Artikli sisukord
Kepivance
Kepivance on pulber, millest valmistatakse süstelahus. See sisaldab toimeainena palifermiini.
Kepivance
Kokkuvõte üldsusele
Kepivance palifermiin
Mis on Kepivance?
Kepivance on pulber, millest valmistatakse süstelahus. See sisaldab toimeainena palifermiini.
Milleks Kepivancet kasutatakse?
Kepivancet kasutatakse oraalse mukosiidi (suu limaskesta põletik, mis võib ulatuda valulikkusest ja punetusest raske haavandumiseni) esinemissageduse, kestuse ja raskusastme vähendamiseks. Kepivancet kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kellel võib tekkida raskekujuline oraalne mukosiit verevähi tõttu, sest nad saavad müeloablatiivset (luuüdi hävitavat) keemiaravi koos kiiritusraviga ja neile siiratakse autoloogseid (enda) vereloome tüvirakke.
Kepivance on retseptiravim.
Kuidas Kepivancet kasutatakse?
Ravi Kepivancega peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all.
Ravimit süstitakse veeni kokku kuus annust. Kolm annust süstitakse kolmel järjestikusel päeval enne müeloablatiivset ravi, lõpetades manustamise 24–48 tundi enne ravi. Ülejäänud kolm annust süstitakse kolmel järjestikusel päeval pärast müeloablatiivset ravi, esimene neist tüvirakkude siirdamise päeval. Kepivance esimese ja teise kolmepäevase ravikuuri vahele peab jääma vähemalt neljapäevane vahe.
Kuidas Kepivance toimib?
Kepivance toimeaine palifermiin on kasvutegur, mis stimuleerib suu ja seedetrakti limaskesta epiteelrakke kasvama ja arenema. Palifermiin on väga sarnane organismis leiduvale looduslikule keratinotsüütide kasvutegurile (KGF).
Suu epiteelrakud asenduvad normaalselt iga paari ööpäeva järel. Keemia- või kiiritusravi saavatel patsientidel need rakud nii kiiresti ei asendu, mille tõttu tekib mukosiit. Kepivance stimuleerib epiteelirakkude kasvu, aidates vähendada intensiivravi saavatel vähihaigetel oraalse mukosiidi esinemissagedust, kestust ja raskusastet.
Palifermiini valmistatakse rekombinant-DNA-tehnika abil: seda toodab bakter, millele on lisatud palifermiini teket võimaldav geen (DNA). Tehislik palifermiin toimib samal viisil kui looduslik kasvutegur.
Kuidas Kepivancet uuriti?
Kepivancet võrreldi platseeboga (näiva ravimiga) ühes põhiuuringus 212 täiskasvanud patsiendil, kelle verevähki (enamasti mitte-Hodgkini lümfoomi) raviti keemia- ja kiiritusraviga. Efektiivsuse põhinäitaja oli päevade arv, mil patsientidel oli raske oraalne mukosiit.
Inimravimite komitee soovil tegi ettevõte veel ühe uuringu, kus võrdles Kepivance kaht annustamisskeemi platseeboga. Uuringus osales 281 täiskasvanut, kes said hulgimüeloomi (teatud verevähk) raviks keemiaravi ilma kiiritusravita.
Milles seisneb uuringute põhjal Kepivance kasulikkus?
Põhiuuringu patsientidel oli raskekujulise oraalse mukosiidi keskmine kestus Kepivance kasutamisel oluliselt lühem (3,7 päeva) kui platseebo kasutamisel (10,4 päeva). Kepivancet saanud patsientidel olid ka suu ja kurk vähem valusad ning neil oli parem neelata, juua, süüa ja rääkida. Teisalt ei olnud uuringus, kus patsiendid said keemiaravi ilma kiiritusravita, platseebot ja Kepivance kumbagi annustamisskeemi kasutanud patsientide seas mukosiidi raskusastmes erinevusi.
Mis riskid Kepivancega kaasnevad?
Kepivance kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud enam kui 1 patsiendil 10st) on düsgeusia (maitsehäired), seedeensüümide lipaasi ja amülaasi suurenenud sisaldus veres, suu ja keele hüpertroofia (suurenenud rakkude sisaldus või suurus) või värvimuutus, lööve, kihelus, punetus, liigesevalu, turse, valu ja palavik. Kepivance kohta teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.
Kepivancet ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla palifermiini, bakteri Escherichia coli toodetud valkude või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised).
Miks Kepivance heaks kiideti?
Inimravimite komitee otsustas, et Kepivance kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.
