Komboglyze – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helepruuni või pruuni värvi kaksikkumerad, ümmarguse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on sinise tindiga print “2.5/850” ja teisel küljel “4246”.

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kahvatukollased kuni helekollased, kaksikkumerad, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on sinise tindiga print “2.5/1000” ja teisel küljel “4247”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Komboglyze on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidele glükeemilise kontrolli parandamiseks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• patsientidele, kelle puhul glükeemiline kontroll ei ole piisavalt reguleeritud ainult metformiini

maksimaalsete talutavate annustega;

• kombinatsioonravina koos teiste diabeedivastaste ravimitega, kaasa arvatud insuliin, patsientidel,

kelle puhul glükeemiline kontroll ei ole piisavalt reguleeritud metformiini ja teiste diabeedivastaste ravimitega (vt lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta);

• patsientidele, kes juba kasutavad saksagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Patsiendid, kes ei allu piisavalt ainult metformiini maksimaalsete talutavate annustega ravile Patsiendid, kelle veresuhkur ei ole piisavalt kontrollitud ainult metformiiniga, peavad võtma seda ravimit annusena, mis võrdub saksagliptiini ööpäevase koguannusega 5 mg, annustades 2,5 mg kaks korda ööpäevas, millele on juba lisatud kasutatav metformiini annus.

Patsiendid, kes viiakse üle saksagliptiini ja metformiini eraldi tablettidelt Patsiendid, kes viiakse üle saksagliptiini ja metformiini eraldi tablettide kasutamiselt, peavad saama saksagliptiini ja metformiini annuseid, mida nad juba varem võtsid.

Patsiendid, kes ei allu piisavalt kaksikkombinatsioonravile insuliini ja metformiiniga, või patsiendid, kes kasutavad kolmikkombinatsioonravi insuliini, metformiini ja saksagliptiiniga (eraldi tabletid) Seda ravimit tuleb kasutada annuses 2,5 mg saksagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba võetud annusega. Kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks insuliini annust langetada (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes ei allu piisavalt kaksikkombinatsioonravile sulfonüüluurea ja metformiiniga, või patsiendid, kes viiakse üle insuliini, metformiini ja saksagliptiiniga eraldi tablettidega teostatud kolmikkombinatsioonravilt Seda ravimit tuleb kasutada annuses 2,5 mg saksagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba võetud annusega. Kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks sulfonüüluurea annust langetada (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes ei allu piisavalt kaksikkombinatsioonravile dapagliflosiini ja metformiiniga, või patsiendid, kes viiakse üle saksagliptiini, metformiini ja dapagliflosiini eraldi tablettidega teostatud kolmikkombinatsioonravilt Seda ravimit tuleb kasutada annuses 2,5 mg saksagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba võetud annusega.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kerge neerupuudulikkuse korral ei ole annust vaja muuta (GFR 60…89 ml/min).

Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel. Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Komboglyze sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid. Tabel 1. Annustamine neerupuudulikkusega patsientidel

GFR ml/min Metformiin Saksagliptiin 60…89 45…59 30…44

< 30 Maksakahjustus Seda ravimit ei tohi kasutada maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kasutamine eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) Kuna metformiin ja saksagliptiin erituvad renaalselt, tuleb seda ravimit kasutada eakatel patsientidel ettevaatusega. Metformiinist põhjustatud laktatsidoosi vältimiseks on vajalik neerufunktsiooni jälgimine, eriti eakatel patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Selle ravimi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses sünnist kuni 18-nda eluaastani pole veel tõestatud. Kasutamise kohta puuduvad andmed.

Manustamisviis Komboglyzet tuleb manustada kaks korda ööpäevas koos toiduga, vähendamaks metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 toodud abiaine suhtes või anamneesis raske ülitundlikkusreaktsioon, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4- (DDP4) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
• diabeetiline ketoatsidoos;
• diabeetiline prekooma;
• raske neerukahjustus (GFR <30 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• Ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni nagu:
• dehüdratsioon,
• raskekujuline infektsioon,
• šokk;
• Ägedad või kroonilised haigused, mis võivad põhjustada kudede hüpoksiat nagu:
• südame- või hingamispuudulikkus,
• hiljutine müokardiinfarkt,
• šokk;
• Maksapuudulikkus (vt lõigud 4.2 ja 4.5);
• Äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5);
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Ravimit Komboglyze ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga haigetel.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiendid peaksid teadma ägedale pankreatiidile iseloomulikke sümptomeid: püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi selle ravimiga katkestada; kui ägeda pankreatiidi diagnoos on kinnitatud, ei tohi ravi selle ravimiga taasalustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis pankreatiit.

Saksagliptiini turuletuleku järgselt on ühe kõrvaltoimena teatatud ägedast pankreatiidist.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalomüopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis syndrome, and Stroke-like episodes, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb neerufunktsiooni hinnata:

• enne ravi algust ja regulaarselt ravi jooksul (vt lõik 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);
• vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle GFR tase on langenud keskmise neerupuudulikkuse taseme lähedale ja vanemaealistel patsientidel,
• keskmise neerupuudulikkusega, GFR vahemikus ≥ 30 kuni < 45 ml/min, patsientidel on teiste laktatsidoosi riski suurendavate seisundite puudumisel annuseks 2,5 mg/1000 mg või 2,5 mg/850 mg üks kord ööpäevas. Nendel patsientidel ei ole soovitav ravi alustada. Ravi võib jätkata, kui patsient on hästi informeeritud ja hoolika järelevalve all;
• metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) ravi alustamisel.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute

puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Nahakahjustused Haavanduvaid ja nekrootilisi nahakahjustusi jäsemetel on kirjeldatud saksagliptiini mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutel ahvidega (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse suurenemist. Turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes on kirjeldatud löövet seoses DPP4 inhibiitorite rühmaga. Lööve on ka saksagliptiini üheks kõrvaltoimeks (vt 4.8). Seetõttu on soovitav diabeetilisel patsiendil ühe osana regulaarsest kontrollist hinnata nahakahjustusi, nagu villide teket, haavandumist või löövet.

Bulloosne pemfigoid DPP4 inhibiitorite, kaasa arvatud saksagliptiini, kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud bulloosse pemfigoidi juhtumitest, mis vajasid haiglaravi. Avaldatud juhtudel patsiendid reageerisid paiksele või süsteemsele immunosupresseerivale ravile ja DPP4 inhibiitori katkestamisele. Kui patsiendil tekivad saksagliptiinravi ajal villid või erosioonid ning kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, siis tuleb ravi selle ravimiga katkestada ning suunata patsient diagnoosimiseks ja sobiva ravi määramiseks dermatoloogi juurde (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid Kuna see ravim sisaldab saksagliptiini, ei tohi seda kasutada haigetel, kellel on esinenud raske ülitundlikkusreaktsioon dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori suhtes.

