt (0,9%)).

452radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsiendil kasutati kõrvaltoimete tekkimisel annuse vähendamist ja ravi lõpetamist vastavalt 63,1%-l ja 19,5%-l patsientidest.Kõige sagedamini annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed (≥5% patsientidest) olid hüpertensioon, proteinuuria, kõhulahtisus, väsimus, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, kehakaalu vähenemine ja isu halvenemine.Kõige sagedamini lenvatiibiga ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimed olid proteinuuria, asteenia, hüpertensioon, insult, kõhulahtisus ja kopsuarteri trombemboolia.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥30% patsientidest) olid hüpertensioon (44,0%), kõhulahtisus (38,1%), isu halvenemine (34,9%), väsimus (30,6%) ja kehakaalu vähenemine (30,4%).

Kõige tähtsamad tõsised kõrvaltoimed olid maksapuudulikkus (2,8%), hepaatiline entsefalopaatia (4,6%), söögitoru veenilaiendite verejooks (1,4%), peaaju verejooks (0,6%), arterite trombembooliad (2,0%), sealhulgas müokardi infarkt (0,8%), ajuinfarkt (0,4%), insult (0,4%) ja neerupuudulikkus / neerufunktsiooni kahjustumine (1,4%). HCC-ga patsientidel esines rohkem neutrofiilide arvu suurenemist (8,7% lenvatiniibil võrreldes teiste kasvajatüüpidega peale HCC (1,4%)), mis ei olnud seotud infektsiooni, sepsise või bakteriaalse peritoniidiga. 496HCC-ga patsiendil kasutati kõrvaltoimete tekkimisel annuse muutmist (peatamist või vähendamist) ja annustamise katkestamist vastavalt 62,3% ja 20,2% patsientidest. Kõige sagedamini annuse muutmist põhjustanud kõrvaltoimed (≥5% patsientidest) olid isu halvenemine, kõhulahtisus, proteinuuria, hüpertensioon, väsimus, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom ja trombotsüütide arvu vähenemine. Kõige sagedamini lenvatiniibi annustamise katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid hepaatiline entsefalopaatia, väsimus, vere bilirubiinitaseme tõus, proteinuuria ja maksapuudulikkus.

Lenvatiniib ohutust kombinatsioonis pembrolizumabiga on hinnatud 530 kaugelearenenud endomeetriumivähiga patsiendil, kellele manustati 20mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas ja 200mg pembrolizumabi iga 3nädala järel. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥20% patsientidest) olid hüpertensioon (63%), kõhulahtisus (57%), hüpotüreoos(56%), iiveldus (51%), isu halvenemine (47%), oksendamine (39%),väsimus (38%), kehakaalu vähenemine (35%), artralgia (33%), proteinuuria (29%), kõhukinnisus (27%), peavalu (27%), kuseteede infektsioon (27%),

düsfoonia (25%), kõhuvalu (23%), asteenia (23%), palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom (23%), stomatiit (23%), aneemia (22%) ja hüpomagneseemia (20%). Kõige sagedamini esinenud rasked (≥3.aste) kõrvaltoimed (mida esines ≥5% patsientidest) olid hüpertensioon (37,2%), kehakaalu vähenemine (9,1%), kõhulahtisus(8,1%), lipaasi aktiivsuse suurenemine(7,7%), isu halvenemine(6,4%), asteenia (6%), väsimus (6%), hüpokaleemia (5,7%), aneemia (5.3%)ja proteinuuria (5,1%).

Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi lenvatiibiga 30,6% patsientidest ning ravi nii lenvatiibi kui ka pembrolizumabiga 15,3% patsientidest. Kõige sagedamini lenvatiibiga ravi lõpetamist põhjustanud kõrvaltoimed (mis esinesid ≥1% patsientidest) olid hüpertensioon (1,9%), kõhulahtisus (1,3%), asteenia (1,3%), isu halvenemine (1,3%), proteinuuria (1,3%)ja kehakaalu vähenemine (1,1%).

Lenvatiniibi annustamine katkestati kõrvaltoimete tõttu 63,2% patsientidest. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi annustamine katkestati kõrvaltoimete tõttu34,3% patsientidest. Kõiges sagedamini lenvatiniibi annustamise katkestanud kõrvaltoimed (esines ≥5% patsientidest) olid hüpertensioon (12,6%), kõhulahtisus (11,5%), proteinuuria (7,2%), oksendamine (7%), väsimus (5.7%)ja isu halvenemine (5,7%).

Kõrvaltoimete tõttu vähendati annust 67,0% patsientidest. Kõige sagedamini lenvatiniibi annuse vähendamist põhjustanud kõrvaltoimed (mis esinesid ≥5% patsientidest) olid hüpertensioon (16,2%), kõhulahtisus (12,5%), palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom(9,1%), väsimus (8,7%), proteinuuria (7,7%), isu halvenemine (6,6%), iiveldus (5,5%), asteenia (5,1%)ja kehakaalu vähenemine (5,1%).

Kõrvaltoimete tabel

Lenvatiniibi ohutusprofiil ainuravimina põhineb andmetel 452DTC-ga patsiendilt ja 496HCC-ga patsiendilt, võimaldades vaid levinud ravimi kõrvaltoimete iseloomustamist DTC-ga ja HCC-ga patsientidel. Selles osas esitatud kõrvaltoimed põhinevad nii DTC-ga kui ka HCC-ga patsientide ohutusandmetel (vt lõik5.1).

Lenvatiniibi ohutusprofiil kombineeritud ravimina põhineb530 EC patsiendi andmetel, keda raviti lenvatiniibiga, kombinatsioonis pembrolizumabiga(vt lõik 5.1).

Kliinilistes uuringutes DTC,HCC ja EC korral täheldatud ning lenvatiniibi turuletulekujärgse kasutamise põhjal selgunud kõrvaltoimed on esitatud tabelis5. Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooria näitab kõige konservatiivsemat esinemissageduse hinnangut erinevates populatsioonides. Kõrvaltoimed, mis esinevad teadaolevalt lenvatiniibi või kombineeritud ravi komponentidega eraldi manustamise korral, võivad esineda ka kombineeritud ravi ajal nende ravimpreparaatidega, isegi kui nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud kombineeritud ravi kliiniliste uuringute käigus. Täiendava ohutusalase info saamiseks lenvatiniibi manustamisel kombinatsioonis teiste ravimitega vt vastava kombineeritud ravi komponendi (pembrolizumabi) ravimi omaduste kokkuvõtet.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:  väga sage (≥1/10)  sage (≥1/100 kuni <1/10)  aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)  harv (≥1/10000 kuni<1/1000)  väga harv (< 1/10000)  teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6 Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed§

Organsüsteemi klass Lenvatiniibi monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kuseteede infektsioon kuseteede infektsioon Aeg-ajalt perineumiabstsess perineumiabstsess Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeeniaa, ‡ trombotsütopeeniaa,‡ Aeg-ajalt põrna infarkt Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos hüpotüreoos Sage neerupealiste puudulikkus Aeg-ajalt neerupealiste puudulikkus Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage hüpokaltseemia*,‡ hüpokaltseemia*,‡ Sage dehüdratsioon dehüdratsioon Harv Tuumori lüüsi sündroom† Tuumori lüüsi sündroom† Psühhiaatrilised häired Väga sage unetus Sage unetus Närvisüsteemi häired Väga sage pearinglus pearinglus Sage insult† Aeg-ajalt posterioorse reversiibelse posterioorse reversiibelse Südame häired Aeg-ajalt müokardiinfarktc,† elektrokardiogrammi QT-intervalli Aeg-ajalt müokardiinfarktc,†

Tabel 6 Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed§

Organsüsteemi klass Lenvatiniibi monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Vaskulaarsed häired Väga sage verejooksd, *,† verejooksd, *,† Sage hüpotensioon Teadmata aneurüsmid ja Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düsfoonia düsfoonia Sage Kopsuarteri tromboemboolia† kopsuarteri tromboemboolia† Aeg-ajalt pneumotooraks pneumotooraks Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus kõhulahtisus Sage anaalnfistul pankreatiiti Aeg-ajalt pankreatiiti anaalfistul

Tabel 6 Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed§

Organsüsteemi klass Lenvatiniibi monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Maksa ja sapiteede häired Väga sage bilirubiinisisalduse bilirubiinisisalduse suurenemine Sage maksapuudulikkusk,*,† koletsüstiit Aeag-ajalt maksarakkude kahjustus / maksapuudulikkusk,*† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage palmaar-plantaarse palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia Sage hüperkeratoos alopeetsia Aeg-ajalt hüperkeratoos Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage seljavalu seljavalu Sage luu-ja lihasevalu Aeg-ajalt lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired Väga sage proteinuuria* proteinuuria* Sage neerupuudulikkusn, *,† neerupuudulikkusn, *,† Aeg-ajalt nefrootiline sündroom neerupuudulikkus*

Tabel 6 Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed§

Organsüsteemi klass Lenvatiniibi monoteraapia Kombinatsioonis pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus väsimus Sage halb enesetunne halb enesetunne Aeg-ajalt paranemise halvenemine paranemise halvenemine Teadmata seedetraktiväline fistulo §: Tabelis 6 toodud kõrvaltoimete sagedus ei pruugi olla seotud üksnes lenvatiniibiga, vaid võib olla seotud kaasnevate haigustega või meditsiinitoodetega, mida kasutatakse kombineeritult. *: Teatud kõrvaltoimete täiendavat iseloomustust vt lõik4.8. †: Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. ‡: Sagedus põhineb labori andmetel. Järgmised terminid on ühendatud: a: Trombotsütopeenia hõlmab trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist. Neutropeenia hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist. Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist. Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist. b: Hüpomagneseemia hõlmab hüpomagneseemiat ja vere magneesiumitaseme langust. Hüperkolesteroleemia hõlmab hüperkolesteroleemiat ja vere kolesteroolitaseme tõusu. c: Müokardiinfarkt hõlmab müokardiinfarkti ja ägedat müokardiinfarkti. d: Verejooks hõlmab kõiki verejooksu tähistavaid termineid. Verejooksuga seotud terminid, mis ilmnesid 5 või enamal DTC-ga subjektil, olid: ninaverejooks, veriköha, hematuuria, põrutus, veri väljaheites, igemeverejooks, petehhiad, kopsuverejooks, rektaalne verejooks, vere sisaldumine uriinis, hematoom ja tupeverejooks. Verejooksuga seotud terminid, mis ilmnesid 5 või enamal HCC-ga subjektil, olid: ninaverejooks hematuuria, igemeverejooks, veriköha, söögitoru veenilaiendite verejooks, hemorroidide veritsemine, verejooks suust, rektaalne verejooks ja seedetrakti ülaosa verejookse: e: Hüpertensioon hõlmab: hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi, diastoolse vererõhu tõusu, ortostaatilist hüpertensiooni ja vererõhu tõusu. f: Seedetrakti-ja kõhuvalud hõlmavad: ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkust, epigastrilist ebamugavustunnet ja seedetrakti valu. g: Suupõletik hõlmab: aftoosset stomatiiti, aftoosset haavandit, igemete taandumist, igemehaavandeid, suu limaskesta haavandumist, stomatiiti, glossiiti, suuhaavandeid ja limaskestapõletikku. h: Suuvalu hõlmab: suuvalu, keelevalu, igemevalu, ebamugavustunnet suuneelus, orofarüngeaalset valu ja ebamugavustunnet keeles. i: Pankreatiit hõlmab: pankreatiiti ja ägedat pankreatiiti. j: Hüperbilirubineemia hõlmab: hüperbilirubineemiat, vere bilirubiinisisalduse suurenemist, kollatõbe ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemist. Hüpoalbumineemia hõlmab hüpoalbumineemiat ja vere albumiinisisalduse vähenemist. k: Maksapuudulikkus hõlmab: maksapuudulikkust, ägedat maksapuudulikkust ja kroonilist maksapuudulikkust. l: Hepaatiline entsefalopaatia hõlmab: hepaatilist entsefalopaatiat, maksakoomat, metaboolset entsefalopaatiat ja entsefalopaatiat. m: Maksarakkude kahjustus ja hepatiit hõlmab: ravimist põhjustatud maksakahjustust, maksa steatoosi ja kolestaatilist maksakahjustust. n: Neerupuudulikkuse juhtumid hõlmavad: ägedat neerupuudulikkuse eelset seisundit, neerupuudulikkust, ägedat neerupuudulikkust, ägedat neerukahjustust ja neerutuubulite nekroosi. o: Seedetraktiväline fistul hõlmab väljaspool magu ja soolestikku tekkivaid fistuleid, näiteks trahhea, trahhea- söögitoru, söögitoru, naissuguorganite fistuleid ja naha fistuleid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpertensioon (vt lõik4.4) DTC Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi, diastoolse vererõhu tõusu ja vererõhu tõusu) 72,8% lenvatiniibiga ravitud

patsientidest ja 16,0% platseeboga ravitavatest patsientidest. Mediaanne aeg selle tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 16päeva. 3.või kõrgema astme nähte (sealhulgas üks 4.astme näht) esines 44,4% lenvatiniibiga ravitud patsientidestvõrreldes 3,8%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Enamikul juhtudel see kadus või leevenes pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 13,0% ja 13,4% patsientidest. 1,1% patsientidest lõpetas hüpertensiooni tõttu alatiseks ravi. HCC

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines hüpertensiooni (sealhulgas hüpertensiooni, vererõhu tõusu, diastoolse vererõhu tõusu ja ortostaatilist hüpertensiooni) 44,5% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning 3.astme hüpertensioon ilmnes 23,5% patisentidest. Mediaanne aeg selle tekkimiseni oli 26päeva. Enamikul juhtudel see kadus pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 3,6% ja 3,4% patsientidest. 1 patsient (0,2%) lõpetas hüpertensiooni tõttu lenvatiniibi võtmise.

III faasi uuringus 309 (vt lõik5.1), teatati hüpertensioonist65% patsientidest lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni puhul. 3. või kõrgema astme reaktsioonid ilmnesid38,4% patsientidest lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni rühmas. Keskmine lenvatingiibi ja pembrolizumabi kombineeritud ravi kõrvaltoimete ilmnemiseaeg oli 15 päevaLenvatiniibi annustamisekatkestamine, vähendamine ja lõpetamine esines vastavalt 11,6%, 17,7% ja2,0% patsientidest.

Proteinuuria (vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines proteinuuriat 33,7% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 3,1% patsientidest platseeboga ravitud rühmas. Mediaanne aeg selle tekkimiseni oli 6,7nädalat. 3.astme nähte esines 10,7% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning neid ei esinenud platseeboga ravitud patsientidel. Enamikul juhtudel see kadus või leevenes pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 16,9% ja 10,7% patsientidest. Proteinuuria tõttu lõpetas alatiseks ravi 0,8% patsientidest.

HCC IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines proteinuuriat 26,3% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 3.astme reaktsioone ilmnes 5,9% patsientidest . Mediaanne aeg selle tekkimiseni oli 6,1nädalat. Enamikul juhtudel see kadus pärast annustamise katkestamist või annuse vähendamist, mida esines vastavalt 6,9% ja 2,5% patsientidest. Proteinuuria tõttu lõpetas alatiseks ravi 0,6% patsientidest.

III faasi uuringus 309 (vt lõik5.1), teatai proteinuuriast29,6% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning ≥3. astme reaktsioonid esinesid5,4% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli34,5 päeva. Lenvatiniibi annustamisekatkestamine, vähendamine ja lõpetamine esines vastavalt 6,2%, 7,9% ja1,2% patsientidest.

Neerupuudulikkus ja neerukahjustus(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) tekkis neerupuudulikkus 5,0%-l patsientidest ja neerukahjustus 1,9%-l patsientidest (3,1%-l patsientidest oli ≥3.astme neerupuudulikkus või –

kahjustus). Platseeborühmas tekkis neerupuudulikkus või -kahjustus 0,8%-l patsientidest (0,8%-l oli ≥3.aste). HCC

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) tekkis neerupuudulikkus/neerukahjustus 7,1%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. 3. või kõrgema astme reaktsioonid ilmnesid 1,9%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest. Südame funktsioonihäire (vt lõik4.4)

III faasi uuringus 309 (vt lõik5.1), tekkis 18,2% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest neerupuudulikkuse/neerukahjustuse sündmus. ≥3. astme reaktsioonid ilmnesid4,2% patsientidest. Keskmine vallandumise aeg oli86,0 päeva. Lenvatiniibi annustamise katkestamine, vähendamine ja lõpetamine esines vastavalt 3,0%, 1,7% ja1,2% patsientidest.

Südame häired(vt jaotis 4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines lenvatiniibiga ravitud rühmas 6,5%-l patsientidest südame väljutusfaasi vähenemist / südamepuudulikkust (1,5%-l juhtudest oli≥3. aste) ja platseeborühmas 2,3%-l (mitte ühelgi ei olnud≥3.astet).

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines südame funktsioonihäireid (sealhulgas kongestiivset südamepuudulikkust, kardiogeenset šokki ja kardiopulmonaarset puudulikkust) 0,6%-l patsientidest (0,4%-l juhtudest oli≥3.aste) lenvatiniibiga ravitud rühmast.

III faasi uuringus 309 (vt lõik5.1)teatati südame häiretest 1,0% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidelja≥3. astme reaktsioone esineb0,5%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 112,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines0,2% patsientidest.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES) / reversiibelse posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS) (vt lõik4.4) DTC

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines lenvatiniibiga ravitud rühmas üks PRES-i juhtum (2.aste) ja platseeborühmas seda ei esinenud.

III faasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines lenvatiniibiga ravitud rühmas 1 PRES-i juht (2.aste).

1823 patsiendi seas, keda raviti kliinilistes uuringutes lenvatiniibiga monoteraapiana, oli 5 PRES-i juhtu (0,3%) (0,2% olid 3. või 4.aste), mis kõik leevenesid pärast ravi ja/või annuste katkestamist või pärast alatist lõpetamist.

III faasi uuringus 309 (vt lõik5.1)esines üksPRES juhtum (1. aste) lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud rühmal, mille puhul lenvatiniibi manustamine katkestati.

Hepatotoksilisus(vt lõik4.4) DTC

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) olid kõige sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed hüpoalbumineemia (9,6% lenvatiniibi rühmas vs 1,5% platseebo rühmas) ja maksaensüümide taseme tõus, sealhulgas alaniini aminotransferaasi taseme tõus (7,7% lenvatiniib vs 0platseebo), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (6,9% lenvatiniib vs 1,5% platseebo) ja vere bilirubiinitaseme tõus (1,9% lenvatiniib vs0platseebo). Mediaanne aeg maksanähtude tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 12,1nädalat. Maksaga seotud 3.või kõrgema astme nähte (sealhulgas üks 5.astme maksapuudulikkuse juhtum) esines 5,4% lenvatiniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,8%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Maksaga seotud nähtude tõttu katkestas annustamise ja vähendas annust vastavalt 4,6% ja 2,7% patsientidest ning lõpetas ravi alatiseks 0,4%.

Lenvatiniibiga ravitud 1166patsiendist tekkis kolmel juhul (0,3%) maksapuudulikkus, mis kõik lõppesid surmaga. Üks tekkis patsiendil, kellel maksametastaase ei olnud. Ühel ilma maksametastaasideta patsiendil esines ka ägeda hepatiidi juhtum.

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) olid kõige sagedamini esinenud maksatoksilisusega seotud kõrvaltoimed vere bilirubiinitaseme tõus (14,9%), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus (13,7%), alaniini aminotransferaasi taseme tõus (11,1%), hüpoalbumineemia (9,2%), hepaatiline entsefalopaatia (8,0%), gamma-glutamüültransferaasi taseme tõus (7,8%) ja vere leeliselise fosfataasi taseme tõus (6,7%). Mediaanne aeg hepatotoksilisuse oli 6,4nädalat. Maksaga seotud ≥3.astme nähte esines 26,1% lenvatiniibiga ravitud patsientidest. Maksapuudulikkus (sealhulgas fataalsed juhud 12 patsiendil) ilmnes 3,6%-l patsientidest (kõik olid ≥3.aste). Hepaatiline entsefalopaatia (sealhulgas fataalsed juhud 4 patsiendil) ilmnes 8,4%-l patsientidest (5,5% olid ≥3. aste).Lenvatiniibiga ravitud rühmas ilmnes hepatotoksilisuse tõttu 17 (3,6%) surmajuhtu võrreldes 4 surmajuhuga (0,8%) sorafeniibiga ravitavas rühmas. Maksaga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas annustamise ja vähendas annust vastavalt 12,2% ja 7,4% patsientidest ning lõpetas ravi alatiseks 5,5%.

Erinevates kliinilistes uuringutes, milles 1327patsienti said lenvatiniibi monoteraapiana HCC-st erinevatel näidustustel, esines maksapuudulikkus (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) 4 patsiendil (0,3%), maksavigastus 2patsiendil (0,2%), äge hepatiit 2 patsiendil (0,2%) ja maksarakkude vigastus 1 patsiendil (0,1%).

EC III faasi uuringus 309 (vt lõik5.1)teatati hepatoksilisuset 33,7% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning≥3. astme reaktsioon esines12,1%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 56,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esinesvastavalt5,2%, 3,0% ja1,2% patsientidest.

Arterite trombembooliad(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines arterite trombembooliat 5,4%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest ja 2,3%-l platseeborühma patsientidest.

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines arterite trombembooliat 2,3%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest. Kliinilistes uuringutes ilmnes 1823 lenvatiniibiga monoteraapiana ravitudpatsiendi hulgas 10arterite trombemboolia juhtu (0,5%) (5müokardiinfarkti ja 5insulti), mis lõppesid surmaga.

IIIfaasiuuringus309 (vt lõik5.1)teatati arterite tromboembooliatest 3,7% lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidel ning≥3. astme reaktsioone esines2,2%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli59,0 päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines 0,2% ja2,0% patsientidest.

Verejooks(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1), esines verejooksunähte 34,9% lenvatiniibiga ravitud patsientidest (1,9% -l oli ≥3.aste) võrreldes 18,3%-ga (3,1% -l oli ≥3. aste) platseeboga ravitud patsientidest. Esinemissagedus oli ≥0,75% võrreldes platseeboga järgmistel nähtudel: ninaverejooks (11,9%), hematuuria (6,5%), põrutus (4,6%), igemete veritsemine (2,3%), veri väljaheites (2,3%), rektaalne verejooks (1,5%), hematoom (1,1%), hemorroidide veritsemine (1,1%), kõriverejooks (1,1%), petehhiad (1,1%) ja intrakraniaalne kasvaja verejooks (0,8%). Selles uuringus esines 16patsiendi seas, kes said ravi lenvatiniibiga ja kellel olid uuringu algul kesknärvisüsteemi metastaasid, üks surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juhtum.

Mediaanne aeg selle esmakordse tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 10,1nädalat. Tõsiste kõrvaltoimete (3,4% vs3,8%), ravi lõpetamist põhjustanud nähtude (1,1% vs1,5%) või annustamise katkestamist (3,4% vs3,8%) või annuse vähendamist põhjustanud nähtude (0,4% vs0) esinemissageduses lenvatiniibi ja platseeboga ravitud patsientidel erinevusi ei täheldatud.

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1), esines verejooksunähte 24,6% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja 5,0%-l oli ≥3.aste. 3.astme reaktsioonid ilmnesid 3,4%-l, 4. astme reaktsioonid 0,2%- l patsientidest ning 7 patsiendil (1,5%-l) esines 5. astme reaktsioon, sealhulgas peaaju verejooks, ülemise seedetrakti verejooks, soolestiku verejooks ja kasvaja verejooks. Mediaanne aeg selle esmakordse tekkimiseni oli 11,9nädalat. Verejooks põhjustas annustamise katkestamise või annuse vähendamise vastavalt 3,2%-l ja 0,8%-l patsientidest ja ravi lõpetamise 1,7%-l patsientidest. Erinevates kliinilistes uuringutes, milles 1327patsienti said lenvatiniibi monoteraapiana HCC-st erinevatel näidustustel, tekkis 2%-l patsientidest ≥3. astme verejooks, kolmel (0,2%)tekkis4.astme verejooks ja 8patsiendil (0,6%) tekkis 5.astme kõrvaltoime, sealhulgas arteriaalne verejooks, hemorraagiline insult, intrakraniaalne verejooks, intrakraniaalne kasvaja verejooks, veriokse, veriroe, veriröga ja kasvaja verejooks. EC

III faasi uuringus309 (vt lõik5.1)teatati verejooksust24,4% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning≥3. astme reaktsioone esines3,0%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 65,0päeva. Annuse vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt1,7%, 1,2% ja1,7% patsientidest.

Hüpokaltseemia(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines hüpokaltseemiat 12,6% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ja mitte ühtegi juhtumit platseeboga ravitud rühmas. Mediaanne aeg selle esmakordse tekkimiseni lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel oli 11,1nädalat. 3.või 4.raskusastmega kõrvaltoimeid tekkis 5,0% lenvatiniibiga ravitud patsientidestvs 0platseeboga ravitud patsientidest. Enamik kõrvaltoimetest kadus pärast toetavat ravi ilma annustamist katkestamata või annust

vähendamata, mida esines vastavalt 1,5% ja 1,1% of patsientidest; ühel 4.astme hüpokaltseemiaga patsiendil lõpetati ravi alatiseks. HCC

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines hüpokaltseemiat 1,1% lenvatiniibiga ravitud patsientidest ning 3.astme reaktsioonid ilmnesid 0,4%-l. Lenvatiniibi annustamise katkestamist hüpokaltseemia tõttu esines ühes subjektil (0,2%-l) ning annust vähendamist või ravi lõpetamist ei ilmnenud.

III faasi uuringus309 (vt lõik5.1)teatatihüpokaltseemiast 3,9% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning≥3. astme reaktsioone esines1,0%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 148,0päeva. Lenvatiniibi annuse muutmisest ei teatatud.

Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines seedetrakti perforatsiooni või fistulit 1,9%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest ja 0,8%-l platseeborühma patsientidest.

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines seedetrakti perforatsiooni või fistulit 1,9%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest.

III faasi uuringus309 (vt lõik5.1)teatati fistuli moodustumise sündmustest2,5% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning≥3. astme reaktsioone esines2,5%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli117,0päeva. Lenvatiniibi ravi lõpetamist esines1,0% patsientidest. Seedetrakti perforatsiooni sündmustest teatati3,9% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning≥3. astme reaktsioone esines3,0%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli42 päeva.Manustamise katkestamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt0,5% ja3,0% patsientidest. Seedetraktivälised fistulid(vt lõik4.4) Lenvatiniibi kasutamist on seostatud fistulite tekkimisega, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudel. Fistuleid muudes kehapiirkondades peale mao või soolestiku täheldati mitmesuguste näidustuste korral. Neid kõrvaltoimeid tekkis ravi jooksul erinevatel ajahetkedel alates kahest nädalast kuni rohkem kui 1aasta möödumiseni lenvatiniibiga ravi alustamisest, mediaanselt ligikaudu 3kuu jooksul alustamisest.

QT-intervalli pikenemine(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines QT/QTc-intervalli pikenemist 8,8%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest ja 1,5%-l platseeborühma patsientidest. QT-intervallide pikenemisi üle 500ms esines 2%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest võrreldes nende puudumisega platseeborühmas.

HCC IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines QT/QTc-intervalli pikenemist 6,9%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest. QTcF-intervallide pikenemisi üle 500ms esines 2,4%-l.

III faasi uuringus309 (vt lõik5.1)teatati QT-intervalli pikenemisest3,9% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning≥3. astme reaktsioone esines0,5%patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 115,5päeva. Manustamise katkestamist ja lenvatiniibi vähendamist esines vastavalt0,2% ja0,5% patsientidest.

Kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) oli 88% kõigist patsientidest ravieelne TSH-taseme tõus 0,5mÜ/l või vähem. Normaalse ravieelse TSH-tasemega patsientidel täheldati ravi ajal TSH- taseme tõusu üle 0,5mÜ/l 57%-l patsientidest lenvatiniibi ravirühmas võrreldes 14%-ga platseeboga ravitud patsientidest.

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) ületas 89,6%-l kõigist patsientidest ravieelne TSH-tase normi ülempiiri. TSH-taseme tõusu üle normi ülempiiri täheldati pärast algtaset 69,6%-l lenvatiniibiga ravitud patsientidest.

III faasi uuringus309 (vt lõik5.1)teatati hüpotüreoosist68,2% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning≥3. astme reaktsioone esines1,2% patsientidest. Keskmine ilmnemise aeg oli 62.0 päeva. Manustamise katkestamist ja lenvatiniibi vähendamist esines vastavalt2,2% ja0,7% patsientidest.

VereTSH suurenemisest teatati12,8% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidelning ≥3. astme reaktsioonidest ei teatatud ühegi patsiendi puhul. Manustamise katkestamist esines0,2% patsientidest. Kõhulahtisus(vt lõik4.4)

Keskses IIIfaasi uuringus SELECT (vt lõik5.1) esines kõhulahtisust 67,4%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest (9,2% oli ≥ 3.aste) ja 16,8%-l platseeborühma patsientidest (mitte ükski ei olnud ≥3.aste).

IIIfaasi uuringus REFLECT (vt lõik5.1) esines kõhulahtisust 38,7%-l lenvatiniibiga ravitavatest patsientidest (4,2%-l oli ≥3.aste).

III faasi uuringus309 (vt lõik5.1)teatati kõhulahtisusest54,2% lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravitud patsientidel(7,6% oli≥3. astme juhtumid). Annuse katkestamist, vähendamist ja lenvatiniibi ravi lõpetamist esines vastavalt10,6%, 11,1% ja1,2% patsientidest.

Lapsed Lastel läbi viidud uuringutes207, 216,230ja 213(vt lõik5.1) oli lenvatiniibi ohutusprofiil kasutamisel nii ainuravimina kui kaskoos ifosfamiidi ja etoposiidigavõi everoliimusegasarnane lenvatiniibiga ravitud täiskasvanutel täheldatuga. Retsidiveerunudvõi refraktoorse osteosarkoomiga patsientidel teatati pneumotooraksi tekkest sagedamini kui DTC, HCC, neerurakulise kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) ja EC-ga täiskasvanutel. Uuringus207 tekkis pneumotooraks 6-l (10,9%) lenvatiniibi ainuravimina ja 7-l (16,7%) lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud patsiendil. Kokku katkestas pneumotooraksi tõttu uuringuravi 2patsienti. Uuringus230teatati pneumotooraksi tekkest kokku 14patsiendil (11(28,2%)neist said ravi lenvatiniibiga kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga ning 3(7,7%)saidravi ifosfamiidi ja etoposiidiga). Uuringus216 teatati pneumotooraksist 3patsiendil (4,7%), kellel oli Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom (RMS) või Wilmsi kasvaja; kõigil 3patsiendil olid ravi alguseskopsumetastaasid. Uuringus231 teatati pneumotooraksist 8patsiendil (6,3%), kellel oli käävrakuline sarkoom, diferentseerumata sarkoom, RMS, pahaloomuline perifeerse närvitupekasvaja, sünoviaalsarkoom, käävrakuline kartsinoom või pahaloomuline ossifitseeriv fibromüksoom; kõigil 8patsiendil olid ravi alguses kopsumetastaasid või esmane haigus rindkereseinas või pleuraõõnes. Uuringutes216ja230ei katkestanud ükski patsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu; uuringus231 katkestasükspatsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu.Pneumotooraksi teke paistis peamiselt olevat seotud kopsumetastaaside ja kaasneva haigusega.

Uuringu207 ainuravi annuse leidmise kohordis teatati kõige sagedamini (≥40%) järgmistest kõrvaltoimetest: isutus, kõhulahtisus, hüpotüreoidism, oksendamine, kõhuvalu, palavik, hüpertensioon ja kehakaalu langus, ning laiendatud ainuravi kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunudvõi refraktoorse osteosarkoomiga patsiendid, olid kõige sagedamini teatatud (≥40%) kõrvaltoimed isutus, peavalu, oksendamine, hüpotüreoidism ja proteinuuria.

Uuringu207 kombinatsioonravi annuse leidmise kohordis teatati kõige sagedamini (≥50%) järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine, aneemia, iiveldus, kõhulahtisus, hüpotüreoidism, kõhuvalu, artralgia, ninaverejooks, neutropeenia, kõhukinnisus, peavalu ja käe-/jalavalu, ning laiendatud kombinatsioonravi kohordis olid kõige sagedamini teatatud (≥50%) kõrvaltoimed aneemia, iiveldus, vere valgeliblede arvu vähenemine, kõhulahtisus, oksendamine ja trombotsüütide arvu vähenemine.

Uuringu216 Ifaasis (kombineeritud annuse leidmise kohort) olid kõige sagedamini (≥40%) teatatud kõrvaltoimed hüpertensioon, hüpotüreoidism, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu ja kõhulahtisus ning IIfaasis (kombinatsioonravi laiendatudkohort) olid kõige sagedamini (≥35%) teatatud kõrvaltoimed hüpertriglütserideemia, proteinuuria, kõhulahtisus, vähenenud lümfotsüütide arv, vähenenud valgeliblede arv, vere suurenenud kolesteroolisisaldus, väsimus ja vähenenud trombotsüütide arv. UuringusOLIE (uuring230) olid kõige sagedamini teatatud (≥35%) kõrvaltoimed hüpotüreoidism, aneemia, iiveldus, trombotsüütide arvu vähenemine, proteinuuria, oksendamine, seljavalu, febriilne neutropeenia, hüpertensioon, kõhukinnisus, kõhulahtisus, neutrofiilide arvu vähenemine ja palavik.

Uuringus231 olid kõige sagedamini teatatud (≥15%) kõrvaltoimed hüpotüreoidism, hüpertensioon, proteinuuria, vähenenud söögiisu, kõhulahtisus ja vähenenud trombotsüütide arv.

Muud erirühmad

Eakad

Patsientidel vanuses ≥75aastat oli 3.või 4.astme hüpertensiooni, proteinuuria, isu vähenemise ja dehüdratsiooni tekkimine tõenäolisem.

HCC Patsientidel vanuses ≥75aastat esines tõenäolisemalt hüpertensiooni, proteinuuriat, isu vähenemist, asteeniat, dehüdratatsiooni, pearinglust, halba enesetunnet, perifeerset turset, pruriiti ja hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilist entsefalopaatiat esines patsientidel vanuses ≥75 aastat enam kui kaks korda sagedamini (17,2%) võrreldes patsientidega vanuses < 75 aastat (7,1%). Hepaatiline entsefalopaatia oli üldiselt seotud ebasoodsate haigustunnuste esinemisega ravieelselt või kaasnevate ravimite tarvitamisega. Selles vanuserühmas ilmnesid suurema sagedusega ka arterite trombemboolia juhud.

Patsientidel vanuses≥75esines tõenäolisemalt seedetrakti infektsioone ja≥3. Astme hüpertensiooni(≥ 10% rohkem võrreldes patsientidega vanuses<65).

Naistel tekkis sagedamini hüpertensiooni (sealhulgas 3.või 4.astme hüpertensiooni), proteinuuriat ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, kuid meestel tekkis sagedamini väljutusfraktsiooni langust ja seedetrakti perforatsiooni ja fistuleid.

Naistel tekkis sagedamini hüpertensiooni, väsimust, EKG QT pikenemist ja alopeetsiat. Meestel esines sagedamini (26,5%-l) düsfooniat kui naistel (12,3%-l), kehakaalu vähenemist ja trombotsüütide arvu vähenemist. Maksapuudulikkuse juhte täheldati vaid meessoost patsientidel.

Rahvus

Asiaatidest patsientidel esines sagedamini (≥ 10% erinevus) kui europiidsest rassist patsientidel perifeerset turset, hüpertensiooni, väsimust, palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, proteinuuriat, stomatiiti, trombotsütopeeniat ja müalgiat; samas kui europiidsest rassist patsientidel esines sagedamini kõhulahtisust, kehakaalu langust, iiveldust, oksendamist, kõhukinnisust, asteeniat, kõhuvalu, jäsemevalu ja suukuivust. Võrreldes europiidsest rassist patsientidega vähendati lenvatiniibi annust suuremal osal asiaatidest patsientidel. Mediaanne aeg annuse esmakordse vähendamiseni ja keskmine ööpäevane annus oli asiaatidest patsientidel väiksem kui europiidsest rassist patsientidel. HCC

Asiaatidest patsientidel esines sagedamini kui europiidsest rassist patsientidel proteinuuriat, neutrofiilide arvu vähenemist, trombotsüütide arvu vähenemist, vere valgeliblede arvu vähenemist ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesiat, samas kui europiidsest rassist patsientidel oli suurem väsimuse, hepaatilise entsefalopaatia, ägeda neerukahjustuse, ärevuse, asteenia, iivelduse, trombotsütopeenia ja oksendamise esinemus.

Aasia päritolu patsientidel esines rohkem kui europiidsetelpatsientidel(≥10% erinevus) aneemiatkehva enesetunnet, neutrofiilide arvu vähenemist, stomatiiti, trombotsüütide arvu vähenemist, proteinuuriatjaPPE-d, sellal kui europiidsetelpatsientidel esines sagedaminilimaskesta põletikku, kõhuvalu, kõhulahtisust, kuseteede infektsioone, kaalulangust, hüpomagneseemiat, pearinglust, asteeniat ja väsimust.

Ravieelne hüpertensioon

Ravieelse hüpertensiooniga patsientidel esines sagedamini 3.või 4.astme kõrvaltoimetena hüpertensiooni, proteinuuriat, kõhulahtisust ja dehüdratsiooni ning tõsisemaid dehüdratsiooni, hüpotensiooni, kopsuarteri trombemboolia juhtumeid, pahaloomulist pleuraefusiooni, kodade virvendust ja seedetrakti sümptomeid (kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine).

Maksafunktsiooni kahjustus

Ravieelse maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel esines sagedamini hüpertensiooni ja palmaar- plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi ning sagedamini 3.või 4.astme hüpertensiooni, asteeniat, väsimust ja hüpokaltseemiat võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Patsientidel ravieelse Child-Pugh (CP) skooriga 6(ligikaudu 20% patsientidest uuringus REFLECT) ilmnes sagedamini isu vähenemist, väsimust, proteinuuriat, hepaatilist entsefalopaatiat ja maksapuudulikkust võrreldes patsientidega, kelle ravieelne CP skoor oli5. Ka hepatotoksilisuse juhtusid ja verejooksusid esines patsientidel CP skooriga 6 sagedamini kui patsientidel CP skooriga 5.

Neerufunktsiooni kahjustus

Ravieelse neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel esines sagedamini 3.või 4.astme hüpertensiooni, proteinuuriat, väsimust, stomatiiti, perifeerset turset, trombotsütopeeniat, dehüdratsiooni, QT-intervalli pikenemist, hüpotüreoosi, hüponatreemiat, kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõusu veres ja kopsupõletikku võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Neil patsientidel oli ka neerudega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus suurem ja kaldus esinema sagedamini maksaga seotud kõrvaltoimeid.

HCC Ravieelse neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel esines sagedamini väsimust, hüpotüreoosi, dehüdratatsiooni, kõhulahtisust, isu vähenemist, proteinuuriat ja hepaatilist entsefalopaatiat. Neil patsientidel esines rohkem ka neerudega seotud reaktsioone ja arteriaalse trombemboolia juhte.

Patsiendid kehakaaluga <60kg

Väiksema kehakaaluga patsientidel (<60kg) esines sagedamini palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi, proteinuuriat, 3.või 4.astme hüpokaltseemiat ja hüponatreemiat ja suundumust 3.või 4.astme anoreksia tekkimisele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatadaka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurimad kliiniliselt uuritud lenvatiniibi annused olid 32mg ja 40mg ööpäevas.Kliinilistes uuringutes esines ravimi manustamisel juhuslikke vigu ühekordsetes annustes 40kuni 48mg.Nende annuste puhul kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid hüpertensioon, iiveldus, kõhulahtisus, väsimus, stomatiit, proteinuuria, peavalu ja palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroomi süvenemine.On esinenud ka lenvatiniibi üleannustamise juhtumeid, sealhulgas ühekordse annuse manustamisi, mis ületasid 6-kuni 10-kordselt soovitatavat ööpäevast annust.Nende juhtudega kaasnesid kõrvaltoimed, mis olid kooskõlas lenvatiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga (s.t neeru-ja südamepuudulikkus), või kõrvaltoimeid ei tekkinud.

Sümptomid ja ravi

Spetsiaalne antidoot lenvatiniini üleannustamise puhuks puudub.Üleannustamise kahtluse korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada ja anda sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX08

Lenvatiniib on multikinaasi inhibiitor, millel on olnud in vitro ja in vivopõhiliselt antiangiogeensed omadused, ningin vitromudelites täheldati ka tuumori kasvu otsest inhibeerimist.

Toimemehhanism

Lenvatiniib on retseptor-türosiinkinaasi (RTK) inhibiitor, mis inhibeerib selektiivselt vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) retseptorite VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ja VEGFR3 (FLT4) kinaaside aktiivsust lisaks muudele proangiogeense ja onkogeense teega seotud retseptor- türosiinkinaasidele, kaasa arvatud fibroblastide kasvufaktori (FGF) retseptorid FGFR1, 2,3 ja4, trombotsüütidest tuleneva kasvufaktori (PDGF) retseptor PDGFRα, KIT ja RET.

Lisaks on lenvatiniibil ilmnenud selektiivne otsene antiproliferatiivne toime maksarakkude liinides, mis sõltub aktiveeritud FGFR-i signaalimisest, mida omistatakse FGFR-signaalimise inhibitsioonile lenvatiniibi poolt. Süngeensete hiire kasvaja mudelite puhul vähendas levatiniib kasvajaga seotud makrofaage, suurendas aktiveeritud tsütotoksiliste T-rakkude hulka ja näitas üles suuremat kasvaja vastast aktiivsust kombinatsioonisanti-PD-1 monoklonaalse antikehaga, võrreldes kummagi raviga eraldi.

Kuigi seda ei ole lenvatiniibi puhul otseselt uuritud, vahendab selle toimemehhanismi hüpertensiooni suhtes arvatavalt VEGFR2 inhibeerimine veresoonte endoteeli rakkudes. Samuti, kuigi seda ei ole otseselt uuritud, vahendab proteinuuria toimemehhanismi arvatavalt VEGFR1 ja VEGFR2 allareguleerimine glomeerulite podotsüütides.

Toimemehhanismi hüpotüreoosi suhtes ei ole täielikult välja selgitatud.

Kliiniline efektiivsus

Radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorne diferentseerunud kilpnäärmevähk

Uuring SELECT oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrolliga uuring, milles osales 392radioaktiivse joodiga ravi suhtes refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsienti, kellel oli sõltumatu, keskselt läbivaadatud radiograafiline tõend haiguse progresseerumisest

12kuu jooksul (+1kuu aken) enne uuringusse kaasamist. Refraktoorsust radioaktiivse joodi suhtes määratleti ühe või mitme mõõdetava kahjustusena, mis kas ei omastanud joodi või progresseerusid hoolimata ravist radioaktiivse joodiga, või mille puhul oli radioaktiivse joodiga ravi kumulatiivne aktiivsus >600mCi või 22GBq ja viimane annus vähemalt 6kuud enne uuringusse kaasamist. Randomiseerimine stratifitseeriti geograafiliste piirkondade (Euroopa, Põhja-Ameerika ja muud), varasema VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi (patsiendid võisid olla saanud 0kuni 1varasemat VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi) ja vanuse (≤65aastat või >65aastat) järgi. Põhiline efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus, mis määrati pimendatud sõltumatu radioloogilise läbivaatusega, kasutades soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriume (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. Teisesteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid ravivastuse üldine esinemissagedus ja üldine elulemus. Haiguse kinnitust leidnud progresseerumise korral võisid platseeborühma patsiendid saada soovi korral ravi lenvatiniibiga. Tingimustele vastavad patsiendid, kellel oli RECIST 1.1 kohaselt mõõdetav haigus, randomiseeriti suhtega 2:1 ravile lenvatiniibiga 24mg üks kord ööpäevas (n=261) või platseeboga (n=131). Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse iseärasused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. 392randomiseeritud patsiendist ei olnud 76,3% varem VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud, 49,0% olid naised, 49,7% olid eurooplased ja mediaanne vanus oli 63aastat. Histoloogiliselt oli 66,1%-l kinnitust leidnud papillaarse kilpnäärmevähi diagnoos ja 33,9%-l oli follikulaarne kilpnäärmevähk, sealhulgas 14,8% Hürthle-rakuline ja 3,8% heledarakuline. Metastaase esines 99% patsientidest: 89,3% kopsudes, 51,5% lümfisõlmedes, 38,8% luudes, 18,1% maksas, 16,3% pleuras ja 4,1% ajus. Enamikul patsientidest oli ECOG-staatus0; 42,1%-l oli staatus1; 3,9%-l oli staatus üle1. Enne uuringusse kaasamist tehtudradioaktiivse joodiga ravi mediaanne kumulatiivne aktiivsus oli 350mCi (12,95GBq).

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel tõestati progresseerumisvaba elulemuse statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeborühmaga (p<0,0001) (vt joonis1). Positiivset toimet progresseerumisvabale elulemusele täheldati kõikides vanuse (üle või alla65aasta), soo, rassi, histoloogilise alatüübi ja geograafiliste piirkondade alarühmades ja neil, kes olid saanud varem 0või 1VEGF/VEGFR-ile suunatud raviviise. Pärast sõltumatu läbivaatusega haiguse progresseerumise kinnitust viidi esmase efektiivsuse analüüsi ajal 109(83,2%) platseeborühma randomiseeritud patsienti üle avatud ravile lenvatiniibiga.

Sõltumatu radioloogilise läbivaatuse tulemusena oli objektiivse ravivastuse esinemissagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) lenvatiniibi rühmas oluliselt suurem (p<0,0001) (64,8%) kui platseeboga ravitud rühmas (1,5%). Neljal (1,5%) lenvatiniibiga ravitud uuringus osalejal saavutati täielik ravivastus ja 165uuringus osalejal (63,2%) osaline ravivastus, ning platseeboga ravitud uuringus osalejatest ei tekkinud täielikku ravivastust mitte ühelgi ja 2(1,5%) uuringus osalejal tekkis osaline ravivastus. Mediaanne aeg annuse esmakordse vähendamiseni oli 2,8kuud.Mediaanne aeg objektiivse ravivastuse tekkimiseni oli 2,0(95% usaldusvahemik:1,9, 3,5) kuud; kuid 70,4% patsientidest, kellel tekkis täielik või osaline ravivastus lenvatiniibile, tekkis see 24mg annuse kasutamisel kuni 30päeva jooksul.

Üldise elulemuse analüüsi täpsust ei võimaldanud saavutada asjaolu, et platseeborühma haiguse kinnitust leidnud progresseerumisega patsientidel oli võimalus minna üle avatud lenvatiniibi kasutamisele. Esmase efektiivsuse analüüsi ajal ei olnud ravirühmade vahel üldises elulemuses statistiliselt olulisi erinevusi (riskitiheduste suhe=0,73; 95% usaldusvahemik: 0,50, 1,07, p=0,1032). Lenvatiniibi rühmas ega platseebolt üle viidud rühmas ei olnud mediaanset üldist elulemust saavutatud.

Tabel7Efektiivsusega seotud tulemused DTC-ga patsientidel Progresseerumiseta elulemus*

Progresseerumiste või surmajuhtumite arv (%) 107 (41,0) 113 (86,3) Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes 18,3 (15,1, 3,6 (2,2, 3,7) (95% usaldusvahemik) mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (99% usaldusvahemik)b,c 0,21 (0,14, 0,31) P-väärtusb <0,0001 Varem 0 VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud patsiendid (%) Progresseerumiste või surmajuhtumite arv 76 88 Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes 18,7 (16,4, (95% usaldusvahemik) mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)b,c 0,20 (0,14, 0,27) Varem 1 VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi saanud patsiendid (%) Progresseerumiste või surmajuhtumite arv 31 25 Mediaanne progresseerumiseta elulemus kuudes 15,1 (8,8, 3.6 (1,9, 3,7) (95% usaldusvahemik) mittehinnatav) Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)b,c 0,22 (0,12, 0,41) Objektiivse ravivastuse esinemissagedusa Objektiivse ravivastusega patsientide arv (%) 169 (64,8) 2 (1,5) (95% usaldusvahemik) (59,0, 70,5) (0,0, 3,6) P-väärtusb <0,0001 Täielike ravivastuste arv 4 0 Osaliste ravivastuste arv 165 2 Mediaanne aeg objektiivse ravivastuse 2,0 (1,9, 3,5) 5,6 (1,8, 9,4) saavutamiseni,dkuudes (95% usaldusvahemik) Ravivastuse kestus,dkuudes, mediaanne (95% Mittehinnatav Mittehinnatav usaldusvahemik) (16,8, (mittehinnatav, Üldine elulemus Surmajuhtumite arv (%) 71 (27,2) 47 (35,9) Mediaanne üldine elulemus kuudes (95% Mittehinnatav Mittehinnatav usaldusvahemik) (22,0, (20,3, Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik)b, e 0,73 (0,50, 1,07) P-väärtusb, e 0,1032 CI, usaldusvahemik; NE, mittehinnatav; OS, üldine elulemus; PFS, progresseerumiseta elulemus; RPSFT, astaku säilimisega struktuurilise ebaõnnestumisaja mudel; VEGF/VEGFR, vaskulaarne endoteeli kasvufaktor / vaskulaarne endoteeli kasvufaktori retseptor. a: Sõltumatu radioloogiline läbivaatus. b: Stratifitseeritud piirkondade (Euroopa vs Põhja-Ameerika vsmuud), vanuserühma (≤65aastat vs>65aastat) ja varasema VEGF/VEGFR-ile suunatud ravi (0 vs1) järgi. c: Hinnatud Coxi võrdeliste riskide mudeli abil. d: Hinnatud Kaplani-Meieri meetodil; 95% usaldusvahemik arvutati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga patsientide põhjal, kellel oli täielike või osaliste ravivastuste seast parim üldine ravivastus. e: Üleviimise mõju suhtes kohandamata.

Joonis1 Kaplani-Meieri progresseerumiseta elulemuse kõver, DTC

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Lenvatiniibi kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud rahvusvahelises mitmekeskuselises avatud ja randomiseeritud IIIfaasi uuringus (REFLECT) opereerimatu hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HCC- ga) patsientidel.

954patsienti randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama kas lenvatiniibi (12mg [ravieelne kehakaal ≥60kg] või 8mg [ravieelne kehakaal <60kg]) manustatuna suukaudselt üks kord ööpäevas või 400mg sorafeniibi manustatuna suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Patsiendid olid uuringus osalimiseks sobilikud, kui neil oli maksafunktsiooni staatus Child-PughA ja ECOG-staatus (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0või1. Patsiendid, kes olid saanud eelnevat süsteemset vähivastast ravi kaugelearenenud/opereerimatu HCC jaoks või mistahes VEGF-vastast ravi, välistati uuringust. Sihtkahjustustes, mida oli eelnevalt ravitud kiiritusravi või lokaalregionaalseraviga, pidi ilmnema radiograafilised tõendid haiguse progresseerumisest. Patsiendid, kellel ilmnes kuvamisel maksa kaasatus ≥50%, selge invasioon sapijuhasse või portaalveeni peaharusse (Vp4), välistati samuti uuringust.  Demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid lenvatiniibi ja sorafeniibi rühmade vahel sarnased ning need on esitatud allpool kõigi 954 randomiseeritud patsientide kohta:  Mediaanvanus: 62aastat

 Meessoost: 84%  Europiidsed: 29%, asiaadid: 69%, mustanahalised või afroameeriklased: 1,4%  Kehakaal: < 60kg –31%, 60–80kg –50%, > 80kg –19%  ECOG PS 0: 63%, ECOG PS 1:37%  Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%  Etioloogia: hepatiit B (50%), hepatiit C (23%), alkohol (6%)  Makroskoopilise portaalveeni invasiooni (MPVI) puudumine: 79%  MPVI, maksavälise kasvajaleviku (extra-hepatic tumour spread, EHS) või mõlema puudumine: 30%  Kaasuv tsirroos (sõltumatul radioloogilisel läbivaatusel): 75%

susoäneõt esumelule atesimureessergorP Riskiga uuringus osalejate arv: Aeg (kuudes) Lenvatiniib Platseebo

 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staadium B: 20%; BCLC staatium C: 80%  Eelnev ravi: hepatektoomia (28%), kiiritusravi (11%), lokaalregionaalsed teraapiad, sealhulgas transarteriaalne (kemo)embolisatsioon (52%), raadiosageduslik ablatsioon (21%) ja perkutaanne etanooli süstimine (4%) Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli üldine elulemus (Overall Survival, OS). Lenvatiniib oli OS osas sorafeniibiga võrreldes mitte-inferioorne, HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)] ja mediaanne OS 13,6kuud vs12,3kuud (vt tabel8 ja joonis2). Asendustulemusnäitajate (PFS-i ja ORR-i) tulemused on esitatud tabelis 8 allpool.

Tabel 8:Efektiivsusega seotud tulemused uuringust REFLECT HCC korral

Efektiivsusparameeter P-väärtusd Lenvatiniib Sorafeniib Üldine elulemus 0,92 (0,79, 1,06) NA 13,6 (12,1, 14,9) PFSg (mRECIST) 0,64 (0,55, 0,75) < 0,00001 7,3 (5,6, 7,5) 3,6 (3,6, 3,7) ORRc, f, g(mRECIST) NA < 0,00001 41% (36%, 45%) 12% (9%, Andmete kaasamise viimane kuupäev: 13. nov 2016. a Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR)on lenvatiniib vs.sorafenib kohta, põhineb Coxi mudelil, sealhulgas ravirühmal kui teguril. b Stratifitseeritud piirkondade (1. piirkond: Aasia ja Vaikne ookean; 2. piirkond: läänemaailm), makroskoopiline portaalveeni invasion või maksaväline levik või mõlemad (jah, ei), ECOG PS (0, 1) ja kehakaal (< 60 kg, ≥ 60 kg). c Tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata vastustel. d P-väärtus on lenvatiniibi superioorsuse kohta sorafeniibi suhtes. e Kvartiile on hinnatud Kaplani-Meieri meetodil ja 95% CI väärtusi hinnati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga. f Ravivastuse määr (täielik või osaline ravivastus) g Sõltumatul radioloogilisel läbivaatusel põhineva retrospektiivse analüüsi alusel. Objektiivse vastuse mediaankestus oli 7,3 (95%CI 5,6, 7,4) kuud lenvatiniibi rühmas ja 6,2 (95%CI 3,7, 11,2) kuud sorafeniibi rühmas.

Joonis 2 Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver, HCC

1. Andmete kaasamise viimane kuupäev: 13. nov 2016. 2. Riskisuhte mitte-inferioorsuse piir (HR: lenvatiniib vssorafeniib = 1,08). 3. Mediaani on hinnatud Kaplani-Meieri meetodil ja 95% CI väärtusi hinnati üldistatud Brookmeyeri ja Crowley meetodiga. 4. Riskitiheduste suhet hinnati Coxi võrdelise riski mudeliga ja ravi kui sõltumatu muutujaga ning stratifitseeriti IxRS-i stratifitseerimistegurite alusel. Võrdsete väärtuste korral kasutati Efroni meetodit. 5. + = tsenseeritud tähelepanekud.

Alarühmade analüüsides stratifitseerimistegurite (MPVI või EHS või mõlema esinemine või puudumine, ECOG PS 0 või 1, kehakaal <60kgvõi≥ 60kg ja piirkond) eelistas riskisuhe järjepidevalt lenvatiniibi sorafeniibi ees, välja arvatud läänepiirkonnas [HR 1,08 (95% CI 0,82, 1,42], patsiendid EHS-ita [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] ja patsiendid MPVI-ta, EHS-ita või mõlemata [HR 1,05 (0,79, 1,40)]. Alarühmade analüüside tulemusi tuleks käsitleda ettevaatlikult. Ravi mediaankestus oli 5,7kuud (Q1: 2,9, Q3: 11,1) lenvatiniibi rühmas ja 3,7 kuud (Q1: 1,8, Q3: 7,4) sorafeniibi rühmas.

Uuringu REFLECT mõlemas ravirühmas oli mediaanne üldine elulemus ligikaudu 9kuud pikem subjektide, kes said ravijärgset vähivastast ravi võrreldes nendega, kes seda ei saanud. Lenvatiniibi rühmas oli mediaanne OS 19,5kuud (95% CI: 15,7, 23,0) subjektidel, kes said ravijärgset vähivastast ravi (43%) ja 10,5 kuud (95% CI: 8,6, 12,2) neil, kes seda ei saanud. Sorafeniibi rühmas oli mediaanne OS 17,0kuud (95% CI: 14,2, 18,8) subjektide, kes said ravijärgset vähivastast ravi (51%) ja 7,9 kuud (95% CI: 6,6, 9,7) neil, kes seda ei saanud. Mediaanne OS oli lenvatiniibi rühmas ligikaudu 2,5 kuu võrra pikem kui sorafeniibi rühmas mõlemas subjektide alarühmas (ravijärgse vähiraviga ja ilma selleta).

Endomeetriumivähk

Lenvatiniibi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga uuriti mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga uuringus kaugelearenenud endomeetriumivähiga patsientidel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt ühe plaatinapõhise kemoteraapia raviskeemi järgi, mis tahes raviviisi abil, sh neodjuvant-ja adjuvantravi. Osalejad võisid saada kokku kuni 2 plaatinat sisaldavat ravimit, kui ühte neist manustati neoadjuvant-või adjuvantravi käigus. Uuringust jäeti välja endomeetriumisarkoomiga(sh kartsinosarkoomiga)patsiendid või patsiendid, kellel oli aktiivne autoimmuunne haigus või haigus, mis nõudis immuunsupressiooni.Randomiseerimisel toimus stratifitseerimine valepaardumisreparatsiooni (mismatch repair, MMR) alusel (kas defektne valepaardumisreparatsioon (mismatch repair deficient, dMMR) või mittedefektne

susoäneõT Riskiga subjektide arv: Lenvatiniib Sorafeniib

valepaardumisreparatsioon (mismatch repair proficient, pMMR) [mitte-pMMR]), kasutades valideeritudIHC testi. pMMR-i kihi edasiseks stratifitseerimiseks kasutati järgmisi kriteeriume: sooritusvõime skoor ECOG-i järgi, geograafiline piirkond ja anamneesis olev vaaganapiirkonna kiiritus.. Patsiendid randomiseeriti(1:1) ühte järgmistest ravirühmadest:  lenvatiniib 20mg suu kaudu kord ööpäevas, kombineerituna 200mg pembrolizumabiga veenisiseselt iga3nädala järel.  uuringu läbiviija valik, mis koosnes kas 60mg/m2doksorubitsiinist iga3nädala järel või 80mg/m2paklitakseelist, mida manustati kord nädalas,3nädalat järjest / 1 nädal ilma. Ravi lenvatiniibi ja pembrolizumabiga jätkus, kunipimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent central review, BICR)kinnitasRECIST v1.1-defineeritud haiguse progresseerumise, vastuvõetamatu toksilisuse või pembrolizumabi korral maksimaalselt 24 kuud. Uuringu ravi manustamine oli lubatud üleRECIST-defineeritud ravi progresseerumise, kui raviv uurija leidis, et patsient saab sellest kliinilist kasu ja ravi on talutav. Kokku sai 121/411 (29%) lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest pidevat uuringu ravi üle RECIST-defineeritud ravi progresseerumise. Progresseerumisejärgse ravi mediaanne kestus oli 2,8kuud. Kasvaja oleku hindamist viidi läbi iga 8 nädala järel.

Kokku osales 827 patsienti, kes randomiseeriti lenvatiniibi ja pembrolizumabi (n=411) kombineeritud ravi rühma või uuringu läbiviija valikul doksorubitsiini (n=306) või paklitakseeli (n=110) ravirühma. Nende patsientide peamised näitajad olid: mediaannevanus 65aastat (vahemikus 30 kuni 86), 50% vanuses 65 või üle selle; 61% valged, 21% asiaadid ja 4% mustad; ECOG PS(59%) või 1 (41%) ja 84% pMMR kasvaja olekuga ning 16% dMMR kasvaja olekuga. Histoloogilised alamtüübid olid endometrioidne kartsinoom(60%),sersoosne(26%), heledarakuline kartsinoom(6%), segatüüpi(5%) ja muu(3%)kartsinoom. Kõik827 patsienti said eelnevat süsteemset ravi EC vastu: 69% said üht, 28% said kahteja3% kolmeeelnevat süsteemset ravi. Kolmkümmend seitse protsenti patsientidest said eelnevalt ainult neoadjuvant-võiadjuvantravi. Uuringu ravi mediaannekestus oli7,6 kuud(vahemikus1 päev kuni26,8 kuud). Lenvatiniibi mediaannemanustamise kestusoli6,9 kuud(vahemikus1 päev kuni26,8 kuud).

Esmasedefektiivsuse tulemusnäitajad olidOS jaPFS (hinnatudBICR poolt RECIST1.1abil). Teisesedefektiivsuse hindamise näitajad olidORR, hinnatunaBICR pooltRECIST1.1abil. Uuringu eelmääratletudvaheanalüüs (jälgimisperioodi kestusemediaan 11,4kuud[vahemik: 0,3…26,9kuud]) näitas OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemistall-comer-populatsioonis.

MMR-i alamrühmades olid efektiivsuse tulemused kooskõlas uuringu üldtulemustega.

OS-i eelmääratletud lõppanalüüs, mishõlmas ligikaudu 16-kuulist täiendavat jälgimisperioodi pärast vaheanalüüsi (jälgimisperioodi kogukestuse mediaan 14,7kuud[vahemik: 0,3…43,0kuud]), tehti ilma korrigeerimiseta hargnevuse suhtes. Efektiivsuse tulemused all-comer-populatsioonis on kokku võetud Tabelis9 ja Kaplan-Meieri kõverad OS-ilõpp-ja PFS-i vaheanalüüsikohta on näidatud vastavalt joonistel3 ja 4. Tabel9 Efektiivsuse tulemused endomeetriumivähiuuringus309

Lõpptulemus LENVIMA koos Doksorubitsiin või OS Sündmusega patsientide arv(%) 276 (67%) 329(79%) Mediaan (kuud)(95% CI) 18,7(15,6;21,3) 11,9 (10,7;13,3) Riskitiheduste suhea(95% CI) 0,65(0,55;0,77) p-väärtusb <0,0001

Tabel9 Efektiivsuse tulemused endomeetriumivähiuuringus309

Lõpptulemus LENVIMA koos Doksorubitsiin või PFSd Sündmusega patsientide arv(%) 281 (68%) 286 (69%) Mediaan (kuud)(95% CI) 7,2 (5,7;7,6) 3,8 (3,6:4,2) Riskitiheduste suhea (95% CI) 0,56 (0,47;0,66) p-väärtusc <0,0001 ORRd ORRe(95% CI) 32% (27;37) 15% (11;18) Täielik ravivastus 7% 3% Osaline ravivastus 25% 12% p-väärtusf <0,0001 Ravivastuse aegd Mediaan (kuud)g(vahemik) 14,4 (1,6+;23,7+) 5,7 (0,0+;24,2+) a Hinnatud Coxi võrdeliste riskide mudeli abil b Ühepoolne nominaalne p-väärtus stratifitseeritudlogaritmilise astaktesti alusel(lõppanalüüs). OS-i eelmääratletud vaheanalüüsi (jälgimisperioodi kestuse mediaan 11,4kuud [vahemik: 0,3…26,9kuud]) kohaseltsaavutati lenvatiniibi ja pembrolizumabi võrdlemisel doksorubitsiini või paklitakseeliga OS-i puhul statistiliselt oluline paremus(HR: 0,62 [95%CI: 0,51;0,75],p-väärtus<0,0001). c Ühepoolnep-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel d Eelmääratletud vaheanalüüsi ajal e Ravivastus: parim objektiivne ravivastus, nagu kinnitatud täielik või osaline ravivastus f MiettinenijaNurmineni meetodi alusel, stratifitseeritudECOG oleku, geograafilise piirkonna, vaagna kiirituse ajalooalusel. g Põhineb Kaplan-Meieri hinnangul Joonis3 Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõverad uuringus309*

* Põhineb uuringuplaanis määratletud lõppanalüüsil

susoäneõt esumelulE 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 OS-i määr OS-i määr 0,1 LENVIMA + pembrolizumab 63% 41% Doksorubitsiin või paklitakseel 49% 23% 0,0 Ohustatud uuringus osalejate arv LENVIMA + pembrolizumab Doksorubitsiin võipaklitakseel

Joonis4 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad uuringus309

QT-intervalli pikenemine

Tervete vabatahtlikega läbiviidud põhjaliku QT-intervalli uuringu põhjal lenvatiniibi ühekordne 32mg annus QT/QTc-intervalli ei pikendanud; kuid lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines QT/QTc-intervalli pikenemist sagedamini kui platseeboga ravitud patsientidel (vt lõigud4.4 ja4.8).

Lapsed

Euroopa ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lenvatiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta maksarakulise vähi (HCC) ja endomeetriumivähi(EC) ravis (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

Lastel läbi viidud uuringud

Lenvatiniibi efektiivsust on hinnatud neljas avatud uuringus, kuid see ei ole tõestatud.

Uuring207 oli avatud mitmekeskuseline I/IIfaasi uuring lenvatiniibi annuse leidmiseks ja toime hindamiseks ainuravimina ja kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga retsidiveerunudvõi refraktoorsete soliidtuumoritega lastel (vanuses 2kuni <18aastat, osteosarkoomiga patsientidel 2kuni ≤25aastat). Kokku kaasati uuringusse 97patsienti. Lenvatiniibi ainuravi annuse leidmise kohorti kaasati 23patsienti, kes said suukaudselt üks kord ööpäevas ühte kolmest lenvatiniibi annusest (11, 14 või 17mg/m2). Lenvatiniibi ifosfamiidi ja etoposiidiga kombinatsioonravi annuse leidmise kohorti kaasati kokku 22patsienti, kes said ühte kahest lenvatiniibi annusest (11 või 14mg/m2). Lenvatiniibi soovitatavaks annuseks määrati nii ainuravi kui ka kombinatsioonravi korral ifosfamiidi ja etoposiidiga 14mg/m2suukaudselt üks kord ööpäevas.

Lenvatiniibi laiendatud ainuravi kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunudvõi refraktoorse DTC-ga patsiendid, oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja üldine ravivastuse määr (täielik ravivastus + osaline ravivastus). Kaasati üks patsient, kellel tekkis osaline ravivastus. Nii lenvatiniibi ainuravi kui ka ifosfamiidi ja etoposiidiga kombinatsioonravi laiendatud kohordis, kuhu kuulusid retsidiveerunudvõi refraktoorse osteosarkoomiga patsiendid, oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja progresseerumiseta elulemuse määr 4.kuul (PFS-4); PFS-4 binoomjaotuse väärtus kõigi 31lenvatiniibi ainuravimina saanud patsiendi kohta oli 29% (95%CI: 14,2;48,0); PFS-4 binoomjaotuse väärtus 20lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud laiendatud kohordi patsiendi jaoks oli 50% (95%CI: 27,2;72,8). sumelule abavinooissergorP 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0.1 0,0 Ohustatud uuringus osalejate arv LENVIMA + pembrolizumab Doksorubitsiin või paklitakseel

Uuring216 oli mitmekeskuseline avatud kontrollrühmata I/IIfaasi uuringlenvatiniibi ohutuse, taluvuseja kasvajavastase toime kindlaks määramiseks kasutamisel kombinatsioonis everoliimusega lastel (ja noortel täiskasvanutel vanuses ≤21aastat), kellel on retsidiveeruvvõi refraktaarne pahaloomuline soliidtuumor, sealhulgas kesknärvisüsteemi kasvajad. Uuringusse kaasati ja uuringus said ravikokku 64patsienti. Ifaasi (kombinatsioonravi annuse leidmine) kaasati ja selle jooksul said ravi 23patsienti: 5patsienti –1.annusetasemega (lenvatiniib 8mg/m2ja everoliimus 3mg/m2) ja 18patsienti 1.annusetasemega(lenvatiniib 11mg/m2ja everoliimus 3mg/m2). Kombinatsioonravi soovitatav annus (recommended dose, RD) oli 11mg/m2lenvatiniibi ja 3mg/m2everoliimustvõetuna üks kord ööpäevas. IIfaasi (kombinatsioonravi laiendatud kohordiga) kaasati 41patsienti, keda raviti RD-ga järgmistes kohortides: Ewingi sarkoom (EWS, n=10), rabdomüosarkoom (RMS, n=20) ja kõrgmaliigne glioom (HGG, n=11). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) 16.nädalal hindamiseks sobilikelpatsientidel, mis põhines uurija hinnangul RECISTv1.1 või RANO (HGG patsientide puhul)alusel. EWS-i ja HGG kohortides ei täheldatud objektiivset ravivastust; RMS-i kohordis täheldati 2osalist ravivastust (partial response, PR), mille tulemusena oli ORR 16.nädalal 10% (95%CI: 1,2;31,7).

UuringOLIE (uuring230) oli avatud randomiseeritud mitmekeskuseline kontrollrühmaga IIfaasi uuring retsidiveerunudvõi refraktoorse osteosarkoomiga patsientidel (vanuses2kuni ≤25aastat). Kokku randomiseeriti 81patsienti vahekorras 1:1 (ravi said78, kummaski rühmas39) saama 14mg/m2lenvatiniibi kombinatsioonis 3000mg/m2ifosfamiidi ja 100mg/m2etoposiidiga (A-rühm) või 3000mg/m2ifosfamiidi ja 100mg/m2etoposiidi (B-rühm). Ifosfamiidi ja etoposiidi manustati intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1.kuni 3.päeval maksimaalselt 5tsükli vältel. Ravi lenvatiniibiga oli lubatud, kuni pimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent central review, BICR) kinnitas RECISTv1.1 definitsiooni kohase haiguse progresseerumise või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus (PFS) BICR-i hinnangul RECISTv1.1 alusel. Uuring ei näidanud statistiliselt olulist erinevust PFS-i mediaanis–lenvatiniibi kombinatsioonis ifosfamiidi ja etoposiidiga saanud rühmas oli see 6,5kuud (95%CI: 5,7;8,2) ning ifosfamiidi ja etoposiidi rühmas 5,5kuud (95%CI: 2,9;6,5) (HR=0,54 (95%CI: 0,27;1,08)).Uuringu230 võimsus ei olnud piisav, et tuvastada statistiliselt olulist erinevust OS-is. Uuringu lõpu analüüsis oli lenvatiniibi kombinatsiooni ifosfamiidi ja etoposiidiga võrdlemiselifosfamiidi ja etoposiidigaHR0,93 (95%CI:0,53;1,62), elulemuse mediaan olivastavalt 12,4kuud (95%CI10,4;19,8) vs. 17,2kuud (95%CI11,1;22,3) ja järelkontrolli mediaan vastavalt 24,1kuud ja 29,5kuud.

Uuring231 on mitmekeskuseline avatud IIfaasi korvuuring, et hinnata lenvatiniibi kasvajavastast toimet ja ohutust 2-kuni ≤21-aastastel lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kellel on relapseerunudvõi refraktaarsed pahaloomulised soliidtuumorid, sealhulgas EWS, RMS ja HGG. Uuringusse kaasati 127patsienti, keda raviti lenvatiniibi RD-ga (14mg/m2) järgmistes kohortides: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) ja muud soliidtuumorid (niidifuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi kui ka ependümoomigapatsientide arv n=9; kõikide muude soliidtuumoritega patsientide arv n=66). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR 16.nädalal hindamiseks sobilikel patsientidel, mis põhines uurija hinnangul RECISTv1.1 või RANO (HGG patsientide puhul)alusel. HGG, difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi või ependümoomiga patsientidel objektiivset ravivastust ei täheldatud. Nii EWS-i kui ka RMS-i kohortides täheldati kaht PR-i, milletulemusena oli ORR 16.nädalal vastavalt 22,2% (95%CI: 2,8;60,0) ja 11,8% (95%CI: 1,5;36,4). Kõikidemuude soliidtuumorite kohordistäheldati viitPR-i (sünoviaalsarkoomi (n=2), kaposiformse hemangioendotelioomi (n=1), Wilmsi nefroblastoomi (n=1) ja heledarakulise kartsinoomiga (n=1)), mille tulemusena oli ORR 16.nädalal 7,7% (95%CI: 2,5;17,0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lenvatiniibi farmakokineetilisi parameetreid on uuritud tervetel täiskasvanutel ning maksakahjustusega, neerukahjustusega ja soliidtuumoritega uuringus osalejatel.

Imendumine Lenvatiniib imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, t saavutatakse üldjuhul 1kuni 4tundi pärast annustamist.Toit imendumise ulatust ei mõjuta, kuid aeglustab imendumist.Tervetele täiskasvanutele koos toiduga manustamisel saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 2tundi hiljem. Absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks määratud; kuid massitasakaalu uuringu andmed näitavad, et see on ligikaudu 85%. Lenvatiniibi suukaudne biosaadavus oli hea koertel (70,4%) ja ahvidel (78,4%). Jaotumine

In vitroon lenvatiniibi seondumine inimese plasmavalkudega kõrge, 98% kuni 99% (0,3…30μg/ml, mesilaat). See seondumine tulenes põhiliselt albumiinist, vähem seondumist toimus α1-happe glükoproteiini ja γ-globuliiniga.

In vitro oli lenvatiniibi vere-ja plasmakontsentratsioonide suhe 0,589…0,608 (0,1…10μg/ml, mesilaat).

Lenvatiniib on P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu substraat. Lenvatiniib ei ole OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ega sapisoolade ekspordipumba (bile salt export pump, BSEP) substraat.

Patsientidel oli esimese annuse mediaanne näiv jaotusmaht (Vz/F) 50,5l kuni 92l ja üldjuhul sarnane annuserühmades 3,2mg kuni 32mg. Analoogne mediaanne näiv jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vz/Fss) oli samuti üldjuhul sarnane, vahemikus 43,2l kuni 121l.

Biotransformatsioon

In vitrooli tsütokroom P450 3A4 valdav (>80%) tsütokroomi isovorm, mis osales lenvatiniibi P450- vahendatud metabolismis. Kuid in vivoandmed näitasid, et mitte-P450 vahendatud metabolismiteed moodustasid olulise osa lenvatiniibi üldisest metabolismist. In vivoavaldasid seega CYP 3A4 indutseerijad ja inhibiitorid minimaalset toimet lenvatiniibi kontsentratsioonile (vt lõik4.5).

Inimese maksa mikrosoomides leiti põhilise metaboliidina lenvatiniibi demetüülitud vorm (M2). Põhilised inimese väljaheites leiduvad metaboliidid M2’ ja M3’ moodustusid vastavalt M2-st ja lenvatiniibist aldehüüdoksüdaasi toimel.

Kuni 24tundi pärast manustamist kogutud plasmaproovides moodustas lenvatiniib plasma radiokromatogrammides 97% radioaktiivsusest ning M2 metaboliit moodustas veel 2,5%. AUC põhjal moodustas lenvatiniib 60% ja 64% üldisest radioaktiivsusest vastavalt plasmas ja veres. Massitasakaalu/eritumise uuring inimestel näitas, et lenvatiniib metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Põhiliste metabolismiteedena inimestel määrati kindlaks oksüdeerumine aldehüüdoksüdaasi kaudu, demetülatsioon CYP3A4 kaudu, glutatiooni konjugatsioon O-arüüli rühma eliminatsiooniga (klorofenüülrühm) ja nende metabolismiteede kombinatsioonid, millele järgnevad edasised biotransformatsioonid (nt glükuronidatsioon, glutatioonirühma hüdrolüüs, tsüsteiinirühma lagunemine ning tsüsteinüülglütsiini ja tsüsteiini konjugaatide molekulisisene ümberkorraldus koos sellele järgnenud dimerisatsiooniga).Need in vivometabolismiteed on kooskõlas in vitrouuringute andmetega inimese biomaterjale kasutades. In vitro transporterite uuringud

Järgmiste transporterite: OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 ja BSEP, puhul välistati kliiniliselt oluline inhibeerimine andmete kogumise lõpetamisega IC >50×C .

Lenvatiniibil oli minimaalne inhibeeriv toime või see puudus P-gp-vahendatud ja rinnavähi resistensusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) vahendatud transpordi suhtes.Ei täheldatud ka P-gp mRNA ekspressiooni indutseerimist. Lenvatiniibil oli minimaalne inhibeeriv toime OATP1B3-le ja MATE2-K-le või see puudus. Lenvatiniib inhibeerib nõrgalt MATE1.Inimese maksa tsütosoolis lenvatiniib aldehüüdoksüdaasi aktiivsust ei inhibeerinud.

Eritumine

Plasmakontsentratsioonid vähenevad C -i järel bieksponentsiaalselt. Lenvatiniibi keskmine lõplik eksponentsiaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 28tundi. Pärast radiomärgistatud lenvatiniibi manustamist kuuelesoliidtuumoriga patsiendile eritus vastavalt väljaheite ja uriiniga ligikaudu kaks kolmandikku ja veerand radiomärgistusest. Metaboliit M3 oli eritistes valdav analüüt (~17% annusest) ja tähtsuselt järgmised olid M2’ (~11% annusest) ja M2 (~4,4% annusest).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusega proportsionaalsus ja akumuleerumine Soliidtuumoritega patsientidel, kellele manustati lenvatiniibi ühekordseid ja korduvaid annuseid üks kord ööpäevas, suurenes lenvatiniibi kontsentratsioon (C ja AUC) võrdeliselt manustatud annusega vahemikus 3,2kuni 32mg üks kord ööpäevas. Lenvatiniib akumuleerub püsikontsentratsioonil minimaalselt.Selles vahemikus oli mediaanne akumuleerumise indeks (Rac) 0,96 (20mg) kuni 1,54 (6,4mg). Rac indeks oli HCC-ga subjektidel, kellel esines kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus, sarnane teiste tahkete kasvajate vastava väärtusega.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 10mg annust hinnati 6uuringus osalejal, kellel oli kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (vastavalt Child-PughA ja Child-PughB).5mg annuse kasutamist hinnati 6raske maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejal (Child-PughC). Kontrollrühmas oli 8tervet sarnaste demograafiliste andmetega uuringus osalejat, kellele manustati 10mg annus.Lenvatiniibi kontsentratsioon oli kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel annusega kohandatud AUC ja AUC andmete põhjal ligikaudu 119%, 107% ja 180% normaalsest.Maksakahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitust vt lõik4.2. Puuduvad piisavad andmed HCC-ga patsientide kohta, kellel on Child-Pugh skoor B (mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus, 3 patsienti, keda raviti Lenvatiniibigakeskses uuringus) ning andmed ei ole saadaval HCC-ga patsientide, kellel Child-Pugh skoor on C (raske maksafunktsiooni kahjustus), kohta. Lenvatiniib eritub peamiselt maksa kaudu ja selle kontsentratsioon võib nendes patsiendipopulatsioonides olla tõusnud. Mediaanne poolväärtusaeg oli kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel võrreldav ning oli 26kuni 31tundi. Uriiniga eritunud osa lenvatiniibi annusest oli kõikidel kohortidel väike (kõigil ravikohortidel <2,16%). Neerufunktsiooni kahjustus

Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 24mg annust hinnati kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (igas rühmas6) ja võrreldi 8terve, sarnaste

demograafiliste andmetega uuringus osalejaga.Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejaid ei uuritud. Lenvatiniibi kontsentratsioon AUC andmete põhjal oli kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 101%, 90% ja 122% võrreldes normaalsete uuringus osalejatega. Neerukahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitust vt lõik4.2. Vanus, sugu, kehakaal, rass

Kuni 24mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas kasutanud patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal vanus, sugu, kehakaal ja rass (jaapanlasedvsmuud, europiidsest rassist vsmuud) kliirensit kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud (vt lõik4.2).

Lapsed

Populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal2…12-aastastel lastel (sealhulgas 3last vanuses 2kuni<3aastat, 28last vanuses ≥3kuni<6aastat ja 89last vanuses 6kuni≤12aastat kõigist lastel läbi viidud lenvatiniibiprogrammidest), mõjutas suukaudse lenvatiniibi kliirensit kehakaal, kuid mitte vanus. Eeldatav ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera aluse pindala alusel tasakaalukontsentratsiooni korral (AUCss)) annust 14mg/m2saanud lastel oli võrreldav täiskasvanud patsientide omaga, kes said fikseeritud annust24mg. Nendes uuringutes ei leitud uuritud kasvajatüüpide puhul ilmseid erinevusi toimeaine lenvatiniibi farmakokineetikas lastel (vanuses 2...12aastat), noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kui laste kohta on andmete hulk suhteliselt piiratud, mistõttu ei saa teha lõplikke järeldusi (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes (kuni 39nädalat) põhjustas lenvatiniib toksikoloogilisi muutusi eri elundites ja kudedes seoses lenvatiniibi eeldatavate farmakoloogiliste toimetega, sealhulgas glomerulopaatiat, munandite hüpotsellulaarsust, munasarjade folliikulite atreesiat, seedetrakti muutusi, muutusi luudes, muutusi neerupealistes (rottidel ja koertel) ja arteriaalseid (arteriaalne fibrinoidne nekroos, mediaalne degeneratsioon või verejooks) kahjustusi rottidel, koertel ja makaakidel.Rottidel, koertel jamakaakidel täheldati ka transaminaaside tasemete tõusu, mis kaasnes hepatotoksilisuse nähtudega.Toksikoloogiliste muutuste pöörduvust täheldati kõikidel uuritud loomaliikidel pärast 4-nädalast paranemisperioodi. Genotoksilisus

Lenvatiniib ei olnud genotoksiline.

Kantserogeensuse uuringuid ei ole lenvatiniibiga läbi viidud.

Reproduktsiooni-ja arengutoksilisus

Toime hindamiseks loomade fertiilsusele ei ole lenvatiniibiga spetsiaalselt uuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati loomadel siiski muutusi munandites (seemnetorukeste epiteeli hüpotsellulaarsus) ja munasarjades (folliikulite atreesia) kontsentratsioonidel, mis olid 11–15-kordsed (rotil) või 0,6–7-kordsed eeldatavad kliinilised kontsentratsioonid (AUC põhjal) inimese maksimaalse talutava annuse korral. Need leiud olid 4-nädalase paranemisperioodi lõpuks pöörduvad.

Lenvatiniibi manustamine organogeneesi ajal põhjustas embrüo suremust ja teratogeensust (loote väliseid ja luustiku anomaaliaid) rottidel kontsentratsioonidel, mis olid madalamad kliinilisest kontsentratsioonist (AUC põhjal) inimese maksimaalse talutatava annuse korral, ning küülikutel (loote väliseid, soolte ja luustiku anomaaliaid) keha pindala põhjal; mg/m2 inimese maksimaalse talutava

annuse korral.Need tulemused näitavad, et lenvatiniibil on teratogeenne potentsiaal, mis võib olla seotud lenvatiniibi kui antiangiogeense aine farmakoloogilise aktiivsusega. Lenvatiniib ja selle metaboliidid imenduvad rottide piima. Toksikoloogilised uuringud noorte loomadega

Noortel rottidel, kellel annustamist alustati 7.või 21.sünnijärgsel päeval, oli annust piiravaks toksilisuseks suremus, mida täheldati vastavalt 125või 12korda väiksemate annuste kasutamisel võrreldes täiskasvanud rottidel suremuse täheldamisel kasutatud kontsentratsioonidega, mis näitas vanuse vähenedes suurenevat tundlikkust toksilisuse suhtes. Seetõttu võib suremuse põhjuseks pidada primaarsete kaksteistsõrmiksoole kahjustustega seotud tüsistusi, millele võisid kaasa aidata ka täiendavad toksilisusedveel väljaarenemata sihtelundites. Lenvatiniibi toksilisus avaldus rohkem noorematel rottidel (kellel alustati annustamist 7.sünnijärgsel päeval) võrreldes nendega, kellel alustati annustamist 21.sünnijärgsel päeval, ning suremust ja teatavaid toksilisusi täheldati noorematel rottidel annuse 10mg/kg kasutamisel varem võrreldes sama annusetasemega täiskasvanud rottidega. Noortel rottidel täheldati ka kasvu aeglustumist, kehalise arengu teisest hilinemist ja farmakoloogilistest toimetest tulenevaid kahjustusi (lõikehammastel, reieluul [epifüüsi kasvuplaadil], neerudel, neerupealistes ja kaksteistsõrmiksooles).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu kaltsiumkarbonaat mannitool mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos talk

Kapsli kest hüpromelloos titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) Trükitint šellak must raudoksiid (E172) kaaliumhüdroksiid propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid-/alumiinium-/PVC-/alumiiniumblistrid, milles on 10kapslit. Karbis on 30, 60 või 90kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga.

Suspensiooni ettevalmistamine ja manustamine  Suspensiooni võib valmistada veega, õunamahlaga või piimaga. Kui suspensiooni manustatakse toitmisvoolikuga, siis tuleb see valmistada veega.

 Asetage kapsel (kapslid) ettenähtud annusekohaselt(kuni 5kapslit) väikesesse anumasse (mahutavusega umbes 20ml ehk 4spl) või suusüstlasse (20ml).Ärge avage ega purustage kapsleid.

 Lisage anumassevõi suusüstlasse 3ml vedelikku. Oodake 10minutit, kuni kapslikest (välispind) laguneb, seejärel segage või loksutagesegu 3minutit, kuni kapslid on täiesti lahustunud.

o Kui kasutate suusüstalt, siis pange süstlale kork peale, eemaldage kolb ja kasutage esimesse süstlasse vedeliku lisamiseks teist süstalt või kalibreeritud pipetti, seejärel pange kolb enne segamist tagasi.

 Manustage kogu anuma või suusüstla sisu. Suspensiooni võib manustada anumastotse suhu või suusüstlaga otse suhu või toitmisvoolikusse.  Järgmisena lisage kogu ravimi manustamise tagamiseksanumassevõi suusüstlasse teist süstalt või pipetti kasutades veel 2ml vedelikku, keerutage või loksutage ja manustage. Korrake seda sammu vähemalt kaks korda ja seni, kuni mingeid nähtavaid jääke ei ole alles jäänud.

Märkus. Kinnitatud on ravimi sobivus polüpropüleensüstalde ja polüvinüülkloriidist või polüuretaanist toitmisvoolikutega, mille läbimõõt on vähemalt 5Fr, silikoonvoolikutega läbimõõduga vähemalt 6Fr ja polüvinüülkloriidist, polüuretaanist või silikoonistvoolikutega läbimõõduga kuni 16Fr.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa E-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Lenvima 4mg kõvakapslid

EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/003 EU/1/15/1002/004

Lenvima 10mg kõvakapslid EU/1/15/1002/002 EU/1/15/1002/005 EU/1/15/1002/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. mai 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. mai 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LENVIMA 4mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 4mg lenvatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit 60kõvakapslit 90kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1002/001 (30kõvakapsliga pakend) EU/1/15/1002/003 (60kõvakapsliga pakend) EU(1/15/1002/004 (90kõvakapsliga pakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

LENVIMA 4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LENVIMA 4mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Eisai

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LENVIMA 10mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 10mg lenvatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit 60kõvakapslit 90kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1002/002 (30kõvakapsliga pakend) EU/1/15/1002/005 (60kõvakapsliga pakend) EU/1/15/1002/006 (90kõvakapsliga pakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

LENVIMA 10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LENVIMA 10mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Eisai

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU