RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Klacid SR 500 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg klaritromütsiini. INN. Clarithromycinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks tablett sisaldab 115 mg laktoosi ja 15,3 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett. Kollane ovaalse kujuga toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid: kroonilise bronhiidi ägenemine, pneumoonia (tundlikkus: vt lõigud 4.4 ja 5.1), tonsillofarüngiit, sinusiit, naha ja pehmete kudede infektsioon (tundlikkus: vt lõigud 4.4 ja 5.1), otiit (alternatiivina penitsilliinallergia korral), erütrasm, legionelloos, klamüdioos, atüüpilised mükobakterioosid, mükoplasmoos, läkaköha, difteeria, kampülobakterioos, Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi kombineeritud ravi.

Kiiresti süvenevate ja/või süsteemsete nähtudega ägedate odontogeensete infektsioonide ravi lisaks hambaravile penitsilliinallergiaga patsientidel. Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Kliiniliselt oluline toimespekter. Bordetella, Campylobacter, Chlamydia, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae (esineb resistentseid tüvesid), Legionella, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycoplasma, Staphylococcus (esineb resistentseid tüvesid), Streptococcus (välja arvatud penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (esineb resistentseid tüvesid), Ureaplasma urealyticum.

Klacid SR 500 mg on näidustatud täiskasvanutele ja vähemalt 12-aastastele lastele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja üle 12-aastased lapsed Soovitatav Klacid SR 500 mg annus täiskasvanutele ja üle 12-aastastele lastele on 500 mg üks kord ööpäevas koos toiduga. Raskemate infektsioonide korral võib annust suurendada 1000 mg-ni üks kord

ööpäevas (kaks 500 mg toimeainet modifitseeritult vabastava tabletti). Tavaline ravi kestus on 5...14 päeva, v.a olmetekkese pneumoonia ja sinusiidi ravi, mis kestab 6...14 päeva.

Odontogeensed infektsioonid Odontogeensete infektsioonide ravis on soovitatav Klacid SR 500 mg annus üks 500 mg tablett üks kord ööpäevas. Ravi peab kestma vähemalt 5 päeva, kuid seda võib pikendada vastavalt haiguse raskusele.

Neerukahjustusega patsiendid Märkimisväärse neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min) ei tohi Klacid SR 500 mg kasutada, kuna selle toote manustamisel ei ole võimalik klaritromütsiini annust sobivalt vähendada. Selles patsiendirühmas võib kasutada klaritromütsiini kiirelt vabastavaid tablette (vt lõik 4.3). Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), tuleb klaritromütsiini annust vähendada poole võrra, mis on klaritromütsiini modifitseeritult vabastavate tablettide maksimaalne ööpäevane annus.

Lapsed Klacid SR ei ole soovitatav kasutada alla 12-aastastel lastel. Klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide kasutamist alla 12-aastastel lastel ei ole uuritud. 6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on kliinilised uuringud läbi viidud klaritromütsiini pediaatrilise suspensiooniga. Seetõttu tuleb alla 12-aastastel lastel kasutada klaritromütsiini pediaatrilist suspensiooni (suukaudse suspensiooni graanuleid). Klacid SR ohutus ja efektiivsus odontogeensete infektsioonide ravis noorukitel vanuses 12...17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne. Tablett tuleb alla neelata tervelt koos piisava hulga vedelikuga. Ärge purustage ega närige Klacid SR 500 mg tablette.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, makroliidantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kuna ööpäevane annus ei saa olla väiksem kui 500 mg, on klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid vastunäidustatud patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min. Selles patsiendirühmas tuleb kasutada teisi ravimvorme. Klaritromütsiini samaaegne manustamine koos järgmiste ravimitega on vastunäidustatud:

• astemisool, tsisapriid, domperidoon, pimosiid või terfenadiin, kuna selle tulemusena võib pikeneda QT-intervall ja tekkida südame rütmihäired, kaasa arvatud ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon ja torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• tikagreloor, ivabradiin või ranolasiin.
• tungaltera alkaloidid (nt ergotamiin või dihüdroergotamiin), sest selle tulemusel võib tekkida ergotamiinimürgistus (vt lõik 4.5).
• suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5).
• lomitapiid (vt lõik 4.5).
• HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid), mis metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt (lovastatiin või simvastatiin), kuna esineb müopaatia, sh rabdomüolüüsi suurenenud tekkerisk (vt lõik 4.5).
• kolhitsiin. Sarnaselt teistele tugevatele CYP3A4 inhibiitoritele ei tohi klaritromütsiini kasutada patsientidel, kes võtavad kolhitsiini.

Klaritromütsiini ei tohi anda patsientidele, kellel on elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia või hüpomagneseemia – riski tõttu pikenenud QT intervalli tekkeks).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel, kellel on kaasnev neerukahjustus.

Klaritromütsiini ei tohi anda patsientidele, kellel on anamneesis QT intervalli pikenemine (kaasasündinud või registreeritud omandatud QT intervalli pikenemine) või ventrikulaarne südame rütmihäire, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arst ei tohi ilma eelneva kasude ja riskide hoolika kaalumiseta rasedale naisele klaritromütsiini välja kirjutada, eriti raseduse esimese kolme kuu jooksul (vt lõik 4.6).

Klaritromütsiin metaboliseerub peamiselt maksa kaudu. Seega tuleb maksafunktsiooni häirega patsientidele seda antibiootikumi manustada ettevaatusega. Klaritromütsiini tuleb ettevaatusega manustada ka mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele.

Seoses klaritromütsiiniga on teatatud maksafunktsiooni häiretest, sh maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest ja/või kolestaatilisest hepatiidist koos ikterusega või ilma. Need maksafunktsiooni häired võivad olla tõsised ning on tavaliselt pöörduvad. Teatatud on surmaga lõppenud maksapuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnel patsiendil võis eelnevalt olla maksahaigus või nad kasutasid teisi maksatoksilisi ravimeid. Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravi ja pöörduksid oma arsti poole, kui neil tekivad maksahaiguse nähud ja sümptomid, nagu isutus, ikterus, tume uriin, kihelus või valulikkus kõhus.