Turuletoomise järgselt on nii spontaanselt kui kliinilistest uuringutest teatatud järgmistest kõrvaltoimetest saksagliptiini kasutamise ajal: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Kui saksagliptiiniga seoses kahtlustatakse rasket ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi selle ravimiga katkestada, hinnata kõrvaltoime teisi võimalikke põhjuseid ning alustada suhkurtõve alternatiivset ravi (vt 4.3 ja 4.8).

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Kuna see ravim sisaldab metformiini, siis eelnevalt selle ravile hästi allunud 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane või halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Ükskõik kumma nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb ravi selle ravimiga otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

Südamepuudulikkus SAVOR-uuringus sagenes veidi hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu saksagliptiinravi saavate patsientide seas võrreldes platseeborühmaga, kuigi põhjuslikku seost ei ole tuvastatud (vt lõik 5.1). Seda ravimit tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad teadaolevad riskitegurid hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, nt südamepuudulikkus anamneesis või keskmise raskusega kuni raske neerupuudulikkus. Patsiente tuleb teavitada südamepuudulikkusele iseloomulikest sümptomitest ning sellest, et nad peavad sellistest sümptomitest nende ilmnemisel kohe teatama. Liigesevalu Turuletulekujärgselt on teatatud DPP4 inhibiitoritega seotud liigesevalust, mis võib olla tõsine (vt lõik 4.8). Patsientidel tekkinud sümptomid leevenesid pärast ravimi võtmise katkestamist, mõnel patsiendil ilmnesid sümptomid uuesti ravi taasalustamisel sama või erineva DPP4 inhibiitoriga. Sümptomid võivad tekkida ravi alustamisel kiiresti, aga võivad ilmneda ka pärast pikemaid ravikuure. Kui patsiendil tekib tõsine liigesevalu, tuleb individuaalselt hinnata vajadust jätkata ravimi kasutamist.

Immuunpuudulikkusega patsiendid Immuunpuudulikkusega patsiente, nagu siirdatud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse sündroomiga patsiente, ei ole saksagliptiini kliinilises programmis uuritud. Seetõttu puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta saksagliptiini kasutamisel nendel patsientidel.

Kasutamine koos tugevate CYP 3A4 indutseerijatega CYP 3A4 indutseerijate, nagu karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja rifampitsiini, kasutamisel võib saksagliptiini glükeemiat langetav toime väheneda (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos teadaolevalt hüpoglükeemiat tekitavate ravimitega On teada, et insuliin ja sulfonüüluuread põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb kombinatsioonis selle ravimiga insuliini või sulfonüüluurea annust langetada, et vähendada hüpoglükeemia riski.

B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus Metformiini toimel võib väheneda B -vitamiini sisaldus seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenedes, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt B -vitamiini vaegust põhjustavad riskitegurid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral 12 12 (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata senikaua, kui see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele rakendada sobivat korrigeerivat ravi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Saksagliptiini (2,5 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas) korduvate annuste samaaegne manustamine ei muutnud 2. tüüpi diabeediga patsientidel oluliselt saksagliptiini ega metformiini farmakokineetikat. Komboglyzega ei ole läbi viidud ametlikke koostoimeuuringuid. Järgnevad teated kajastavad teavet, mis on kättesaadav kummagi toimeaine kohta. Saksagliptiin Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et risk kliiniliselt olulisteks koostoimeteks koosmanustatud ravimitega on madal. Saksagliptiin metaboliseerub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel. In vitro uuringutes ei pärssinud saksagliptiin ning tema peamine metaboliit alatüüpe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4, samuti ei indutseerinud alatüüpe CYP1A2, 2B6, 2C9 ega 3A4. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei muutunud saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi farmakokineetika oluliselt metformiini, glibenklamiidi, pioglitasooni, digoksiini, simvastatiini, omeprasooli, antatsiidide või famotidiiniga koosmanustamisel. Samuti ei muutnud saksagliptiin oluliselt järgmiste ravimite farmakokineetilisi omadusi: metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin, kombineeritud suukaudse kontratseptiivi toimeained (etinüülöstradiool ja norgestimaat), diltiaseem või ketokonasool. Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemiga tõusid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda; aktiivse metaboliidi vastavad väärtused max langesid vastavalt 44% ja 34%. Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooliga tõusid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda; aktiivse metaboliidi vastavad väärtused max langesid vastavalt 95% ja 88%. Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiiniga langesid saksagliptiini C ja AUC vastavalt 53% ja 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse metaboliidi max kontsentratsiooni ega plasma DPP-4 aktiivsuse inhibeerimist annustamisintervalli kestel.

Saksagliptiini ja teiste CYP3A4/5 indutseerijate (välja arvatud rifampitsiin) (karbamasepiin, deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud ning sel juhul võib saksagliptiini kontsentratsioon plasmas väheneda ning tema peamise metaboliidi kontsentratsioon tõusta. Saksagliptiini koosmanustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb glükeemilist kontrolli hoolikalt hinnata.

Suitsetamise, dieedi, taimsete toodete ja alkoholi toimet saksagliptiini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Metformiin Mittesoovitatavad kombinatsioonid Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast. Seitsme terve vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja C 81%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeediravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid katioonaktiivseid ravimeid. Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral selles ravimis sisalduva toimeaine metformiini tõttu (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Jodeeritud kontrastaine Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastainest indutseeritud nefropaatiat, mis võib omakorda põhjustada metformiini kuhjumist ja suurenenud riski laktatsidoosi tekkeks.

Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), β-2-agonistid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust. Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Komboglyze või saksagliptiini kasutamist ei ole rasedatel uuritud. Loomkatsetes on saksagliptiini või saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooni suurte annuste kasutamisel ilmnenud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata. Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Seda ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi selle ravimiga lõpetada ning alustada esimesel võimalusel insuliinravi.

Imetamine Loomkatsed on näidanud nii saksagliptiini ja/või tema metaboliidi kui ka metformiini eritumist emapiima. Seni on teadmata, kas saksagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid metformiin eritub inimese rinnapiima vähestes kogustes. Seetõttu ei tohi imetavad naised seda ravimit kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Saksagliptiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Toimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel suurte annuste puhul, mis tekitasid ilmseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3). Metformiini loomkatsed ei ole näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Saksagliptiin või metformiin omavad kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autode juhtimisel ja masinate kasutamisel tuleb arvestada, et saksagliptiini kasutamisel uuringutes on kirjeldatud pearinglust. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, kui Komboglyzet kasutatakse kombinatsioonis koos teiste teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate diabeedivastaste ravimitega (nt insuliin, sulfonüüluuread).