Muu teave Kepivance kohta
Euroopa Komisjon andis Kepivance müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 25. oktoobril 2005. Müügiloa hoidja on Biovitrum AB (publ). Müügiluba on tähtajatu.
Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Kepivance kohta on siin. Ravimi kasutamise üksikasjalik
teave on pakendi infolehel, mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa.
Kokkuvõtte viimane uuendus: 08-2010.
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kepivance 6,25 mg pulber süstelahuse valmistamiseks
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga viaal sisaldab 6,25 mg palifermiini.
Palifermiin on inimese keratinotsüütide kasvufaktor (KGF), mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Esherichia coli tüvest.
Lahustatuna sisaldab Kepivance 5 mg/ml palifermiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Pulber süstelahuse valmistamiseks (süstelahuse pulber).
Valge lüofiliseeritud pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kepivance on näidustatud raskekujulise oraalse mukosiidi esinemissageduse, kestuse ja raskusastme vähendamiseks vereloomekasvajatega täiskasvanud patsientidel, kes saavad müeloablatiivset radiokemoteraapiat, millega seondub sageli raskekujuline mukosiit, ning vajalik on autoloogse vereloome tüviraku siirdamine.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Kepivance’iga peab toimuma vähivastases ravis kogenud arsti järelvalve all.
Annustamine
Täiskasvanud
Kepivance’i soovitatav annus on 60 mikrogrammi/kg päevas, manustatuna intravenoosse boolussüstena kolmel järjestikusel päeval enne ja kolmel järjestikusel päeval pärast müeloablatiivset ravi, kokku kuus annust.
Pre-müeloablatiivne ravi: esimesed kolm annust tuleb manustada enne müeloablatiivse ravi algust, sh kolmas annus 24...48 tundi enne müeloablatiivset ravi.
Post-müeloablatiivne ravi: viimased kolm annust tuleb manustada müeloablatiivse ravi järgselt; nendest esimene annus tuleb manustada pärast vereloome tüvirakkude infusiooni, kuid sellega samal päeval, ja rohkem kui neli päeva pärast viimast Kepivance’i manustamist (vt lõik 4.4).
Lapsed
Kepivance’i ohutust ja efektiivsust ei ole lastel vanuses 0–18 a tõestatud.Kepivance’i ei tohi kasutada lastel vanuses 0–18 a.
Neerukahjustus
Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus
Ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 5.2). Maksakahjustustega patsientidele manustamisel tuleb olla ettevaatlik.
Eakad
Ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 5.2).
Manustamisviis
Intravenoosne kasutamine.
Kepivance'i ei tohi manustada subkutaanselt halva paikse talutavuse tõttu.
Kepivance’i süstelahust ei tohi hoida toatemperatuuril üle ühe tunni ja seda peab hoidma valguse eest kaitstult. Enne manustamist tuleb visuaalselt veenduda, et lahuse värv ei ole muutunud ja see ei sisalda osakesi, vt lõik 6.6.
Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise abiaine või Escherichia coli’st pärinevate valkude suhtes.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kasutamine kemoteraapias
Kepivance’i ei tohi manustada 24 tundi enne tsütotoksilist kemoteraapiat, selle infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast seda. Kepivance’i manustamisel kliinilises uuringus 24 tunni jooksul pärast kemoteraapiat suurenes oraalse mukosiidi raskusaste ja kestus.
Üheaegne kasutamine hepariiniga
Kui veenitee säilitamiseks kasutatakse hepariini, peab veeniteed enne ja pärast Kepivance’i manustamist loputama naatriumkloriidi lahusega, vt lõik 6.2.
Nägemisteravus
KGF-retseptorid eksisteerivad teadaolevalt silmaläätsel. Palifermiini kataraktogeenseid toimeid ei saa välistada (vt lõik 5.1). Pikaajaline toime ei ole veel teada.
Pikaajaline ohutus
Kepivance’i pikaajalist ohutust seoses üldise elulemuse, progressioonivaba elulemuse ja sekundaarse maliigsusega ei ole täielikult hinnatud.
Mittehematoloogilised kasvajad
Kepivance on kasvufaktor, mis stimuleerib KGF retseptoritega epiteelrakkude proliferatsiooni. Kepivance’i ohutust ja efektiivsust KGF-retseptoritega mittehematoloogiliste kasvajatega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu ei tohi anda palifermiini patsientidele, kellel on või kellel arvatakse olevat mittehematoloogilised kasvajad.
Melfalaani suure doosi ravirežiim
Müügiloa saamise järgses kliinilises uuringus hulgimüeloomiga patsientidel, kes said eelravina 200 mg/m2 melfalaani, ei saadud raskekujulise oraalse mukosiidi esinemissageduse või kestuse osas terapeutilist kasu palifermiini manustamisest nelja päeva jooksul viimasest müeloablatiivse ravi eelsest annusest kuni esimese müeloablatiivse ravi järgse annuseni platseeboga võrreldes. Palifermiini ei tohi seetõttu kasutada koos müeloablatiivse keemiaraviga – ainult enne ja pärast seda.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna Kepivance on valkaine, on koostoimete tekke oht teiste ravimitega madal.
In vitro ja in vivo andmed viitavad palifermiini seondumisele fraktsioneerimata ja ka madalmolekulaarse hepariiniga, seetõttu tuleb seda ettevaatusega kasutada samaaegselt palifermiini saavatel patsientidel. Selle kliiniline tähtsus ei ole selge.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kepivance’i manustamise kohta rasedatele puuduvad adekvaatsed andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivsus- ja arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimese embrüole või lootele ei ole teada. Kepivance’i ei tohi raseduse ajal kasutada, kui ei ole selleks kindlat vajadust.
Imetamine
Ei ole teada, kas Kepivance’i eritub rinnapiima, mistõttu ei tohi Kepivance’i rinnaga toitmise ajal manustada.
Fertiilsus
Rottidel läbiviidud uuringutes ei täheldatud kahjulikku mõju paljunemis-/viljakusnäitajatele dooside juures 100 mikrogrammi kg kohta päevas. Süsteemset toksilisust (kliinilised märgid ja/või kehakaalu muutus) ja kahjulikke mõjusid isaste ja emaste rottide viljakusnäitajates täheldati dooside juures ≥ 300 mikrogrammi kg kohta päevas (5x suurem kui soovituslik doos inimestele).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Pole asjakohane.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmed on saadud randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes, sealhulgas ühes farmakokineetilises uuringus osalenud pahaloomuliste vereloomekasvajatega patsientidelt ja turundamisjärgsest kogemusest.
Sagedaseimad kõrvaltoimed (enam kui ühel patsiendil kümnest) olid Kepivance’i farmakoloogilisele toimele vastavad reaktsioonid naha ja suu epiteelil, nt tursed (sh perifeersed tursed) ja suu struktuuride hüpertroofia). Reaktsioonid olid peamiselt kerge kuni keskmise raskusastmega ja pöörduvad. Algusaja mediaan oli ligikaudu 6 päeva pärast esimese annuse manustamist Kepivance’i 3 järjestikustest annustest ja keskmine kestus oli umbes 5 päeva. Valu ja artralgia ilmnemine kõrvaltoimetena Kepivance’iga ravitud patsientidel oli korrelatsioonis nende vähema opioidanalgeesia vajadusega, võrreldes platseebot saanud patsientidega (vt tabel 2). Palifermiiniga on seostatud ka ülitundlikkust, sealhulgas anafülaktilisi reaktsioone.
Tabel 1. Kliinilistest uuringutest ja spontaansete teadete põhjal saadud kõrvaltoimed.
Järgnevalt loetletud esinemissagedused põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (> 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Kõrvaltoime
Immuunsüsteemi häired
Teadmata
Anafülaktiline reaktsioon / ülitundlikkus
Närvisüsteemi häired
Väga sage:
Sage:
Düsgeusia
Suu paresteesia
Seedetrakti häired
Väga sage:
Teadmata:
Suu limaskesta / keelenäsakeste hüpertroofia, suu limaskesta / keele värvuse muutus
Keele kahjustus (nt punetus, verevalumid), keele turse
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage:
Sage:
Teadmata:
Lööve, sügelus ja erüteem
Naha hüperpigmentatsioon
Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (peopesade ja jalataldade düsesteesia, punetus, turse)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga sage:
Teadmata:
Liigesevalu
Tupe limaskesta turse ja punetus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Uuringud
Väga sage:
Sage:
Teadmata:
Väga sage:
Tursed, perifeersed tursed, valu ja püreksia
Huulte turse, silmalaugude turse
Näo turse, suu turse
Vere amülaasi ja lipaasi suurenemine1
1 Kepivance võib mõnedel patsientidel põhjustada lipaasi- ja amülaasisisalduse suurenemist koos kõhu- või seljavalu sümptomitega või ilma. Väljendunud pankreatiidi juhtusid ei ole selles patsiendipopulatsioonis täheldatud. Fraktsioneerimine näitas, et amülaasisisalduse tõusu põhjustas valdavalt süljeamülaas.