Peaaegu kõigi antibakteriaalsete toimeainete, sh makroliidide korral on teatatud pseudomembranoossest koliidist, mis võib raskuselt ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Peaaegu kõigi antibakteriaalsete toimeainete, sh ka klaritromütsiini kasutamisel on teatatud Clostridioides difficile’ga seotud kõhulahtisusest (CDAD), mis võib raskuselt ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini. Ravi antibakteriaalsete toimeainetega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, mis võib viia Clostridioides difficile ülekasvule. Kõigil patsientidel, kellel esineb antibiootikumide kasutamise järgselt kõhulahtisus, tuleb arvestada CDAD-ga. Kuna CDAD tekkest on teatatud kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete toimeainete manustamist, on vajalik hoolikas meditsiiniline anamnees. Seetõttu tuleb kaaluda klaritromütsiinravi katkestamist vaatamata näidustusele. Tuleb teostada mikrobioloogiline uuring ja alustada adekvaatset ravi. Peristaltikat pärssivaid ravimeid tuleb vältida. Kolhitsiin Turuletulekujärgselt on teatatud kolhitsiinimürgistustest klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegsel kasutamisel, eeskätt eakatel, kusjuures mõnel juhul esines patsiendil neerupuudulikkus. Mõnedel sellistest patsientidest on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.5). Klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel triasolobensodiasepiinide, nt triasolaami ja intravenoosse või oromukosaalse midasolaamiga on soovitav ettevaatus (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Patsientidel, kes said ravi makroliididega, sh klaritromütsiiniga, on täheldatud QT intervalli pikenemist, mis peegeldab mõju südame repolarisatsiooniajale; sellega kaasneb risk südamearütmiate ja torsade de pointes tekkeks (vt lõik 4.8). Suurenenud riski tõttu QT intervalli pikenemiseks ja ventrikulaarsete arütmiate (sh torsade de pointes) tekkeks on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud patsientidele, kes võtavad astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi või terfenadiini, patsientidele, kellel on hüpokaleemia, ja patsientidele, kellel on varem esinenud QT intervalli pikenemine või ventrikulaarne südamearütmia (vt lõik 4.3). Lisaks tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega:

• südame isheemiatõve, raske südamepuudulikkuse, südame juhtehäirete või kliiniliselt olulise bradükardiaga patsientidel;

• patsientidel, kes samaaegselt võtavad teisi QT intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid, mis

ei ole vastunäidustatud. Epidemioloogilised uuringud, milles on hinnatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ohtu makroliidide kasutajatel, on olnud varieeruvate tulemustega. Mõnes ülevaateuuringus on siiski tuvastatud harva lühiajalist arütmia, müokardiinfarkti ja kardiovaskulaarse suremuse riski seoses makroliididega (sh klaritromütsiiniga). Klaritromütsiini määramisel patsiendile tuleb kaaluda nii neid leide kui ka ravist tulenevat kasu.

Pneumoonia Streptococcus pneumoniae suureneva resistentsuse tõttu makroliidide suhtes on tähtis, et klaritromütsiini väljakirjutamisel olmetekkese pneumoonia raviks on teostatud tundlikkuse uuring. Haiglatekkese pneumoonia korral tuleb klaritromütsiini kasutada kombinatsioonis täiendavate sobivate antibiootikumidega.

Kerge kuni mõõduka raskusega naha ja pehmete kudede infektsioonid Nende infektsioonide põhjustajateks on kõige sagedamini Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, mis mõlemad võivad olla resistentsed makroliidide suhtes. Seetõttu on tähtis määrata tundlikkus. Juhul kui ei saa kasutada beetalaktaamantibiootikume (nt allergia tõttu), võivad esmavaliku ravimiks olla teised antibiootikumid, nt klindamütsiin. Praegu arvatakse, et makroliidid mängivad rolli vaid mõnede naha ja pehmete kudede infektsioonide ravis, nt need, mille põhjustajaks on Corynebacterium minutissimum, roosi või acne vulgaris’e puhul ning olukorras kus penitsilliinravi ei saa kasutada.

Raskete ägedate ülitundlikkusreaktsioonide, nt anafülaksia, raskete naha kõrvaltoimete (nt ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (AGEP), Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning ravimist tingitud koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega esineva lööbe (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)) korral tuleb klaritromütsiinravi otsekohe lõpetada ja alustada viivitamatult sobivat ravi.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse üheaegselt ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ensüümi (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inihibiitorid (statiinid) Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini määramisel koos teiste statiinidega tuleb olla ettevaatlik. Klaritromütsiini ja statiine võtvatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes. Olukorras, kus samaaegne klaritromütsiini ja statiinide kasutamine on möödapääsmatu, on soovitatav määrata statiine väikseimas võimalikus annuses. Kaaluda võib sellise statiini kasutamist, mis ei sõltu CYP3A metabolismist (nt fluvastatiin) (vt lõik 4.5). Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin Klaritromütsiini samaaegne kasutamine suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nt sulfonüüluuread) ja/või insuliiniga võib põhjustada olulist hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikalt jälgida glükoosisisaldust (vt lõik 4.5).

Suukaudsed antikoagulandid Klaritromütsiini manustamisel koos varfariiniga esineb risk tõsise verejooksu tekkeks ja INR (International Normalized Ratio) ning protrombiiniaja väärtuste oluliseks suurenemiseks (vt lõik 4.5). Kuni patsiendile manustatakse üheaegselt klaritromütsiini ja suukaudset antikoagulanti, tuleb sagedasti kontrollida INR ja protrombiiniaega. Klaritromütsiini manustamisel koos otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega, nagu dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan ja edoksabaan, tuleb rakendada ettevaatust, eriti suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.5).

Mistahes antimikroobse ravi, sh klaritromütsiini kasutamisel H. pylori raviks võib esineda ravimresistentseid mikroorganisme.

Sarnaselt teistele antibiootikumidele võib pikaajalise kasutamise tagajärjel tekkida mittetundlike bakterite ja seente kolooniate hulga suurenemine. Kui tekivad superinfektsioonid, tuleb alustada sobivat ravi.

Samuti tuleb tähelepanu pöörata ristuva resistentsuse võimalusele klaritromütsiini ja teiste makroliidravimite vahel, aga ka linkomütsiini ja klindamütsiiniga.

Abiained Klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Üks tablett sisaldab 15,3 mg (0,665 mmol) naatriumi. Kui patsiendid saavad kaks toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti üks kord ööpäevas, on naatriumi kogus (30,6 mg ühes annuses) võrdne 1,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. See ravim võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Järgmiste ravimite kasutamine on rangelt vastunäidustatud võimalike raskete ravimi koostoimete tõttu.

Astemisool, tsisapriid, domperidoon, pimosiid ja terfenadiin Klaritromütsiini ja tsisapriidi samaaegselt saanud patsientidel on teatatud tsisapriidi taseme tõusust. See võib põhjustada QT intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’t. Sarnaseid toimeid on täheldatud patsientidel, kes võtavad samaaegselt klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3).

On teatatud, et makroliidid muudavad terfenadiini metabolismi, mis põhjustab terfenadiini taseme tõusu, mis mõnikord on seotud selliste südame rütmihäirete, nagu QT-intervalli pikenemise, ventrikulaarse tahhükardia, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’iga (vt lõik 4.3). Ühes uuringus 14 tervel vabatahtlikul põhjustas klaritromütsiini ja terfenadiini samaaegne manustamine terfenadiini happelise metaboliidi seerumitaseme kahe- kuni kolmekordse tõusu ja QT intervalli pikenemise, mis ei põhjustanud kliiniliselt märgatavat toimet. Sarnaseid toimeid on täheldatud ka astemisooli ja teiste makroliidide samaaegsel manustamisel.

Tungaltera alkaloidid Turuletulekujärgsed teated näitavad, et klaritromütsiini samaaegne manustamine koos ergotamiini või dihüdroergotamiiniga on seotud ägeda ergotamiini toksilisusega, mida iseloomustavad vasospasm ja isheemia jäsemetes ning teistes kudedes, sh kesknärvisüsteemis. Klaritromütsiini ja tungaltera alkaloidide samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Suukaudne midasolaam Suukaudse midasolaami manustamisel koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC seitsmekordselt. Suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid) Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest nende statiinide metabolism toimub ulatuslikult CYP3A4 vahendusel ning samaaegne ravi klaritromütsiiniga suurendab nende ainete kontsentratsioone plasmas. See omakorda suurendab müopaatia, sh rabdomüolüüsi riski. Samaaegselt klaritromütsiini ja statiinie kasutanud patsientide kohta on laekunud teateid rabdomüolüüsi juhtudest. Kui ravi klaritromütsiiniga on vältimatu, tuleb ravi ajaks katkestada lovastatiini või simvastatiini võtmine. Klaritromütsiini määramisel koos statiinidega tuleb rakendada ettevaatust. Olukorras, kus klaritromütsiini ja statiini samaaegne kasutamine on möödapääsmatu, on soovitatav määrata statiini väikseimas registreeritud annuses. Võib kaaluda sellise statiini kasutamist, mille metabolism ei ole

seotud CYP3A4 isoensüümiga (nt fluvastatiin). Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja

sümptomite suhtes. Kolhitsiin Kolhitsiin on CYP3A ja väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerivad klaritromütsiin ja teised makroliidid CYP3A ja Pgp. Kui klaritromütsiini ja kolhitsiini manustatakse koos, võib Pgp ja CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini ekspositsiooni suurenemisele. Klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Teiste ravimite toime klaritromütsiinile

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A4 (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, naistepuna ürt), võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tulemusel võib klaritromütsiini tase langeda allapoole terapeutilist piiri, mis viib toime vähenemiseni. Lisaks võib osutuda vajalikuks CYP3A4 indutseerija taseme jälgimine plasmas, kuna see võib olla suurenenud klaritromütsiini inhibeeriva toime tõttu CYP3A4 suhtes (vt ka vastavat tooteinfot manustatava CYP3A4 indutseerija kohta). Rifabutiini ja klaritromütsiini samaaegsel manustamisel oli tagajärjeks rifabutiini sisalduse suurenemine ja klaritromütsiini sisalduse vähenemine seerumis koos suurenenud riskiga uveiidi tekkeks.

Järgmised ravimid mõjutavad teadaolevalt või arvatavalt klaritromütsiini tsirkuleerivat kontsentratsiooni; vajalik võib olla klaritromütsiini annuse kohandamine või alternatiivse ravi kaalumine.

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin Tsütokroom P450 metabolismi süsteemi tugevad indutseerijad, nagu efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seega alandada klaritromütsiini sisaldust plasmas, samas suurendades ka mikrobioloogiliselt aktiivse metaboliidi 14- OH-klaritromütsiinitaset. Kuna klaritromütsiini ja 14-OH-klaritromütsiini mikrobioloogiline aktiivsus on erinevate bakterite suhtes erinev, võib oodatav ravitoime klaritromütsiini ja ensüümiindutseerijate koosmanustamisel nõrgeneda.

Etraviriin Etraviriin vähendas ekspositsiooni klaritromütsiinile; aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioon aga suurenes. Kuna 14-OH-klaritromütsiini aktiivsus Mycobacterium avium kompleksi (MAC) suhtes on vähenenud, võib olla muutunud üldine aktiivsus selle patogeeni suhtes; seetõttu tuleb MAC puhul kaaluda klaritromütsiini asemel alternatiivset ravi. Flukonasool 200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 500 mg klaritromütsiiniga kaks korda ööpäevas 21 tervele vabatahtlikule viis klaritromütsiini keskmise minimaalse tasakaalukontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemiseni vastavalt 33% ja 18% võrra. Samaaegne flukonasooli manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini tasakaalukontsentratsioone. Klaritromütsiini annuse kohandamine ei ole vajalik. Ritonaviir Farmakokineetiline uuring näitas, et 200 mg ritonaviiri iga kaheksa tunni järel ja 500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel koosmanustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel manustamisel ritonaviiriga suurenes klaritromütsiini C 31%, C suurenes 182% ja AUC suurenes 77%. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise min olulist täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidel tuleb siiski arvestada järgmisi annuse kohandamisi:

• patsientidel, kellel Cl on 30 kuni 60 ml/min, peab klaritromütsiini annust vähendama 50%;
• patsientidel, kellel Cl <30 ml/min, peab klaritromütsiini annust vähendama 75%;

• klaritromütsiini suuremaid annuseid kui 1 g ööpäevas ei tohi koos ritonaviiriga manustada.

Samasugust annuse kohandamist tuleb kaaluda neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise võimendajana koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviiri ja sakvinaviiriga (vt allpool lõik Kahesuunalised ravimite koostoimed).

Klaritromütsiini toime teistele ravimitele

CYP3A-põhised koostoimed Klaritromütsiini, mis teadaolevalt inhibeerib CYP3A, samaaegne manustamine ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, võib põhjustada ravimi kontsentratsioonide suurenemisi, mis võivad tugevdada või pikendada samaaegselt kasutatava ravimi ravi- ja kõrvaltoimeid.

Patsientidele, kes saavad CYP3A substraate astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi või terfenadiini, on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud, sest esineb risk QT intervalli pikenemiseks ja südamearütmiate tekkeks, sh ventrikulaarne tahhükardia, ventrikulaarne fibrillatsioon ja torsades de pointes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samuti on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud koos tungaltera alkaloidide, suukaudse midasolaami, peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate HMG CoA reduktaasi inhibiitorite (nt lovastatiin ja simvastatiin), kolhitsiini, tikagreloori, ivabradiini ja ranolasiiniga (vt lõik 4.3).

Klaritromütsiini ja lomitapiidi samaaegne manustamine on vastunäidustatud transaminaaside aktiivsuse olulise suurenemise võimaluse tõttu (vt lõik 4.3).

Ettevaatus on nõutav, kui klaritromütsiini manustatakse samaaegselt teiste teadaolevalt CYP3A ensüümi substraatideks olevate ravimitega, eeskätt juhul kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või kui selle substraadi metabolism antud ensüümi poolt on ulatuslik. Patsientidel, kes samaaegselt saavad klaritromütsiini, võib kaaluda annuse kohandamist ning võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsioone seerumis. Ravimid või ravimiklassid, mis teadaolevalt või arvatavalt metaboliseeruvad sama CYP3A isoensüümi vahendusel, on muuhulgas (loetelu ei ole täielik): alprasolaam, karbamasepiin, tsilostasool, tsüklosporiin, disopüramiid, ibrutiniib, metüülprednisoloon, midasolaam (intravenoosne), omeprasool, suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan), atüüpilised antipsühhootikumid (nt kvetiapiin), kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, siroliimus, takroliimus, triasolaam ja vinblastiin.

Ravimid, mis toimivad tsütokroom P450 süsteemis sarnase mehhanismiga teiste isoensüümide vahendusel, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat.

Turuletulekujärgselt on teatatud klaritromütsiini ja disopüramiidi (antiarütmikum) samaaegsel manustamisel tekkinud hüpoglükeemiast. Seetõttu tuleb klaritromütsiini ja disopüramiidi üheaegsel manustamisel jälgida vere glükoosisisaldust.

Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (OSAK-id) OSAK-id dabigatraan ja edoksabaan on väljavoolu transportija P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Rivaroksabaan ja apiksabaan metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel ning need on samuti P-gp substraadid. Klaritromütsiini manustamisel kombinatsioonis nende ravimitega tuleb rakendada ettevaatust, eriti suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate süsteemsete ja sissehingatavate kortikosteroididega tuleb kortikosteroidide võimaliku süsteemse saadavuse suurenemise tõttu rakendada ettevaatust. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida süsteemse kortikosteroidi kõrvaltoimete tekke suhtes.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin Teatud hüpoglükeemiliste ravimite, nt nategliniidi ja repagliniidi puhul tuleb arvestada CYP3A ensüümi inhibeerimisega klaritromütsiini poolt, mis võib nende ravimite samaaegsel kasutamisel põhjustada hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikas glükoosisisalduse jälgimine. Antiarütmikumid On turuletulekujärgseid teateid torsade de pointes’i tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel koos kinidiini või disopüramiidiga. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega tuleb elektrokardiogrammil jälgida QTc-intervalli pikenemist. Samuti tuleb jälgida kinidiini ja disopüramiidi kontsentratsioone seerumis.

Hüdroksüklorokviin ja klorokviin Patsientidel, kes saavad neid ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega, kuna see võib põhjustada südame rütmihäireid ja tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid.

Omeprasool Tervetele täiskasvanutele anti klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) kombinatsioonis omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel suurenesid omeprasooli plasma tasakaalukontsentratsioonid (C , AUC ja t suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34%). Mao pH 24 tunni keskmine väärtus oli 5,2, kui omeprasooli manustati üksi, ja 5,7, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga. Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A vahendusel ja samaaegne klaritromütsiini manustamine võib CYP3A inhibeerida. Klaritromütsiini samaaegne manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni. Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist tuleks kaaluda, kui neid ravimeid manustatakse samaaegselt koos klaritromütsiiniga.

Teofülliin, karbamasepiin Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui üht neist ravimitest manustatakse koos klaritromütsiiniga. Vajadusel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Tolterodiin Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 2D6 isovormi (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu. Selles populatsiooni alamrühmas põhjustab CYP3A inhibeerimine märkimisväärselt suurenenud tolterodiini kontsentratsioone seerumis. CYP3A inhibiitorite, nt klaritromütsiini olemasolul võib CYP2D6 aeglaselt metaboliseerival populatsioonil osutuda vajalikuks tolterodiini annust vähendada. Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam) Intravenoosse midasolaami koosmanustamisel klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes midasolaami AUC 2,7 korda. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti annuse kohandamiseks hoolikalt jälgida. Midasolaami manustamine oromukosaalselt, mis võimaldab vahele jätta ravimi presüsteemse eliminatsiooni etapi, annab tõenäoliselt pigem samasuguseid koostoimeid nagu täheldatud pärast midasolaami intravenoosset manustamist, mitte selliseid nagu pärast suukaudset manustamist (vt lõik 4.3 ja 4.5 Suukaudne midasolaam). Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mida metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, sh triasolaam ja alprasolaam. Bensodiasepiinide korral, mille eliminatsioon ei sõltu CYP3A-st (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), ei ole kliiniliselt oluline koostoime klaritromütsiiniga tõenäoline.

Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turuletulekujärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida.

Olemas on in vivo andmed inimesel, mis kirjeldavad koostoimet klaritromütsiini ja järgmiste ravimite vahel: aprepitant, eletriptaan, halofantriin ja ziprasidoon. Siiski, kuna in vitro andmed viitavad sellele, et need ravimid on CYP3A substraadid, tuleb nende samaaegsel manustamisel koos klaritromütsiiniga rakendada ettevaatust. Eletriptaani ei tohi manustada koos CYP3A inhibiitoritega nagu klaritromütsiin. On spontaanseid või avaldatud teateid CYP3A inhibiitorite, nagu klaritromütsiini ravimi koostoimetest koos tsüklosporiini, takroliimuse, metüülprednisolooni, vinblastiini ja tsilostasooliga.

Teised ravimite koostoimed

Digoksiin Digoksiin on arvatavalt väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp. Kui klaritromütsiini manustatakse koos digoksiiniga, võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on samuti teatatud suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest seerumis samaaegselt klaritromütsiini ja digoksiini saavatel patsientidel. Mõnedel patsientidel on avaldunud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh potentsiaalselt surmaga lõppevad arütmiad. Samal ajal kui patsiendid saavad samaaegselt digoksiini ja klaritromütsiini, peab jälgima digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegne suukaudne manustamine HIV-infitseeritud täiskasvanud patsientidele võib põhjustada zidovudiini tasakaalukontsentratsioonide vähenemist. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt suukaudselt manustatud zidovudiini imendumist, on seda koostoimet võimalik peaaegu täielikult vältida, jättes igakordse ravimite manustamise vahele 4-tunnise intervalli. See koostoime ei näi ilmnevat HIV-infitseeritud lastel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiini või dieoksüinosiiniga. See koostoime ei ole tõenäoline, kui klaritromütsiini manustatakse intravenoosselt.

Fenütoiin ja valproaat On esinenud spontaanseid või avaldatud teateid koostoimetest CYP3A inhibiitorite, sh klaritromütsiini ja ravimite vahel, mis teadaolevalt ei metaboliseeru CYP3A kaudu (nt fenütoiin ja valproaat). Nende ravimite puhul on soovitatav määrata nende seerumi taset, kui neid manustatakse samaaegselt klaritromütsiiniga. Teatatud on suurenenud kontsentratsioonidest. Kahesuunalised ravimite koostoimed

Atasanaviir Klaritromütsiin ja atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamise tagajärjel suurenes 2-kordselt klaritromütsiini ekspositsioon ja 14-OH-klaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70%, koos atasanaviiri AUC suurenemisega 28%. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 30 kuni 60 ml/min) peab klaritromütsiini annust vähendama 50% võrra. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <30 ml/min peab klaritromütsiini annust vähendama 75% võrra, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi. Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada.

Kaltsiumikanali blokaatorid Hüpotensiooni riski tõttu on soovitatav ettevaatus klaritromütsiini samaaegsel manustamisel kaltsiumikanali blokaatoritega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel (nt verapamiil, amlodipiin, diltiaseem). Koostoime tulemusena võivad suureneda nii klaritromütsiini kui ka kaltsiumikanali

blokaatorite kontsentratsioonid plasmas. Klaritromütsiini koos verapamiiliga võtnud patsientidel on

täheldatud hüpotensiooni, bradüarütmiaid ja laktatsidoosi. Itrakonasool Klaritromütsiin ja itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis viib kahesuunalisele ravimite koostoimele. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli taset plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini taset plasmas. Itrakonasooli ja klaritromütsiini samaaegselt võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir Klaritromütsiin ja sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja sakvinaviiri (pehmed želatiinkapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) samaaegne manustamine 12 tervele vabatahtlikule põhjustas vastavalt 177% ja 187% kõrgemad tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused kui sakvinaviiri manustamisel üksinda. Klaritromütsiini AUC ja C väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui klaritromütsiini manustamisel üksinda. Kahe ravimi koosmanustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatlusandmed ravimite koostoimete uuringutest, kus kasutati pehme želatiinkapsli ravimvormi, ei pruugi olla ülekantavad sakvinaviiri kasutamisest tulenevatele toimetele, kasutades kõva želatiinkapsli ravimvormi. Vaatlusandmed ainult sakvinaviiriga teostatud ravimite koostoimete uuringutest ei pruugi olla ülekantavad kõrvaltoimetele, mida on täheldatud sakvinaviir-/ritonaviirravi korral. Kui sakvinaviiri manustatakse koos ritonaviiriga, peab arvestama ritonaviiri võimaliku toimega klaritromütsiinile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klaritromütsiini kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete ja kliinilise kogemuse käigus saadud tulemuste põhjal ei saa välistada kõrvaltoimeid embrüofetaalsele arengule. Mõned vaatlusuuringud, milles hinnati klaritromütsiini ekspositsiooni raseduse esimesel ja teisel trimestril, näitasid suurenenud raseduse katkemise riski võrreldes antibiootikumide mittekasutamisega või teiste antibiootikumide kasutamisega samal ajavahemikul. Saadaolevad epidemioloogilised uuringud, milles vaadeldi suurte kaasasündinud väärarengute riski makroliidide, sh klaritromütsiini kasutamisel raseduse ajal, annavad vastuolulisi tulemusi. Seetõttu ei ole ravimit soovitatav kasutada raseduse ajal ilma hoolika kasu-riski suhte kaalumiseta.

Imetamine Klaritromütsiini ohutus imikute rinnaga toitmise ajal ei ole tõestatud. Klaritromütsiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Hinnanguliselt satuks ainult rinnapiimatoidul oleva imiku organismi ligikaudu 1,7% emale kehakaalu järgi määratud klaritromütsiini annusest.

Fertiilsus Fertiilsusuuringud rottidel ei ole näidanud kahjulikku toimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klaritromütsiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele puuduvad andmed. Enne kui patsient juhib autot või käsitseb masinaid, tuleb arvestada võimaliku pearingluse, peapöörituse, segasuse ja düsorienteeritusega, mis võivad tekkida ravimi kasutamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis on seotud klaritromütsiinraviga nii täiskasvanutel kui lastel, on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsetundlikkuse muutused. Need

kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja on kooskõlas makroliidantibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8 alalõik b).

Kliinilistes uuringutes puudusid nende seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse olulised erinevused olemasoleva ja puuduva mükobakteriaalse infektsiooniga patsiendirühmas.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul klaritromütsiini toimeainet kiirelt vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, infusioonilahuse kontsentraadi pulbri, toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega.

Kõrvaltoimed, mille puhul peeti vähemalt võimalikuks põhjuslikku seost klaritromütsiiniga, on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (turuletulekujärgse kogemuse ajal teatatud kõrvaltoimed; esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas vastavalt raskusastme vähenemisele, kui raskusastet oli võimalik hinnata.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni <1/100) (ei saa hinnata Infektsioonid ja Tselluliit1, kandidiaas, Pseudomembranoosne infestatsioonid gastroenteriit2, koliit, erüsiipel Vere ja Leukopeenia, Agranulotsütoos, lümfisüsteemi neutropeenia4, trombotsütopeenia häired trombotsüteemia3, Immuunsüsteemi Anafülaktoidne Anafülaktiline häired5 reaktsioon1, reaktsioon, Ainevahetus- ja Isutus, söögiisu toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised Unetus Ärevus, närvilisus3 Psühhootiline häire, häired segasusseisund, Närvisüsteemi Düsgeusia, Teadvuskadu1, Krambid, ageusia, häired peavalu düskineesia1, parosmia, anosmia, Kõrva ja labürindi Peapööritus, Kurtus kahjustused kuulmiskahjustus, Südame häired Südameseiskus1, Torsade de pointes8, Vaskulaarsed Vasodilatatsioon1 Hemorraagia9 häired Respiratoorsed, Astma1, rindkere ja ninaverejooks2, mediastiinumi kopsuemboolia1 häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus10, Ösofagiit1, Äge pankreatiit, keele

Maksa ja Kõrvalekalded Kolestaas4, hepatiit4, Maksapuudulikkus11, sapiteede häired maksafunktsiooni alaniin hepatotsellulaarne Naha ja Lööve, Bulloosne dermatiit1, Rasked naha nahaaluskoe liighigistamine kihelus, urtikaaria, kõrvaltoimed (nt äge kahjustused makulo-papulaarne generaliseerunud Lihaste, luustiku Lihasspasmid3, lihas- Rabdomüolüüs2,12, ja sidekoe skeleti jäikus1, müopaatia kahjustused müalgia2 Neerude ja Kreatiniini sisalduse Neerupuudulikkus, kuseteede häired suurenemine veres1, interstitsiaalne nefriit Üldised häired ja Flebiit Valu süstekohal1, Halb enesetunne4, manustamiskoha süstekohal1 põletik püreksia3, asteenia, reaktsioonid süstekohal1 valu rinnus4, Uuringud Albumiin-globuliini INR suurenemine9, 1 Kõrvaltoimetest teatati ainult infusioonilahuse kontsentraadi pulbri ravimvormi puhul 2 Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ravimvormi puhul 3 Kõrvaltoimetest teatati ainult suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormi puhul 4 Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ravimvormi puhul 5,8,10,11 Vt lõik a) 7,9,12 Vt lõik c) c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Flebiit süstekohas, valu süstekohas, valu veresoone punkteerimise kohas ja põletik süstekohas on spetsiifilised klaritromütsiini intravenoossele ravimivormile.

Mõnede rabdomüolüüsi teadete puhul oli klaritromütsiini manustatud koos teiste ravimitega, mida on teadaolevalt seostatud rabdomüolüüsiga (nt statiinid, fibraadid, kolhitsiin või allopurinool) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud ravimi koostoimetest ja kesknärvisüsteemi (KNS) toimetes (nt unisus ja segasus) klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel. Soovitav on jälgida patsienti suurenenud farmakoloogilise toime suhtes KNS-le (vt lõik 4.5).

Harva on teatatud klaritromütsiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide jääkidest väljaheites, mille korral tihti oli tegemist patsiendi anatoomiliste (sh ileostoom või kolostoom) või funktsionaalsete seedetrakti häiretega (seedetrakti läbimise aja lühenemisega). Mitmetes teadetes oli tabletijääkide esinemine seotud kõhulahtisusega. Patsiendid, kellel esineb väljaheites tabletijääke ja kelle seisund ei parane, on soovitatav üle viia mõnele teisele klaritromütsiini ravimvormile (nt suspensioonile) või teisele antibiootikumile.

Patsientide erirühmad: Kõrvaltoimed langenud immuunsusega patsientidel (vt lõik e).

d. Lapsed

6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on kliinilised uuringud läbi viidud klaritromütsiini pediaatrilise suspensiooniga. Seetõttu tuleb alla 12-aastastel lastel kasutada klaritromütsiini pediaatrilist suspensiooni.

Kõrvaltoimete oodatav esinemissagedus, tüüp ja raskus on lastel samasugune nagu täiskasvanutel.

e. Teised patsientide erirühmad

Langenud immuunsusega patsiendid

AIDS-iga ja teiste langenud immuunsusega patsientidel, kellel raviti pikaajaliselt suurte klaritromütsiini annustega mükobakteriaalseid infektsioone, oli sageli raske eristada tõenäoliselt klaritromütsiini manustamisest tingitud kõrvaltoimeid olemasolevatest inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) haiguse märkidest või samaaegsest haigestumisest.

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti klaritromütsiini ööpäevase annusega 1000 mg või 2000 mg, olid kõige sagedasemad teatatud kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse häired, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, kõhupuhitus, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, seerumi glutamaat- oksaloatsetaadi transaminaasi (SGOT) ja seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaasi (SGPT) sisalduse tõus. Vähese sagedusega esines lisaks düspnoed, kuulmishäireid ja suukuivust. Esinemissagedused olid võrreldavad patsientidel, keda raviti 1000 mg või 2000 mg annustega, kuid need suurenesid ligikaudu 3 kuni 4 korda patsientidel, kelle ööpäevane klaritromütsiini koguannus oli 4000 mg. Nendel langenud immuunsusega patsientidel hinnati laboritulemusi spetsiaalse testiga, analüüsides neid väärtusi väljaspool tõsise kõrvalekalde taset (st äärmiselt kõrge või madal piir). Nende kriteeriumide alusel esinesid umbes 2%...3% neist patsientidest, kes said 1000 mg või 2000 mg klaritromütsiini ööpäevas, tõsise kõrvalekaldega tõusnud SGOT ja SGPT väärtused ja ebanormaalselt madalad leukotsüütide ja trombotsüütide väärtused. Väiksemal osal patsientidest neis kahes annuserühmas olid tõusnud ka vere uurea lämmastiku tasemed. Patsientidel, kelle ööpäevane annus oli 4000 mg, täheldati veidi suuremat väärtuste kõrvalekallete esinemissagedust kõigi parameetrite, välja arvatud valgete vereliblede arvu suhtes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teated näitavad, et klaritromütsiini suurte koguste sissevõtmisel võib oodata gastrointestinaalseid sümptomeid. Üks patsient, kelle anamneesis esines bipolaarne meeleoluhäire, võttis sisse kaheksa grammi klaritromütsiini, mille tulemusel tekkisid vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia. Üleannustamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid tuleb ravida imendumata ravimi kohese elimineerimisega organismist ja toetavate meetmetega. Nagu ka teiste makroliidide puhul, ei mõjuta hemodialüüs või peritoneaaldialüüs nähtavalt klaritromütsiini kontsentratsiooni vereseerumis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, makroliidid ATC-kood: J01FA09

Toimemehhanism Klaritromütsiin on poolsünteetiline erütromütsiin A derivaat. Klaritromütsiini antibakteriaalne toime põhineb seondumisel tundlike bakterite 50S ribosomaalsete alaühikutega ning valgusünteesi inhibeerimisel. In vitro tingimustes on klaritromütsiin näidanud suurepärast toimet nii bakterite standardtüvede kui ka kliiniliste isolaatide suhtes. Klaritromütsiinil on tugev toime väga erinevatesse aeroobsetesse ja anaeroobsetesse Gram-positiivsetesse ja Gram-negatiivsetesse mikroorganismidesse. Üldiselt on klaritromütsiini minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIC) kaks korda madalamad kui erütromütsiinil.

Klaritromütsiini esmasel maksapassaažil tekkiv metaboliit 14-hüdroksüklaritromütsiin omab samuti antibakteriaalset aktiivsust. Selle metaboliidi MIC on enamike mikroorganismide suhtes sama suur või 2 korda suurem kui klaritromütsiini oma, kuid H. influenzae suhtes on 14-hüdroksüklaritromütsiin 2 korda aktiivsem.

In vitro andmed näitavad, et Enterobacteriaceae, pseudomonas liigid ja teised Gram-negatiivsed bakterid, mis ei fermenteeri laktoosi, ei ole klaritromütsiinile tundlikud.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on toimeaine klaritromütsiin jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIC (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

104 patsiendil isoleeriti ravieelselt võetud kultuuridest H.pylori ning määrati klaritromütsiini ravieelsed MIC-d. Neist neljal patsiendil esines resistentse tüvega bakter, kahel patsiendil oli mõõdukalt tundliku tüvega patogeen ning 98 patsienti olid infitseeritud tundlike tüvedega. Ravim on bakteritsiidne Helicobacter pylori suhtes; see klaritromütsiini toime on tugevam neutraalse pH korral võrreldes happelise pH-ga keskkonnaga.

On tõestatud, et klaritromütsiinil on toime enamikule järgnevatest mikroorganismide tüvedest nii in vitro kui ka kliiniliste infektsioonide puhul nagu kirjeldatud lõigus 4.1: Aeroobsed Gram-positiivsed bakterid: Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik), Streptococcus pyogenes (A-rühma beetahemolüütilised streptokokid), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Listeria monocytogenes.

Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrrhoeae, Legionella pneumophila.

Teised mikroorganismid: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mükobakterid: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), mis hõlmab: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Klaritromütsiin toimib bakteritsiidselt veel mitmetesse bakteritüvedesse. Nende mikroorganismide hulka kuuluvad: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori ja Campylobacter liigid.

Spetsiifilised andmed odontogeensete infektsioonide ravi kohta lastel ja noorukitel vanuses 12...17 aastat puuduvad (vt lõik 4.2). Topeltpimedas uuringus jaapani rahvusest patsientidel, sh ägeda hambapõletikuga noorukitel, oli toimeainet kiiresti vabastav klaritromütsiin odontogeensete infektsioonide ravis efektiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Toimeainet modifitseeritult vabastavate klaritromütsiini tablettide farmakokineetikat on uuritud täiskasvanud vabatahtlikel võrdluses 250 mg ja 500 mg toimeainet kiiresti vabastavate klaritromütsiini tablettidega. Võrdsete ööpäevaste annuste manustamisel oli toimeaine imenduv osa ekvivalentne. Absoluutne biosaadavus on umbes 50%. Kumulatsioon oli vähene ja korduva manustamise korral metaboolne jaotumine ei muutu. Arvestades erinevate ravimvormide ekvivalentset imendumist, on järgnevad in vitro ja in vivo andmed kohaldatavad ka toimeainet modifitseeritult vabastavatele tablettidele.

Jaotumine, biotransformatsioon, eritumine In vitro: in vitro uuringute andmete alusel on kindlaks tehtud, et kontsentratsioonivahemikus 0,45…4,5 g/ml seondub klaritromütsiin plasmavalkudega 70% ulatuses. Seondumise vähenemine kuni 41%-le kontsentratsiooni 45,0 g/ml juures viitas sellele, et seondumiskohad võivad küllastuda, kuid seda esines ainult kontsentratsioonidel, mis ületasid mitmekordselt ravimi terapeutilise kontsentratsiooni.

In vivo: loomkatsete tulemused näitavad, et kõigis kudedes, välja arvatud närvikude, ületas klaritromütsiini kontsentratsioon mitmekordselt veres tsirkuleeriva ravimi kontsentratsiooni. Kõrgeim kontsentratsioon mõõdeti tavaliselt maksa- ja kopsukoes, kus kontsentratsioonid koes ja plasmas erinesid 10…20 korda.

Terved katsealused: Klaritromütsiini farmakokineetika on mittelineaarne. Võttes täiskõhuga 500 mg klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavas ravimvormis ööpäevas, saavutatakse püsivalt kõrge klaritromütsiini ja tema metaboliidi 14-hüdroksüklaritromütsiini plasmakontsentratsioon, vastavalt 1,3 ja 0,48 g/ml. Klaritromütsiini ja tema metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt 5,3 ja 7,7 tundi. Annuse tõstmisel 1000 mg-ni ööpäevas olid püsikontsentratsioonid vastavalt 2,4 g/ml ja 0,67 g/ml. Klaritromütsiini ja tema metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad 1000 mg annuse juures on vastavalt 5,8 ja 8,9 tundi. Suuremate annuste manustamisel on nii klaritromütsiini kui 14-hüdroksüklaritromütsiini poolväärtusajad pikenenud. See klaritromütsiini mittelineaarne farmakokineetiline käitumine.

Uriiniga eritub ligikaudu 40% klaritromütsiini annusest. Ligikaudu 30% klaritromütsiini annusest leitakse väljaheitest. Patsiendid: Klaritromütsiin ja tema metaboliit 14-hüdroksüklaritromütsiin jaotuvad kiiresti organismi kudedes ja vedelikes, sh süljes ja hambakoes. Väikeselt hulgalt patsientidelt saadud piiratud andmed viitavad, et suukaudsel manustamisel ei saavutata märkimisväärset kontsentratsiooni tserebrospinaalses vedelikus (ainult 1...2% seerumi kontsentratsioonist tserebrospinaalses vedelikus

terve hematoentsefaalse barjääriga patsientidel). Kontsentratsioonid kudedes on tavaliselt mitu korda kõrgemad kui seerumis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõrvaltoimed seotud annuse suuruse ja ravikuuri pikkusega. Kõigil katseloomaliikidel oli kõrvaltoimete kujunemisel peamine märklaudorgan maks, mille kahjustused kujunesid koertel ja ahvidel 14 päeva jooksul. Süsteemseid toimeid täheldati vaid maksimaalsetest soovitatud kliinilistest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Reas in vitro ja in vivo uuringutes klaritromütsiini mutageenset toimet ei täheldatud.

Fertiilsus- ja reproduktiivsusuuringutes rottidel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Teratogeensusuuringutes rottidel (Wistar (p.o.) ja Sprague-Dawley (p.o. ja i.v.)), Uus-Meremaa valgetel küülikutel ja makaakidel ei täheldatud klaritromütsiinil teratogeense toime olemasolu. Siiski, mõnedel (6%) Sprague-Dawley rottidel esinesid kardiovaskulaarsed anomaaliad, põhjustatuna geneetiliste muutuste spontaansest ekspressioonist. 2 uuringus hiirtel esines erineva (3…30%) sagedusega suulaelõhesid ja ahvidel on kirjeldatud spontaanseid aborte, kuid seda ainult annuste korral, mis olid selgelt toksilised ka emasloomale.

Teisi toksikoloogilisi toimeid, mis võiksid inimestel kasutatavaid raviannuseid arvestades olulised olla, ei ole kirjeldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Sidrunhape Naatriumalginaat Naatriumkaltsiumalginaat Laktoos Povidoon Talk Steariinhape Magneesiumstearaat Tableti kate: Hüpromelloos Makrogoolid Titaandioksiid Kinoliinkollane (E104 alumiiniumlakk) Sorbiinhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Klacid SR 500 mg on saadaval 5 või 7 tabletiga blisterpakendis. PVC/PCdC-st blisterpakendid on kaetud 20-mikronilise alumiiniumfooliumiga ning pakendatud koos infolehega kartongkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas 101 Rīga, LV 1004 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

268999

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.06.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2024