Kivexa – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivexa 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Iga 600 mg/300 mg tablett sisaldab 1,7 mg päikesekollast FCF (E110) ja 2,31 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Oranžid õhukese polümeerikattega modifitseeritud kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud GS FC2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kivexa on näidustatud retroviirusvastaseks kombineeritud raviks inimese immuunpuudulikkuse viirusest (HIV) tingitud infektsiooni korral täiskasvanutel, noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 25 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Enne abakaviiriga ravi alustamist tuleb igal HIV-infektsiooniga patsiendil sõltumata rassilisest päritolust määrata HLA-B*5701 alleeli kandlus (vt lõik 4.4). Abakaviiri ei tohi kasutada patsientidel, kes teadaolevalt kannavad HLA-B*5701 alleeli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on spetsialiseerunud HIV-infektsiooni ravimisele.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 25 kg

Kivexa soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga alla 25 kg

Kivexa’t ei tohi manustada alla 25 kg kehakaaluga lastele, kuna fikseeritud annustes toimeaineid sisaldav tablett ei võimalda annuse vähendamist.

Kivexa on fikseeritud annustega tablett ja seda ei tohi määrata patsientidele, kes vajavad annuse kohandamist. Ainult abakaviiri või lamivudiini sisaldavad preparaadid on saadaval juhtudeks, kui on näidustatud ühe toimeaine kasutamise lõpetamine või annuse korrigeerimine. Neil juhtudel peab arst tutvuma kummagi preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Praegu puuduvad andmed ravimi farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel. Selle vanuserühma ravimisel on vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerukahjustus Kivexa’t ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski suureneb lamivudiini ekspositsioon märkimisväärselt patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Puuduvad kliinilised andmed mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta, mistõttu ei soovitata Kivexa kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 5...6) patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning kontrollida abakaviiri plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Kivexa ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga alla 25 kg ei ole tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne

Kivexa’t võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vt lõigud 4.4 ja 4.8.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See lõik sisaldab hoiatusi ja ettevaatusabinõusid abakaviiri ja lamivudiini kasutamisel. Kivexa puhul täiendavad ettevaatusabinõud ja hoiatused puuduvad.

Ülitundlikkusreaktsioonid (vt ka lõik 4.8)

Abakaviiriga on seotud risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.8), mida iseloomustavad palavik ja/või lööve koos muude sümptomitega, mis viitavad paljude organite haaratusele. Abakaviiri kasutamisel on kirjeldatud ülitundlikkusreaktsioone, millest mõned on olnud eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga, kui puudub asjakohane ravi.

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni tekkerisk on kõrge patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus. Siiski on abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioone väiksema sagedusega esinenud ka patsientidel, kes ei ole selle alleeli kandjad. Seetõttu tuleb kinni pidada järgnevast:

• Enne ravi alustamist tuleb alati dokumenteerida HLA-B*5701 alleeli staatus.

• Ravi Kivexa’ga ei tohi kunagi alustada patsientidel, kellel on kindlaks tehtud HLA-B*5701 alleeli kandlus, ega ilma HLA-B*5701 alleelita patsientidel, kellel tekkis eelneva abakaviiri

sisaldava raviskeemi (nt Ziagen, Trizivir, Triumeq) kasutamisel abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus.

• Ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral tuleb isegi HLA-B*5701 alleeli puudumisel ravi Kivexa’ga viivitamatult lõpetada. Kui pärast ülitundlikkuse ilmnemist viibib Kivexa-ravi lõpetamine, võib tekkida eluohtlik reaktsioon. Pärast Kivexa-ravi lõpetamist ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse tõttu ei tohi Kivexa ega ühegi teise abakaviiri sisaldava ravimi (nt Ziagen, Trizivir, Triumeq) kasutamist kunagi uuesti alustada.

• Abakaviiri sisaldavate preparaatide uuesti kasutusele võtmine pärast kahtlustatud abakviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni viib sümptomite kohese taastekkeni tundide jooksul. Korduvad sümptomid on tavaliselt raskemad kui esialgsed ning võivad hõlmata eluohtlikku vererõhu langust ja surma.

• Vältimaks abakaviiri uuesti kasutamist patsientide poolt, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, tuleb neid juhendada, et nad viskaksid ära allesjäänud Kivexa tabletid.

• Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni kliiniline kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni on põhjalikult iseloomustatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese kuue nädala jooksul (aja mediaan sümptomite tekkeni 11 päeva) pärast abakaviirravi alustamist, kuigi need reaktsioonid võivad tekkida mis tahes ajal ravi jooksul.

Peaaegu kõikide abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonide puhul tekib palavik ja/või lööve. Lõigus 4.8 (valitud kõrvaltoimete kirjeldus) on üksikasjalikult kirjeldatud muid nähtusid ja sümptomeid, mida on täheldatud osana abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsioonist, sealhulgas respiratoorseid ja seedetrakti sümptomeid. Need sümptomid võivad viia ülitundlikkusreaktsiooni asemel respiratoorse haiguse (pneumoonia, bronhiit, farüngiit) või gastroenteriidi valediagnoosini.

Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ja võivad olla eluohtlikud. Need sümptomid taanduvad enamasti pärast abakaviiri ärajätmist.

Harva on patsientidel, kes on ravi abakaviiriga lõpetanud muudel põhjustel kui ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite tõttu, samuti tekkinud eluohtlikud reaktsioonid tundide jooksul pärast abakaviirravi taasalustamist (vt lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Abakaviirravi taasalustamine peab nendel patsientidel toimuma tingimustes, kus arstiabi on kergesti kättesaadav.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Pankreatiit

Kirjeldatud on pankreatiidi teket, kuid selle põhjuslik seos lamivudiini ja abakaviiriga ei ole teada.

Viroloogilise ravivastuse puudumise risk

• Kolmikravi nukleosiididega: Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise suurt

esinemissagedust ja resistentsuse teket varajases staadiumis, kui abakaviiri ja lamivudiini kombineeriti

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord päevas manustatava raviskeemina.

• Kivexa kasutamisel võib viroloogilise ravivastuse puudumise risk olla suurem kui teiste

ravivõimaluste puhul (vt lõik 5.1). Maksahaigus

Väljendunud maksahaigustega patsientidel ei ole Kivexa ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Kivexa ei ole soovitatav mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombinatsioonravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid patsiente tuleb jälgida tavapraktika kohaselt. Kui nimetatud patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise ilmingud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Kroonilise B- või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad retroviirusvastast kombinatsioonravi, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kui patsiendid saavad B- või C-hepatiidi tõttu samaaegselt viirusvastast ravi, juhinduge ühtlasi nende ravimpreparaatide kohta käivast informatsioonist.

Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV- ja B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsiooni raviks, võib täiendavat informatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi raviks leida lamivudiini sisaldavate ja HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui Kivexa jäetakse ära patsientidel, kellel esineb samaaegselt HBV infektsioon, on soovitatav nii maksafunktsiooni näitajate kui HBV replikatsiooni markerite regulaarne kontroll, kuna lamivudiinravi lõpetamise tagajärjel võib tekkida hepatiidi ägenemine (vt lamivudiini sisaldavate ja HBV raviks näidustatud preparaatide ravimi omaduste kokkuvõte).

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva

ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud mõnel esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit,

generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii-

pneumoonia (mida sageli nimetatakse Pneumocystis carinii-pneumooniaks, PCP).. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe ja autoimmuunset hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise,

alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused. Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et Kivexa või muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravile spetsialiseerunud arstide hoolika järelevalve all.

Kardiovaskulaarsed tüsistused

Kuigi abakaviiri kliinilistest ja vaatlusuuringutest saadud andmed näitavad vastuolulisi tulemusi, viitavad mitmed uuringud kardiovaskulaarsete tüsistuste (eriti müokardiinfarkti) suurenenud riskile abakaviiriga ravi saavate patsientide seas. Seetõttu tuleb Kivexa määramisel rakendada meetmeid, et viia miinimumini kõik modifitseeritavad riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Lisaks tuleb suure kardiovaskulaarse riskiga patsientide ravimisel kaaluda muid ravivõimalusi abakaviiri sisaldava raviskeemi asemel.