4.8 Kõrvaltoimed

Komboglyze tablettidega ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud Komboglyze ja samaaegselt manustatud saksagliptiini ja metformiini bioekvivalentsust (vt lõik 5.2).

Saksagliptiin Ohutusalane kokkuvõte Saksagliptiini toime uurimiseks vere glükoosisisaldusele on läbi viidud kuus topeltpimedat kontrollitud kliinilist ohutus- ja efektiivsusalast uuringut, millesse randomiseeriti 4148 2. tüüpi suhkurtõvega haiget, kellest 3021 haiget said raviks saksagliptiini. Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletuleku eelsed ja järgsed kogemused) osales üle 17000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Viie randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud kliinilise ohutus- ja efektiivsusalase uuringu, milles osales 1681 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 882 raviti 5 mg saksagliptiiniga, summeeritud analüüsi põhjal oli saksagliptiiniga annuses 5 mg ravitud patsientidel kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseeborühmaga. Saksagliptiini 5 mg annuse rühmas katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu rohkem patsiente kui platseeborühmas (vastavalt 3,3% ja 1,8%). Kõrvaltoimete tabelina esitatud nimekiri Kõrvaltoimed, mis avaldusid ≥5% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel või need, millest teatati ≥2% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning ≥1% sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel, on toodud Tabelis 2.

Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt esinemissagedustele ja organsüsteemide klassidele. Sagedus on määratletud kokkuleppeliselt järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni >1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni 1<1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2 Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside kaupa

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus vastavalt raviskeemile Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede Sage infektsioon Kuseteede infektsioon Sage

Gastroenteriit Sage Sinuiit Sage Nasofarüngiit Sage2 Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Seedetrakti häired Oksendamine Sage 1 Hõlmab saksagliptiini kasutamist metformiiniga nii lisatud kui esmase kombinatsioonravina. 2 Ainult esmane kombinatsioonravi. Spontaansed teated ja kogemus kliinilistest uuringutest ravimi turuletuleku järgselt

Tabelis 3 on toodud lisandunud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud ravimi turuletuleku järgselt. Kõrvaltoimete sagedused põhinevad kliinilistest uuringutest saadud kogemustel.

Tabel 3 Lisandunud kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemide klasside kaupa

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus1 Kõrvaltoime Seedetrakti häired Iiveldus Sage Pankreatiit Aeg-ajalt Kõhukinnisus Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid2 (vt Aeg-ajalt lõigud 4.3 ja 4.4) Anafülaktilised reaktsioonid, k.a. Harv anafülaktiline šokk (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Harv Dermatiit Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Lööve2 Sage Urtikaaria Aeg-ajalt Bulloosne pemfigoid Teadmata 1 Sagedushinnangud hõlmavad andmeid saksagliptiini monoravi, metformiinile lisatud kombinatsioonravi ja metformiini esmase kombinatsioonravi, sulfonüüluureale ja tiasolidiindioodile lisatud kombinatsioonravi kliiniliste uuringute kohta. 2 Neid reaktsioone kirjeldati ka kliinilistes uuringutes enne müügiloa saamist, kuid need ei vastanud Tabel 2 kriteeriumidele. SAVOR-uuringu tulemused SAVOR-uuringus osales 8240 patsienti, kes said raviks 2,5 mg või 5 mg saksagliptiini üks kord ööpäevas, ning 8173 platseeborühma patsienti. Selles uuringus oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus saksagliptiinravil olevate patsientide ning platseeborühma patsientide seas võrdne (vastavalt 72,5% ja 72,2%).

Lahendatud pankreatiidi kõrvaltoimete sagedus oli 1,1% nii saksagliptiinravi saavatel kui kontrollrühma patsientidel.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli 1,1% nii saksagliptiinravi saavatel kui platseeborühma patsientidel.

Teatatud hüpoglükeemia üldine esinemissagedus (patsiendipäevikute põhjal) oli 17,1% saksagliptiinrühma ja 14,8% kontrollrühma patsientidel. Ravi ajal tekkinud olulisest hüpoglükeemiast (määratletud kui sündmus, mis nõudis abi teise isiku poolt) teatanud isikute hulk oli suurem saksagliptiinrühmas võrreldes kontrollrühmaga (vastavalt 2,1% ja 1,6%). Üldise hüpoglükeemia ja

olulise hüpoglükeemia riski tõus saksagliptiinrühmas tekkis peamiselt isikutel, keda uuringusse sisenemisel raviti sulfonüüluureaga, ja mitte isikutel, kes alguses olid insuliin- või metformiini monoravil. Üldise ja olulise hüpoglükeemia riski tõus ilmnes peamiselt isikutel, kelle A1C <7% uuringusse sisenemisel.

Lümfotsüütide arvu langus ilmnes 0,5% patsientidest saksagliptiin- ja 0,4% kontrollrühmas.

Hospitaliseerimisi südamepuudulikkuse tõttu leidis aset sagedamini saksagliptiinrühmas (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Vt ka lõik 5.1.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allpool on kirjeldatud kõrvaltoimed vastavalt raviskeemile, millele on uurija andnud hinnangu, et tegemist on vähemalt võimaliku seotusega ravimiga ning seda on täheldatud vähemalt kahel 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsiendil rohkem, kui platseebo ravi saanutel.

Monoravina: pearinglus (sage) ja nõrkus (sage).

Lisatud kombinatsioonravi metformiiniga: düspepsia (sage) ja lihasvalu (sage).

Esialgne kombinatsioonravi metformiiniga: gastriit (sage), liigesevalu* (aeg-ajalt), lihasvalu (aeg- ajalt) ja erektsioonihäire (aeg-ajalt).

Lisatud kombinatsioonravi metformiini ja sulfonüüluureaga: pearinglus (sage), nõrkus (sage) ja kõhupuhitus (sage).

*Liigesevalust on teatatud ka turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia kõrvaltoime põhines kõigil hüpoglükeemia juhtude teadetel. Samaaegset veresuhkru mõõtmist ei vajatud. Hüpoglükeemia registreeritud esinemissagedused saksagliptiini 5 mg või platseebo lisamisel metformiinile olid vastavalt 5,8% ja 5%. Hüpoglükeemia registreeritud esinemissagedus varasemat ravi mittesaanud patsientidel oli saksagliptiini 5 mg ja metformiini puhul 3,4% ning ainult metformiini puhul 4,0%. Kasutades saksagliptiini ja insuliini lisatud kombinatsioonravi (koos või ilma metformiinita), oli registreeritud hüpoglükeemia juhtude üldine sagedus 18,4% 5 mg saksagliptiini ja 19,9% platseebo rühmas. Kui saksagliptiini kasutati lisatud kombinatsioonravis metformiini ja sulfonüüluureaga, oli registreeritud hüpoglükeemia üldine sagedus 10,1% 5 mg saksagliptiini rühmas ning 6,3% platseeborühmas.