Vereloome taastumine pärast perifeerse vere tüviraku infusiooni oli sarnane Kepivance’i ja platseebot saanud patsientidel ning erinevusi haiguse progressioonis ja elulemuses ei täheldatud.
Annust piirav toksilisus ilmnes 36% (5 patsiendil 14-st), kellele manustati 6 annust 80 mikrogrammi/kg päevas intravenoosselt 2 nädala vältel (3 annust enne ja kolm annust pärast müeloablatiivset ravi). Need juhud olid samalaadsed soovitatud annuste puhul täheldatutega, kuid palju raskekujulisemad.
4.9 Üleannustamine
Puuduvad kogemused Kepivance’i annuste kohta, mis ületavad 80 mikrogrammi/kg päevas intravenoosselt 2 nädala vältel (3 annust enne ja kolm annust pärast müeloablatiivset ravi).
Annust piirava toksilisuse kohta vt lõik 4.8.
8 tervele vabatahtlikule ühekordselt intravenoosselt manustatud 250 mikrogrammi/kg päevas ei põhjustanud raskekujulisi või tõsiseid kõrvaltoimeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Detoksifitseerivad ained tsütostaatiliseks raviks, ATC-kood: V03A F08.
Palifermiin on 140 aminohappest koosnev valk molekulmassiga 16,3kilodaltonit. See erineb endogeensest inimese KGF-st selle poolest, et esimesed 23 N-terminaalset aminohapet on eemaldatud valgu stabiilsuse parandamiseks.
Toimemehhanism
KGF on epiteelrakkudele toimiv valk, mis, seondudes rakupinna spetsiifiliste retseptoritega, stimuleerib proliferatsiooni, diferentseerumist ja aktiveerib tsütoprotektiivseid mehhanisme (nt antioksüdatiivsete ensüümide induktsiooni). Endogeenne KGF on epiteelraku spetsiifiline kasvufaktor, mida toodetakse lootesidekoe rakkude poolt ja aktiveerub epiteelkoe vigastuse korral.
Farmakodünaamilised toimed
Epiteelrakkude proliferatsiooni on hinnatud Ki67 immuunhistokeemilise värvimismeetodi abil tervetel isikutel. Kuuest tervest isikust kolmel täheldati bukaalbiopsias Ki67 3-kordset või suuremat tõusu pärast palifermiini manustamist intravenoosselt 40 mikrogrammi/kg päevas 3 päeva jooksul, mõõdetuna 24 tundi pärast kolmanda annuse manustamist. 48 tundi pärast 120...250 mikrogrammi/kg ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele täheldati annusest sõltuvat epiteelrakkude proliferatsiooni
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Palifermiini kliiniline programm hõlmas 3 randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliinilist uuringut ja farmakokineetilist uuringut, milles osales kokku 650 vereloomekasvajaga patsienti, kes said müelotoksilist ravi koos vajaliku vereloome tüvirakkude (HSC) toetamisega.
Palifermiini efektiivsust ja ohutust tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus, milles vereloomekasvajaga (mitte-Hodgkini lümfoom (NHL), Hodgkin’ tõbi, akuutne müeloidne leukeemia (AML), akuutne lümfotsüütiline leukeemia (ALL), krooniline müeloidne leukeemia (CML), krooniline lümfotsüütiline leukeemia (CLL) või hulgimüeloom) patsiendid said suures annuses tsütotoksilist ravi, mis koosnes fraktsioneeritud kogu keha kiiritamisest (koguannus 12 Gy), etoposiidist suures annuses (60 mg/kg) ja tsüklofosfamiidist suures annuses (100 mg/kg), koos järgneva PBPC toega. 212 uuringus osalenud patsienti said juhuvaliku alusel palifermiini või platseebot. Palifermiini manustati intravenoosse süstena 60 mikrogrammi/kg päevas 3 järjestikusel päeval enne tsütotoksilise ravi algust ja 3 järjestikusel päeval pärast perifeerse vere tüvirakkude infusiooni.
Uuringu peamine tulemusnäitaja oli päevade arv, mil patsiendil esines raskekujuline oraalne mukosiit (raskusaste 3/4 Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) skaala järgi). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid oraalse mukosiidi tekkesagedus, kestus ja raskusaste ning vajadus opioidanalgeesiaks.
Hematopoeetilise taastumise aeglustumist palifermiini rühma patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega ei täheldatud. Tulemused efektiivsuse kohta on esitatud tabelis 2.