Manustamine mõõduka neerukahjustusega patsientidele

Kivexat saavatel patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30 kuni 49 ml/min, võib lamivudiini ekspositsioon (AUC) olla 1,6 kuni 3,3 korda suurem kui patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 50 ml/min. Puuduvad ohutusandmed randomiseeritud, kontrolliga uuringutest, kus Kivexat võrreldi patsientidel üksikute komponentidega, kelle kreatiniini kliirens oli vahemikus 30 kuni 49 ml/min ja kes said kohandatud annusega lamivudiini. Esialgsetes lamivudiini registreerimisuuringues kombinatsioonis zidovudiiniga seostati lamivudiini suuremat ekspositsiooni suurema hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia ja aneemia) määraga, ehkki nii neutropeenia kui aneemia tõttu katkestasid <1% katsealustest. Võib esineda teisi lamivudiiniga seotud kõrvaltoimeid (näiteks seedetrakti ja maksa häired).

Patsiente, kellel on püsiv kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 49 ml/min ja kes saavad Kivexat, tuleb jälgida lamivudiiniga seotud kõrvaltoimete, eriti hematoloogilise toksilisuse suhtes. Uue või süveneva neutropeenia või aneemia tekkimisel on näidustatud lamivudiini annuse kohandamine vastavalt lamivudiini ravimi omaduste kokkuvõttele, mida Kivexaga ei ole võimalik saavutada. Kivexa kasutamine tuleb katkestada ja raviskeemi koostamiseks kasutada üksikuid komponente.

Ravimite koostoimed

Kivexa’t ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

Abiained

Kivexa sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kivexa sisaldab abakaviiri ja lamivudiini, mistõttu võivad kummagi nimetatud ravimiga seotud koostoimed ilmneda ka Kivexa kasutamisel. Kliiniliste uuringute andmetel ei esine abakaviiri ja lamivudiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Abakaviir metaboliseerub UDP-glükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ja alkoholdehüdrogenaasi vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega või alkoholdehüdrogenaasi kaudu elimineeruvate ühenditega koosmanustamisel võib muutuda abakaviiri ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised katioontransportsüsteemid (OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitoritega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Abakaviir ja lamivudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP3A4, CYP2C9 või CYP2D6) kaudu, samuti ei indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Lamivudiin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme. Abakaviir ei inhibeeri olulisel määral CYP3A4 kaudu toimuvat metabolismi, samuti on in vitro näidatud, et abakaviir ei inhibeeri CYP2C9 ega CYP2D6 ensüüme. In vitro uuringutes on näidatud, et abakaviir võib inhibeerida tsütokroom P450 1A1 (CYP1A1). Seetõttu võimalus koostoimete tekkeks retroviirusvastaste proteaasi inhibiitorite, mitte-nukleosiidide ja teiste põhiliste P450 ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimitega on väike.

Kivexa’t ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimpreparaadiga (vt lõik 4.4).

Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi.

Toimeained ravimrühmade Koostoime Soovitus seoses järgi Geomeetriline keskmine koosmanustamisega RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID Didanosiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole Didanosiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. vajalik. Zidovudiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Zidovudiin/lamivudiin Lamivudiin: AUC  Zidovudiini 300 mg ühekordne Zidovudiin: AUC  annus Lamivudiini 150 mg ühekordne annus Emtritsitabiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Sarnasuste tõttu ei tohi Kivexa’t INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Trimetoprim/sulfametoksasool Koostoimeid ei ole uuritud. Kivexa annust ei ole vaja (kotrimoksasool)/abakaviir muuta. Trimetoprim/sulfametoksasool Lamivudiin: AUC 40% (kotrimoksasool)/lamivudiin Kui vajalik on samaaegne (160 mg/800 mg üks kord Trimetoprim: AUC  manustamine koos päevas 5 päeva jooksul/300 mg Sulfametoksasool: AUC  kotrimoksasooliga, tuleb ühekordse annusena) patsiente kliiniliselt jälgida. ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID Rifampitsiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, Rifampitsiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, Fenobarbitaal/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Fenütoiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, Fenütoiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Toimeained Koostoime Soovitus seoses ravimrühmade järgi Geomeetriline keskmine muutus koosmanustamisega ANTIHISTAMIINIKUMID (HISTAMIINI H2-RETSEPTORITE BLOKAATORID) Ranitidiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole Ranitidiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. vajalik.

Tsimetidiin/abakaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Annuse muutmine ei ole Tsimetidiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. vajalik.

TSÜTOTOKSILISED RAVIMID Kladribiin/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud Seetõttu ei ole lamivudiini OPIOIDID Metadoon/abakaviir Abakaviir: AUC  Kivexa annust ei ole vaja (40...90 mg üks kord päevas C 35% muuta. 14 päeva jooksul/600 mg ühekordse annusena, Metadoon: CL/F 22% Enamikel patsientidel ei seejärel 600 mg kaks korda ole tõenäoliselt vaja päevas 14 päeva jooksul) metadooni annust Metadoon/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. kohandada; vahetevahel RETINOIDID Retinoidid Koostoimeid ei ole uuritud. Andmeid ei ole piisaval (nt isotretinoiin)/abakaviir hulgal, et soovitada annuse Retinoidid Koostoimeid ei ole uuritud. (nt isotretinoiin)/lamivudiin Koostoimete uuringud puuduvad

Toimeained Koostoime Soovitus seoses ravimrühmade järgi Geomeetriline keskmine muutus koosmanustamisega MUUD Etanool/abakaviir Abakaviir: AUC 41% Annuse kohandamine ei (0,7 g/kg ühekordne Etanool: AUC  ole vajalik. annus/600 mg ühekordne annus) (alkoholdehüdrogenaasi Etanool/lamivudiin Koostoimeid ei ole uuritud. Sorbitooli lahus (3,2 g, Lamivudiini suukaudse lahuse Võimaluse korral vältida 10,2 g, 13,4 g) / lamivudiin üksikannus 300 mg sorbitooli või muid Riotsiguaat/abakaviir Riotsiguaat  Riotsiguaadi annust võib Lühendid:  = tõus;  = langus;  = olulise muutuseta; AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala; Cmax = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F = oraalne kliirens Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusvastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust.

Loomkatsed abakaviiriga on näidanud toksilist toimet arenevale embrüole ja lootele rottidel, kuid

mitte küülikutel. Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). Kivexa toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning loomkatsetes on näidatud, et abakaviir on kartsinogeenne (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. On tõestatud, et inimestel läbivad abakaviir ja lamivudiin platsentat.

Abakaviiriga ravitud rasedatelt saadud enam kui 800 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Lamivudiiniga ravitud rasedatelt saadud enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Kivexa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid nagu Kivexa ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Abakaviir ja selle metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Abakaviir eritub ka inimese rinnapiima. Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see väheneb järjest mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed on 24 nädala vanused. Puuduvad andmed abakaviiri ja lamivudiini ohutuse kohta nende manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et abakaviir ja lamivudiin ei avalda mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võime hindamisel tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja Kivexa kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kivexa kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses abakaviiri ja lamivudiini teadaoleva ohutusprofiiliga nende ravimite eraldi manustamisel. Paljude loetletud kõrvaltoimete puhul on ebaselge, kas need on seotud toimeaine, mitmesuguste teiste HIV-infektsiooni raviks kasutatavate preparaatidega või tekkinud haigusprotsessi tulemusena.

Paljusid allpool tabelis loetletud kõrvaltoimeid esineb sageli (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, palavik, letargia, lööve) abakaviiriga seotud ülitundlikkusega patsientidel. Seetõttu tuleb ükskõik millise nimetatud sümptomi ilmnemisel hinnata patsienti hoolikalt ülitundlikkuse suhtes (vt lõik 4.4).

