Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Kamiren, 2 mg tabletid Kamiren, 4 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 2 mg või 4 mg doksasosiini (mesülaadina). INN. Doxazosinum
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks Kamiren 2 mg tablett sisaldab 40 mg laktoosmonohüdraati. Üks Kamiren 4 mg tablett sisaldab 80 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett.
Kamiren 2 mg tablett: ümmargune, lame, valge tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. Kamiren 4 mg tablett: ümmargune, lame, valge tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Arteriaalne hüpertensioon Kamiren’i võib vererõhu väärtuse kontrolli alla saamiseks enamikul patsientidest kasutada monoteraapiana. Juhul kui doksasosiin üksi ei osutu antihüpertensiivse ravimina piisavalt tõhusaks, võib seda kombineerida teiste ravimitega nagu näiteks tiasiiddiureetikumid, beeta-blokaatorid, kaltsiumiantagonistid või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid.
Eesnäärne healoomuline hüperplaasia Eesnäärme healoomulise hüperplaasia korral võivad Kamiren’i kasutada nii kõrgenenud kui normaalse vererõhuga patsiendid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Hüpertensioon Kamiren´i kasutatakse üks kord ööpäevas: algannus on 1 mg, et vähendada võimaliku posturaalse hüpertensiooni ja/või minestuse tekkevõimalust (vt lõik 4.4). Seejärel võib 1…2 nädala jooksul annust suurendada 2 mg-ni üks kord ööpäevas peale seda vajadusel kuni 4 mg-ni. Enamik patsientidest reageerivad Kamiren´i 4 mg või väiksematele annustele. Vajadusel võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada 8 mg-ni või 16 mg maksimumannuseni.
Eesnäärme healoomuline hüperplaasia Soovitatav Kamiren’i algannus on 1 mg manustatuna üks kord ööpäevas, et vähendada posturaalse hüpotensiooni ja/või minestuse tekkevõimalust (vt lõik 4.4). Sõltuvalt patsiendi urodünaamika näitajatest ja eesnäärme healoomulise hüperplaasia sümptomitest võib annust vajadusel suurendada 2 mg-ni, seejärel 4 mg-ni ning edasi kuni 8 mg-se maksimaalse ööpäevase annuseni. Annuse suurendamine peab toimuma 1…2 nädalaste perioodide kaupa. Tavaline soovitatav annus on 2…4 mg üks kord ööpäevas.
Eakad Eakatel patsientidel võib kasutada täiskasvanute tavaannuseid.
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel doksasosiini farmakokineetika ei muutu, mistõttu võib neil kasutada täiskasvanutele mõeldud Kamiren´i tavaannuseid.
Kamiren ei ole dialüüsitav.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide ja maksa metabolismi mõjutavate ravimite toime kohta (nt tsimetidiin) on andmed piiratud. Nagu kõigi ravimite puhul, mis metaboliseeritakse täielikult maksas, tuleb maksafunktsiooni häirega patsientidele Kamiren´i manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4 ja 5.2). Lapsed Doksasosiini kasutamise ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.
Manustamisviis Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Doksasosiin on vastunäidustatud:
Doksasosiin on vastunäidustatud monoteraapiana kas ülevoolupõie või anuuriaga patsientidele progresseeruva neerupuudulikkusega või ilma selleta.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravi algus Seoses doksasosiini alfa-blokeerivate omadustega võivad patsiendid kogeda posturaalset hüpotensiooni, millele viitavad pearinglus ja nõrkus või harva teadvuskaotus (sünkoop), eriti ravi alguses. Seetõttu tuleb ravi alguses jälgida vererõhku, et vähendada posturaalsete toimete võimalust. Patsiente tuleb hoiatada, et nad hoiduksid olukordadest, kus doksasosiini poolt esile kutsutud pearinglus või nõrkustunne võib nad seada võimalikku vigastusohtu. Kasutamine ägedate kardiaalsete seisunditega patsientidel Nagu kõigi vasodilatatoorsete antihüpertensiivsete ainete puhul, soovitab meditsiinipraktika olla ettevaatlik doksasosiini manustamisel järgmiste ägedate kardiaalsete seisunditega patsientidele:
Kasutamine maksakahjustusega patsientidel Nagu kõigi ravimite puhul, mis metaboliseeritakse täielikult maksas, tuleb doksasosiini manustada eriti ettevaatlikult maksafunktsiooni häirega patsientidele. Et puudub kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidega, ei soovitata neil seda ravimit kasutada. Kasutamine koos PDE-5 inhibiitoritega Doksasosiini tuleb koos fosfodiesteraas-5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil) manustada ettevaatlikult, sest mõlemal ravimil on vasodilateerivad toimed ja need võivad põhjustada mõnedel patsientidel sümptomaatilist hüpotensiooni. Ortostaatilise hüpotensiooni riski vähendamiseks on soovitatav alustada ravi fosfodiesteraas-5 inhibiitoritega ainult siis, kui patsient on hemodünaamiliselt stabiilne või saab ravi alfablokaatoritega. Lisaks on soovitatav alustada ravi fosfodiesteraas-5 inhibiitoritega väikseima võimaliku annusega ja pidada kinni 6-tunnisest intervallist pärast doksasosiini manustamist. Uuringuid doksasosiini toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormidega ei ole läbi viidud.
Kasutamine kataraktioperatsiooni läbinud patsientidel „Operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi“ (IFIS, väikese pupilli sündroomi variant) on katarakti operatsioonide käigus täheldatud mõnedel patsientidel, keda ravitakse või on varem ravitud tamsulosiiniga. Üksikuid teateid on samuti saadud teiste alfa1-adrenoblokaatorite puhul ja ravimirühma toime võimalust ei saa välistada. Et IFIS võib põhjustada protseduuri tüsistuste sagenemist katarakti operatsiooni ajal, tuleb silmakirurgi enne operatsiooni teavitada praegusest või varasemast alfa1-adrenoblokaatorite kasutamisest.
Priapism Koos alfa-1 blokaatorite, sh doksasosiin, kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud pikaajalise erektsiooni ja priapismi juhtumitest. Kui priapismi ei ravita kohe, võib see põhjustada peenise koekahjustust ja püsivat impotentsust, mistõttu peab patsient pöörduma viivitamatult arsti poole. Eesnäärmevähi kontroll Eesnäärmevähk põhjustab mitmeid eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga (BPH) seotud sümptomeid ja need kaks haigust võivad esineda koos. Enne ravi alustamist doksasosiiniga eesnäärme healoomulise hüperplaasia sümptomite raviks peab eesnäärmevähi seetõttu välistama.
Oluline teave abiainete kohta
Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Doksasosiini samaaegne manustamine koos PDE-5 inhibiitoriga võib mõnedel patsientidel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4). Uuringuid doksasosiini toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormidega ei ole läbi viidud.
Enamik (98%) vereplasmas olevast doksasosiinist on seondunud plasmavalkudega. Inimplasmaga läbi viidud in vitro uuringutest on selgunud, et doksasosiin ei mõjuta digoksiini, varfariini, fenütoiini ega indometatsiini seonduvust plasmavalkudega. In vitro uuringutest ilmneb, et doksasosiin on tsütokroom P450 3A4 (CYP 3A4) substraat. Ettevaatlik
peab olema doksasosiini koosmanustamisel selliste tugevate CYP 3A4 inhibiitoritega, nagu klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin või vorikonasool (vt lõik 5.2).
Kliinilises praktikas on doksasosiini konventsionaalselt manustatud koos tiasiiddiureetikumide, furosemiidi, beeta-blokaatorite, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, antibiootikumide, suukaudsete antidiabeetiliste ravimite, kusihappe eritumist soodustavate preparaatide ja antikoagulantidega, ilma et oleks täheldatud kahjulikke koostoimeid. Siiski puuduvad formaalsete ravim/ravim-koostoimete uuringute andmed.
Doksasosiin tugevdab teiste alfablokaatorite ja muude hüpertensioonivastaste ravimite vererõhku langetavat toimet.
22-l tervel meessoost vabatahtlikul läbi viidud avatud, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus täheldati 1 mg doksasosiini ühekordsel manustamisel koos tsimetidiiniga (4-päevase annustamisperioodi [400 mg kaks korda ööpäevas] esimesel päeval) doksasosiini keskmise AUC 10%- list suurenemist ilma statistiliselt oluliste muutusteta doksasosiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) ja poolväärtusaja osas. Nimetatud doksasosiini AUC 10%-line suurenemine kasutamisel koos tsimetidiiniga jääb doksasosiini ja platseebo manustamisel täheldatud keskmise AUC individuaalsete kõikumiste (27% ulatuses) piiridesse.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Hüpertensiooni näidustuse korral
Rasedus Doksasosiini ohutus raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud. Ohtu lootele ei saa välistada. Seetõttu tohib doksasosiini kasutada raseduse ajal ainult sel juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski. Loomkatsetes ei täheldatud teratogeenseid toimeid, loomadel vähenes loodete elulemus äärmiselt suurte annuste juures (vt lõik 5.3).
Imetamine Doksasosiini rinnapiima eritumise määr on osutunud väga väheseks (suhteline annus imikule vähem kui 1%), kuid andmed inimeste kohta on väga piiratud. Kuna riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada, tohib doksasosiini kasutada ainult juhul, kui arsti arvates võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski.
Eesnäärme healoomulise hüperplaasia näidustuse korral Ei ole asjakohane.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Masinatega töötamise või mootorsõiduki juhtimise võime võivad olla häiritud, eriti ravi alguses.
4.8 Kõrvaltoimed
Doksasosiinravi ajal esinenud ja teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage ≥1/10, sage ≥1/100 kuni <1/10, aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100, harv ≥1/10 000 kuni 1/1000, väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Infektsioonid ja Hingamisteede infestatsioonid infektsioon,
Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi trombotsüto- häired peenia Immuun- Allergiline süsteemi häired ravim- Ainevahetus- ja Anoreksia, toitumishäired podagra, Psühhiaatrilised Agiteeritus häired depressioon, Närvisüsteemi Unisus, Aju- Posturaalne häired pearinglus, veresoonkonna pearinglus, Silma Nägemise Operatsiooni- kahjustused ähmastumine aegne lõdva Kõrva ja Vertiigo Tinnitus labürindi kahjustused Südame häired Palpitatsioonid Stenokardia, Bradükardia, Vaskulaarsed Hüpotensioon, Kuumahood häired posturaalne Respiratoorsed, Bronhiit, köha, Ninaverejooks Bronhospasm rindkere ja düspnoe, riniit mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhuvalu, Kõhukinnisus, häired düspepsia, meteorism, Maksa ja Kõrvalekalded Kolestaas, sapiteede häired maksa- hepatiit, Naha ja Sügelus Nahalööve Urtikaaria, nahaaluskoe alopeetsia, kahjustused purpur, Lihaste, luustiku Seljavalu, Artralgia Lihas- ja sidekoe müalgia krambid, kahjustused lihasnõrkus Neerude ja Tsüstiit, Düsuuria, sage Polüuuria Suurenenud kuseteede häired kusepidamatus urineerimine, diurees
Reproduktiiv- Impotentsus Güneko- Retrograadne süsteemi ja mastia, ejakulatsioon rinnanäärme priapism häired Üldised häired Asteenia, valu Valu, näoturse Väsimus, halb ja manustamis- rinnus, enesetunne koha gripilaadsed reaktsioonid sümptomid, Uuringud Kehakaalu
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kui üleannustamise tulemusena peaks tekkima vererõhu langus, tuleb haige asetada koheselt lamavasse asendisse, pea ülejäänud kehast allapoole. Vajadusel tuleb rakendada muid toetavaid ravimeetmeid.
Kui sellest ei ole abi, tuleb šokki esmalt ravida veremahu suurendajatega. Vajaduse korral tuleb seejärel kasutada vasopressorit. Neerufunktsiooni tuleb jälgida ja vajaduse korral toetada. Et doksasosiin seondub olulisel määral plasmavalkudega, ei ole dialüüs näidustatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Hüpertensioonivastased ained, alfa-adrenoretseptorite antagonistid, ATC-kood: C02CA04
Arteriaalne hüpertensioon Doksasosiin on tugevatoimeline ja selektiivne postsünaptiline alfa-1-adrenoretseptorite antagonist. Doksasosiini manustamine langetab vererõhku vähendades süsteemset vaskulaarset resistentsust. Doksasosiini manustamisel üks kord ööpäevas püsib kliiniliselt oluline vererõhku langetav toime kogu ööpäeva vältel ja ka veel 24 tundi pärast manustamist. Vererõhu langus ilmneb järk-järgult, kusjuures maksimaalne doksasosiini toime saabub 2…6 tundi pärast manustamist. Hüpertensiooniga patsientidel täheldati doksasosiini kasutamisel nii püsti- kui ka pikalisasendis sarnaseid vererõhu väärtusi.
On leitud, et Kamiren´il ei ole kahjulikke metaboolseid toimeid, mistõttu ta sobib diabeedihaigetele, podagra ja insuliini resistentsuse korral.
Kamiren sobib kasutamiseks patsientidel, kelle esineb astma, vasaku vatsakese hüpertroofia ja eakatel patsientidel. Ravi Kamiren´iga on näidanud vasaku vatsakese hüpertroofia vähenemist, trombotsüütide agregatsiooni pärssimist ja koeplasminogeeni aktivaatori stimuleerimist. Lisaks suurendab Kamiren tundlikkust insuliini suhtes.
Doksasosiin avaldab soodsat toimet verelipiidide ainevahetusele suurendades oluliselt kõrge tihedusega
lipoproteiinide (HDL)/ üldkolesterooli suhet ning vähendades üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust veres. Seega võib see anda osalist kasu hüpertensiivsetele patsientidele, kelle on hüperlipideemia.
Eesnäärme healoomuline hüperplaasia Kamiren´i kasutamisel eesnäärme healoomulise hüperplaasia korral paranevad oluliselt urodünaamilised näitajad ja vähenevad haigussümptomid. Toime aluseks eesnäärme healoomulise hüperplaasia korral arvatakse olevat eesnäärme silelihastes ja kapslis ning põiekaelas olevate alfa- adrenoretseptorite selektiivne blokeerimine. On leitud, et doksasosiin on tõhus alfa-adrenoretseptori 1A alatüübi blokaator, mis moodustab enam kui 70% eesnäärmes leiduvatest alfa-adrenoretseptoritest. See arvatavasti põhjustabki doksasosiini toime aluseks eesnäärme healoomulise hüperplaasia korral. Doksasosiin on osutunud eesnäärme healoomulise hüperplaasia ravis tõhusaks ja ohutuks ka pikaajalise kasutamise korral.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Terapeutiliste annuste suukaudsel manustamisel inimestele (noortele täiskasvanud meestele või mõlemast soost eakatale) imendub doksasosiin hästi ja ligikaudu kaks kolmandikku annusest on biosaadav.
Jaotumine Ligikaudu 98% vereplasmas olevast doksasosiinist on seondunud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Doksasosiin metaboliseerub peaaegu täielikult, muutumatul kujul eritub vähem kui 5% manustatud ravimist. Doksasosiin metaboliseerub esmajoones O-demetüülimise ja hüdroksüülimise teel. Doksasosiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro uuringutest ilmneb, et esmane eliminatsiooni rada on CYP 3A4 kaudu, kuigi CYP 2D6 ja CYP 2C9 metaboolsed rajad on samuti seotud eliminatsiooniga, kuid on väiksema ulatusega.
Farmakokineetilised uuringud neerukahjustusega patsientidel ei ole näidanud mingeid olulisi erinevusi võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.
Ravimite kasutamise kohta maksakahjustusega haigetel ning samaaegselt koos ravimitega, mis mõjutavad metaboolseid protsesse maksas (näiteks tsimetidiin), on vähe andmeid. Kaheteistkümnel mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega haigel läbi viidud uuringus täheldati doksasosiini ühekordse manustamise järgselt AUC 43%-list suurenemist ja oraalse kliirensi 40%-list vähenemist. Nagu iga teisegi täielikult maksa poolt metaboliseeritava ravimi korral tuleb ka Kamiren´i manustamisse muutunud maksafunktsiooniga haigetele suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Eritumine Doksasosiini eliminatsioon vereplasmast on bifaasiline, kusjuures terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg on 22 tundi ja sellel omadusel põhineb ka doksasosiini manustamine üks kord ööpäevas.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kartsinogenees Doksasosiini pidev manustamine toiduga (kuni 24 kuu jooksul) suurimates talutavates annustes 40 mg/kg päevas rottidele ja 120 mg/kg päevas hiirtele ei näidanud mingeid tõendeid kartsinogeensest potentsiaalist. Rottide ja hiirte uuringuis hinnatud suurimad annused on seotud AUC-dega (süsteemse ekspositsiooni mõõt), mis on vastavalt 8 ja 4 korda suuremad inimese AUC-st annuse korral 16 mg päevas.
Mutagenees
Mutageensusuuringud ei näidanud ravimi ega metaboliitidega seotud toimeid ei kromosomaalsel ega subkromosomaalsel tasemel.
Toime fertiilsusele Rottide uuringud näitasid vähenenud fertiilsust isasloomadel, keda raviti doksasosiini suukaudse annusega 20 mg/kg (kuid mitte 5 või 10 mg/kg) päevas, mis on umbes 4 korda suurem AUC-st, mis saadakse 12 mg päevase inimesele mõeldud annusega. Toime oli pöörduv kahe nädala möödumisel ravimi tarvitamise lõpetamisest. Puuduvad teated doksasosiini toimetest meeste fertiilsusele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumlaurüülsulfaat Laktoosmonohüdraat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30° C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blisterpakend (Al-foolium, PVC/PVDC-foolium). Kamiren 2 mg: 30 tabletti karbis. Kamiren 4 mg: 30 tabletti karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Kamiren 2 mg: 344801 Kamiren 4 mg: 345001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.03.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.03.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Juuni 2021