See 3. faasi kliiniline uuring näitas olulist kasu palifermiiniga ravitud patsientidel, mis patsientide hinnangu põhjal seisnes suu ja kurgu valulikkuse vähenemises ja selle mõjus neelamisele, joomisele, söömisele ja rääkimisele. Need patsientide hinnangul põhinevad tulemused olid tugevas korrelatsioonis WHO skaalal põhineva kliinilise raskusastme määranguga.
Müügiloa saamise järgselt viidi läbi randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpimeuuring, et hinnata enne keemiaravi või enne ja pärast keemiaravi (KT) manustatud palifermiini efektiivsust. Uuringus oli kolm ravirühma ning uuringu eesmärk oli võrrelda kahte palifermiini rühma (pre- ja pre/post-) platseeboga.
Selles uuringus said hulgimüeloomiga patsiendid (n = 281) enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist eelravi melfalaaniga (200 mg/m2).
Haavandilise oraalse mukosiidi esinemissagedus platseeborühmas oli 57,9%, pre/post-KT rühmas 68,7% ja pre-KT rühmas 51,4%. Kumbagi annustamisskeemi puhul ei demonstreeritud statistiliselt olulisi tulemusi võrreldes platseeboga. Raskekujulise (3. ja 4. raskusastme) oraalse mukosiidi esinemissagedus kolmes rühmas oli 36,8%, 38,3% ja 23,9% vastavalt platseebo, pre/post-KT ja pre-KT rühmades; statistilist olulisust ei demonstreeritud. Ravist tingitud kõrvaltoimetena kirjeldati infektsioone 24,6%-l, 49,5%-l ja 46,8%-l vastavalt platseebo, pre/post-KT ja pre-KT rühmades.
Palifermiini kataraktogeenseid toimeid ei saa oftalmoloogiliste uuringute tulemuste põhjal välistada. Uuringud teostati patsientide grupil (n = 66; 14 platseebogrupist, 52 palifermiinigrupist), keda jälgiti 12 kuu jooksul pärast ülalnimetatud heakskiidujärgse uuringu akuutset faasi. Esmaseks tulemusnäitajaks oli katarakti tekkimine või arenemine 12 kuu jooksul (määratletud kui LOCS III väärtuse tõus ≥ 0,3). Selgus, et katarakt arenes palifermiinigrupis platseebogrupiga võrreldes suuremal osal patsientidel (28,6% platseebogrupis ja 48,1% palifermiinigrupis). See erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Nägemisteravus ei muutunud 6 ja 12 kuu jooksul kummaski ravigrupis. Esines vanuste jagunemise lahknevus – palifermiinigrupis oli rohkem eakaid patsiente (> 65 aasta vanad).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Palifermiini farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel ja vereloomekasvajatega patsientidel. Pärast intravenoosset üksikannust 20...250 mikrogrammi/kg (terved vabatahtlikud) ja 60 mikrogrammi/kg (vähkkasvajaga patsiendid) ilmnes palifermiini kiire ekstravaskulaarne jaotumine. Vereloomekasvajatega patsientidel oli keskmine Vss 5 l/kg ja keskmine kliirens ligikaudu 1300 ml/h/kg koos keskmise terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4,5 tundi. Ligikaudu annusega lineaarset farmakokineetikat täheldati tervetel vabatahtlikel kuni 250 mikrogrammi/kg üksikannuse manustamise järgselt. Palifermiini ei kuhjunud pärast 3 järjestikuse päevase annuse manustamist tervetele vabatahtlikele 20 ja 40 mikrogrammi/kg või vähkkasvajaga patsientidele 60 mikrogrammi/kg. Isikutevaheline varieeruvus oli suur, CV% oli kliirensi puhul 50% CL ja Vss puhul 60%.
Sugupoolega seotud erinevusi palifermiini farmakokineetikas ei täheldatud. Kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) ei mõjutanud palifermiini farmakokineetikat. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) aeglustus kliirens 22% (n = 5). Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega (dialüüsravi vajavatel) patsientidel aeglustus kliirens 10% (n = 6). Farmakokineetilist profiili pediaatrilises ja geriaatrilises (üle 70 aastased) populatsioonis või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole hinnatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes ilmnenud leiud olid üldiselt seotud palifermiini farmakoloogilise toimega, eriti epiteelkudede proliferatsiooniga.
Fertiilsuse/üldise reproduktiivtoksilisuse uuringutes rottidega ilmnesid palifermiini süsteemne toksilisus (kliinilised tunnused ja/või muutused kehakaalus) ning kõrvaltoimed isas- ja emasloomade reproduktiivsuse/fertiilsuse näitajatele annuse 300 mikrogrammi/kg päevas või seda ületavate annuste korral. Annuses kuni 100 mikrogrammi/kg päevas reproduktiivsusega/fertiilsusega seotud kõrvaltoimeid ei täheldatud. Need (NOAEL, no observed adverse effect level) annused olid seotud süsteemselt imendunud ainehulgaga, mis ületab kliiniliste annuste puhul saavutatava 2,5-kordselt.
Embrüonaalse/loote arengu toksilisuse uuringutes ilmnes palifermiini toksiline toime arengule (sagedasem implantatsioonijärgne tiinuse katkemine, väiksem pesakond ja/või loote kaalu langus) rottidel annuses 500 mikrogrammi/kg päevas ja küülikutel 150 mikrogrammi/kg päevas. Ravi nende annustega oli samuti seotud toimetega emasloomale (kliinilised nähud ja/või muutused kehakaalus/toitumises), mis viitab, et palifermiin ei olnud selektiivselt toksiline kummagi liigi suhtes. Arengulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud rottidel annuses kuni 300 mikrogrammi/kg päevas ja küülikutel annuses kuni 60 mikrogrammi päevas. Need NOAEL annused olid seotud süsteemse mõjuga (AUC põhjal), mis ületab kliiniliste annuste puhul eeldatavat vastavalt kuni 9,7 ja 2,1 korda. Peri-ja postnataalset arengut ei ole uuritud.
Palifermiin on kasvufaktor, mis stimuleerib peamiselt epiteelrakke KGF-repseptorite kaudu. Vereloomekasvajatel ei ole KGF-retseptoreid. Siiski on kemoteraapiat ja/või radioteraapiat saanud patsientidel suurem oht sekundaarsete kasvajate arenemiseks, millest mõned võivad olla KGF retseptoritega ja teoreetiliselt mõjutatavad KGF-retseptorligandide poolt. Uuringus, kus hinnati siirdatud rasH2 geeniga hiirtel võimalikku kartsinogeensust, ei täheldatud raviga seotud uudismoodustiste esinemissageduse tõusu.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
L-histidiin
Mannitool
Sukroos
Polüsorbaat 20
Lahjendatud soolhape
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumisel tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
Kui intravenoosse tee säilitamiseks kasutatakse hepariini, peab veeniteed enne ja pärast Kepivance’i manustamist loputama naatriumkolriidi lahusega, kuna palifermiin seob hepariini in vitro.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
Valmistatud süstelahus: 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, kaitstuna valguse eest.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
Mitte külmutada.
Valguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.
Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
6,25 mg pulber viaalis (I tüüpi klaas) kummikorgi, alumiiniumtihendi ja plastikust eemaldatava korgiga.
Karp sisaldab 6 viaali.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kepivance on steriilne säilitusaineteta ravim, mis on ja mõeldud ühekordseks kasutamiseks.
Kepivance tuleb lahustada 1,2 ml süstevees. Lahusti tuleb süstida aeglaselt Kepivance’i viaali. Viaali sisu tuleb lahjendamise ajal aeglaselt keerutades segada. Viaali ei tohi raputada ega loksutada.
Tavaliselt võtab Kepivance’i lahustamine aega alla 5 minuti. Enne manustamist peab visuaalselt kontrollima lahuse värvi ja konsistentsi. Kepivance’i ei tohi manustada, kui lahuse värvus on muutunud või osakesed ilmnenud.
Enne süstimist võib Kepivance’i hoida toatemperatuuril maksimaalselt 1 tund, kuid valguse eest kaitstult. Enam kui 1 tunniks toatemperatuurile jäänud Kepivance’i süstelahus tuleb hävitada.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/05/314/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25. oktoober 2005
Müügiloa uuendamise kuupäev: 25. oktoober 2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kätte saadav Euroopa Ravimiameti kodulehel
LISA II
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA JA TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA JA TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja nimi ja aadress
Amgen Inc
5550 Airport Boulevard
Boulder, Colorado 80301
Ameerika Ühendriigid
Amgen Inc
4000 Nelson Road
Longmont, Colorado 80503
Ameerika Ühendriigid
Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Rootsi
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED
· MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
· TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST
Ei ole kohaldatav.
· MUUD TINGIMUSED
Ravimiohutuse süsteem
Müügiloa hoidja peab tagama, et müügiloa moodulis 1.8.1 esitatud ravimohutuse järelvalve süsteem on loodud ja toimib enne toote turuletulekut ja toote turustamise ajal.
Riskijuhtimise plaan
Müügiloa hoidja kohustub teostama uuringuid ja täiendavaid ravimiohutusalaseid tegevusi vastavalt ravimiohtuse plaanis kirjeldatule, nagu on kokkulepitud müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud riskijuhtimise plaanis 1.6 ja igas järgnevas Inimravimite komitee poolt heakskiidetud ajakohastatud riskijuhtimise plaanis .
Vastavalt Inimravimite komitee inimravimite riskijuhtimise süsteemi juhendile peab iga uuendatud riskijuhtimise plaan olema esitatud samaaegselt perioodilise ohutusaruandega
Lisaks peab uuendatud riskijuhtimise plaan olema esitatud
· kui on laekunud uus informatsioon, mis võib avaldada mõju kehtivale ohutuse spetsifikatsioonile, ravimiohutuse plaanile või riski minimeerimise tegevustele;
· 60 päeva jooksul, kui oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk on saavutatud;
· Euroopa Ravimiameti palvel.
Perioodilised ohutusaruanded
Müügiloa hoidja jätkab iga-aastaste perioodiliste ohutusaruannete esitamist kuni Inimravimite komitee määruse muutmiseni.
LISA III
PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT
A. PAKENDI MÄRGISTUS
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kepivance 6,25 mg pulber süstelahuse valmistamiseks
Palifermiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga viaal sisaldab 6,25 mg palifermiini.
Lahustatud Kepivance sisaldab palifermiini 5 mg/ml
3. ABIAINED
L-histidiin, mannitool, sukroos, polüsorbaat 20 ja lahjendatud soolhape
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
6 viaali, mis sisaldavad pulbrit süstelahuse valmistamiseks
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Ainult ühekordseks kasutamiseks
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte
Intravenoosseks kasutamiseks
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis
Mitte külmutada.
Valguse eest kaitsmiseks tuleb hoida originaalpakendis.
Lahjendatuna hoida külmkapis ja kasutada 24 tunni jooksul.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/05/314/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks
MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI MÄRGISTUS
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Kepivance 6,25 mg süstelahuse pulber
Palifermiin
i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP:
4. PARTII NUMBER
Lot:
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
6,25 mg
6. MUU
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Kepivance 6,25 mg süstelahuse pulber
palifermiin
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu arsti või apteekriga.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile, meditsiiniõele või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Kepivance ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Kepivance’i kasutamist
3. Kuidas Kepivance’i kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5 Kuidas Kepivance’i säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON KEPIVANCE JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Kepivance sisaldab toimeainena palifermiini. See on valk, mida toodetakse biotehnoloogia abil Escherichia coli nimelises bakteris. Palifermiin stimuleerib spetsiifiliste rakkude kasvu, mida nimetatakse epiteelrakkudeks ja mis vooderdavad suud ja seedekulglat nagu ka teisi kudesid, nt nahka. Palifermiin toimib samamoodi kui keratinotsüütide kasvufaktor (KGF), mida tekib kehas väikestes kogustes loomulikul teel.
Kepivance’i kasutatakse oraalse mukosiidi (suu valulikkus, kuivus ja paistetus) raviks, mis tekib verevähi ravi kõrvaltoimena.
Teie verevähki võidakse ravida kemoteraapia, radioteraapia ja autoloogsete hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamisega (teie kehast pärinevad rakud, mis toodavad vererakke). Selle ravi üks kõrvaltoimeid on oraalne mukosiit. Kepivance’i kasutatakse oraalse mukosiidi sümptomite esinemissageduse, kestuse ja raskusastme vähendamiseks.
Kepivance’i tohib kasutada vaid vanematel kui 18-aastastel täiskasvanutel.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE KEPIVANCE’I KASUTAMIST
Ärge kasutage Kepivance’i:
- kui te olete allergiline (ülitundlik) palifermiini, Kepivance’i mõne koostisosa või Escherichia coli’st pärinevate valkude suhtes.
Kasutamine lastel
Kepivance’i ei soovitata kasutada lastel (0–18 a)
Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Hepariini ja Kepivance’i koos kasutamine võib põhjustada koostoimeid. Teavitage oma arsti, kui tarvitate või olete hiljuti tarvitanud hepariini.
Rasedus ja imetamine
Kepivance’i ei ole uuritud rasedatel naistel. On oluline, et te ütleksite oma arstile, kui:
- te olete rase;
- arvate, et olete rase või
- planeerite rasestuda.
Raseduse ajal ei tohi Kepivance’i kasutada, v.a selgelt vajalikel juhtudel.
Ei ole teada, kas Kepivance eritub rinnapiima. Ärge kasutage Kepivance’i imetamise perioodil.
Enne mistahes ravimi kasutamist pidage nõu arsti või apteekriga.
3. KUIDAS KEPIVANCE’I KASUTADA
Kepivance'i manustab teile arst või õde, kellel on vähivastase ravi alal kogemusi.
Kepivance’i tavaline annus on 60 mikrogrammi Kepivance’i kilogrammi kehakaalu kohta päevas. See annus manustatakse teile intravenoosse süstena (veeni).
Millal teile Kepivance’i manustatakse
Teile manustatakse Kepivance'i kolm päeva järjest enne kemoteraapiat ja/või radioteraapiat ja kolm päeva järjest pärast kemoteraapiat ja/või radioteraapiat, kokku 6 annust.
Kolmest doosist viimane tuleb manustada vähemalt 24–48 tundi enne kemoteraapia/radioteraapia algust. Pärast kemoteraapiat/radioteraapiat manustatavast kolmest doosist esimene tuleb anda vähemalt neli päeva pärast viimast Kepivance’i manustamist.
Teavet Kepivance’i ettevalmistamise ja manustamise kohta vaadake infolehe lõpus olevast tervishoiutöötajatele mõeldud jaotisest.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Kepivance põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Väga sagedased (ilmnevad enam kui ühel patsiendil kümnest) kõrvaltoimed on:
· nahalööve, sügelus ja punetus (pruritus ja erüteem),
· suu ja keele paksenemine,
· suu ja keele värvuse muutus,
· üldine turse (ödeem),
· labakäte, pahkluude piirkonna või labajalgade turse,
· valu,
· palavik,
· valu liigestes (artralgia),
· maitsetundlikkuse muutused,
· lipaasi ja amülaasi (seedeensüümid) sisalduse suurenemine veres (mis ei vaja ravi ning tavaliselt normaliseerub pärast Kepivance-ravi lõpetamist).
Sagedased (ilmnevad 1–10 patsiendil sajast) kõrvaltoimed on:
· surisemistunne suus
· nahapiirkonna tumenemine (hüperpigmentatsioon)
· silmalaugude turse
· huulte turse
Teadmata (olemasolevate andmete põhjal ole võimalik sagedust hinnata):
· punetus, verevalumid või keele turse,
· näo või suu turse (ödeem),
· tupe limaskesta turse või punetus
· naha reaktsioon kätel ja jalgadel (peopesade ja jalataldade kihelus, tuimaks muutumine, valulikkus, turse või punetus)
· allergilised reaktsioonid.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS KEPIVANCE’I SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Kepivance’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbile ja viaalile pärast EXP.Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
Mitte külmutada.
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
6. LISAINFO
Mida Kepivance sisaldab
- Toimeaine on palifermiin. Iga viaal sisaldab 6,25 mg palifermiini.
- Abiained on mannitool, sukroos, L-histidiin, polüsorbaat 20 ja lahjendatud soolhape.
Kuidas Kepivance välja näeb ja pakendi sisu
Kepivance on valge pulber viaalis. Iga pakend sisaldab 6 viaali.
Müügiloa hoidja ja tootja
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Rootsi
Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale.
Kepivance on steriilne säilitusaineteta ravim, mis on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.
Kepivance tuleb lahustada 1,2 ml süstevees. Lahusti tuleb süstida aeglaselt Kepivance’i viaali. Viaali sisu tuleb lahjendamise ajal aeglaselt keerutades segada. Viaali ei tohi raputada ega loksutada.
Tavaliselt võtab Kepivance’i lahustamine aega alla 5 minuti. Enne manustamist peab visuaalselt kontrollima lahuse värvi ja konsistentsi. Kepivance’i ei tohi manustada, kui lahuse värvus on muutunud või osakesed ilmnenud.
Enne süstimist võib Kepivance’i hoida toatemperatuuril maksimaalselt 1 tund, kuid valguse eest kaitstult. Enam kui 1 tunniks toatemperatuurile jäänud Kepivance’i süstelahus tuleb hävitada.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
Müügiloa nr; Euroopa Liidus; Ravimi väljamõeldud nimetus; Tugevus; Ravimvorm; Manustamistee; Pakendi iseloomustus; Pakendi suurus
EU/1/05/314/001 Kepivance 6.25 mg Pulber süstelahuse valmistamiseks Intravenoosne Viaal (klaas) 6 viaali