Väga harva on multiformset erüteemi, Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermaalset nekrolüüsi kirjeldatud juhul, kui abakaviiriga seotud ülitundlikkust ei õnnestunud välistada. Sellistel juhtudel tuleb abakaviiri sisaldavate ravimite kasutamine püsivalt lõpetada.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mille seos abakaviiri või lamivudiiniga on hinnatud vähemalt võimalikuks. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteem Abakaviir Lamivudiin

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: neutropeenia ja Immuunsüsteemi häired Sage: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: isutus Väga harv: laktatsidoos

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu Sage: peavalu, unetus.

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: köha, nasaalsümptomid mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, oksendamine, Sage: iiveldus, oksendamine,

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksaensüümide

Naha ja nahaaluskoe Sage: lööve (ilma süsteemsete Sage: lööve, alopeetsia kahjustused sümptomiteta) Harv: angioödeem

Skeletilihassüsteemi ja sidekoe Sage: liigesvalu, kahjustused lihassümptomid

Organsüsteem Abakaviir Lamivudiin

Üldised häired ja Sage: palavik, letargia, väsimus. Sage: väsimus, halb enesetunne, manustamiskoha reaktsioonid palavik.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus Järgnevalt on loetletud selle ülitundlikkusreaktsiooni nähud ja sümptomid. Neid on täheldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil. Tumedas kirjas on kõrvaltoimed, mida kirjeldati vähemalt 10%-l ülitundlikkusreaktsiooniga patsientidest.

Peaaegu kõigi ülitundlikkusreaktsioonide puhul esinevad osana sündroomist palavik ja/või lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne), kuid on esinenud ka ilma lööbe või palavikuta reaktsioone. Muude põhisümptomite hulka kuuluvad seedetrakti, hingamisteede või süsteemsed sümptomid, nagu letargia ja halb enesetunne.

Nahk Lööve (tavaliselt makulopapulaarne või urtikaarne)

Seedetrakt Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, suuõõne haavandid

Hingamisteed Hingeldus, köha, kurguvalu, täiskasvanute respiratoorse distressi

Muud Palavik, letargia, halb enesetunne, tursed, lümfisõlmede

Närvisüsteem/psüühika Peavalu, paresteesia

Verepilt Lümfopeenia

Maks/pankreas Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatiit,

Lihas-skeletisüsteem Lihasvalu, harva müolüüs, liigesvalu, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse

Urotrakt Kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus Ülitundlikkusreaktsiooniga seotud sümptomid süvenevad ravi jätkumisel ning võivad olla eluohtlikud ja harvadel juhtudel lõppeda surmaga.

Abakaviirravi taasalustamine pärast abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni esinemist viib sümptomite kiire taastekkeni tundide jooksul. Korduv ülitundlikkusreaktsioon on tavaliselt raskem kui esialgne ning selle näol võib olla tegemist eluohtliku vererõhu languse ja surmaga. Abakaviirravi taasalustamise järgselt on harva sarnased reaktsioonid tekkinud ka patsientidel, kellel esines enne abakaviirravi lõpetamist ainult üks ülitundlikkuse põhisümptomitest (vt eespool). Väga harvadel juhtudel on sarnaste reaktsioonide teket kirjeldatud pärast ravi taasalustamist patsientidel, kellel ravi katkestamisele ei eelnenud mingeid ülitundlikkusreaktsiooni sümptomeid (st eelnevalt abakaviiri talunud patsientidel).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Ainevahetushäired CART-i on seostatud ainevahetushäirete nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia tekkega (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe ja autoimmuunset hepatiiti); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel üks kord ööpäevas manustamist toetav ohutusandmebaas on saadud uuringust ARROW (COL105677), kus 669 HIV-1 infektsiooniga last (vanuses 12 kuud kuni ≤ 17 aastat) said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Selles populatsioonis said 104 HIV-1 infektsiooniga last, kes kaalusid vähemalt 25 kg, abakaviiri ja lamivudiini Kivexa kujul üks kord ööpäevas. Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täiskasvanutega võrreldes täiendavaid ohutusalaseid leide ilmnenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Abakaviiri või lamivudiini ägeda üleannustamise järgselt ei ole täheldatud spetsiifilisi sümptomeid peale nende, mis on loetletud kõrvaltoimetena.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada üldtoetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise raviks kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Ei ole teada, kas abakaviir on peritoneaal- või hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastased ained HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid, ATC-kood: J05AR02

Toimemehhanism

Abakaviir ja lamivudiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI) ning selektiivsed HIV-1 ja HIV-2 (LAV2 ja EHO) replikatsiooni inhibiitorid. Nii abakaviir kui lamivudiin metaboliseeruvad intratsellulaarsete kinaaside toimel järjestikuliselt vastavateks aktiivseteks 5’-trifosfaatideks (TP). Lamivudiin-TP ja karboviir-TP (abakaviiri aktiivne trifosfaatvorm) on HIV pöördtranskriptaasi (RT) substraadid ja konkureerivad inhibiitorid. Põhiline viirusvastase toime mehhanism seisneb siiski nende inkorporeerimises monofosfaatidena viiruse DNA ahelasse, mille tulemuseks on ahela katkemine. Abakaviir- ja lamivudiintrifosfaadi afiinsus peremeesorganismi DNA-polümeraasi suhtes on oluliselt väiksem.

In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite vahel (testitud ravimid: didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin). Abakaviiri viirusvastasele toimele rakukultuuris ei avaldanud antagonistlikku toimet selle kombineerimine nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTId) didanosiini, emtritsitabiini, stavudiini, tenofoviiri või zidovudiini, mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori (NNRTI) nevirapiini või proteaasi inhibiitori (PI) amprenaviiriga.

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Nii abakaviiril kui lamivudiinil on näidatud replikatsiooni inhibeeriv toime HIV laboritüvedel ja kliinilistel isolaatidel mitmel rakutüübil, sealhulgas transformeerunud T-raku rakuliinidel, monotsüütidest/makrofaagidest lähtuvatel rakuliinidel ja perifeerse vere aktiveeritud lümfotsüütide (PBL, peripheral blood lymphocytes) ja monotsüütide/makrofaagide primaarkultuuridel. Ravimikontsentratsioon, mis oli vajalik viiruse replikatsiooni inhibeerimiseks 50% võrra (EC ) või 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC ) varieerus sõltuvalt viirusest ja peremeesraku tüübist. Abakaviiri keskmine EC HIV-1IIIB ja HIV-1HXB2 laboritüvede korral oli vahemikus 1,4 kuni 5,8 M. Lamivudiini EC mediaanväärtus või keskmine väärtus HIV-1 laboritüvede korral oli vahemikus 0,007 kuni 2,3 M. Abakaviiri keskmine EC HIV-2 (LAV2 ja EHO) laboritüvede korral oli vahemikus 1,57 kuni 7,5 M ja lamivudiini korral vahemikus 0,16 kuni 0,51 M. Abakaviiri EC väärtused HIV-1 rühma M-alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,002 kuni 1,179 M, rühma O korral vahemikus 0,022 kuni 1,21 M ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,024 kuni 0,49 M. Lamivudiini EC väärtused HIV-1 alatüüpide (A-G) korral olid vahemikus 0,001 kuni 0,170 M, rühma O korral vahemikus 0,030 kuni 0,160 M ja HIV-2 isolaatide korral vahemikus 0,002 kuni 0,120 M perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Uuringu alguse HIV-1 proove ravi mittesaanud uuritavatel ilma resistentsusega seostavate aminohappeasendusteta hinnati kas multitsüklilise Virco Antivirogram™ analüüsi abil (n=92 uuringust COL40263) või ühetsüklilise Monogram Biosciences PhenoSense™ analüüsi abil (n=138 uuringust ESS30009). Nende abil saadi tulemuseks keskmised EC väärtused 0,912 M (vahemik: 0,493 kuni 5,017 M) ja 1,26 µM (vahemik: 0,72 kuni 1,91 M) vastavalt abakaviiri korral ja EC mediaanväärtused 0,429 M (vahemik: 0,200 kuni 2,007 M) ja 2,38 M (1,37 kuni 3,68 M) vastavalt lamivudiini korral. Antiretroviirusravi mittesaanud patsientide HIV-1 rühma M mitte-B alatüüpide kliiniliste isolaatide fenotüübilised tundlikkusanalüüsid näitasid kolmes uuringus, et kõik viirused olid täiesti tundlikud nii abakaviiri kui ka lamivudiini suhtes. Üks 104 isolaadiga uuring sisaldas alatüüpe A ja A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) ja tsirkuleerivaid rekombinantseid vorme (CRF, circulating recombinant form) AD (n=9), CD (n=1) ja keerukat subtüüpidevahelist rekombinanti cpx (n=1); teine 18 isolaadiga uuring Nigeerias sisaldas alatüüpe G (n=14) ja CRF_AG (n=4) ja kolmas 6 isolaadiga uuring (n=4 CRF_AG, n=1 A ja n=1 määramata tüvi) toimus Abidjan’is (Côte d'Ivoire’is). 37 ravimata patsiendilt Aafrikas ja Aasias isoleeritud HIV-1 tüved (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 ja alatüüp C või CRF_AC, n=13) olid tundlikud abakaviiri (IC kordsed muutused <2,5) ja

lamivudiini (IC kordsed muutused <3,0) suhtes, välja arvatud kaks CRF02_AG isolaati, millele abakaviiri suhtes esinesid kordsed muutused 2,9 ja 3,4. Rühma O isolaadid viirusvastast ravi mittesaanud patsientidelt olid lamivudiini suhtes äärmiselt tundlikud.

Tõestatud on abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni samaväärne viirusvastane toime nii mitte-B alatüübi isolaatid ja HIV-2 isolaatid rakukultuuris kui alatüübi B isolaatide rakukultuuris.

Resistentsus In vivo resistentsus

In vitro on selekteeritud abakaviirile resistentseid HIV-1 isolaate metsikut tüüpi HIV-1 (HXB2) tüvede hulgast ja see on seotud spetsiifiliste genotüübimuutustega RT-geenis (koodonid M184V, K65R,

L74V ja Y115). Selektsioon M184V mutatsiooni suhtes tekkis esimesena ja see põhjustas IC kahekordse suurenemise. Ravimikontsentratsioonide suurenemise jätkuv surve põhjustas topelt-RT- mutantide 65R/184V ja 74V/184V või kolmik-RT-mutantide 74V/115Y/184V selektsiooni. Kaks mutatsiooni tekitasid abakaviiri tundlikkuse 7- kuni 8-kordse muutuse ja kolme mutatsiooni kombinatsioon oli vajalik rohkem kui 8-kordse tundlikkuse muutuse saavutamiseks. Zidovudiinresistentse kliinilise isolaadi RTMC kasvatamisel selekteeriti 184V mutatsioon. HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184I või sagedamini M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. HIV-1 (HXB2) kasvatamine 3TC suurenevate kontsentratsioonide juures annab tulemuseks tugevalt (>100 kuni >500 korda) lamivudiinresistentsed viirused; kiiresti selekteeritakse välja RT M184I või V mutatsioonid. IC metsikut tüüpi HXB2 korral on 0,24 kuni 0,6 M, ja IC M184V sisaldava HXB2 tüve korral >100 kuni 500 M. Viirusvastane ravi vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele In vivo resistentsus (varem ravi mittesaanud patsiendid) M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusvastast ravi.

Isolaatides, mis saadi enamikelt patsientidelt, kellel puudus viroloogiline ravivastus abakaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel kesksetes kliinilistes uuringutes, täheldati NRTIga seotud muutuste puudumist algväärtusest (45%) või ainult M184V või M184I selektsiooni (45%). M184V või M184I selektsiooni üldine esinemissagedus oli suur (54%), harvem esines L74V (5%), K65R (1%) ja Y115F (1%) selektsiooni (vt allpool olevat tabelit). On leitud, et zidovudiini lisamisel raviskeemi väheneb L74V and K65R selektsiooni sagedus abakaviiri juuresolekul (koos zidovudiiniga: 0/40, ilma zidovudiinita: 15/192, 8%).

Ravi Abakaviir + lamivudiin + Kokku Uuritavate arv 282 1094 909 2285 Ravi viroloogiliste ebaõnnestumist e arv Raviaegsete genotüüpide arv K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%) L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%) M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%) TAMid3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%) 1. Combivir on lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud annuste kombinatsioon. 2. Hõlmab kolme mitteviroloogilist ebaõnnestumist ja nelja kinnitamata viroloogilist ebaõnnestumist. 3. 1 tümidiini analoogmutatsiooniga (TAM) uuritavate arv. TAMid võivad selekteeruda juhul, kui tümidiini analooge kasutatakse koos abakaviiriga. Kuue kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal ei selekteerunud TAMe abakaviiri ilma zidovudiinita sisaldavate raviskeemide puhul (0/127), kuid need selekteerusid abakaviiri ja tümidiini analoogi zidovudiini sisaldavate raviskeemide puhul (22/86, 26%). In vivo resistentsus (ravikogemusega patsiendid) M184V või M184I variandid tekivad HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirusvastast ravi ja kellel esineb kõrge resistentsus lamivudiini suhtes. In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusvastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusvastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid. Abakaviiri suhtes tundlikkuse kliiniliselt olulist vähenemist on demonstreeritud kliinilistes isolaatides, mis on saadud kontrollimatu viiruse replikatsiooniga patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud teiste nukleosiidi inhibiitoritega ja kes on nende suhtes resistentsed. Viie kliinilise uuringu (kus abakaviir lisati ravitoime tugevdamiseks) metaanalüüsi põhjal esines 166 patsiendist 123-l (74%) M184V/I, 50-l (30%) T215Y/F, 45-l (27%) M41L, 30-l (18%) K70R ja 25 (15%) D67N. K65R ei esinenud ning L74V ja Y115F esines harva (3%). Genotüübi prognostilise väärtuse logistilise regressiooni mudel (kohandatud ravieelse plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ rakkude arvu, eelnevate retroviirusvastaste ravikuuride arvu ja kestuse järgi) näitas 3 või enama NRTI resistentsusega seotud mutatsiooni olemasolu, mida seostati vähenenud ravivastusega 4. nädalal (p=0,015) või 4 või enamat mutatsiooni 24. nädalal (p0,012). Suurt resistentsust abakaviiri suhtes põhjustavad lisaks 69 insertsiooni kompleks või Q151M mutatsioon, mis tavaliselt esineb kombinatsioonis mutatsioonidega A62V, V75I, F77L ja Y116F.

Ravieelne (n = 166) pöördtranskriptaasi n Keskmine Protsent, kellel on mutatsioon muutus vRNA <400 koopiat/ml vRNA Puudub 15 -0,96 40% Ainult M184V 75 -0,74 64% Ükskõik milline üks 82 -0,72 65% NRTI mutatsioon Ükskõik millised 22 -0,82 32% kaks NRTIga seotud mutatsiooni Ükskõik millised 19 -0,30 5% kolm NRTIga seotud mutatsiooni Neli või enam 28 -0,07 11% NRTIga seotud mutatsiooni Fenotüübiline resistentsus ja ristresistentsus Fenotüübiline resistentsus abakaviiri suhtes vajab M184V mutatsiooni koos vähemalt ühe teise abakaviirile selekteerunud mutatsiooniga või M184V koos mitme TAMiga. Fenotüübiline ristresistentsus teiste NRTIde suhtes on ainult M184V või M184I mutatsiooni puhul piiratud. Säilib zidovudiini, didanosiini, stavudiini ja tenofoviiri retroviirusvastane aktiivsus selliste HIV-1 variantide vastu. M184V olemasolu koos K65R mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, tenofoviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel ning M184V koos L74V mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri, didanosiini ja lamivudiini vahel. M184V olemasolu koos Y115F mutatsiooniga põhjustab ristresistentsust abakaviiri ja lamivudiini vahel. Kergelt kättesaadavad genotüübilised ravimiresistentsuse tõlgendamise algoritmid ja kommertsiaalselt kättesaadavad tundlikkuseanalüüsid on määranud kliinilised läviväärtused eraldi abakaviiri ja lamivudiini vähenenud aktiivsuse kohta, mis ennustavad tundlikkust, osalist tundlikkust või resistentsust vastavalt kas tundlikkuse vahetu mõõtmise põhjal või HIV-1 resistentsuse fenotüübi kalkuleerimise põhjal viiruse genotüübi järgi. Abakaviiri ja lamivudiini õigel kasutamisel võib juhinduda praegu soovitatavatest resistentsuse algoritmidest.

Ristuv resistentsus abakaviiri või lamivudiini ja teiste retroviirusvastaste ainete, nagu proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel on ebatõenäoline.

Kliiniline kogemus

Kliiniline kogemus abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga, manustatuna üks kord ööpäevas, põhineb peamiselt neljal ravi-naiivsetel isikutel tehtud uuringul: CNA30021, EPZ104057 (HEAT uuring), ACTG5202 ja CNA109586 (ASSERT uuring) ja kahel ravikogemusega isikutel tehtud uuringul: CAL30001 ja ESS30008.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonravi üks kord päevas manustatav raviskeem toetub 48-nädalasele multitsentrilisele topeltpimedale kontrollitud uuringule (CNA30021), kus osales 770 HIV-infektsiooniga varem ravi mittesaanud täiskasvanut. Tegemist oli peamiselt asümptomaatiliste HIV-infektsiooniga patsientidega (CDC staadium A). Nad randomiseeriti saama kas abakaviiri (ABC) annuses 600 mg üks kord päevas või 300 mg kaks korda päevas kombinatsioonis lamivudiini (300 mg üks kord päevas) ja efavirensiga (600 mg üks kord päevas). Tulemuste kokkuvõte on alarühmiti esitatud alljärgnevas tabelis.

Tõhususe tulemused 48. nädalal uuringus CNA30021 uuringu alguse HIV-1 RNA ja CD4

kategooriate järgi (ITTe TLOVR antiretroviirusravi naiivsetel isikutel).

ITT-E populatsioon Isikute osakaal, kellel oli HIV-1 RNA <50 TLOVR analüüs koopiat/ml-s

Kõik isikud 253/384 (66%) 261/386 (68%)

Uuringu alguse RNA kategooria 141/217 (65%) 145/217 (67%) <100 000 koopiat/ml

Uuringu alguse RNA kategooria 112/167 (67%) 116/169 (69%) ≥100 000 koopiat/ml

Uuringu alguse CD4 kategooria 3/6 (50%) 4/6 (67%) <50

Uuringu alguse CD4 kategooria 21/40 (53%) 23/37 (62%) 50–100 Uuringu alguse CD4 kategooria 57/85 (67%) 43/67 (64%) 101–200 Uuringu alguse CD4 kategooria 101/143 (71%) 114/170 (67%) 201–350 Uuringu alguse CD4 kategooria 71/109 (65%) 76/105 (72%) >350 >1 logaritmiline HIV RNA 372/384 (97%) 373/386 (97%) vähenemine või <50 koopiat/ml Kõik patsiendid

Mõlema raviskeemi puhul täheldati sarnast kliinilist efektiivsust (ravierinevuse punkthinnang: -1,7; 95% usaldusintervall -8,4, 4,9). Nende tulemuste põhjal võib 95% usaldusväärsusega järeldada, et tõeline erinevus ei ole üle 8,4% kaks korda päevas manustatava raviskeemi kasuks. See potentsiaalne erinevus on piisavalt väike järeldamaks, et abakaviiri üks kord päevas manustamine ei ole vähem efektiivne abakaviiri kaks korda päevas manustamisest.

Viroloogilise ravivastuse puudumise (viiruse hulk >50 koopia/ml) madal üldine esinemissagedus oli sarnane nii üks kui kaks korda päevas manustatava ravi grupis (vastavalt 10% ja 8%). Väikesemahulises genotüübilise analüüsi valimis esines nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone sagedamini üks kord päevas kui kaks korda päevas manustatava abakaviiri raviskeemi puhul. Sellest uuringust saadud väheste andmete tõttu ei saa teha kindlaid järeldusi.

Mõnedes Kivexa võrdlusuuringutes, nt . HEAT, ACTG5202 ja ASSERT, on saadud vastuolulisi andmeid. EPZ104057 (uuring HEAT) oli randomiseeritud, topeltpime, platseeboga sobitatud, 96-nädalane mitmekeskuseline uuring, kus esmane eesmärk oli hinnata abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) suhtelist efektiivsust, kui kumbagi manustati üks kord ööpäevas kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga (LPV/r, 800 mg/200 mg) HIV-infektsiooniga, varem ravi mittesaanud täiskasvanutele. Esmane efektiivsuse analüüs viidi läbi 48. nädalal ning uuring jätkus 96. nädalani ja demonstreeris samaväärsust. Järgnevalt on toodud tulemuste kokkuvõte:

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel

Viroloogiline ravivastus (N = 343) (N = 345) Üldine ravivastus (stratifitseeritud 231/343 205/343 232/345 200/345 HIV-1 RNA algtaseme järgi) (68%) (60%) (67%) (58%) Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme 134/188 118/188 141/205 119/205 <100 000 k/ml järgi (71%) (63%) (69%) (58%) Ravivastus HIV-1 RNA algtaseme 97/155 87/155 91/140 81/140 100 000 k/ml järgi (63%) (56%) (65%) (58%)

Sarnast viroloogilist ravivastust täheldati mõlema raviskeemi puhul (punkthinnang ravierinevusele 48. nädalal: 0,39%, 95% CI: -6,63, 7,40).

Uuring ACTG 5202 oli mitmekeskuseline, randomiseeritud võrdlusuuring, kus topeltpimedat abakaviiri/lamivudiini või emtritsitabiini/tenofoviiri kasutati kombinatsioonis avatud sildiga efavirensi või atazanaviiri/ritonaviiriga varem ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid stratifitseeriti skriiningu ajal plasma HIV-1 RNA taseme < 100 000 ja  100 000 koopiat/ml alusel. Uuringu ACTG 5202 vaheanalüüs näitas, et ravi abakaviiri/lamivudiiniga oli emtritsitabiini/tenofoviiriga võrreldes seotud statistiliselt oluliselt suurema viroloogilise ravivastuse puudumise riskiga (mida määratleti kui viiruse hulka >1000 koopiat/ml 16. nädalal või pärast seda ja enne 24. nädalat või HIV-RNA taset >200 koopiat/ml 24. nädalal või pärast seda) uuritavatel, kellel oli skriiningu ajal viiruse hulk  100 000 koopiat/ml (hinnanguline riskisuhe: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). Täheldatud efektiivsuse erinevuste tõttu soovitas andmete ohutuse jälgimiskomisjon (Data Safety Monitoring Board, DSMB) kaaluda kõikide kõrge viiruse hulga alagruppi kuuluvate uuritavate ravi muutmist. Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvad uuritavad jätkasid uuringu raames pimeravi.

Madala viiruse hulga alagruppi kuuluvatelt uuritavatelt saadud andmete analüüs ei näidanud tõestatavat erinevust nukleosiidi analoogide vahel patsientide osas, kellel ei puudunud 96. nädalal viroloogiline ravivastus. Tulemused on toodud järgnevalt:

• 88,3% ABC/3TC vs 90,3% TDF/FTC puhul, kui atazanaviiri/ritonaviiri kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),
• 87,4% ABC/3TC vs 89,2% TDF/FTC, puhul, kui efavirensi kasutati kolmanda ravimina, ravierinevus -1,8% (95% CI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (uuring ASSERT) oli mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud uuring, kus abakaviiri/lamivudiini (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ja tenofoviiri/emtritsitabiini (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), mida kumbagi manustati üks kord päevas koos efavirensiga (EFV, 600 mg), kasutati retroviirusvastast ravi mittesaanud, HLA-B*5701 negatiivsetel, HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Viroloogiliste tulemuste kokkuvõte on esitatud järgnevas tabelis:

Viroloogiline ravivastus 48. nädalal ITT-populatsioon < 50 koopiat/ml TLOVR Üldine ravivastus 114/192 137/193

Ravivastus HIV-1 RNA 61/95 62/83 algtaseme (64%) (75%) <100 000 k/ml järgi Ravivastus HIV-1 RNA 53/97 75/110 algtaseme (55%) (68%) 100 000 k/ml järgi

48. nädalal täheldati väiksemat viroloogilise ravivastuse määra ABC/3TC puhul TDF/FTC-ga võrreldes (punkthinnang ravierinevusele: 11,6%, 95% CI: 2,2, 21,1). Varem ravi saanud patsiendid

Kahe uuringu, CAL30001 ja ESS30008, andmed näitasid, et Kivexa manustamisel üks kord ööpäevas on ravikogemusega patsientidel samasugune viroloogiline tõhusus kui abakaviiril annuses 300 mg kaks korda ööpäevas pluss lamivudiinil 300 mg üks kord ööpäevas või 150 mg kaks korda ööpäevas.

Uuringus CAL30001 randomiseeriti 182 varem ravi saanud patsienti, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ja nad said raviks kas Kivexa’t üks kord päevas või abakaviiri 300 mg kaks korda päevas pluss lamivudiini 300 mg üks kord päevas, mõlemat kombinatsioonis tenofoviiri ja proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga 48 nädala jooksul. Täheldati HIV-1 RNA taseme sarnast langust, mõõdetuna keskmine kõveraalune pindala miinus algväärtus, näidates, et Kivexa rühm ei olnud halvem abakaviir pluss lamivudiin kaks korda ööpäevas rühmast (AAUCMB, vastavalt -1,65 log koopiat/ml versus -1,83 log koopiat/ml, 95% usaldusintervall -0,13, 0,38). 10 10 Patsientide arv, kellel HIV-1 RNA tase oli 48. nädalal <50 koopiat/ml (50% versus 47%) ja <400 koopiat/ml (54% versus 57%), oli samuti mõlemas grupis sarnane (ITT populatsioon). Ent kuna selles uuringus osalesid ainult mõõdukat ravi saanud patsiendid ning puudus gruppidevaheline tasakaal esialgse viiruse hulga osas, tuleb neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Uuringus ESS30008 randomiseeriti 260 viroloogilise supressiooniga patsienti, kes said esmavaliku raviks 300 mg abakaviiri pluss 150 mg lamivudiini kaks korda päevas ja proteaasi inhibiitorit või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit, jätkama seda raviskeemi või üle minema Kivexa pluss proteaasi inhibiitori või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori kasutamisele 48 nädala jooksul. 48. nädala tulemused näitasid, et Kivexa grupis saavutati sarnane viroloogiline ravivastus kui abakaviiri pluss lamivudiini grupis: see baseerus patsientide arvul, kellel HIV-1 RNA tase oli <50 koopia/ml (vastavalt 90% ja 85%, 95% usaldusintervall -2,7, 13,5).

Müügiloa hoidja ei ole abakaviiri/lamivudiini kombinatsiooni jaoks välja selgitanud genotüübilise tundlikkuse skoori (GSS, genotypic sensitivity score). Tabelis on esitatud CAL30001 uuringus ravikogemusega patsientidel, kellel 48. nädalal oli HIV-RNA <50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi määratud optimeeritud baasravi (OBT, optimized background therapy). Hinnati ka peamiste IAS-USA määratletud mutatsioonide mõju abakaviiri või lamivudiini ravivastusele ja mitme mitte-pöördtranskriptaasiinhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonide arvule uuringu alguses olemasolevatest mutatsioonidest. GSS saadi Monogrami aruannetest, milles tundlikele viirustele määrati väärtused 1–4, tuginedes raviskeemi ravimite arvule, ja vähenenud tundlikkusega viirustele määrati väärtus 0. Genotüübilise tundlikkuse skoore ei saadud uuringu alguses kõigi patsientide kohta. CAL30001 uuringus saadi üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas abakaviiri kasutatavate ravimite rühmades samasugusel hulgal patsientidel GSS skoorid <2 või 2, mis 48. nädalaks vähendasid viiruskoopiate arvu edukalt <50 koopiale/ml.

Patsientide osakaal CAL30001 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid

<50 koopiat/mlgenotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi.

Genotüübiline Kõik 0–1 2–5 6+ Kõik tundlikkuse skoor OBT korral 2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%) >2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%) Teadmata 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%) Kõik 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%) 1 Peamised IAS-USA määratletud abakaviiri või lamivudiini mutatsioonid ja mitme mitte-pöördtranskriptaasi inhibiitori resistentsusega seotud mutatsioonid

CNA109586 (ASSERT) ja CNA30021 uuringutes saadi ravi –naiivsete patsientide genotüübiandmed patsientide alarühma skriinimisel või uuringu alguses ja nende patsientide kohta, kes vastasid ravi ebaõnnestumise viroloogilistele kriteeriumitele. CNA30021 uuringu patsiendi alarühma osalised andmed on esitatud alltoodud tabelis, kuid neid tuleb tõlgendada ettevaatusega. Ravimitundlikkuse skoorid määrati iga patsiendi viiruse genotüübi kohta, kasutades ANRS 2009 HIV-1 genotüübilise ravimiresistentsus algoritmi. Igale skeemis olevale tundlikule ravimile määrati skoor 1 ja ravimitele, mille kohta ANRS-i algoritm ennustas resistentsust, määrati väärtus 0.

Patsientide osakaal CNA30021 uuringus, kellel 48. nädalal oli viiruskoopiaid <50 koopiat/ml, genotüübilise tundlikkuse skoori järgi OBT korral ja uuringu alguse mutatsioonide arvu järgi.

Genotüübiline Kõik 0–1 2–5 6+ Kõik tundlikkuse skoor OBT korral 2 2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%) >2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%) Kõik 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) 1 Peamised IAS-USA (detsember 2009) määratud mutatsioonid abakaviiri või lamivudiini jaoks

Abakaviiri ja lamivudiini üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas manustamist võrreldi HIV-infektsiooniga lastel läbi viidud randomiseeritud mitmekeskuselises kontrollitud uuringus. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimit vastavalt Maailma Tervishoiuorganisatsiooni ravijuhistes (HIV-infektsiooni retroviirusvastane ravi väikelastel ja lastel, 2006) sisalduvatele kehakaalul põhinevatele soovitustele.

Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuringualust jätkama ravimite manustamist kaks korda ööpäevas või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas veel vähemalt 96 nädala jooksul. Selles populatsioonis said 104 patsienti, kes kaalusid vähemalt 25 kg, 600 mg abakaviiri ja 300 mg lamivudiini Kivexa kujul üks kord ööpäevas; ravi kestuse mediaan oli 596 päeva.

Selles uuringus randomiseeritud 669 uuringualuse (vanuses 12 kuud kuni  17 aastat) seas saavutati abakaviiri/lamivudiini üks kord ööpäevas manustamise rühmas samaväärsed tulemused võrreldes kaks korda ööpäevas manustamise rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud samaväärsuse piirväärtusele -12% esmase tulemusnäitaja (viiruse hulk < 80 koopiat/ml 48. nädalal) ja teisese tulemusnäitaja (96. nädalal) ning kõikide teiste uuritud läviväärtuste (< 200 koopiat/ml, < 400 koopiat/ml, < 1000 koopiat/ml) osas, mis kõik jäid samaväärsuse piiridesse. Heterogeensuse suhtes testivad alarühma analüüsid (üks versus kaks korda ööpäevas) ei näidanud soo, vanuse ega randomiseerimise aegse viiruse hulga märkimisväärset mõju. Järeldused toetasid samaväärsust hoolimata analüüsimeetodist. 104 Kivexa’t saanud patsiendi (sh 25...40 kg kehakaaluga patsientide) seas oli viiruse supressioon sarnane.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annustes abakaviiri ja lamivudiini sisaldav kombineeritud tablett on bioekvivalentne eraldi manustatud lamivudiini ja abakaviiriga. Seda on demonstreeritud ühekordse annuse 3-grupilises ristuva ülesehitusega bioekvivalentsusuuringus, kus hinnati tervetele täiskasvanutele (n=30) manustatud kombineeritud tablette (tühja kõhuga) versus 2 x 300 mg abakaviiri tablette pluss 2 x 150 mg lamivudiini tablette (tühja kõhuga) versus koos suure rasvasisaldusega einega manustatud kombineeritud tablette. Tühja kõhuga manustamise puhul ei täheldatud olulist erinevust imendumise ulatuse osas, mida mõõdeti iga komponendi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) järgi. Kombineeritud tablettide tühja ja täiskõhuga manustamise võrdlemisel ei ilmnenud toidu kliiniliselt olulist mõju. Need tulemused näitavad, et kombineeritud tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Järgnevalt on kirjeldatud lamivudiini ja abakaviiri farmakokineetilisi omadusi. Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imenduvad abakaviir ja lamivudiin seedetraktist kiiresti ja hästi. Suu kaudu manustatud abakaviiri ja lamivudiini absoluutne biosaadavus täiskasvanutel on vastavalt umbes 83% ja 80...85%. Keskmine maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t ) on umbes 1,5 tundi ja 1 tund vastavalt abakaviiri ja lamivudiini puhul. Pärast abakaviiri ühekordse 600 mg annuse manustamist on keskmine (CV) C 4,26 g/ml (28%) ja keskmine (CV) AUC 11,95 g.h/ml (21%). Pärast lamivudiini korduvat suukaudset manustamist annuses 300 mg üks kord päevas seitsme päeva jooksul on keskmine (CV) tasakaalukontsentratsiooni faasi C 2,04 g/ml (26%) ja keskmine (CV) AUC 8,87 g.h/ml (21%). Jaotumine Abakaviiri ja lamivudiini intravenoosse manustamise uuringutest on ilmnenud, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 0,8 ja 1,3 l/kg. In vitro plasmavalkudega seonduvuse uuringud näitavad, et terapeutiliste kontsentratsioonide puhul seondub abakaviir inimese plasmavalkudega vaid vähesel või mõõdukal määral (49%). Lamivudiinil on terapeutilise annusevahemiku piirides lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus plasmavalkudega in vitro (<36%). See näitab vähest tõenäosust teiste ravimitega koostoimete tekkeks väljatõrjumise teel seosest plasmavalkudega. Andmed näitavad, et abakaviir ja lamivudiin tungivad kesknärvisüsteemi (KNS) ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku (TSV). Abakaviiriga läbi viidud uuringutest on ilmnenud TSV/plasma AUC suhe vahemikus 30...44%. Kui abakaviiri manustatakse annuses 600 mg 2 korda päevas, on maksimaalse kontsentratsiooni väärtused 9 korda suuremad kui abakaviiri IC (0,08 g/ml või 0,26 M). Lamivudiini keskmine TSV/plasmakontsentratsiooni suhe oli 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist ligikaudu 12%. Lamivudiini tegelik kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ja selle seos kliinilise toimega on teadmata.

Biotransformatsioon

Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, umbes 2% manustatud annusest eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Inimesel toimub metabolism põhiliselt alkoholdehüdrogenaasi abil ja

glükuronisatsiooni kaudu 5’-karboksüülhappeks ja 5’-glükuroniidiks, mis moodustavad umbes 66% manustatud annusest. Need metaboliidid erituvad uriiniga. Lamivudiini üldises eliminatsioonis on metabolismil minimaalne tähtsus. Valdavalt eritub lamivudiin muutumatul kujul neerude kaudu. Metaboolsete koostoimete tekkimise tõenäosus lamivudiiniga on väike tema vähese metabolismi tõttu maksas (5...10%).

Eritumine

Abakaviiri keskmine poolväärtusaeg on umbes 1,5 tundi. Pärast 300 mg abakaviiri kaks korda päevas korduvat suukaudset manustamist ei teki abakaviiri olulist kuhjumist. Abakaviiri eliminatsioon toimub metabolismi teel maksas, millele järgneb metaboliitide eritumine peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub metaboliitidena või muutumatul kujul umbes 83% abakaviiri manustatud annusest, ülejäänud osa eritub roojaga.

Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 18...19 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on umbes 0,32 l/t/kg, millest valdava osa moodustab renaalne kliirens (>70%), mis toimub läbi orgaanilise katioonse transportsüsteemi. Neerukahjustusega patsientidega läbi viidud uuringutest ilmnes, et neerufunktsiooni häire mõjutab lamivudiini eliminatsiooni. Kivexa’t ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Rakusisene farmakokineetika

Uuringus, kus 20 HIV-infektsiooniga patsienti said 300 mg abakaviiri kaks korda päevas (enne 24-tunnist proovivõtmise perioodi manustati ainult üks 300 mg annus), oli geomeetriline keskmine terminaalne karboviir-TP intratsellulaarne poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsiooni faasis 20,6 tundi, samas uuringus oli abakaviiri geomeetriline keskmine plasma poolväärtusaeg 2,6 tundi. 27 HIV-infektsiooniga patsiendi osalusega ristuva ülesehitusega uuringus oli karboviir-TP intratsellulaarne ekspositsioon suurem 600 mg abakaviiri üks kord päevas (AUC + 32%, C + 99% ja C + 18%) kui 300 mg kaks korda päevas manustamisel. Patsientidel, kes said lamivudiini min 300 mg üks kord ööpäevas, oli lamivudiini-TP terminaalne rakusisene poolväärtusaeg ja lamivudiini poolväärtusaeg plasmas sarnased (vastavalt 16-19 tundi ja 18-19 tundi). 60 terve vabatahtlikuga läbiviidud ristuva ülesehitusega uuringus olid intratsellulaarse lamivudiin-TP farmakokineetilised näitajad sarnased (AUC ja C ) või väiksemad (C – 24%) 300 mg lamivudiini üks kord päevas kui 150 mg lamivudiini kaks korda päevas manustamisel. Üldiselt need andmed toetavad 300 mg lamivudiini ja 600 mg abakaviiri üks kord päevas kasutamist HIV-infektsiooniga patsientide raviks. Lisaks on selle üks kord päevas manustatava kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust demonstreeritud keskses kliinilises uuringus (CNA30021 – vt Kliiniline kogemus). Patsientide erigrupid Maksakahjustus Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi abakaviiri ja lamivudiini kohta. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas. Abakaviiri farmakokineetikat on uuritud kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...6), kellele manustati ühekordne 600 mg annus: keskmine (vahemik) – AUC väärtus oli 24.1 (10.4 kuni 54.8) µg.h/ml. Tulemused näitasid, et abakaviiri AUC suurenes keskmiselt (90%CI) 1,89 korda [1,32; 2,70] ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 1,58 korda [1,22; 2,04]. Abakaviiri plasmakontsentratsiooni olulise varieeruvuse tõttu kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole võimalik anda kindlat annuse vähendamise soovitust.

Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire

ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Abakaviiri puhul saadud andmete põhjal ei soovitata Kivexa’t kasutada mõõduka või raske

maksakahjustusega patsientidel. Neerukahjustus

Farmakokineetilised andmed on saadud eraldi lamivudiini ja abakaviiri kohta. Abakaviir metaboliseerub peamiselt maksas, umbes 2% abakaviirist eritub muutumatul kujul uriiniga. Abakaviiri farmakokineetika lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Uuringutest lamivudiiniga on ilmnenud, et neerufunktsiooni häirega patsientidel suureneb plasmakontsentratsioon (AUC) kliirensi aeglustumise tõttu. Kivexa’t ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min, kuna see ei võimalda vajalikku annuse kohandamist. Eakad patsiendid

Puuduvad farmakokineetilised andmed üle 65-aastaste patsientide kohta. Lapsed

Lastele manustamisel imendub abakaviir suukaudsetest ravimvormidest kiiresti ja hästi. Laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades nii suukaudse lahuse kui tablettide sama ööpäevast koguannust. Lamivudiini absoluutne biosaadavus (ligikaudu 58...66%) oli alla 12-aastastel lastel madalam ja varieeruvam. Kuid tablettidega läbi viidud laste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et ravimi manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse samaväärsed AUC väärtused kui ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas, kasutades sama ööpäevast koguannust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Välja arvatud negatiivne in vivo roti mikrotuumade test, ei ole andmeid abakaviiri ja lamivudiini kombinatsioonpreparaadi kasutamise kohta katseloomadel.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Bakteriaalsetes testides ei olnud abakaviir ega lamivudiin mutageense toimega, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni imetajarakkudel teostatud in vitro testides, näiteks hiire lümfoomirakkude testis. Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooniga teostatud in vivo roti mikrotuumade testi tulemused olid negatiivsed.

In vivo uuringutes ei ole lamivudiini kliinilistest plasmakontsentratsioonidest 40...50 korda kõrgemate puhul genotoksilist toimet leitud. Abakaviiril on suurte kontsentratsioonide puhul nii in vitro kui in vivo nõrk kromosoome kahjustav toime.

Abakaviiri ja lamivudiini kombinatsiooni kartsinogeensust ei ole uuritud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega ei ole lamivudiinil kartsinogeenset toimet täheldatud. Kartsinogeensusuuringutes, kus abakaviiri manustati suu kaudu hiirtele ja rottidele, täheldati nii pahaloomuliste kui mitte-pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemist. Pahaloomulisi kasvajaid leiti mõlema liigi isasloomade eesnahanäärmetest ja emasloomade kliitorinäärmetest, samuti isaste rottide kilpnäärmest ja emaste rottide maksast, kusepõiest, lümfisõlmedest ja nahaaluskoest lähtununa.

Enamik neist kasvajatest tekkis abakaviiri suurima annuse kasutamisel, mis hiirtel oli 330 mg/kg/päevas ja rottidel 600 mg/kg/päevas. Erandiks oli eesnahanäärmetest lähtunud kasvaja, mis tekkis hiirtel annuse 110 mg/kg kasutamisel. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid hiirtel ja rottidel,

mis ei avaldanud ebasoodsat mõju, on 3...7 korda suuremad ravi ajal inimesel saavutatavast

süsteemsest plasmakontsentratsioonist. Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski. Korduva manustamise toksilisus

Toksikoloogilistes uuringutes suurenes abakaviirravi toimel rottide ja ahvide maksa kaal. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Puuduvad kliiniliste uuringute andmed abakaviiri hepatotoksilise toime kohta. Lisaks ei ole inimesel täheldatud abakaviiri metabolismi autoinduktsiooni ega teiste maksas metaboliseeruvate ravimite metabolismi indutseerimist. Pärast abakaviiri manustamist kahe aasta jooksul täheldati hiirte ja rottide südames kerget müokardi degeneratsiooni. Süsteemsed plasmakontsentratsioonid olid 7...24 korda suuremad inimesel saavutatavast süsteemsest kontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsioonitoksikoloogia

Reproduktsioonitoksilisuse loomkatsetes läbisid lamivudiin ja abakaviir platsentat.

Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne, kuid on põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel.

Abakaviiri puhul on toksilist toimet embrüole ja lootele täheldatud rottidel, kuid mitte küülikutel. Need leiud hõlmasid loote kehakaalu vähenemist, loote turseid ning skeletiväärarengute esinemissageduse suurenemist, varajast emakasisest surma ja surnultsünde. Nende leidude põhjal ei ole võimalik teha järeldusi abakaviiri teratogeense toime kohta.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et abakaviiril ja lamivudiinil puudub mõju isas- ja emasloomade viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu magneesiumstearaat mikrokristalne tselluloos naatriumtärklisglükollaat

Tableti kate Opadry Orange YS-1-13065-A, mis sisaldab: hüpromelloos titaandioksiid makrogool 400 polüsorbaat 80 päikeseloojangukollane FCF (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 tabletti läbipaistmatutes valgetes (PVC/PVDC-alumiinium/paber) lastekindlates blisterpakendites. Multipakendid sisaldavad 90 tabletti (kolme 30 tabletiga pakendit) läbipaistmatutes valgetes (PVC/PVDC-alumiinium) lastekindlates blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/298/002 EU/1/04/298/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2004 Müügiloa uuendamise kuupäev: 17. november 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.emea.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD)

TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Käesoleva ravimi PSURi esitamise nõuded on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c lõikes 7 sätestatud liidu võrdluskuupäevade loetelus (EURD loetelu) ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud hilisemates ajakohastatud versioonides.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Abakaviiriga seotud ülitundlikkus

Igas abakaviiri sisaldava ravimi pakendis on infokaart, mida patsiendid peavad endaga alati kaasas kandma. Selles kirjeldatakse allergilise reaktsiooni sümptomeid ja hoiatatakse patsiente, et abakaviiri sisaldava ravimiga ravi jätkamisel võivad need reaktsioonid olla eluohtlikud. Infokaart sisaldab ka hoiatust selle kohta, et kui ravi abakaviiri sisaldava ravimiga lõpetatakse sellist tüüpi reaktsioonide tõttu, ei tohi patsient kunagi uuesti kasutada seda ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit, sest see võib lõppeda eluohtliku vererõhu languse või sumaga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivexa 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Kaetud tablett sisaldab 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini

3. ABIAINED

Sisaldab päikeseloojangukollast (E110), lisainformatsioon vt pakendi infoleht

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Eemaldage pakendist infokaart, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet

HOIATUS! Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel kontakteeruge OTSEKOHE oma arstiga

„Rebi siit“

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30C

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/298/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kivexa

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Läbipaistvasse plastikmaterjali pakitud 90 tableti (kolm 30 kaetud tabletiga pakendit) välisetikett (Blue Box’iga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivexa 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Kaetud tablett sisaldab 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini

3. ABIAINED

Sisaldab päikeseloojangukollast (E110), lisainformatsioon vt pakendi infoleht

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend sisaldab 90 kaetud tabletti (kolm pakendit 30 tabletiga)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS! Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel kontakteeruge OTSEKOHE oma arstiga

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30C

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/298/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

kivexa

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

90 tabletti (kolme 30 kaetud tabletiga pakendit) sisaldavad multipakendid – ilma blue box’ita – BLISTERPAKENDI VÄLISPAKEND 30 TABLETTI

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivexa 600 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid abakaviir/lamivudiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Kaetud tablett sisaldab 600 mg abakaviiri (abakaviirsulfaadina) ja 300 mg lamivudiini

3. ABIAINED

Sisaldab päikeseloojangukollast (E110), lisainformatsioon vt pakendi infoleht

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kaetud tabletti Multipakendi komponent, ei müüda eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Eemaldage pakendist infokaart, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet

HOIATUS! Ülitundlikkusreaktsioonile viitavate sümptomite ilmnemisel kontakteeruge OTSEKOHE oma arstiga

„Rebi siit“

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30C

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kivexa 600 mg/300 mg tabletid abakaviir/lamivudiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

ViiV Healthcare BV

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUBER

Partii nr:

5. MUU

KIVEXA TABLETTIDE INFOKAART

POOL 1

Kuna Kivexa sisaldab abakaviiri, võib mõnedel Kivexa’t kasutavatel patsientidel tekkida ülitundlikkusreaktsioon (raskekujuline allergiline reaktsioon), mis võib olla eluohtlik, kui ravi Kivexa’ga jätkatakse. VÕTKE OTSEKOHE ÜHENDUST OMA ARSTIGA, et küsida nõu Kivexa-ravi katkestamise kohta juhul, kui:

1) teil tekib nahalööve VÕI

2) teil tekib üks või enam sümptomit vähemalt KAHEST järgnevast grupist

• palavik
• hingeldus, kurguvalu või köha
• iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu
• tugev väsimus, valud või üldine halb enesetunne

Kui te olete Kivexa-ravi katkestanud selle reaktsiooni tõttu, EI TOHI TE ENAM KUNAGI KASUTADA Kivexa’t ega ühtegi teist abakaviiri sisaldavat ravimit (nt Ziagen, Triumeq või Trizivir), kuna tundide jooksul võib tekkida eluohtlik vererõhu langus või surm.

POOL 2

Kontakteeruge otsekohe oma arstiga, kui te arvate, et teil on tekkinud ülitundlikkusreaktsioon Kivexa suhtes. Märkige siia oma arsti kontaktandmed:

Doktor: .......................……………… Tel: ...................……………………………….

Kui te ei saa oma arstiga ühendust, pöörduge kohe lähimasse haiglasse.

Lisaküsimuste tekkimisel Kivexa kohta kontakteeruge [siia tuleb märkida kohaliku esinduse nimi ja telefoninumber]