Laboratoorsed uuringud Kõikides kliinilistes uuringutes oli 5 mg saksagliptiini ning platseebo rühmades ilmnenud laboratoorsete analüüside kõrvalekallete sagedus sarnane. Täheldati vähest lümfotsüütide absoluutväärtuse langust. Kontrollitud summeeritud analüüsil, kus lümfotsüütide absoluutväärtuse keskmine algtase oli 2200 rakku/μl, langes see keskmiselt ligikaudu 100 rakku/μl võrreldes platseeboga. Keskmine lümfotsüütide absoluutväärtus püsis stabiilsena igapäevase ravi juures kestusega kuni 102 nädalat. Lümfotsüütide absoluutväärtuse langus ei olnud seotud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimetega. Kliiniline tähendus kirjeldatud lümfotsüütide arvu langusel võrreldes platseeboga on teadmata.

Metformiin Kliiniliste uuringute ja müügiloa saamise järgsed andmed Tabelis 4 on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste kokkuvõttel.

Tabel 4. Kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt kirjeldatud metformiini kõrvaltoimete esinemissagedus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Ainevahetus- ja toitumishäired B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus Sage Laktatsidoos Väga harv Närvisüsteemi häired Metalli maitse suus Sage Seedetrakti häired Seedetrakti sümptomid1 Väga sage Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häired, hepatiit Väga harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Urtikaaria, erüteem, sügelus Väga harv 1 Seedetrakti sümptomeid nagu iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja isutust esineb sagedamini ravi alguses ja need taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Saksagliptiini/metformiini fikseeritud annuste kombinatsiooni üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Saksagliptiin Saksagliptiin on osutunud hästitalutavaks ravimiks, mis suukaudses annuses kuni 400 mg ööpäevas kahe nädala jooksul (80-kordne soovitatav annus) ei avalda kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile ega südame löögisagedusele. Üleannustamise korral tuleb alustada sobiva toetava raviga, mis lähtub patsiendi kliinilisest seisundist. Saksagliptiini ja selle peamist metaboliiti saab hemodialüüsil eemaldada (23% annusest 4 tunni jooksul).

Metformiin Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeediravimid. Suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD10.

Toime mehhanism ja farmakodünaamilised toimed Komboglyzes on kombineeritud kaks hüpoglükeemilist ravimpreparaati, mis omavad 2. tüüpi diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli parandamises täiendavat toimemehhanismi: dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitorit saksagliptiini ja biguaniidide rühma ravimit metformiinvesinikkloriidi.

Saksagliptiin Saksagliptiin on väga potentne (Ki: 1,3 nM) selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi DPP4 inhibiitor. 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel pärssis saksagliptiin DPP4 ensüümi aktiivsuse 24 tunniks. Pärast suukaudselt manustatud glükoosi koormust tekitas DPP4 pärssimine 2...3-kordse aktiivsete tsirkuleerivate inkretiinhormoonide (sealhulgas glükagoonitaolise peptiid-1(GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP)) taseme tõusu, glükagooni taseme languse ja glükoos-sõltuva beetarakkude vastuse tõusu, mis omakorda andis tulemuseks insuliini ja C-peptiidi taseme tõusu. Pankrease beetarakkudest pärineva insuliini tõus ning pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni langus oli seotud tühja kõhuga mõõdetud plasma glükoosi madalama tasemega ning selle väiksema tõusuga pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist. Saksagliptiin parandab glükeemilist kontrolli 2. tüüpi suhkurtõve korral, kuna vähendab nii tühja kõhu kui einejärgse glükoosi kontsentratsioone.

Metformiin Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

• vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist;
• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kliinilistes uuringutes: metformiin langetab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletulekueelsed ja -järgsed kogemused) osales üle 17000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsioon glükeemilise kontrolli saavutamiseks Saksagliptiini ja metformiini koosmanustamist on uuritud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kes allusid ebapiisavalt metformiini monoravile, ning varasemat ravi mittesaanud patsientidel, kelle veresuhkur oli ebapiisavalt reguleeritud ainult dieedi ja füüsilise koormusega. Ravi 5 mg saksagliptiiniga üks kord ööpäevas andis platseeboga võrreldes kliiniliselt ja statistiliselt olulise glükeeritud hemoglobiin A1c (HbA1c), tühja kõhu plasma glükoosi (FPG) ja einejärgse glükoosi (PPG) näitude paranemise kombinatsioonis metformiiniga (lisatud või esmane ravi). HbA1c vähenemist oli näha kõikides alarühmades, erinevates soo-, vanuse-, rassi ja algse kehamassiindeksi (KMI) järgi jaotatud rühmades. Kehakaalu langus ravirühmades, kes said saksagliptiini koos metformiiniga, sarnanes kehakaalu langusele ainult metformiinravi saanud rühmades. Saksagliptiini lisamisel metformiinile ei kaasnenud olulisi muutusi esialgsest tühja kõhu seerumi lipiidide tasemest, võrreldes metformiini monoraviga. Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi 24-nädalases lisatud kombinatsioonravis metformiiniga kontrollitud uuringus hinnati saksagliptiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel metformiini monoravi ei taganud piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c 7-10%). Saksagliptiin (n=186) parandas oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtusi võrreldes platseeboga (n=175). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 102. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=31) oli 102. nädalal -0,8% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=15).

Saksagliptiini kaks korda ööpäevas ja metformiini lisatud kombinatsioonravi Patsientidel, kel ei saavutatud metformiini monoraviga piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c 7...10%), viidi läbi 12-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati saksagliptiini 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja metformiini manustamise ohutust ja efektiivsust. 12 nädala pärast tuvastati saksagliptiini rühmas (n=74) suurem keskmine HbA1c langus algväärtusest kui kontrollrühmas (n=86) (vastavalt -0,6% ja -0,2%, keskmine esialgne HbA1c tase saksagliptiini rühmas 7,9% ja platseebo rühmas 8,0%) ja suurem, kuigi statistiliselt mitteoluline FPG vähenemine (-13,73 mg/dl vrld –4,22 mg/dl) (p=0,12; 95% usaldusvahemik –21,68; 2,66).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi vôrreldes sulfonüüluurea ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga 52-nädalases uuringus hinnati 858 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud (HbA1c 6,5…10%), 5 mg saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooni (428 patsienti) ohutust ja efektiivsust, võrreldes sulfonüüluurea (glipitsiid annuses 5 kuni 20 mg, keskmine annus 15 mg) ja metformiini kombinatsiooniga (430 patsienti). Kummaski ravirühmas oli keskmine metformiini annus ligikaudu 1900 mg. 52. nädala järel langesid nii saksagliptiini kui glipitsiidi rühmas HbA1c väärtused võrdselt võrreldes algtasemega protokollijärgses analüüsis (vastavalt -0,7% ja -0,8%, mõlema rühma keskmine HbA1c algväärtus 7,5%). Ravikavatsusliku rühma analüüsil ilmnes sarnane tulemus. FPG paranemine oli veidi väiksem saksagliptiini rühmas ning esines rohkem ravikatkestusi (vastavalt 3,5% ja 1,2%) FPG kriteeriumidel põhineva efektiivsuse vähesuse tõttu uuringu esimese 24 nädala jooksul. Saksagliptiiniga tekkis ka oluliselt vähem hüpoglükeemiat võrreldes glipitsiidiga, vastavalt 3% (19 juhtu 13 isikul) ja 36,3% (750 juhtu 156 patsiendil). Saksagliptiiniga ravi saavate patsientide kehakaal langes uuringu ajal oluliselt võrreldes glipitsiidiga ravi saavate patsientidega, kel kehakaal tõusis (vastavalt -1,1 ja +1,1 kg).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi võrreldes sitagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga 18-nädalases uuringus hinnati 801 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud, 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (403 patsienti) võrreldes 100 mg sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga (398 patsienti). 18. nädala järel ei olnud saksagliptiin vähemefektiivsem kui sitagliptiin HbA1c keskmise vähenemise järgi algväärtusest, seda nii protokollijärgses kui kogu andmestiku analüüsis. HbA1c väärtuste langus võrreldes algtasemega oli saksagliptiini ja sitagliptiini rühmas vastavalt -0,5% (keskmine ja mediaan) ning -0,6% (keskmine ja mediaan) protokollijärgses analüüsis. Kinnitavas kogu andmestiku analüüsis oli keskmine vähenemine -0,4% saksagliptiini ja -0,6% sitagliptiini rühmas ning vähenemise mediaan -0,5% mõlemas rühmas. Saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi 24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini 5 mg ja metformiini esmase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel, kellel suhkurtõbe ei olnud varem ravitud (HbA1c 8-12%). 5 mg saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi (n=306) andis FPG, PPG ja HbA1c väärtuste olulise paranemise võrreldes nii saksagliptiini (n=317) kui metformiini kasutamisega (n=313) eraldi alustava ravina. Kõikides HbA1c algväärtusega määratud alarühmades ilmnes HbA1c väärtuste paranemine 24. nädalaks võrreldes algväärtusega, kusjuures olulisem paranemine toimus patsientidel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥10% (vt tabel 5). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=177) oli 76. nädalal -0,5% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=147).

Saksagliptiini ja insuliini lisatud kombinatsioonravi (koos või ilma metformiinita) 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 455 ebapiisava glükeemilise kontrolliga (HbA1c ≥7,5% ja ≤11%) patsiendil, kes said ravi insuliiniga (n=141) või insuliini ja püsiannuses metformiini kombinatsiooniga (n=314), saksagliptiini ja insuliini püsiannuse (algväärtuse keskmine: 54,2 ühikut) kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust. 5 mg saksagliptiini lisatud ravi insuliinile koos või ilma metformiinita andis 24 nädala järel HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise võrreldes platseebo lisamisega insuliinile koos või ilma metformiinita. Sarnane HbA1c väärtuste langus tekkis patsientidel, kes said 5 mg saksagliptiini lisatud ravi insuliinile sõltumata

metformiini kasutamisest (-0,4% mõlemas alarühmas). HbA1c algväärtuste paranemine võrreldes platseeboga püsis 52. nädalal saksagliptiini ja insuliini lisatud ravi foonil koos või ilma metformiinita. 52. nädalal oli HbA1c muutus saksagliptiini rühmas (n=244) –0,4% võrreldes platseebo rühmaga (n=124).

Saksagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea lisatud kombinatsioonravi 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 257 ebapiisava glükeemilise kontrolliga (HbA1c ≥7% ja ≤10%) 2. tüüpi diabeediga patsiendil saksagliptiini (5 mg ööpäevas), metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust. Saksagliptiin (n=127) andis HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise võrreldes platseeboga (n=128). HbA1c väärtuste muutus võrreldes platseeboga oli 24. nädalal -0,7%.

Saksagliptiin lisatud dapagliflosiin pluss metformiin ravile 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus võrreldi 5 mg saksagliptiini platseeboga, kui lisatud kombinatsioonravi 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel, kelle HbA1c oli vahemikus 7…10,5% ning kes juba kasutasid dapagliflosiini (SGLT2-inhibiitor) ja metformiini. Patsientidel, kes lõpetasid esmase 24-nädalase uuringuperioodi, oli võimalik siseneda kontrolliga 28-nädalasse pikaajalisse uuringu jätkufaasi (52 nädalat).

Isikud, keda raviti saksagliptiin lisatud dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravile (n=153), saavutasid statistiliselt olulise (p<0,0001) suurema HbA1c languse kui rühm, kes kasutas platseebot, dapagliflosiin pluss metformiin (n=162) 24. nädalal (vt tabel 5). 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal. Dapagliflosiin pluss metformiinile lisatud saksagliptiini ohutusprofiil oli sarnane sellega, mida oli täheldatud selle uuringu 24-nädalase raviperioodi jooksul ja uuringus, milles saksagliptiini ja dapagliflosiini kasutati samaaegselt lisatud ravina patsientidel, kes kasutasid metformiini (kirjeldus allpool).

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7% Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7% 24. nädalal, oli kõrgem 5 mg saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini kombinatsiooni rühmas – 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) võrreldes platseebo pluss dapagliflosiin pluss metformiini rühmaga – 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]. 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal.

Tabel 5. Peamised efektiivsuse näitajad saksagliptiini ja metformiini platseebo-kontrolliga kombinatsioonravi uuringutes

Uuringud: lisatud ravi/esmane kombinatsioonravi metformiiniga 24 nädalat Saksagliptiin 5 mg ööpäevas lisatud ravi metformiiniga; 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6) 2 Uuring CV181014: (n=186) Saksagliptiin 5 mg ööpäevas esmane kombinatsioonravi metformiiniga; uuring CV1810393: Üldpopulatsioon (n=306) Kihid HbA1c 9,4 -2,5 algväärtusega ≥10% (n=107) 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9, -0,3)5 12 nädalat Saksagliptiin 2,5 mg kaks korda ööpäevas lisatud ravi 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6,-0,1)6 metformiiniga; Uuring CV181080 (n=74) Uuringud: lisatud ravi/esmane kombinatsioonravi koos täiendava raviga Lisatud ravi insuliinile (+/- metformiin) Saksagliptiin 5 mg ööpäevas; Uuring CV181057: 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6, -0,2)2 Üldpopulatsioon (n=300) 24 nädalat Saksagliptiin 5 mg ööpäevas lisatud ravi metformiini ja sulfonüüluureaga; 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9, -0,5)2 Uuring D168L00006 (n=257) Saksagliptiin 5 mg ööpäevas lisatud ravi metformiini ja dapagliflosiiniga; Uuring CV181168 (n=315) 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5. -0,2)7 n=Randomiseeritud patsiendid 1 Kohandatud keskmine algväärtuse muutus kohandatud algväärtusele (ANCOVA). 2 p<0,0001 võrreldes platseeboga. 3 Metformiini ööpäevase annuse tõstmine 500 mg-lt 2000 mg-le, vastavalt taluvusele. 4 Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini 5 mg ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel (p<0,0001). 5 Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini 5 mg ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel. 6 p-väärtus=0,0063 (rühmadevahelises võrdluses oluline, kui α=0,05) 7 Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini 5 mg, dapagliflosiini ja metformiini ning dapagliflosiini ja metformiini rühmade vahel (p<0,0001). Saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud metformiinile 534 täiskasvanud patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kelle vere glükoosisisalduse vähenemine ei olnud piisav metformiini monoraviga (HbA1c 8%...12%), osales 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas, toimeaine-kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni, mis oli lisatud täiendavalt metformiinile, saksagliptiini või dapagliflosiiniga, mis oli lisatud metformiinile. Patsiendid olid jaotatud kolme topeltpimedasse ravirühma, mis said 5 mg saksagliptiini, 10 mg dapagliflosiini koos metformiiniga, 5 mg saksagliptiini ja platseebot lisatuna metformiinile või 10 mg dapagliflosiini ja platseebot lisatuna metformiinile.

Saksagliptiini ja dapagliflosiini rühm saavutas oluliselt suurema HbA1c väärtuste languse võrreldes nii saksagliptiini kui dapagliflosiini rühmaga 24. nädalal (vt tabel 6).

Tabel 6. HbA1c 24. nädalal toimeaine kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud kombinatsiooni metformiinile, ainult saksagliptiini või dapagliflosiini lisatuna metformiinile

Efektiivsuse 5 mg saksagliptiin + 5 mg saksagliptiin + 10 mg dapagliflosiin parameeter 10 mg dapagliflosiin metformiin, n=1762 + metformiin, n=1792 HbA1c (%) 24. nädalal1 Algväärtus (keskmine) 8,93 9,03 8,87 Muutus algväärtusest -1,47 -0,88 -1,20 (korrigeeritud (-1,62, -1,31) (-1,03, -0,72) (-1,35, -1,04) keskmine3) (95% usaldusvahemik [CI]) Muutus saksagliptiini -0,594 - - + metformiini suhtes (-0,81, -0,37) (korrigeeritud keskmine3) (95% CI) Muutus dapagliflosiini -0,275 - - + metformiini suhtes (-0,48, -0,05) (korrigeeritud keskmine3) (95% CI) 1 LRM = longitudinaalsed korratud mõõtmised (enne päästva annuse kasutamist hinnatud väärtused). 2 Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on määratud algväärtus ja kelle on tehtud vähemalt üks algväärtuse järgne efektiivsuse mõõtmine. 3 Vähimruutude keskmine korrigeeritud algväärtusega. 4 p-väärtus < 0,0001. 5 p-väärtus=0,0166. HbA1c < 7% saavutanud patsientide osakaal Saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioonrühmas saavutas 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) patsientidest HbA1c taseme, mis jäi alla 7%, võrreldes patsientide osakaaludega 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) saksagliptiini rühmas ja 22,2% 95% CI [16,1, 28,3]) dapagliflosiini rühmas.

SAVOR-uuring (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction) SAVOR on 16492 patsiendiga (12 959 isikut kardiovaskulaarse (KV) diagnoosiga, 3533 mitme riskiteguriga), kelle HbA1c ≥6,5% ja <12%, kardiovaskulaarse tulemusnäitajaga uuring, kes randomiseeriti saama vastavalt saksagliptiini (n=8280) või platseebot (n=8212), lisaks vastavalt regionaalsetele standarditele toimuvale ravile HbA1C ja KV riskitegurite tõttu. Uuringurühma kuulusid ka ≥65-aastased (n=8561) ja ≥75-aastased patsiendid (n=2330), normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega (n=13 916), samuti keskmise raskusega (n=2240) või raske neerukahjustusega (n=336) patsiendid.

Esmane ohutusalane (noninferioorsus) ja efektiivsusalane (superioorsus) tulemusnäitaja oli kombinatsioon, mis koosnes ajast esimese olulise KV sündmuseni (MACE) järgnevast loetelust: KV surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne isheemiline insult.

Pärast keskmiselt 2-aastast jälgimist jõudis uuring esmase ohutusalase tulemusnäitaja täitmiseni ning tulemused kinnitasid, et olemasolevale baasravile lisatud saksagliptiin ei tõsta kardiovaskulaarset riski 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel võrreldes platseeboga.

Kasu ei ilmnenud MACE ega üldise suremuse osas.

Tabel 7. Primaarsed ja sekundaarsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa SAVOR-uuringus*

Tulemusnäitaja (n=8280) (n=8212) Isikud, kellel Sündmust Isikud, kellel Sündmust Riskikordaja toimus 100 toimus 100 (95% sündmus (%) patsientaasta sündmus (%) patsientaasta usaldusvahemik)† Esmane 613 3,76 609 3,77 1,00 kombineeritud (7,4) (7,4) (0,89, 1,12)‡, §, # tulemusnäitaja: MACE Teisene 1059 6,72 1034 6,60 1,02 kombineeritud (12,8) (12,6) (0,94, 1,11)¶ tulemusnäitaja: MACE plus Üldine suremus 420 2,50 378 2,26 1,11 * Ravikavatsuslik populatsioon † Riskikordaja, mis on kohandatud kardiovaskulaarhaiguse ja neerufunktsiooni kategooriate algväärtustega. ‡ p-väärtus <0,001 noninferioorsuse suhtes (aluseks HR <1,3) võrreldes platseeboga. § p-väärtus =0,09 superioorsuse suhtes (aluseks HR <1,0) võrreldes platseeboga. # Aja jooksul toimunud sündmused; sündmuste määr saksagliptiin- ja platseeborühmades ei erinenud oluliselt aja jooksul. ¶ Olulisust ei ole uuritud. Üks teisese kombineeritud tulemusnäitaja koostisosa, hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, esines saksagliptiinrühmas sagedamini (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Kliiniliselt olulisi tegureid, mis ennustaksid saksagliptiinraviga seotud suuremat suhtelist riski, ei olnud võimalik lõplikult määrata. Isikuid, kellel oli suurem risk hospitaliseerimiseks südamepuudulikkus tõttu, sõltumata neile määratud ravist, oli võimalik määratleda teadaolevate südamepuudulikkuse riskitegurite järgi, nagu südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon anamneesis uuringusse sisenemisel. Siiski leiti, et saksagliptiinravi saavatel isikutel, kellel oli südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon anamneesis uuringusse sisenemisel, ei olnud platseeboga võrreldes esmase või teisese kombineeritud tulemusnäitaja või üldise suremuse suhteline risk tõusnud. Ühe teisese tulemusnäitaja, üldise suremuse, määr oli 5,1% saksagliptiini rühmas ja 4,6% platseeborühmas (vt tabel 7). KV suremust esines ühtlaselt mõlemas ravirühmas. Mitte-KV surmasid esines rohkem saksagliptiini (1,8%) kui platseeborühmas (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051]. Uurivas analüüsis oli A1C saksagliptiinravi korral madalam kui platseebo korral.

Metformiin Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p=0,0034;
• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, (p=0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,011)

ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Eakad patsiendid SAVOR-uuringu üle 65-aastaste ja üle 75-aastaste isikute alarühmades kogutud efektiivsus- ja ohutusandmed olid vastavuses kogu uuringupopulatsiooni vastavate andmetega.

GENERATION oli 52-nädalane glükeemilise kontrolli uuring, mis hõlmas 720 eakat patsienti, kelle keskmine vanus oli 72,6 aastat; 433 isikut (60,1%) olid <75-aastased ja 287 ≥75-aastased. Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide hulk, kes saavutasid HbA1C taseme <7% ilma kinnitatud või raske hüpoglükeemiata. Ravile vastanute hulgas ei ilmnenud erinevust: esmase tulemusnäitaja saavutasid 37,9% saksagliptiinravi saanud ja 38,2% glimepiriidravi saanud patsientidest. Saksagliptiinrühmas saavutas HbA1C 7,0%-se eesmärkväärtuse väiksem hulk patsiente (44,7%) kui glimepiriidrühmas (54,7%). Saksagliptiinrühmas tekkis kinnitatud või rasket hüpoglükeemiat vähem (1,1%) kui glimepiriidrühmas (15,3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Komboglyzega läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi puhul (vt lõik 4.2 Informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervete isikutega läbiviidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et Komboglyze kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt manustatud saksagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi eraldi tablettide annustega.

Järgnevalt on toodud selles ravimis sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Saksagliptiin Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi farmakokineetika oli tervetel vabatahtlikel ning 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine Saksagliptiin imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga ning saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi tipmised plasma kontsentratsioonid (C ) saabusid vastavalt 2 ja 4 tunni (T ) järel. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi C ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annuse suurenemisega ning proportsionaalsus annusega ilmnes kuni 400 mg annuse juures. Pärast saksagliptiini 5 mg suukaudse üksikannuse andmist tervetele vabatahtlikele olid saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmised plasma AUC (plasmakõvera alune pindala) vastavalt 78 ng∙h/ml ja 214 ng∙h/ml. Vastavad plasma C väärtused olid 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini C ja AUC isikute vahelised erinevused tervete vabatahtlike rühmas olid väiksemad max kui 12%. Saksagliptiin pärsib plasma DPP4 aktiivsust vähemalt 24 tundi pärast suukaudset manustamist tänu kõrgele potentsile, kõrgele afiinsusele ning laiaulatuslikule seondumisele retseptoritega. Koostoime toiduga Toidul on suhteliselt tagasihoidlik toime saksagliptiini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Koos kõrge rasvasisaldusega toiduga manustamisel saksagliptiini C ei muutunud ning plasma AUC suurenes 27% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Toiduga koos manustades pikenes saksagliptiini aeg maksimaalse C väärtuseni (T ) ligikaudu pool tundi võrreldes manustamisega tühja kõhuga. max max Need muutused ei ole kliiniliselt olulised.

Jaotumine Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi valkudega seondumine in vitro on ebaoluline. Seega, erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksapuudulikkus) korral esinevad verevalkude taseme muutused ei peaks saksagliptiini plasma sisaldust muutma.

Biotransformatsioon Saksagliptiini biotransformatsioon toimub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel. Saksagliptiini peamine metaboliit on samuti selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi DPP4 inhibiitor, kuid saksagliptiinist poole vähem potentne.

Eritumine Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmine plasma lõpp-poolväärtusaeg (t ) on keskmiselt vastavalt 2,5 ja 3,1 tundi ning keskmine plasma DPP4 inhibeerimise t on 26,9 tundi. Saksagliptiin eritub neerude ja maksa kaudu. 50 mg 14C-saksagliptiini üksikannuse manustamise järgselt eritus annusest uriiniga 24% saksagliptiinina, 36% peamise metaboliidina ja 75% koguradioaktiivsusena. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens (~230 ml/min) oli suurem kui keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min), viidates aktiivse renaalse eritumise mõningasele olemasolule. Peamise metaboliidi renaalse kliirensi väärtused olid võrreldavad mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni kiirusega. Väljaheitega eritus 22% manustatud radioaktiivsusest, selle fraktsiooni moodustas sapiga eritunud saksagliptiin ja/või seedetraktist imendumata jäänud ravim. Lineaarsus Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi C ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annusega. Korduva üks kord ööpäevas annustamise jooksul ei täheldatud ühegi annuse juures märgatavat saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi kuhjumist. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kliirens ei sõltunud annusest ega ajast 14-päevase üks kord ööpäevas annustamise jooksul vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg. Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Avatud üksikannuselises uuringus hinnati saksagliptiini 10 mg suukaudse annuse farmakokineetikat erineval kroonilise neerupuudulikkuse astmel olevatel isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Uuring hõlmas neerupuudulikkusega patsiente, kelle neerupuudulikkus oli jaotatud kreatiniinikliirensi taseme alusel kergeks (ligikaudu GFR ≥ 45 kuni < 90 ml/min), keskmise raskusega (ligikaudu GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) ja raskeks (ligikaudu GFR < 30 ml/min). Saksagliptiini plasmakontsentratsioonid olid vastavalt 1,2; 1,4 ja 2,1 korda kõrgemad ja BMS-510849 plasmakontsentratsioonid olid vastavalt 1,7; 2,9 ja 4,5 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga (> 80 ml/min) patsientidel. Maksapuudulikkus Võrreldes tervete isikutega, olid kerge (Child-Pugh’ klass A), keskmise raskusega (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega isikutel saksagliptiini plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ning 1,8 korda kõrgemad ning BMS-510849 plasmakontsentratsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% madalamad. Eakad (üle 65-aastased) Vanemaealistel patsientidel (65-80 a) oli AUC ligikaudu 60% kõrgem kui noortel patsientidel (18-40 a). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu vanuse tõttu selle ravimi annuse muutmist ei soovitata.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse manustamise järgselt saabub t 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Koostoime toiduga Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine V on 63...276 l. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eliminatsioon Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsioon Saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga on läbi viidud 3-kuuline uuring koertel ning embrüofetaalse arengu uuring rottidel ja küülikutel.

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooni manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi perioodil ei põhjustanud kummalgi liigil embrüoletaalsust ega teratogeensust. Seda testiti annustega, millega kaasnesid rottidel sellised süsteemsed ekspositsioonid (AUC), mis olid 100 korda ja 10 korda suuremad kui maksimaalsete inimesele soovitatavate annuste (ISA; 5 mg saksagliptiini ja 2000 mg metformiini) puhul; küülikutel esinenud ekspositsioonid olid 249 korda ja 1,1 korda suuremad kui ISA puhul. Rottidel piirdus väiksem arengutoksilisus hilise luustumise esinemissageduse (“lainjad roided”) tõusuga. Kaasuv ematoksilisus piirdus 5...6%-lise kehakaalu vähenemisega tiinuse 13. kuni 18. päeval ning sellega oli seotud ema toidutarbimise vähenemine. Küülikute seas talusid paljud emased koosmanustamist halvasti, see põhjustas surma, surmaeelse seisundi või tiinuse katkemise. Siiski hinnatavate pesakondadega ellujäänud emastel piirdus ematoksilisus kehakaalu väheolulise langusega tiinuse 21. kuni 29. päeval; sellega kaasnev arengutoksilisus nendes pesakondades piirdus loote kaalu 7%-lise vähenemise ja loote keeleluu hilinenud luustumise madala esinemissagedusega. Saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga viidi läbi 3-kuuline uuring koertel. Kombinatsioonil ei täheldatud toksilisust saksagliptiini 68-kordsete ja metformiini 1,5-kordsete ISA-tega saavutatavate ekspositsioonide (AUC) puhul.

Komboglyzes sisalduva toimeainete kombinatsiooniga ei ole läbi viidud loomkatseid, mille alusel võiks hinnata kartsinogeensust, mutageensust või fertiilsuse kahjustumist. Järgmised andmed põhinevad leidudel, mis on saadud eraldi saksagliptiini ja metformiini uuringutest.

Saksagliptiin Cynomolgus ahvidel tekitas saksagliptiin pöörduvaid nahakahjustusi (kärnu, haavandeid ja nekroosi) jäsemetel (sabal, sõrmelülidel, munandikotil ja/või ninal) annuste juures, mis olid kõrgemad kui 3 mg/kg/ööpäevas. Suurim kahjustusi veel mittetekitav annus on saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi ekspositsioonist inimesel vastavalt üks ja kaks korda suurem inimesel soovitatud annuse (5 mg/ööpäevas) juures.

Nahakahjustuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Uuringutes saksagliptiiniga ei ole inimestel ilmnenud nahakahjustusi, mis kliiniliselt korreleeruksid ahvide nahakahjustustega.

Kõikidel katseloomade liikidel on ekspositsioonil 7-kordsele inimesel soovitatud annusele või suuremale annusele leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia, millega ei ole kaasnenud mittesoovitavaid järelnähte.

Uuringus ilmnes koertel toksiline toime seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja enteropaatia kõrgemate annuste juures, kui saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kõrgeim kahjustusi veel mitte tekitav tase oli vastavalt neli ja kaks korda kõrgem inimese ekspositsioonist saksagliptiinile inimesel soovitatud annuse korral.

Saksagliptiin ei olnud genotoksiline in vitro ja in vivo uuringutes. Kartsinogeensust ei ilmnenud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel ja rottidel.

Kõrvaltoimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel kõrgete annuste korral, mis tekitasid varjamatuid mürgistusnähte. Saksagliptiin ei avaldanud teratogeenset toimet üheski annuses, mida hinnati rottidel ja küülikutel. Saksagliptiin suures annuses põhjustas loote vaagna luustumishäireid (arengu mahajäämus) ja vähendas lootemassi (näitab toksilist toimet emale) rottidel (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 303-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 30-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed kergemate luustiku muutustega, mis ilmnesid ainult emapoolsete toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 158-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 224-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel vähenes järglaste sünnimass saksagliptiini toimel emastele toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 488-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 45-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Emaste ja isaste järglaste madalam kehamass oli mõõdetav vastavalt kuni 92 ja 120 päeva pärast sündimist. Metformiin Metformiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Povidoon K30 Magneesiumstearaat

Polümeerikate: Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint: Šellak Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist blisterpakend. Pakendi suurus: 14, 28, 56 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites. Mitmikpakid, mis sisaldavad 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) ja 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites. Pakendi suurus: 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselises blisterpakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/731/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/002 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/003 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/004 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/005 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/006 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/013 14 õhukese polümeerikattega tabletti

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/731/007 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/008 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/009 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/010 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/011 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/012 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/014 14 õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. november 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. juuli 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Ühendkuningriik

Ravimi pakendi infoleht peab sisaldama selle ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nime ja aadressi.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava (RMP)

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid saksagliptiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakk: 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakk: 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/731/001 28 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/002 56 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/003 60 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/004 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/005 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/006 60x1 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/013 14 polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

komboglyze 2,5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPEALSEL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid saksagliptiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpaki koostises, eraldi mittemüüdav. 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpaki koostises, eraldi mittemüüdav.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

komboglyze 2,5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD/MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg tabletid saksagliptiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Saksagliptiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakk: 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakk: 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/731/007 28 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/008 56 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/009 60 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/010 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/011 196 (7 pakki, igas 28 tabletti) polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/012 60x1 polümeerikattega tabletti EU/1/11/731/014 14 polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

komboglyze 2,5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPEALSEL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid saksagliptiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpaki koostises, eraldi mittemüüdav. 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpaki koostises, eraldi mittemüüdav.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

komboglyze 2,5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD/MITTEPERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/1000 mg tabletid saksagliptiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU