RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kisplyx 4mg kõvakapslid Kisplyx 10mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kisplyx 4mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 4mg lenvatiniibi (mesilaadina).

Kisplyx 10mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 10mg lenvatiniibi (mesilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kisplyx 4mg kõvakapslid

Kollakaspunase kapslikeha ja kollakaspunase kapslikaanega, ligikaudu 14,3mm pikkune, kaplsikaanel musta värvi märgistus „Є” ja kapslikehal „LENV 4mg”.

Kisplyx 10mg kõvakapslid

Kollase kapslikeha ja kollakaspunase kapslikaanega, ligikaudu 14,3mm pikkune, kapslikaanel musta värvi märgistus „Є” ja kapslikehal „LENV 10mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kisplyx on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanutel:

 koos pembrolizumabiga esmavalikuravina(vt lõik5.1);  koos everoliimusega pärast üht eelnevat vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) vastu suunatud ravikuuri(vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja see peab toimuma vähiravis kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all.

Annustamine

Kisplyx koos pembrolizumabiga esmavalikuravina

Lenvatiniibi soovitatav annus on 20mg (kaks 10mg kapslit) suukaudselt üks kord ööpäevas koos pembrolizumabiga, mida manustatakse kas 200mg iga 3 nädala järel või 400mg iga 6 nädala järel intravenoosse infusioonina 30minuti jooksul. Lenvatiniibi ööpäevast annust tuleb vajadusel muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale. Ravi lenvatiniibiga tuleb jätkata, kuni haiguse süvenemise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Ravi pembrolizumabiga tuleb jätkata,kuni

haiguse süvenemise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või maksimaalse pembrolizumabi jaoks ette nähtud raviperioodi vältel. Täielik teave pembrolizumabi annustamise kohta vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõte.

Kisplyx koos everoliimusega teise valiku ravina

Lenvatiniibi soovitatav ööpäevane annus on 18mg (üks 10mg kapsel ja kaks 4mg kapslit) suukaudseltüks kord ööpäevas koos 5mg everoliimusega üks kord ööpäevas. Ööpäevast lenvatiniibi (ja vajaduse korral everoliimuse) annust tuleb vajaduse korral muuta vastavalt annuse/toksilisuse kohandamise kavale.

Täielik teave everoliimuse annustamise kohta vteveroliimuse ravimi omaduste kokkuvõte.

Kui patsient jätab lenvatiniibi annuse vahele ja seda ei saa 12tunni jooksul võtta, tuleb annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavalisel manustamisajal. Ravi tuleb jätkata, kuni sellest on kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Lenvatiniibi annuse kohandamineja ravi lõpetamine

Kõrvaltoimete tekkimisel võib osutuda vajalikuks lenvatiniibi annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.4). Kergete kuni mõõdukate kõrvaltoimete korral (nt 1.või 2.aste) ei ole ravi katkestamine lenvatiniibiga üldjuhul vajalik, välja arvatud, kui patsient seda optimaalsest ravist hoolimata ei talu. Raskete (nt 3.aste) või talumatute kõrvaltoimete korral tuleb ravi lenvatiniibigakatkestada kuni näht leeveneb 0.kuni 1.astme või ravieelse seisundini.

Enne ravi katkestamist lenvatiniibiga või annuse vähendamist tuleb alustada iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse optimaalset ravi. Toksilisust seedetraktile tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või -puudulikkuse riski (vt lõik4.4).

Eeldatavalt lenvatiniibiga seotud toksilisuse (vt tabel2) puhul tuleb nende kadumise või 0. kuni 1.astme või ravieelse seisundini leevendumise järel ravi jätkata vähendatud annusega vastavalt soovitustele tabelis1.

Tabel1. Lenvatiniibi soovitatava ööpäevase annuse muutminea Soovitatav 20mg suu kaudu üks kord ööpäevas 18mg suu kaudu üks kord ööpäevas ööpäevane annus (kaks 10mg kapslit) (üks 10mg kapsel ja kaks 4mg kapslit) Annuse esmakordne 14mg suu kaudu üks kord ööpäevas 14mg suu kaudu üks kord ööpäevas vähendamine (üks 10mg kapsel ja üks 4mg kapsel) (üks 10mg kapsel ja üks 4mg kapsel) Annuse teistkordne 10mg suu kaudu üks kord ööpäevas 10mg suu kaudu üks kord ööpäevas vähendamine (üks 10mg kapsel) (üks 10mg kapsel)

Annuse kolmandat 8mg suu kaudu üks kord ööpäevas 8mg suu kaudu üks kord ööpäevas korda vähendamine (kaks 4mg kapslit) (kaks 4mg kapslit) aAndmed annuste kohta alla 8mg on piiratud.

Kasutamisel koos pembrolizumabiga tuleb vajaduse korral ravi ühe või mõlema ravimiga katkestada. Vajaduse korral tuleb lenvatiniibi võtmine katkestada või lõpetada või annust vähendada. Ravi pembrolizumabiga tuleb katkestada või lõpetada vastavalt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Pembrolizumabi puhul annuse vähendamist ei soovitata. Eeldatavalt everoliimusega seotud toksilisuse puhul tuleb ravi katkestada, vähendada annus üle ühe päeva manustatavaks või ravi lõpetada (annuse kohandamise soovitusi konkreetsete kõrvaltoimete korral vt everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõttest).

Eeldatavalt nii lenvatiniibi kui everoliimusega seotud toksilisuse puhul tuleb enne everoliimuse annuse vähendamist vähendada lenvatiniibi annust (vt tabel1).

Eluohtlike reaktsioonide (nt 4.aste) ilmnemisel tuleb ravikõigi ravimitegalõpetada, välja arvatud mitteeluohtlikeks peetavate laboratoorsete kõrvalekallete korral, mille puhul võib ravi kohandada sarnaselt raskete (nt 3.astme) reaktsioonidega.

Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumitel (CommonTerminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Tabel2. Lenvatiniibi annuse muutmist nõudvad kõrvalmõjud Kõrvalmõju Raskusaste Ravi Lenvatiniibi annuse Hüpertensioon 3.aste katkestada leeveneb 0., 1. või Proteinuuria ≥2g / 24h katkestada taandub väärtuseni <2g / Nefroosisündroom ------- lõpetada mitte jätkata Neerukahjustus või 3.aste katkestada leeveneb 0.-1.astme või -puudulikkus ravieelse seisundini Südamehäire 3.aste katkestada leeveneb 0.-1.astme või PRES/RPLS kõik astmed katkestada leevenemisel 0.-1.astmeni Hepatotoksilisus 3.aste katkestada leeveneb 0.-1.astme või Arterite kõik astmed lõpetada mitte jätkata trombembooliad Verejooksud 3.aste katkestada leeveneb 0.-1. astmeni Seedetrakti 3.aste katkestada leeveneb 0.-1.astme või perforatsioonvõi ravieelse seisundini fistul 4.aste lõpetada mitte jätkata Seedetraktiväline 4.aste lõpetada mitte jätkata fistul QT-intervalli >500 ms katkestada taandub väärtuseni pikenemine <480ms või ravieelse Kõhulahtisus 3.aste katkestada leeveneb 0.-1.astme või *Mitte-eluohtlikuks peetavaid 4.astme kõrvalekaldeid analüüsitulemustes võib käsitleda tõsiste (st 3.astme) kõrvalmõjudena.

Erirühmad Teavet lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioonravi kliinilise kogemuse kohta vt lõik4.8.

Üle 65‑aastased patsiendid, kellel on ravi alguses hüpertensioon või neerukahjustus, paistavad lenvatiniibi halvemini taluvat (vt lõik4.8).

Enamiku erirühmade ravi kohtalenvatiniibi ja everoliimusekombinatsiooniga andmed puuduvad. Järgnev teave pärineb lenvatiniibi monoteraapia kliinilistest kogemustest diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel (vt Lenvima ravimi omaduste kokkuvõte).

Kõikidel patsientidel, välja arvatud raske maksa-või neerukahjustusega patsiendid (vt allpool), tuleks vastavalt näidustusele alustada ravi soovitatava20mg lenvatiniibiga ööpäevas kombinatsioonis pembrolizumabiga või18mg lenvatiniibi ja 5mg everoliimuseannusega üks kord ööpäevas ning seejärel annust täiendavalt kohandada olenevalt individuaalsest talutavusest.

Hüpertensiooniga patsiendid

Enne ravi alustamist lenvatiniibiga tuleb vererõhk hästi ravile allutada ja seda tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida (vt lõigud4.4ja4.8).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Andmed lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioonravi kohta maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on piiratud. Kombinatsioonravi algannuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole kerge (Child‑PughA) või mõõduka (Child‑PughB) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-PughC) patsientidel on soovitatav lenvatiniibi algannus 10mg üks kord ööpäevas. Pembrolizumabi annustamistmaksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vt pembrolizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.Olenevalt individuaalsest taluvusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kombinatsioonravi kasutada ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles terviseriski (vt lõik4.8).

Lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi kohta maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Kombinatsioonravi algannuse kohandamine maksafunktsiooni põhjal ei ole kerge (Child-PughA) või mõõduka (Child-PughB) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-PughC) patsientidel on soovitatav lenvatiniibi algannus 10mg üks kord ööpäevas koos everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõttes raske maksakahjustusega patsientidele soovitatud everoliimuse annusega. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleks kombinatsioonravi kasutada ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üle terviseriski(vt lõik4.8). Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Algannuse kohandamine neerufunktsiooni põhjal ei ole kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav algannus 10mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas. Annustamist neerukahjustusega patsientidel vt pembrolizumabi või everoliimuse ravimi omaduste kokkuvõttest. Olenevalt individuaalsest talutavusest võib osutuda vajalikuks annust täiendavalt kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiente ei ole uuritud, mistõttu neil patsientidel ei ole soovitatav lenvatiniibi kasutada(vt lõik4.8).

Eakad

Algannuse kohandamine vanuse põhjal ei ole vajalik. Saadaolevad andmed patsientide kohta vanuses ≥75aastat on piiratud (vt lõik4.8).

Lapsed Lenvatiniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2kuni <18aastat ei ole tõestatud. Praeguteadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalikanda. Lenvatiniibi ei tohiks kasutada alla 2-aastastel lastel loomkatsetega kindlaksmääratud ohutusprobleemide tõttu (vt lõik5.3).

Etniline kuuluvus

Algannuse kohandamine rassi põhjal ei ole vajalik (vt lõik5.2). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus4.8.

Kehakaal alla 60kg

Algannuse kohandamine kehakaalu põhjal ei ole vajalik. Andmed neerurakk-kartsinoomiga ja kehakaaluga <60kg patsientideravikohta lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooniga on piiratud (vt lõik4.8).

Sooritusvõime

Patsiente kõrge ECOG-skooriga (Eastern Cooperative Oncology Group) neerurakk-kartsinoomi uuringusse205ei kaasatud (vt lõik5.1).Patsiente, kelle KPS-iskoor (Karnofsky Performance Status) oli <70,ei kaasatud uuringusse307 (CLEAR).Kasu/riski suhet sellistel patsientidel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Lenvatiniib on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal, koos toiduga või ilma (vt lõik5.2). Hooldajad ei tohi kapslit avada, et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga.

Lenvatiniibi kapslid võib alla neelata tervelt koos veega või manustada suspensioonina, mis valmistatakse terve(te) kapsli(te) vees, õunamahlas või piimas lahustamise teel. Suspensiooni võib manustada suukaudselt või toitmisvoolikuga. Kui manustatakse toitmisvoolikuga, siis tuleb suspensioon valmistada veega (suspensiooni ettevalmistamine ja manustamine vt lõik6.6).

Kui lenvatiniibi suspensiooni ei kasutata ära kohe pärast valmistamist, võib seda hoida kaetud anumas külmkapis temperatuuril 2ºC…8ºC maksimaalselt 24tundi. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb suspensiooni enne kasutamist umbes 30sekundit loksutada. Kui suspensiooni ei manustata 24tunni jooksul, tuleb see ära visata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensioon

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud tavaliselt varakult ravi algul tekkinud hüpertensiooni (vt lõik4.8). Enne ravi alustamist lenvatiniibiga peab vererõhk olema hästi ravile allutatud ja teadaolevalt hüpertensiivsed patsiendid peavad vähemalt 1nädala jooksul enne ravi alustamist levantiniibiga saama stabiilses annuses hüpertensiivset ravi. On esinenud halvasti ravile alluva hüpertensiooniga seotud tõsiseid tüsistusi, sealhulgas aordi dissektsiooni. Lenvatiniibi annustamise katkestamise ja annuse vähendamise vajaduse vähendamiseks on tähtis hüpertensioon varakult avastada ja efektiivselt ravida. Antihüpertensiivsete ainete kasutamist tuleb alustada kohe, kui vererõhu tõus on kinnitust leidnud. Vererõhku tuleb jälgida pärast 1-nädalast ravi lenvatiniibiga ja

seejärel 2esimese kuu jooksul iga 2nädala järel ja edaspidi kord kuus. Hüpertensiooniravi tuleb valida individuaalselt olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist ja vastavalt ravi tavapraktikale. Varem normaalse vererõhuga patsientidel tuleb vererõhu tõusu korral alustada monoteraapiat ühe antihüpertensiivsete ainete klassiga. Kui patsient juba kasutab antihüpertensiivset ravimpreparaati, võib kasutatava ravimi annust vajaduse korral suurendada või lisada ühe või mitu ravimit mõnest teisest antihüpertensiivsete ainete klassist.Vajadusel ravidahüpertensiooni vastavalt tabelis3 esitatud soovitustele. Tabel3 Soovitused hüpertensiooni raviks Vererõhu tase Soovitatavad tegevused

Süstoolne vererõhk ≥140mmHg kuni Jätkata ravi lenvatiniibiga ja alustada <160mmHg või diastoolne vererõhk hüpertensiooniravi, kui patsient seda veel ei saa, ≥90mmHg kuni <100mmHg VÕI

Süstoolne vererõhk ≥160mmHg või 1. Katkestada ravi lenvatiniibiga diastoolnevererõhk≥100mmHg olenemata 2. Kui süstoolne vererõhk on ≤150mmHg, optimaalsest hüpertensiooniravist diastoolne vererõhk on ≤95mmHg ja

Eluohtlikud tagajärjed Näidustatud on kiireloomuline sekkumine. (pahaloomuline hüpertensioon, Katkestadaravi lenvatiniibiga ja alustadasobivat neuroloogiline defitsiit või hüpertensiivne ravi. kriis)

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid

VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne lenvatiniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Fertiilses eas naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal lenvatiniibiga ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik4.6). Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib suurendab trombemboolianähtude riski,kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega. Proteinuuria

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud tavaliselt varakult ravi algul tekkinud proteinuuriat (vt lõik4.8). Uriini valgusisaldust tuleb regulaarselt jälgida. Kui uriinianalüüsi mõõteriba näitab proteinuuriat ≥2+, võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2). Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel on esinenud nefrootilise sündroomi juhtumeid. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Neerupuudulikkus ja neerukahjustus Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud neerukahjustust ja neerupuudulikkust (vt lõik4.8). Esmane täheldatud riskifaktor oli seedetraktis avalduvast toksilisusest põhjustatud dehüdratsioon ja/või hüpovoleemia. Seedetraktis avalduvat toksilisust tuleb aktiivselt ravida, et vähendada neerukahjustuse või -puudulikkuse tekkimise riski. Ettevaatlik tuleb olla reniini-angiotensiini- aldosteroonisüsteemi mõjutavaid ravimeid saavate patsientidega, kellel võib kombinatsioonraviga kaasneda kõrgem ägeda neerupuudulikkuse risk. Vajalikuks võib osutuda ravikatkestamine, kohandaminevõi lõpetamine(vt lõik4.2).

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb lenvatiniibi algannust kohandada (vt lõigud4.2ja5.2).

Südamehäired

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud südamepuudulikkust (<1%) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist (vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida südame dekompensatsiooni kliiniliste sümptomite või tunnuste suhtes, sest sel juhul võibosutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud PRES-i (posterior reversible encephalopathy syndrome), mida nimetatakse ka RPLS-iks (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome) (<1%; vt lõik4.8). PRES on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu, krambihoogude, letargia, segasuse, vaimse funktsiooni muutuste, pimeduse ja muude nägemis-või neuroloogiliste häiretena. Võib esineda kerget kuni rasket hüpertensiooni. PRES-i diagnoos peab olema kinnitatud magnetresonantsuuringu tulemustega. Tuleb kasutada sobivaid meetmeid vererõhu kontrolli all hoidmiseks (vt lõik4.4 „Hüpertensioon”). PRES-i tunnuste või sümptomitega patsientidel võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Hepatotoksilisus

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel kõige sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed olid alaniini aminotransferaasi taseme tõus, aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus ja vere bilirubiinitaseme tõus. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines maksapuudulikkust ja ägedat hepatiiti (<1%; vt lõik4.8). Maksapuudulikkuse juhtumeid esines üldjuhul progresseeruvate maksa metastaasidega patsientidel. Maksafunktsiooni analüüse tuleb jälgida enne ravi alustamist ja seejärel ravi ajal 2esimese kuu jooksul iga 2nädala järel ja pärast seda kord kuus. Hepatotoksilisuse korral võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2). Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb lenvatiniibi algannust kohandada (vt lõigud4.2ja5.2).

Arteriaalsedtrombembooliad

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel esines arteriaalsetrombemboolia nähte (tserebrovaskulaarne episood, transitoorne isheemiline atakk ja müokardiinfarkt) (vt lõik4.8). Lenvatiniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel oli esinenud viimase 6kuu jooksul arteriaalsettrombembooliat, ning seetõttu tuleb selle kasutamisel neil patsientidel olla ettevaatlik. Raviotsus tuleb teha patsiendi individuaalse kasu/riski suhte hindamise põhjal. Arteriaalsetromboosi tekkimisel tuleb ravi lenvatiniibiga lõpetada.

Verejooksud

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete teadete kohaselt on esinenud kasvajaga seotud tõsiste, sealhulgas surmaga lõppenud verejooksude juhtumeid (vt lõik4.8). Turuletulekujärgseltesines tõsiseid ja surmaga lõppenud unearteri verejookse anaplastilise kilpnäärmevähiga patsientidel

sagedamini kui diferentseerunud kilpnäärmevähi või muu kasvajavormiga patsientidel. Kasvaja suurematesse veresoontesse (nt unearterisse) tungimise/infiltreerumise astet tuleb arvestada lenvatiniibiga ravijärgse kasvaja kahanemise/nekroosiga seotud raske verejooksu tekkimise potentsiaalse riski tõttu. Mõned verejooksud tekkisid sekundaarselt kasvaja kahanemisele ja fistli, nt trahhea-söögitoru fistli moodustumisele. Mõnel aju metastaasidega või ilma nendeta patsiendil esines surmaga lõppenud intrakraniaalse verejooksu juhtumeid. Veritsusion esinenud ka muudes piirkondades peale aju (nt trahhea, kõhuõõs, kopsud). Veritsusekorral võib osutuda vajalikuks ravikatkestamine, kohandamine või lõpetamine (vt lõik4.2, tabel2).

Seedetrakti perforatsioon ja fistlite moodustumine

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuleid (vt lõik4.8). Enamikul juhtudel tekkisid seedetrakti perforatsioon ja fistlid riskifaktoritega patsientidel, nt kellel oli olnud operatsioon või kes olid saanud kiiritusravi. Seedetrakti perforatsiooni või fistli korral võib osutuda vajalikuks annustamine katkestada, annust kohandada või ravi lõpetada (vt lõik4.2).

Seedetraktivälised fistlid

Patsientidel võib olla lenvatiniibiga ravi ajal suurenenud fistlite tekkimise risk. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgseltesines fistlite moodustumist või suurenemist teistes kehapiirkondades peale mao ja soolestiku (nt trahhea, trahhea-söögitoru, söögitoru, naha, naissuguorganite fistlid). Lisaks on esinenud pneumotooraksit koos selgete tõenditega bronhopleuraalsest fistlist või ilma. Mõnel juhul tekkisid fistul ja pneumotooraks seoses kasvaja regressiooni või nekroosiga. Soodustavateks riskiteguriteks võivad olla varasem operatsioonja kiiritusravi. Kopsumetastaasid võivad samuti pneumotooraksi riski suurendada. Fistliga patsientidel ei tohi halvenemise vältimiseks ravi lenvatiniibiga alustada ning söögitoru ja trahhea-bronhiteede haaratuse ja mis tahes 4.astme fistli korral tuleb ravi lenvatiniibiga alatiseks lõpetada (vt lõik4.2); annustamise katkestamise või vähendamise kohta teiste juhtude raviks on vähe teavet, kuid mõnel juhul täheldati halvenemist ning tuleb olla ettevaatlik. Lenvatiniib võib kahjustada haavade paranemist, nagu teisedki sama rühma kuuluvad ained.

QT-intervalli pikenemine

QT/QTc-intervalli pikenemist esines sagedamini lenvatiniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (vt lõik4.8). Elektrokardiogramme tuleb jälgida kõikidel patsientidel, pöörates erilist tähelepanu kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, bradüarütmiatega patsientidele ja patsientidele, kes kasutavad teadaolevalt QT- intervalli pikendavaid ravimeid, sealhulgas Iaja IIIklassi antiarütmikume. QT-intervalli pikenemise korral ≥500ms tuleb lenvatiniibi kasutamine peatada. QTc-intervalli pikenemise taandumisel väärtuseni <480ms või ravieelse näiduni tulebravi jätkata lenvatiniibi vähendatud annusega. Elektrolüütide kõrvalekalded, nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia, suurendavad QT-intervalli pikenemise riski, ning seetõttu tuleb kõiki patsiente enne ravi alustamist elektrolüütide kõrvalekallete suhtes jälgida ja need korrigeerida. Ravi ajal tuleb kaaluda EKG ja elektrolüütide (magneesiumi, kaaliumi ja kaltsiumi) tasemete perioodilist jälgimist. Vere kaltsiumisisaldust tuleb kontrollida vähemalt kord kuus ja lenvatiniibravi ajal vajadusel kaltsiumilangust kompenseerida. Sõltuvalt elektrolüüdimuutuste tõsidusest, EKG muutuste esinemisest ja hüpokaltseemia püsivusest tuleb lenvatiniibravi vajadusel peatada või annust korrigeerida.

Kilpnääret stimuleeriva hormooni supressiooni häire / kilpnäärmehäire

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on esinenud kilpnäärme vaegtalitlust (vt lõik4.8). Nii enne ravi algust kui perioodiliselt ka ravi ajal lenvatiniibiga tuleb kilpnäärme tööd kontrollida. Kilpnäärme vaegtalitlust tuleb ravida vastavalt tavalisele meditsiinipraktikale, hoides kilpnäärmehormooni näitajad normaalsena.

Lenvatiniib halvendab eksogeenset kilpnäärme supressiooni (vt lõik4.8). Kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid stimulating hormone, TSH) tasemeid tuleb ravi suhtes radioaktiivse joodiga refraktoorse diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsientidel regulaarselt kontrollida ja kilpnäärmehormooni manustamist kohandada sobivate TSH-tasemete saavutamiseks olenevalt patsiendi ravi eesmärgist.

Kõhulahtisus

Lenvatiniibiga ravitavatel patsientidel on sageli esinenud kõhulahtisust, tavaliselt varakult ravi algul (vt lõik4.8). Veekaotuse vältimiseks vajab kõhulahtisus kiiret ravi. 4.astme kõhulahtisuse püsimisel vaatamata kõhulahtisuse ravile tuleb lenvatiniibravi lõpetada.

Haavade paranemise tüsistused

Lenvatiniibi toimet haavade paranemisele ei ole vormikohaselt uuritud. Lenvatiniibi kasutavatel patsientidel on esinenud haavade halvemat paranemist. Suuremate kirurgiliste protseduuride korral tuleb kaaluda lenvatiniibravi ajutist katkestamist. Pärast suuremat kirurgilist protseduuri levantiniibravi uuesti alustamise ajastamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Seetõttu tuleb pärast suuremat kirurgilist protseduuri otsustada lenvatiniibiga ravi jätkamise üle haava piisava paranemise kliinilisest hindamisest lähtuvalt.

Lõualuu osteonekroos (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Lenvatiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Mõnedest juhtudest teatati patsientidel, kes said enne või samal ajal ravi antiresorptiivse luuteraapiaga ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega, nt bevatsisumabi, türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI) või mTOR-i inhibiitoritega. Seega tuleb olla ettevaatlik, kui lenvatiniibi kasutatakse koos antiresorptiivse ravi ja/või teiste angiogeneesi inhibiitoritega või pärast neid.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on tuvastatud riskitegurid. Enne ravi lenvatiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimalusekorral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Lenvatiniib võib põhjustada tuumori lüüsi sündroomi, mis võib lõppeda surmaga. Tuumori lüüsi sündroomi riskitegurid on näiteks suur kasvajakoormus, olemasolev neerukahjustus ja dehüdratsioon. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele ning kaalutleda tuleb profülaktilist hüdratatsiooni. Erirühmad

Kättesaadavad andmed muu etnilise päritoluga patsientide kohta peale europiidsest rassist või Aasia päritoluga patsientide ning ≥75aasta vanuste patsientide kohta on piiratud. Lenvatiniibi kasutamisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik, võttes arvesse lenvatiniibi väiksemat talutavust asiaatidel ja eakatel patsientidel (vt lõik4.8).

Lenvatiniibi kasutamise kohta kohe pärast sorafeniibi või muud vähiravi andmed puuduvad ja võib tekkida aditiivse toksilisuse risk, kui ravimite vahele ei jää piisavat väljauhteperioodi. Kliinilistes uuringutes oli minimaalne väljauhteperiood 4nädalat.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime lenvatiniibile

Keemiaravi ravimid

Lenvatiniibi, karboplatiini ja paklitakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud oluliselt farmakokineetikat ühelgi neist kolmest ravimist.Peale selleei mõjutanud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel everoliimuse samaaegne manustaminemärgatavaltlenvatiniibi farmakokineetikat.

Lenvatiniiibi toime muudele ravimitele

CYP3A4 substraadid

Kliiniline ravimi-ravimi interaktsiooniuuring (DDI) vähipatsientidel näitas, et midasolaami (mis on tundlik CYP3A ja Pgp substraat) plasmakontsentratsioonid lenvatiniibi manulusel ei muutunud. Peale selleei mõjutanud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel lenvatiniibi samaaegne manustamine märgatavalteveroliimuse farmakokineetikat. Olulist ravimi-ravimi interaktsiooni lenvatiniibi ja teiste CYP3A4/Pgp substraatide vahel seega ei oodata.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ning seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit (vt lõik4.6).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid naistel

Naised peaksid vältima rasestumist ja kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal lenvatiniibiga ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõppu. Praegu ei ole teada, kas lenvatiniib võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, ning seetõttu peavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama lisaks barjäärimeetodit.

Rasedus Lenvatiniibi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Lenvatiniib oli selle manustamisel rottidele ja küülikutele embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik5.3).

Lenvatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on selgelt vajalik, ning pärast ema vajaduste ja lootel tekkiva riski hoolikat kaalumist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lenvatiniib imendub rinnapiima. Lenvatiniib ja selle metaboliidid imenduvad rottide piima (vt lõik5.3).

Riski imikutele/vastsündinutele ei saa välistada, seetõttu on lenvatiniib vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik4.3).

Fertiilsus

Toimed inimesele ei ole teada. Kuid rottidel, koertel ja ahvidel on täheldatud toksilisust munanditele ja munasarjadele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lenvatiniibil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele selliste kõrvaltoimete tõttu nagu väsimus ja pearinglus. Nende sümptomite tekkimisel peavad patsiendid olema autojuhtimisel või masinate kasutamisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lenvatiniibi ohutusprofiil põhineb koondandmetel, sealhulgas 497neerurakk-kartsinoomiga patsiendilt, kes said uuringus307 (CLEAR) lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsioonravi; koondandmetel 623neerurakk-kartsinoomiga patsiendilt, kes said lenvatiniibi koos everoliimusega; 458diferentseerunud kilpnäärmevähiga patsiendiltja 496maksarakk-kartsinoomiga patsiendilt, kes said lenvatiniibi monoteraapiat.

Lenvatiniib koos pembrolizumabiga neerurakk-kartsinoomiga patsientidel

Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni ohutusprofiil põhineb 497neerurakk-kartsinoomiga patsiendi andmetel. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (mida esines ≥30%‑l patsientidest) olid kõhulahtisus (61,8%), hüpertensioon (51,5%), väsimus (47,1%), hüpotüreoidism (45,1%), isutus (42,1%), iiveldus (39,6%), stomatiit (36,6%), proteinuuria (33,0%), düsfoonia (32,8%) ja artralgia (32,4%).

Kõige sagedamad (≥5%) tõsised (≥3.aste) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (26,2%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (12,9%), kõhulahtisus (9,5%), proteinuuria (8,0%), amülaasi aktiivsuse suurenemine (7,6%), kehakaalu langus (7,2%) ja väsimus (5,2%).

33,4%‑l patsientidest tuli ravi lenvatiniibi või pembrolizumabi või mõlema ravimiga kõrvaltoime tõttu lõpetada; ravi lenvatiniibiga lõpetati 23,7%‑l ja ravi mõlema ravimiga 12,9%‑l patsientidest. Kõige sagedamad (≥1%) kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lenvatiniibi või pembrolizumabi või mõlema ravimiga tuli lõpetada, olid müokardiinfarkt (2,4%), kõhulahtisus (2,0%), proteinuuria (1,8%) ja lööve (1,4%). Kõige sagedamad (≥1%) kõrvaltoimed, mille tõttu tuli lõpetada ravi lenvatiniibiga, olid müokardiinfarkt (2,2%), proteinuuria (1,8%) ja kõhulahtisus (1,0%).

80,1%‑l patsientidest tuli ravi lenvatiniibi või pembrolizumabi või mõlema ravimiga kõrvaltoime tõttu katkestada; ravi lenvatiniibiga katkestati 75,3%‑l ja ravi mõlema ravimiga 38,6%‑l patsientidest. Lenvatiniibi annust vähendati 68,4%‑l patsientidest. Kõige sagedamad (≥5%) lenvatiniibi annuse vähendamist või lenvatiniibiga ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (25,6%), hüpertensioon (16,1%), proteinuuria (13,7%), väsimus (13,1%), isutus (10,9%), palmoplantaarne erütrodüsesteesia (10,7%), iiveldus (9,7%), asteenia (6,6%), stomatiit (6,2%), lipaasi aktiivsuse suurenemine (5,6%) ja oksendamine (5,6%). Lenvatiniib koos everoliimusega neerurakk-kartsinoomiga patsientidel

Lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsiooni ohutusprofiil põhineb 623patsiendi andmetel.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (mida esines ≥30% patsientidest) olid kõhulahtisus (69,0%), väsimus (41,9%), hüpertensioon (41,7%), isutus(41,6%), stomatiit (40,6%), iiveldus (38,8%), proteinuuria (34,2%), oksendamine (32,7%) ja kehakaalu langus(31,3%). Kõige sagedamad (≥5%) rasked (≥3.astme) kõrvaltoimed olid hüpertensioon (19,3%), kõhulahtisus (13,8%), proteinuuria (8,8%), väsimus (7,1%), isutus(6,3%) ja kehakaalu langus(5,8%).

Ravi lenvatiniibi, everoliimuse või mõlemaga tuli kõrvaltoimete tõttu lõpetada 27,0% patsientidest; 21,7% lenvatiniibi ja 18,7% mõlema ravimiga. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥1%), mis põhjustasid lenvatiniibi, everoliimuse või mõlemaga ravi lõpetamise, olid proteinuuria (2,7%),

kõhulahtisus (1,0%) ja isutus(1,0%). Kõrvaltoime, mis kõige sagedamini põhjustas lenvatiniibiga ravi lõpetamise (≥1%),oli proteinuuria (2,1%). Ravi lenvatiniibi, everoliimuse või mõlemaga tuli kõrvaltoimete tõttu ajutiselt katkestada 82,2% patsientidest; patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, katkestati ravi lenvatiniibiga 74,3% ja mõlemaga 71,9% patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥5%), mis põhjustasid lenvatiniibiannuse vähendamist või katkestamist, olid kõhulahtisus (30,4%), väsimus (15,3%), proteinuuria (14,7%), isutus(13,4%), stomatiit(13,2%), iiveldus(10,9%), oksendamine(10,2%), hüpertensioon(9,2%), asteenia(7,9%), trombotsüütide arvu vähenemine(5,7%)ja kehakaalu langus(5,1%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes täheldatud ning lenvatiniibi turuletulekujärgse kasutamise põhjal selgunud kõrvaltoimed on esitatud tabelis4.Lenvatiniibi ja teiste kombinatsioonravis kasutatavate ravimite monoteraapianakasutamisel esinenud kõrvaltoimed võivad tekkida ka nende ravimite koos kasutamisel, isegi siis, kui kliinilistes uuringutes neist kõrvaltoimetest kombinatsioonravi korral ei ole teatatud.

Ohutusalast lisateavet lenvatiniibi kasutamise kohta kombinatsioonravisvt vastava kombinatsioonravi komponendi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:  väga sage (≥1/10)  sage (≥1/100 kuni <1/10)  aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)  harv (≥1/10000 kuni <1/1000)  väga harv (<1/10000)  teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel4. Lenvatiniibiga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed§ Organsüsteemi Lenvatiniibimonoteraapia Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi klass everoliimusega pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage Kuseteede infektsioon Sage Kuseteede infektsioon Kuseteede infektsioon Aeg-ajalt Perineaalne abstsess Perineaalne abstsess Perineaalne abstsess Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage Trombotsütopeenia‡ Trombotsütopeenia‡ Trombotsütopeenia‡ Lümfopeenia‡ Lümfopeenia‡ Lümfopeenia‡ Leukopeenia‡ Leukopeenia‡ Leukopeenia‡ Neutropeenia‡ Neutropeenia‡ Neutropeenia‡ Aeg-ajalt Põrna infarkt Endokriinsüsteemi häired Väga sage Hüpotüreoidism* Hüpotüreoidism * Hüpotüreoidism * Kilpnääret stimuleeriva Kilpnääret stimuleeriva Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse hormooni sisalduse hormooni sisalduse suurenemine veres*,‡ suurenemine veres *, ‡ suurenemine veres *,‡ Sage Neerupealiste puudulikkus

Organsüsteemi Lenvatiniibimonoteraapia Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi klass everoliimusega pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Aeg-ajalt Neerupealiste puudulikkus Neerupealiste Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Hüpokaltseemia*,‡ Hüpokaltseemia‡ Hüpokaltseemia‡ Hüpokaleemia‡ Hüpokaleemia‡ Hüpokaleemia‡ Hüpomagneseemia‡ Hüpomagneseemia‡ Hüpomagneseemia‡ Hüperkolesteroleemia‡ Hüperkolesteroleemia*, ‡ Hüperkolesteroleemia*,‡ Kehakaalu langus Kehakaalu langus Kehakaalu langus Isutus Isutus Isutus Sage Dehüdratsioon Dehüdratsioon Dehüdratsioon Harv Tuumori lüüsi sündroom† Tuumori lüüsi sündroom† Tuumori lüüsi sündroom† Psühhiaatrilised häired

Väga sage Unetus Unetus Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Peavalu Pearinglus Peavalu Düsgeusia Peavalu Düsgeusia Düsgeusia Sage Tserebrovaskulaarne Pearinglus episood† Aeg-ajalt Posterioorse pöörduva Tserebrovaskulaarne Tserebrovaskulaarne entsefalopaatia sündroom episood† episood Monoparees Transitoorne isheemiline Posterioorse pöörduva Transitoorne isheemiline atakk entsefalopaatia sündroom atakk Transitoorne isheemiline Südame häired

Sage Müokardi infarkta,† Müokardi infarkta,† Müokardi infarkta Südamepuudulikkus Südamepuudulikkus† Elektrokardiogrammil Elektrokardiogrammil QT- Elektrokardiogrammil QT-intervalli pikenemine intervalli pikenemine QT-intervalli pikenemine Väljutusfraktsiooni vähenemine Aeg-ajalt Väljutusfraktsiooni Südamepuudulikkus† Vaskulaarsed häired Väga sage Verejooksb, *, † Verejooksb, *, † Verejooksb, *, † Hüpertensioonc,* Hüpertensioonc,* Hüpertensioonc,* Hüpotensioon Sage Hüpotensioon Hüpotensioon Teadmata Aneurüsmid ja arteri Aneurüsmid ja arteri Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid dissektsioonid dissektsioonid Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düsfoonia Düsfoonia Düsfoonia Sage Kopsuarteri trombemboolia† Kopsuarteri Kopsuarteri Aeg-ajalt Pneumotooraks Pneumotooraks

Organsüsteemi Lenvatiniibimonoteraapia Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi klass everoliimusega pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus* Kõhulahtisus * Kõhulahtisus * Seedetrakti-ja kõhuvaludd Seedetrakti-ja kõhuvaludd Seedetrakti-ja kõhuvaludd Oksendamine Oksendamine Oksendamine Iiveldus Iiveldus Iiveldus Suupõletike Suupõletike Suupõletike Suuvaluf Suuvaluf Suuvaluf Kõhukinnisus Kõhukinnisus Kõhukinnisus Düspepsia Düspepsia Düspepsia Suukuivus Lipaasi aktiivsuse Dry mouth Lipaasi aktiivsuse suurenemine‡ Lipaasi aktiivsuse suurenemine‡ Amülaasi aktiivsuse suurenemine‡ Amülaasi aktiivsuse suurenemine‡ Amülaasi aktiivsuse suurenemine‡ suurenemine‡ Sage Anaalfistul Suukuivus Pankreatiitg Kõhupuhitus Kõhupuhitus Koliit Seedetrakti perforatsioon Seedetrakti perforatsioon Kõhupuhitus Aeg-ajalt Pankreatiitg Pankreatiitg Anaalfistul Koliit Anaalfistul Maksa ja sapiteede häired Väga sage Vere bilirubiinisisalduse Hüpoalbumineemia*,‡ Vere bilirubiinisisalduse tõus*, ‡ Alaniini tõus‡ Hüpoalbumineemia*, ‡ aminotransferaasi Hüpoalbumineemia‡ Alaniini aminotransferaasi sisaldusetõus‡ Alaniini aminotransferaasi sisalduse tõus*, ‡ Aspartaadi sisaldusetõus‡ Aspartaadi aminotransferaasi aminotransferaasi Aspartaadi sisalduse tõus*, ‡ sisaldusetõus‡ aminotransferaasi Vere aluselise fosfataasi Vere aluselise fosfataasi sisaldusetõus‡ sisalduse tõus‡ sisaldusetõus‡ Vere aluselise fosfataasi Gammaglutamüültransferaasi sisaldusetõus‡ sisalduse tõus‡ Sage Maksapuudulikkush,† Koletsüstiit Koletsüstiit Hepaatiline entsefalopaatiai,† Kõrvalekalded Kõrvalekalded Koletsüstiit maksafunktsioonis maksafunktsioonis Kõrvalekalded Gammaglutamüül- Gammaglutamüül- maksafunktsioonis transferaasi sisaldusetõus transferaasi sisaldusetõus Aeg-ajalt Maksarakkude kahjustus / Maksapuudulikkush,† Maksapuudulikkush,,† hepatiitj Hepaatiline Hepaatiline Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Palmoplantaarne Palmoplantaarne Palmoplantaarne erütrodüsesteesia erütrodüsesteesia erütrodüsesteesia Lööve Lööve Lööve Alopeetsia

Organsüsteemi Lenvatiniibimonoteraapia Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi klass everoliimusega pembrolizumabiga (MedDRA terminoloogia) Sage Hüperkeratoos Alopeetsia Hüperkeratoos Aeg-ajalt Hüperkeratoos Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Seljavalu Seljavalu Seljavalu Artralgia Artralgia Artralgia Müalgia Müalgia Jäsemevalu Jäsemevalu Luu-ja lihasevalu Luu-ja lihasevalu Sage Müalgia Aeg-ajalt Lõualuu osteonekroos Lõualuu osteonekroos Neerude ja kuseteede häired

Väga sage Proteinuuuria* Proteinuria* Proteinuuria* Vere kreatiniinisisalduse Vere kreatiniinisisalduse Vere kreatiniinisisalduse tõus‡ tõus‡ tõus‡ Sage Neerupuudulikkusk, *, † Neerupuudulikkusk, *, † Neerupuudulikkusk, * Neerufunktsiooni kahjustus* Neerufunktsiooni Vere uurea tõus Vere uurea tõus kahjustus* Aeg-ajalt Nefrootiline sündroom Nefrootiline sündroom Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus Väsimus Väsimus Asteenia Asteenia Asteenia Perifeerne turse Perifeerne turse Perifeerne turse Sage Halb enesetunne Halb enesetunne Halb enesetunne Aeg-ajalt Aeglasem paranemine Aeglasem paranemine Aeglasem paranemine Teadmata Seedetraktiväline fistull §: Tabelis4 toodud kõrvaltoimete esinemissagedused ei pruugi kajastada ainult lenvatiniibi mõju, vaid sinna võivad oma panuse anda ka põhihaigus ja teised kombinatsioonravis kasutatavad ravimid. *: Täiendavat iseloomustust vt lõik4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”. †: Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. ‡: Sagedus põhineb laboriandmetel. Järgmised terminid on ühendatud. a: Müokardiinfarkt hõlmab müokardiinfarkti ja ägedat müokardiinfarkti. b: Hõlmab kõiki verejookse: Verejooksud, mis esinesid vähemalt neerurakk-kartsinoomiga 5patsiendil, kes said lenvatiniibi koos pembrolizumabiga, olid: ninaverejooks, hematuuria, verevalumid, igemete veritsemine, rektaalne verejooks, veriköha, ekhümoos ja veriroe. c: Hüpertensioon hõlmab hüpertensiooni, hüpertensiivset kriisi, diastoolse vererõhu tõusu, ortostaatilist hüpertensiooni ja vererõhu tõusu. d: Seedetrakti-ja kõhuvalud hõlmavad ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, kõhu valulikkust, ebamugavustunnet ülakõhus ja seedetrakti valu. e: Suupõletik hõlmab aftoosset stomatiiti, aftoosset haavandit, igemeerosiooni, igemehaavandeid, ville suu limaskestal, stomatiiti, glossiiti, suuhaavandeid ja limaskestapõletikku. f: Suuvalu hõlmab suuvalu, keelevalu, igemevalu ja orofarüngeaalset ebamugavustunnet, orofarüngeaalset valu ja ebamugavustunnet keeles. g: Pankreatiit hõlmab pankreatiiti ja akuutset pankreatiiti. h: Maksapuudulikkus hõlmab maksapuudulikkust, ägedat maksapuudulikkust ja kroonilist maksapuudulikkust. i: Hepaatiline entsefalopaatia hõlmab hepaatilist entsefalopaatiat, hepaatilist koomat, metaboolset entsefalopaatiat ja entsefalopaatiat.

j: Maksarakkude kahjustus ja hepatiit hõlmab ravimtekkelist maksakahjustust, maksa steatoosi ja kolestaatilist maksakahjustust. k: Neerupuudulikkus hõlmab ägedat prerenaalset puudulikkust, neerupuudulikkust, ägedat neerupuudulikkust, ägedat neerukahjustust ja neerutuubulite nekroosi. l: Seedetraktiväline fistul hõlmab väljaspool magu ja soolestikku tekkivaid fistuleid, näiteks trahhea, trahhea-söögitoru, söögitoru, naha ja naissuguorganite fistuleid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpertensioon (vt lõik4.4)

Uuringus CLEAR (vt lõik5.1) teatati hüpertensioonist lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 56,3%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas 42,6%‑l patsientidest. Hüpertensiooni ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,65juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,73juhtu patsiendiaastas. Mediaanaeg selle tekkimiseni lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitavatel patsientidel oli 0,7kuud. 3.või kõrgema astme nähte esines 28,7%‑l lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud patsientidest võrreldes 19,4%‑ga sunitiniibiga ravitud patsientidest. 16,8%‑l hüpertensiooniga patsientidest kohandati lenvatiniibi annust (9,1%‑l annustamine katkestati ja 11,9%‑l vähendati annust). 0,9%‑l patsientidest lõpetati hüpertensiooni tõttu ravi lenvatiniibiga lõplikult.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 42,5% patsientidest hüpertensioonist (3. või 4. astme hüpertensiooni esinemissagedus oli 19,7%). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti 9,8%-l hüpertensiooniga patsientidest lenvatiniibi annust (5,3% annuse vähendamine ja 6,2% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta 0,9%-l patsientidest. Mediaanaeg hüpertensiooni ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 0,5kuud.

Proteinuuria (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 34,8% patsientidest proteinuuriast(millest 9,0% olid ≥3.astmejuhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti15,1%-l proteinuuriaga patsientidest lenvatiniibi annust (9,6% annuse vähendamine ja9,8% ravi katkestamine),ja ravi tuli lõplikult ära jätta2,1%-l patsientidest. Mediaanaeg proteinuuria ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 1,4kuud. Neerupuudulikkus ja neerukahjustus (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, arenes 1,3%-l patsientidest neerupuudulikkus (millest 0,6% olid ≥3. astmejuhud) ja 5,3%-l patsientidest akuutne neerufunktsiooni kahjustus. Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti5,5%-l neeruprobleemidega patsientidest lenvatiniibi annust (2,3% annuse vähendamine ja 4,0% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta1,9%-l patsientidest. Mediaanaeg neeruprobleemide ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,5kuud.

Südamehäired (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 3,5% patsientidest südamehäiretest (millest 1,8% olid ≥3. astmejuhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti0,9%-l südamehäiretega patsientidest lenvatiniibi annust (0,4% annuse vähendamine ja 0,8% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta0,6%-l patsientidest. Mediaanaeg südamehäirete ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,6kuud.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS)(vt lõik4.4) Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines 1PRES-i juht (2.aste), mis ilmnes 1,3kuud pärast ravi algust ning mille puhul ei olnud annust vaja muuta ega ravi katkestada.

Hepatotoksilisus (vt lõik4.4)

Uuringus CLEAR (vt lõik5.1) oli kõige sagedamini teatatud maksaga seotud kõrvalmõju lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, sealhulgas alaniini aminotransferaasi (11,9%), aspartaadi aminotransferaasi (11,1%) ja bilirubiinisisalduse suurenemine (4,0%). Sunitiniibirühmas suurenesid vastavad näitajad vastavalt 10,3%;10,9% ja 4,4%. Mediaanaeg maksaga seotud kõrvalnähtude ilmnemiseni oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 3,0kuud (kõik astmed) ning sunitiniibirühmas 0,7kuud. Hepatotoksilisuse ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,39juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,46juhtu patsiendiaastas. Maksaga seotud 3.või kõrgema astme kõrvalnähte esines lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 9,9%‑l patsientidest ja sunitiniibirühmas 5,3%‑l patsientidest. Maksaga seotud kõrvalnähtude tõttu katkestas annustamise 8,5% ja vähendas annust 4,3% patsientidest ning alatiseks lõpetas ravi 1,1% patsientidest.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, olid kõige sagedamini esinenud maksaga seotud kõrvaltoimed maksaensüümide taseme muutused, sh alaniini aminotransferaasi taseme tõus(11,9%), aspartaadi aminotransferaasi taseme tõus(11,4%)ja gammaglutamüültransferaasi taseme tõus(2,7%). 3. astme maksaprobleemid ilmnesid 6,1%-l patsientidest, kes said lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi. Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti6,0%-l hepatotoksilisuse juhtudega patsientidest lenvatiniibi annust (2,8% annuse vähendamine ja 4,2% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta0,9%-l patsientidest. Mediaanaeg maksaga seotud reaktsioonideilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 1,8kuud.

Arteriaalsedtrombembooliad (vt lõik4.4)

Uuringus CLEAR (vt lõik5.1) teatati lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas arteriaalsest trombembooliast 5,4%‑l patsientidest (3,7%‑l neist ≥3.aste) ja sunitiniibirühmas 2,1%‑l patsientidest (0,6%‑l neist ≥3.aste). Ükski neist juhtudest ei lõppenud surmaga. Arteriaalse trombemboolia ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,04juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,02juhtu patsiendiaastas. Kõige sagedamini teatatud arteriaalne trombemboolia lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas oli müokardiinfarkt (3,4%). Sunitiniibirühmas esines üks müokardiinfarkti juht (0,3%). Mediaanaeg arteriaalse trombemboolia tekkeni oli lenvatiniibi ja pembrolizumabiga ravitud rühmas 10,4kuud. Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 2,7% patsientidest trombemboolsetest juhtudest (millest 2,2% olid ≥3. astmejuhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti0,6%-l trombemboolsete juhtudega patsientidest lenvatiniibi annust (0,6% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta1,56%-l patsientidest. Mediaanaeg trombemboolsete juhtude ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 6,8kuud.

Verejooks (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 28,6% patsientidest verejooksudest (millest 3,2% olid ≥3.astmejuhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti4,9%-l verejooksudega patsientidest lenvatiniibi annust (4,2% ravi katkestamine ja 0,8%annuse vähendamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta0,6%-l patsientidest. Mediaanaeg verejooksude ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravisaavatel patsientidel oli 1,9kuud.

Hüpokaltseemia (vt lõik4.4 „QT-intervalli pikenemine”)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 4,8% patsientidest hüpokaltseemiast (millest 1,1% olid ≥3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti0,8%-l hüpokaltseemiaga patsientidest lenvatiniibi annust (0,6% ravi katkestamine ja 0,4%annuse vähendamine), lõplikult ära jätta ei tulnud ravi ühelgi patsiendil. Mediaanaeg hüpokaltseemia ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 2,9kuud.

Seedetrakti perforatsioon ja fistlite moodustumine (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 3,7% patsientidest seedetrakti perforatsioonist (millest 2,9% olid ≥3.astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti2,1%-l seedetrakti perforatsiooniga patsientidest lenvatiniibi annust (1,5% ravi katkestamine ja 0,6% annuse vähendamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta1,1%-l patsientidest. Mediaanaeg seedetrakti perforatsiooni ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,6kuud.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 1,0% patsientidest fistulite tekkest (millest 0,5% olid ≥3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti0,8%-l seedetrakti perforatsiooniga patsientidest lenvatiniibi annust (0,8% ravi katkestamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta0,4%-l patsientidest. Mediaanaeg fistuli tekkeni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,7kuud.

Seedetraktivälised fistlid (vt lõik4.4) Lenvatiniibi kasutamist on seostatud fistlite tekkimisega, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudel. Fistleid muudes kehapiirkondades peale mao või soolestiku täheldati mitmesuguste näidustuste korral. Neid kõrvaltoimeid tekkis ravi jooksul erinevatel ajahetkedel alates kahest nädalast kuni rohkem kui 1aasta möödumiseni lenvatiniibravi alustamisest, peiteaja mediaaniga ligikaudu 3kuud alustamisest.

QT-intervalli pikenemine (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 9,8% patsientidest QTcF intervalli üle 60ms pikenemisest. QTc-intervalli enam kui 500ms pikenemist esines 3,3%-l lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatest patsientidest. Mediaanaeg QT-intervalli pikenemise ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 3,0kuud. TSH tõus veres/ hüpotüreoidism(vt lõik4.4)

Uuringus CLEAR (vt lõik5.1) teatati hüpotüreoidismist lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 47,2%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas 26,5%‑l patsientidest. Hüpotüreoidismi ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedus oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 0,39juhtu patsiendiaastas ja sunitiniibirühmas 0,33juhtu patsiendiaastas. Kõik hüpotüreoidismi juhtumid lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas olid 1.või 2.astme juhtumid. 3.astme hüpotüreoidismist teatati lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 1,4%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas mitte ühelgi patsiendil. Uuringu alguses oli lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 90,0%‑l patsientidest ning sunitiniibirühmas 93,1%‑l patsientidest TSH tase ≤normi ülempiiriga. Pärast ravi alustamist tõusis TSH tase üle normi ülempiiri lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas 85,0%‑l patsientidest ja sunitiniibirühmas 65,6%‑l patsientidest. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas oli hüpotüreoidismi tõttu vaja lenvatiniibi annust kohandada (vähendada või annustamine katkestada) 2,6%‑l patsientidest ning ravi lenvatiniibiga tuli lõpetada 1patsiendil.

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 24,1% patsientidest hüpotüroidismist. Enamus hüpotüroidismi juhte olid 1. või 2.astme juhud. 3.astme hüpotüroidismist teatati 0,3% lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatest patsientidest. Mediaanaeg hüpotüroidismi ilmnemiseni lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli 2,7kuud.Ravieelselt oli 83,0%-l lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi rühma patsientidest TSH tase ≤normi ülempiiriga. TSH-itõus üle normi ülempiiri täheldati pärast ravi algust 71,3%-l patsientidest, kes said lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi. Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti1,3%-l patsientidest hüpotüroidismi tõttu lenvatiniibi annust (0,4% annuse vähendamine või 0,9% ravi katkestamine). Ravi ärajätmisest ei teatatud. Kõhulahtisus (vt lõik4.4)

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, teatati 69,0% patsientidest kõhulahtisusest (millest 13,8% olid ≥3. astme juhud). Patsientide seas, kellelt koguti andmeid individuaalsete ravimimodifikatsioonide kohta, muudeti30,4%-l kõhulahtisusega patsientidest lenvatiniibi annust (17,7% ravi katkestamine ja 19,6% annuse vähendamine), ja ravi tuli lõplikult ära jätta0,6%-l patsientidest.

Lapsed

Lastega läbi viiduduuringutes216 ja 231 (vt lõik5.1) oli lenvatiniibi üldine ohutusprofiil monoteraapiana või kombinatsioonis everoliimusega sarnanelenvatiniibiga ravitud täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Uuringus216 teatati pneumotooraksist 3patsiendil (4,7%), kellel oli Ewingi sarkoom, rabdomüosarkoom (RMS) võiWilmsi kasvaja; kõigil 3patsiendil olid ravi alguseskopsumetastaasid. Uuringus231 teatati pneumotooraksist 8patsiendil (6,3%), kellel oli käävrakuline sarkoom, diferentseerumata sarkoom, RMS, pahaloomuline perifeerse närvitupekasvaja, sünoviaalsarkoom, käävrakuline kartsinoom võipahaloomuline ossifitseerivfibromüksoom; kõigil 8patsiendil olid ravi alguseskopsumetastaasid või esmane haigusrindkereseinasvõi pleuraõõnes. Uuringus216 ei katkestanud ükski patsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu; uuringus231 katkestasükspatsient uuringuravi pneumotooraksi tõttu(täiendavat teavet laste kohta vt ka Lenvima ravimi omaduste kokkuvõttelõik4.8).

Uuringu216 Ifaasis (kombineeritud annuse leidmise kohort) olid kõige sagedamini(≥40%) teatatud kõrvaltoimed hüpertensioon, hüpotüreoidism, hüpertriglütserideemia, kõhuvalu ja kõhulahtisus ning IIfaasis (kombinatsioonravi laiendatudkohort) olid kõige sagedamini (≥35%) teatatud kõrvaltoimed hüpertriglütserideemia, proteinuuria, kõhulahtisus, vähenenud lümfotsüütide arv, vähenenud valgeliblede arv, veresuurenenudkolesteroolisisaldus, väsimus ja vähenenudtrombotsüütide arv. Uuringus231 olid kõige sagedamini teatatud (≥15%) kõrvaltoimed hüpotüreoidism, hüpertensioon, proteinuuria, vähenenud söögiisu, kõhulahtisus ja vähenenudtrombotsüütide arv.

Patsientideerirühmad

Eakad

Uuringus CLEAR oli proteinuuria esinemissagedus eakatel (75‑aastastel ja vanematel)patsientidel suurem kui noorematel, alla 65‑aastastel patsientidel (erinevus ≥10%).

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, oli eakatel (75-aastastel ja vanematel) patsientidel trombotsüütide arvu vähenemise, kehakaalu languse, proteinuuria ja hüpertensiooni esinemissagedus suurem kuinoorematel, alla 65-aastastel patsientidel (erinevus ≥10%).

Sugu Uuringus CLEAR oli kõhulahtisuse esinemissagedus meestel suurem kui naistel (erinevus ≥10%).

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, oli naistel iivelduse, oksendamise, asteenia ja hüpertensiooni esinemissagedus suurem kui meestel (erinevus ≥10%).

Rahvus

Uuringus CLEAR esines aasialastest patsientidel võrreldes valgete patsientidega sagedamini (erinevus ≥10%) palmoplantaarseterütrodüsesteesiat, proteinuuriatja hüpotüreoidismi(sealhulgas kilpnäärmehormoonide sisalduse suurenemine veres), valgetel patsientidel esines aga sagedamini väsimust, iiveldust, artralgiat, oksendamist ja asteeniat. Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, oli aasialastest patsientidel hüpotüroidismi, stomatiidi, trombotsüütide arvu vähenemise, proteinuuria, düsfoonia, palmoplantaarse erütrodüsesteesia ja hüpertensiooni esinemissagedus suurem kui europiidsest rassist patsientidel, europiidsest rassist patsientidel esines aga rohkem iiveldust, asteeniat, väsimust ja hüperkolesteroleemiat (erinevus ≥10%).

Ravieelne hüpertensioon

Uuringus CLEAR esines ravieelse hüpertensiooniga patsientidel sagedamini proteinuuriat kui ilma ravieelse hüpertensioonita patsientidel.

Ravieelne suhkurtõbi

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines suhkurtõvega patsientidel proteinuuriat rohkem kui ilma ravieelse suhkurtõveta patsientidel (erinevus ≥10%).

Maksafunktsiooni kahjustus

Andmed neerurakk-kartsinoomiga ja maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines ravieelse neerukahjustusega patsientidel rohkem trombotsütopeeniat ehk trombotsüütide arvu vähenemist kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Patsiendid kehakaaluga <60kg

Neerurakk-kartsinoomi koondpopulatsioonis, kes said ravi lenvatiniibi ja everoliimusega, esines väikese kehakaaluga(<60kg) patsientidel rohkem trombotsüütide arvu vähenemist ja hüpertensiooni (≥ 10% erinevus).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suurimad kliiniliselt uuritud lenvatiniibi annused olid 32mg ja 40mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes esines ravimi manustamisel ka juhuslikke vigu ühekordsetes annustes 40kuni 48mg.

Nende annuste puhul kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid hüpertensioon, iiveldus, kõhulahtisus, väsimus, suupõletik, proteinuuria, peavalu ja palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroomi süvenemine. On esinenud ka lenvatiniibi üleannustamise juhtumeid, sealhulgas ühekordse annuse manustamisi, mis ületasid 6-kuni 10-kordselt soovitatavat ööpäevast annust. Nende juhtudega kaasnesid kõrvaltoimed, mis olid kooskõlas lenvatiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga (s.t neeru-ja südamepuudulikkus), või kõrvaltoimeid ei tekkinud. Spetsiaalne antidoot lenvatiniini üleannustamise puhuks puudub. Üleannustamise kahtluse korral tuleb lenvatiniibi kasutamine katkestada ja anda sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX08

Toimemehhanism

Lenvatiniib on retseptor-türosiinikinaasi (RTK) inhibiitor, mis inhibeerib selektiivselt vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) retseptorite VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ja VEGFR3 (FLT4) ning muude proangiogeensete ja onkogeense teega seotud retseptor-türosiinikinaaside, kaasa arvatud fibroblastide kasvufaktori (FGF) retseptorite FGFR1, 2,3 ja4, trombotsüütidest tuleneva kasvufaktori (PDGF) retseptori PDGFRα ning retseptori KIT ja RET kinaaside aktiivsust. Hiire süngeenses kasvajamudelis vähendas lenvatiniib kasvajaga seotud makrofaagide arvu, suurendas aktiveeritud tsütotoksiliste T‑rakkude arvu ning tal oli tugevam kasvajavastane toime kombinatsioonis mis tahes PD‑1‑vastase monoklonaalse antikehaga võrreldes kummagi ravimi toimega eraldi. Võrreldes kummagi ainega eraldi on lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonil ilmnenud suurem antiangiogeenne ja kasvajavastane mõju; seda kinnitavad inimese endoteelirakkude vohamise, sooneseina torutekke ja VEGF-signaalide vähenemine invitroning kasvaja ruumala vähenemine inimese neerurakk-kartsinoomi hiire ksenografti mudelites.

Kuigi seda ei ole lenvatiniibi puhul otseselt uuritud, vahendab selle toimemehhanismi hüpertensiooni suhtes arvatavalt VEGFR2 inhibeerimine veresoonte endoteeli rakkudes. Samuti, kuigi seda ei ole otseselt uuritud, vahendab proteinuuria toimemehhanismi arvatavalt VEGFR1 ja VEGFR2 allareguleerimine glomeerulite podotsüütides. Toimemehhanismi hüpotüreoidismi suhtes ei ole täielikult välja selgitatud.

Hüperkolesteroleemia halvenemise mehhanismi lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi ajal ei ole otseselt uuritud ja see ei ole päris selge.

Ehkki seda ei ole otseselt uuritud, on kõhulahtisuse halvenemine lenvatiniibi ja everoliimuse kombinatsioonravi ajal eeldatavalt seotud sooletöö kahjustusega kummagi ravimi toimemehhanismi tõttu –lenvatiniibi VEGF-i/VEGFR-i ja c-KIT-i inhibeeriva toimening everoliimuse mTOR/NHE3- inhibitsiooni tõttu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Neerurakk-kartsinoomiga patsientide esmavalikuravi (koos pembrolizumabiga)

Lenvatiniibi esmavalikuravi efektiivsust kombinatsioonis pembrolizumabiga uuriti uuringus307 (CLEAR), mis oli mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, millesse registreeriti 1069patsienti kaugelearenenud heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga, mida iseloomustasid muuhulgas muud histoloogilised näitajad, nt sarkoomitaolisus ja papillaarsus. Patsiendid registreeriti uuringusse sõltumata PD‑L1 ekspressioonist kasvajarakkudes. Aktiivse autoimmuunhaiguse ega

immunosupressiooni vajavate tervislike seisunditega patsiendid uuringusse ei sobinud. Juhuslikustamisel jaotati patsiendid geograafilise piirkonna (Põhja-Ameerika ja Lääne-Euroopa vs ülejäänud riigid) ja MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostilise rühma (väike, keskmine ja suur risk) järgi. Patsiendid jaotati juhuvaliku alusel saama 20mg lenvatiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas kombinatsioonis 200mg pembrolizumabiga intravenoosselt iga 3nädala järel (n=355) või 18mg lenvatiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas kombinatsioonis 5mg everoliimusega suukaudselt üks kord ööpäevas (n=357)või 50mg sunitiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas 4nädala jooksul, millele järgnes 2‑nädalane ravipaus (n=357). Kõik lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühma patsiendid said alguses 20mg lenvatiniibi suukaudselt üks kord ööpäevas. Mediaanaeg lenvatiniibi annuse esimese vähendamiseni oli 1,9kuud. Lenvatiniibi keskmise ööpäevase annuse mediaan oli 14mg. Ravi jätkati kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise või haiguse süvenemiseni uurija hinnangul, mille kinnitas sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomisjon (independent radiologic review committee, IRC) RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) kriteeriumide alusel. Lenvatiniibi ja pembrolizumabiga lubati ravi jätkata ka pärast haiguse süvenemist RECIST-i järgi, kui patsient oli kliiniliselt stabiilne ja sai uurija hinnangul ravist kliinilist kasu. Ravi pembrolizumabiga kestis maksimaalselt 24kuud, ravi lenvatiniibiga võis aga jätkuda ka kauem kui 24kuud. Kasvaja seisundit hinnati ravi alguses ja seejärel iga 8nädala järel.

Uuringupopulatsiooni (355patsienti lenvatiniibi ja pembrolizumabi rühmas ja 357sunitiniibirühmas) iseloomustasid järgmised andmed: mediaanvanus 62aastat (vahemik 29...88aastat); 41% olid 65‑aastased või vanemad, 74% olid mehed; 75% olid valged, 21% aasialased, 1% mustanahalised ja 2% kuulusid muusse rassi; 17%‑l patsientidest oli KPS‑iskoor 70...80 ja 83%‑l 90...100; IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) riskikategooria järgi oli 33%‑l patsientidest risk väike, 56%‑l keskmine ja 10%‑lsuur ning MSKCC prognostilise rühma järgi oli 27%‑l risk väike, 64%‑l keskmine ja 9%‑l suur. Metastaase esines 99%‑l patsientidest, lokaalselt kaugelearenenud haigus oli 1%‑l patsientidest. Sagedamad metastaaside paikmed olid kops (69%), lümfisõlm (46%) ja luu (26%).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sõltumatu radioloogide kooskõlastuskomisjoni (IRC)poolt RECIST1.1 alusel hinnatud progresseerumisetaelulemus (progression free survival, PFS). Peamisteks teisesteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse esinemissagedus (objective response rate, ORR). Võrreldes sunitiniibiga andis lenvatiniib kombinatsioonis pembrolizumabiga uuringuplaanipõhisesvaheanalüüsis (PFS-i lõppanalüüs) statistiliselt olulise progresseerumiseta elulemuse, üldise elulemuseja objektiivse ravivastuse esinemissageduse paranemise. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni korral oli PFS-i mediaan23,9kuud (95%CI:20,8;27,7) võrreldes 9,2kuuga (95%CI: 6,0;11,0)sunitiniibi korral, HRoli0,39 (95%CI:0,32;0,49; p-väärtus<0,0001). OS-i HR oli0,66 (95%CI;0,49;0,88; p-väärtus0,0049) ja OS-i järelkontrolli mediaanaeg 26,5kuud ning lenvatiniibi pluss pembrolizumabiga ravi mediaankestus 17,0kuud. Lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni korral oli ORR 71% (95%CI;66,76) vs.sunitiniibikorral 36% (95%CI:31,41); p-väärtus<0,0001. PFS-i, OS-i ja ORR-iefektiivsustulemused uuringuplaanipõhises lõppanalüüsis (järelkontrolli mediaanaeg 49,4kuud) on kokku võetud tabelis5,joonisel1ja joonisel2. Progresseerumiseta elulemuse tulemused eelnevalt määratletud alarühmades, MSKCC prognostilistes rühmades ja erinevate PD‑L1 ekspressioonidega patsientidel olid sarnased. Efektiivsustulemused MSKCC prognostiliste rühmade kaupa on kokku võetud tabelis6. Lõplikku OS-i analüüsi ei kohandatud kajastama järgnevat ravi, kuigi 195patsienti 357-st(54,6%) sunitiniibirühmasja 56patsienti 355-st(15,8%) lenvatiniibi ja pembrolizumabi kombinatsiooni rühmassaid järgnevatPD-1/PD-L1vastastravi.

Tabel5. Efektiivsustulemused neerurakk-kartsinoomi korral IRC hinnangul uuringus CLEAR Progresseerumisetaelulemus (PFS)* Surmajuhtumite arv, n (%) 207(58%) 214(60%) PFS‑i mediaan kuudes (95% CI)a 23,9 (20,8;27,7) 9,2 (6,0;11,0) Riskitiheduste suhe (95% CI)b, c 0,47(0,38;0,57) P‑väärtusc <0,0001 Üldine elulemus (OS) Surmajuhtumite arv, n (%) 149(42%) 159(45%) OS‑i mediaan kuudes (95% CI) 53,7(48,7;NE) 54,3(40,9;NE) Riskitiheduste suhe (95% CI)b, c 0,79(0,63;0,99) P‑väärtusc 0,0424 Objektiivse ravivastuse esinemissagedus (kinnitatud) Objektiivse ravivastuse esinemissagedus, n (%) 253(71,3%) 131(36,7%) (95% CI) (66,6;76,0) (31,7;41,7) Täielike ravivastuste arv (CR), n (%) 65(18,3%) 17(4,8%) Osaliste ravivastuste arv (PR), n (%) 188(53,0%) 114 (32%) P‑väärtusd <0,0001 Ravivastuse kestusa Mediaan kuudes(vahemik) 26,7(1,64+;55,92+) 14,7(1,64+;54,08+) Kasvajaid hinnati RECIST1.1 järgi; objektiivse ravivastuse esinemissageduses (ORR) võeti arvesse ainult kinnitatud ravivastused. Andmete kogumise lõpp = 31. juuli2022. CI = usaldusvahemik; NE= mittehinnatav. * Progresseerumiseta elulemuse (PFS) esialgne analüüs hõlmas ka mis tahes uue vähivastase ravi tsenseerimist. PFS‑i tulemused olid sarnased nii uue vähivastase ravi tsenseerimisega kui ka ilma selleta. a Kvartiile hinnati Kaplani-Meieri meetodil. b Riskitiheduste suhe leiti Coxi proportsionaalsete riskide mudeli abil, kus teguriks oli ravirühm; samaaegsete sündmuste jaoks kasutati Efroni meetodit. c Patsiendid jaotati IxRS‑is geograafilise piirkonna (1.piirkond: Lääne-Euroopa ja Põhja-Ameerika, 2.piirkond: ülejäänud riigid) ja MSKCC prognostilise rühma (väike, keskmine ja suur risk) järgi.Nominaalnep‑väärtus on leitud kahepoolse stratifitseeritud logaritmilise astaktestiga. d Kahepoolse stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli (CMH) testi nominaalne p‑väärtus. Varem määratletud objektiivse ravivastuse esinemissageduse(järelkontrolli mediaanaeg 17,3kuud) lõppanalüüsil näitas ravi lenvatiniibi ja pembrolizumabiga statistiliselt olulist paremust võrreldes sunitiniibiga (šansside suhe: 3,84 (95%CI: 2,81; 5,26), p-väärtus <0,0001).

Joonis1. Progresseerumisetaelulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringusCLEAR*

Andmete kogumise lõpp: 31. juuli 2022 *Põhineb ajakohastatud PFS-i analüüsil, mis viidi läbi uuringuplaanipõhiselõpliku OS-i analüüsiajal.

sumelule atesimureesserorP 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 (95%CI) 24.kuul 36.kuul (95%CI) Levantiniib+ Prembrolizumab 23,9 (20,8; 27,7) 49% 37% 0,47 Sunitiib 9,2 (6,0; 11,0) 23% 18% (0,38; 0,57) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Riskipatsientide arv: Levantiniib+ 355 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0 pembrolizumab Sunitiib 357 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0

Joonis2. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus CLEAR*

NE = Mittehinnatav Andmete kogumise lõpp: 31. juuli 2022 *Põhineb uuringuplaanipõhisellõplikul OS-i analüüsil. Uuringu CLEAR eesmärk ei olnud hinnata efektiivsust eraldi alarühmades. Tabel6 võtab kokku üldise elulemuse lõplikul analüüsil põhinevad efektiivsusnäitajad MSKCC prognostiliste rühmade kaupa järelkontrolli mediaankestusega 49,4kuud.

Tabel6. Efektiivsustulemused MSKCC prognostiliste rühmade kaupa uuringus CLEAR Progresseerumisetaelulemus (PFS),IRC kinnitatuda PFS-iHR (95% CI) Väike risk 96 56 97 65 0,46 (0,32;0,67) Keskmine risk 227 129 228 130 0,51(0,40;0,65) Suur risk 32 22 32 19 0,18 (0,08;0,42)

susoäneõt esumelulE 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Levantiniib+ Prembrolizumab 53,7 (48,7; NE) 80% 66% 0,79 Sunitiib 54,3 (40,9; NE) 70% 60% (0,63; 0,99) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Riskipatsientide arv: Levantiniib+ 355 338 313 296 269 245 216 158 177 34 5 0 Prembrolizumab Sunitiib 357 308 264 242 226 208 188 145 108 33 3 0

Üldine elulemus (OS)a OS-iHR (95% CI) Väike riskb 96 27 97 31 0,89(0,53;1,50) Keskmine risk 227 104 228 108 0,81(0,62;1,06) Suur risk 32 18 32 20 0,59(0,31;1,12) aJärelkontrolli mediaanaeg 49,4kuud (andmete kogumise lõpp –31.juuli2022). Avatud kontrollrühmataIIfaasi uuring Avatud kontrollrühmataIIfaasi uuringust KEYNOTE-B61on saadavaltäiendavad andmed lenvatiniibi (20mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis pembrolisumabiga (400mg iga 6nädala järel) kasutamise kohta kaugelearenenud või metastaatilise, mitte-heledarakulise histoloogiaga neerurakk-kartsinoomiga, sealhulgas 59% papillaarne, 18% kromofoobne, 4% translokatsiooniline, 1% medullaarne, 13% klassifitseerimata ja 6% muu, patsientide(n=158) esmavaliku ravina. ORR oli 50,6% (95%CI (42,6;58,7)) ja ravivastuse kestuse mediaan oli 19,5kuud (95%CI 15,3;NR). Neerurakk-kartsinoomiga patsientide teise valiku ravi (koos everoliimusega)

Eraldi või koos everoliimusega manustatava lenvatiniibi ohutuse ja efektiivsuse uurimiseks mitteopereeritava kaugelearenenud võsi metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel tehti uuring205, mis oli mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring. Uuring koosnes annusevahemiku leidmise faasist1b ja faasist2. Faasi1b kaasati 11patsienti, kes said kombinatsioonravi 18mg lenvatiniibi ja 5mg everoliimusega. Faasi2 kaasati kokku 153patsienti, kelleloli ühe eelneva VEGF-i vastu suunatud ravi järel mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline neerurakk-kartsinoom. Kokku said 62patsienti kombinatsioonravi lenvatiniibi ja everoliimuse soovitatava annusega. Kaasamise eelduseks oli mh histoloogiliselt kinnitatud valdavalt heledarakuline neerurakk-kartsinoom, radiograafiliselt kinnitatud kasvaja areng RECIST1.1 põhjal, üks eelnevalt läbitud VEGF-i vastu suunatud ravi ja toimetulekustaatus 0 või 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skaalal.

Patsiendid randomiseeriti võrdses suhtes 3rühma: 18mg lenvatiniibi + 5mg everoliimuse, 24mg lenvatiniibi või 10mg everoliimuse rühma. Patsiendid stratifitseeriti hemoglobiini (meestel ≤13g/dl vs>13g/dl, naistel ≤11,5g/dl vs>11,5g/dl) ja korrigeeritud seerumi kaltsiumi (≥10mg/dl vs <10mg/dl) põhjal. Patsiendi keskmise ööpäevaannuse mediaanväärtus kombinatsioonravi rühmas oli 13,5mg lenvatiniibi (75,4% plaanitud 18mg annusest) ja 4,7mg everoliimust (93,6% plaanitud 5mg annusest). Kombinatsioonravi rühmas oli lõplik annusetase 29% patsientidel 18mg, 31% patsientidel 14mg, 23% patsientidel 10mg, 16% patsientidel 8mg ja 2% patsientidel 4mg. 153st randomiseeritud patsiendist olid 73% meessoost, patsientide mediaanvanus oli 61a, 37% olid 65-aastased või vanemad, 7% olid 75-aastased või vanemad, 97% olid europiidsed. Siirdeid oli 95% patsientidel, mitteopereeritav kaugelearenenud haigus 5% patsientidel. Kõigi patsientide ravieelne ECOG-skoor oli 0 (55%) või 1 (45%), skoori jaotus kolmes ravirühmas oli sarnane. MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) kriteeriumite järgi olid halva prognoosiga 39% patsientidest lenvatiniibi + everoliimuse rühmas, 44% lenvatiniibi rühmas ja 38% everoliimuse rühmas. IMDC (International mRCC Database Consortium) kriteeriumite järgi olid halva prognoosiga 20% patsientidest lenvatiniibi + everoliimuse rühmas, 23% lenvatiniibi rühmas ja 24% everoliimuse rühmas. Mediaanaeg diagnoosist esimese annuseni oli lenvatiniibi + everoliimuse rühmas 32kuud, lenvatiniibi rühmas 33kuud ja everoliimuse rühmas 26kuud. Kõik patsiendid olid eelnevalt läbinud ühe VEGF-i vastu suunatud ravi; 65% sunitiniibi, 23% pasopaniibi, 4% tivosaniibi, 3% bevatsisumaabi, 2% sorafeniibi ja 2% aksitiniibiga.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud kasvaja ravivastuse põhjal PFS lenvatiniibi+everoliimuse rühmas vseveroliimuse rühmas ja lenvatiniibi rühmas vseveroliimuse

rühmas. Teisesteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid OS ja ORR uuringuarsti hinnangul. Kasvajaid hinnati RECIST 1.1 alusel. Lenvatiniibi + everoliimuse rühmas leiti statistiliselt ja kliiniliselt oluline PFSi paranemine võrreldes everoliimuse rühmaga (vt tabel7 ja joonis3). Tagantjärele tehtud uuriv andmeanalüüs piiratud arvu patsientidega alamrühma kohta näitas positiivset mõju progresseerumiseta elulemusele sõltumata sellest, milline oli varasem VEGF-vastane ravim: kas sunitiniib (riskisuhe=0,356 [95% CI: 0,188; 0,674]või muud ravimid (riskisuhe=0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Lenvatiniibi rühmas leiti samuti PFSi paranemine võrreldes everoliimuse rühmaga. Üldine elulemus oli pikem lenvatiniibi + everoliimuse rühmas (vt tabel7ja joonis4). Uuringul puudus statistiline võimsus üldelulemuse analüüsiks.

Kombinatsioonravi mõju progresseerumiseta elulemusele ja objektiivse ravivastuse esinemissagedusele kinnitas ka piltmaterjali tagantjärele tehtud tagasivaatav sõltumatu pimendatud kontroll. Lenvatiniibi + everoliimuse rühmas leiti statistiliselt ja kliiniliselt oluline PFSi paranemine võrreldes everoliimuse rühmaga. Objektiivse ravivastuse esinemissageduse tulemused olid kooskõlas uuringuarstide hinnangutega, 35,3% lenvatiniibi+everoliimuse rühmas, ühe täieliku ravivastuse ja 17 osalise ravivastusega; ühelgi patsiendil everoliimuse rühmas ei olnud objektiivne ravivastus (P < 0,0001) parem kui lenvatiniibi+everoliimuse rühmas.

Tabel7. Efektiivsustulemused pärast ühte eelnevat VEGF-ivastast ravikuurineerurakk- kartsinoomi uuringus205 Progresseerumiseta elulemusauuringuarsti hinnangu põhjal Mediaanne progresseerumiseta 14,6 (5,9, 20,1) 7,4(5,6, 10,2) 5,5 (3,5, 7,1) elulemus kuudes (95% usaldusvahemik) Riskitiheduste suhe (95% 0,40(0,24, 0,67) - - usaldusvahemik)b lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus P-väärtus 0,0005 - - lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus Progresseerumiseta elulemusatagantjärele tehtud tagasivaatava sõltumatu kontrolli põhjal Mediaanne progresseerumiseta 12,8 (7,4, 17,5) 9,0 (5,6, 10,2) 5,6 (3,6, 9,3) elulemus kuudes (95% usaldusvahemik) Riskitiheduste suhe (95% 0,45 (0,26, 0,79) - - usaldusvahemik)b lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus P-väärtus 0,003 - - lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus Üldine elulemusc Surmajuhtumite arv, n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74) Mediaanne üldine elulemus 25,5 (16,4, 32,1) 19,1 (13,6, 26,2) 15,4 (11,8, 20,6) kuudes (95% usaldusvahemik) Riskitiheduste suhe (95% 0,59 (0,36, 0,97) - - usaldusvahemik)b lenvatiniib + everoliimus vs everoliimus

Objektiivse ravivastuse esinemissagedus n (%) uuringuarsti hinnangu põhjal Täielik ravivastus 1 (2) 0 0 Osaline ravivastus 21 (41) 14 (27) 3 (6) Objektiivse ravivastuse 22 (43) 14 (27) 3 (6) esinemissagedus Stabiilne haigus 21 (41) 27 (52) 31 (62) Ravivastuse kestus kuudes, 13,0 (3,7, NE) 7,5 (3,8, NE) 8,5 (7,5, 9,4) mediaan (95% usaldusvahemik) Kasvajaid hinnati RECIST 1.1 alusel. Andmete lõppkuupäev = 13.juuni2014 Protsendid on arvutatud patsientide üldarvu põhjal täisandmestikus sobivas ravirühmas. CI –usaldusvahemik, NE –mittehinnatav aPunkthinnangud on saadud Kaplani-Meieri meetodil, 95% usaldusvahemikud on leitud Greenwoodi valemi abil, kasutades logaritm-logaritm-teisendust. bStratifitseeritud riskisuhe põhineb stratifitseeritud Coxi regressioonimudelil, kusjuures raviskeem on kaasmuutuja ning hemoglobiin ja korrigeeritud seerumikaltsium on kihid. Seotud juhtumite parandusteks kasutati Efroni meetodit. cAndmete lõppkuupäev = 31.juuli2015 Joonis3. Kaplani-Meieri progresseerumiseta elulemuse diagramm(uuringuarsti hinnang)

lenvatiniib (18 mg) + everoliimus (5mg) vseveroliimus (10mg): riskisuhe (95% CI): 0,40 (0,24, 0,67) logaritmiline astaktest: P = 0,0005

Riskiga uuringus osalejate arv:

L(18mg) + E(5mg) = lenvatiniib (18mg) + everoliimus (5mg); L(24mg) = lenvatiniib (24mg); E(10mg) = everoliimus (10mg) Andmete lõppkuupäev = 13. juuni 2014

sumelule atesimureessergorP

Lenvatiniib (18mg) + everoliimus (5mg) vseveroliimus (10mg) Riskisuhe (95% CI): 0,59 (0,36, 0,97)

Riskiga uuringus osalejate arv:

L(18mg) + E(5mg) = lenvatiniib (18mg) + everoliimus (5mg); L(24mg) = lenvatiniib (24mg); E(10mg) = everoliimus (10mg) Andmete lõppkuupäev = 31. juuli 2015 Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lenvatiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta neerurakk-kartsinoomi ravis(teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Lastelläbi viidud uuringud

Lenvatiniibi efektiivsust hinnati, kuid ei tõestatud kahes avatud uuringus (lisateavet lastega läbi viidud uuringute kohta vt ka Lenvima ravimi omaduste kokkuvõttelõik5.1).

Uuring216 oli mitmekeskuseline avatud kontrollrühmataI/IIfaasi uuring lenvatiniibi ohutuse, taluvuseja kasvajavastase toime kindlaks määramiseks kasutamisel kombinatsioonis everoliimusega lastel (ja noortel täiskasvanutelvanuses ≤21aastat), kellel on retsidiveeruvvõi refraktaarne pahaloomuline soliidtuumor, sealhulgas kesknärvisüsteemi kasvajad. Uuringusse kaasati jauuringus said ravi kokku 64patsienti.Ifaasi (kombinatsioonravi annuse leidmine) kaasati ja selle jooksul said ravi 23patsienti: 5patsienti –1.annusetasemega (lenvatiniib 8mg/m2ja everoliimus 3mg/m2) ja 18patsienti 1.annusetasemega (lenvatiniib 11mg/m2ja everoliimus 3mg/m2). Kombinatsioonravi soovitatav annus (recommended dose, RD) oli 11mg/m2lenvatiniibija 3mg/m2everoliimustvõetuna üks kord ööpäevas. IIfaasi (kombinatsioonravi laiendatud kohordiga) kaasati 41patsienti, keda raviti RD-ga järgmistes kohortides: Ewingi sarkoom (EWS, n=10), rabdomüosarkoom (RMS, n=20) ja kõrgmaliigneglioom (high-grade glioma, HGG, n=11). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) 16.nädalal hindamiseks sobilikel patsientidel, mis põhines uurija hinnangul RECISTv1.1 või RANO (HGG patsientide puhul)alusel. EWS-ija HGG kohortides ei täheldatud objektiivset ravivastust; RMS-ikohordis täheldati 2osalist ravivastust (partial response, PR), mille tulemusena oli ORR 16.nädalal 10% (95%CI: 1,2;31,7).

Uuring231 on mitmekeskuseline avatud IIfaasi korvuuring, et hinnata lenvatiniibi kasvajavastast toimet ja ohutust 2-kuni ≤21-aastastel lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kellel on relapseerunudvõi refraktaarsed pahaloomulised soliidtuumorid, sealhulgas EWS, RMS ja HGG. Uuringusse kaasati 127patsienti, keda raviti lenvatiniibi RD-ga (14mg/m2) järgmistes kohortides: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) ja muud soliidtuumorid(nii difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi kui ka ependümoomiga patsientide arvn=9; kõikidemuudesoliidtuumoritega patsientide arvn=66). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR 16.nädalal hindamiseks sobilikel susoäneõt esumelulE

patsientidel, mis põhines uurija hinnangul RECISTv1.1 või RANO (HGG patsientide puhul)alusel. HGG, difuusse keskjoone glioomi, medulloblastoomi või ependümoomiga patsientidel objektiivset ravivastust ei täheldatud. Nii EWS-ikui ka RMS-i kohortides täheldati kaht PR-i, mille tulemusena oli ORR 16.nädalal vastavalt 22,2% (95%CI: 2,8;60,0) ja 11,8% (95%CI: 1,5;36,4). Kõikidemuude soliidtuumorite kohordistäheldati viitPR-i (sünoviaalsarkoomi (n=2), kaposiformse hemangioendotelioomi (n=1), Wilmsi nefroblastoomi (n=1)ja heledarakulisekartsinoomiga (n=1)), mille tulemusena oli ORR 16.nädalal 7,7% (95%CI: 2,5;17,0).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lenvatiniibi farmakokineetilisi parameetreid on uuritud tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ning maksakahjustusega, neerukahjustusega ja soliidtuumoritega uuringus osalejatel.

Imendumine

Lenvatiniib imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, t saavutatakse üldjuhul 1kuni 4tundi pärast annustamist. Toit imendumise ulatust ei mõjuta, kuid aeglustab imendumist. Tervetele täiskasvanutele koos toiduga manustamisel saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 2tundi hiljem. Absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks määratud; kuid massitasakaalu uuringu andmed näitavad, et see on ligikaudu 85%. Jaotumine

Invitroon lenvatiniibi seondumine inimese plasmavalkudega kõrge, 98% kuni 99% (0,3...30μg/ml, mesilaat). See seondumine tulenes põhiliselt albumiinist, vähem seondumist toimus α1-happe glükoproteiini ja γ-globuliiniga.Sarnast plasmavalkude seondumist (97%...99%), mis ei sõltunud lenvatiniibi kontsentratsioonist (0,2...1,2μg/ml), täheldati nii maksa-kui ka neerukahjustusega patsientidel ning sarnastel tervetel uuritavatel. Invitro oli lenvatiniibi vere-ja plasmakontsentratsioonide suhe 0,589...0,608 (0,1...10μg/ml, mesilaat).

Invitrouuringud näitavad, et lenvatiniib on P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu BCRP substraat. Lenvatiniib ei pärsi või pärsib minimaalselt P-gp ja BCRP abil toimuvat transporti. Ei ole täheldatud ka P-gp mRNA ekspressiooni indutseerimist. Lenvatiniib ei ole OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ega BSEP substraat. Inimese maksa tsütosoolis lenvatiniib aldehüüdi oksüdaasi aktiivsust ei inhibeerinud.

Patsientidel oli esimese annuse mediaanne näiv jaotusmaht (Vz/F) 50,5l kuni 92l ja üldjuhul sarnane annuserühmades 3,2mg kuni 32mg. Analoogne mediaanne näiv jaotusmaht püsikontsentratsioonil (Vz/Fss) oli samuti üldjuhul sarnane, vahemikus 43,2l kuni 121l. Biotransformatsioon

Invitrooli tsütokroom P4503A4 valdav (>80%) tsütokroomi isovorm, mis osales lenvatiniibi P450- vahendatud metabolismis. Kuid invivoandmed näitasid, et mitte-P450 vahendatud metabolismiteed moodustasid olulise osa lenvatiniibi üldisest metabolismist. Invivoavaldasid seega CYP 3A4 indutseerijad ja inhibiitorid minimaalset toimet lenvatiniibi kontsentratsioonile (vt lõik4.5).

Inimese maksa mikrosoomides leiti põhilise metaboliidina lenvatiniibi demetüülitud vorm (M2). Põhilised inimese väljaheites leiduvad metaboliidid M2’ ja M3’ moodustusid vastavalt M2-st ja lenvatiniibist aldehüüdi oksüdaasi toimel.

Kuni 24tundi pärast manustamist kogutud plasmaproovides moodustas lenvatiniib plasma radiokromatogrammides 97% radioaktiivsusest ning M2 metaboliit moodustas veel 2,5%. AUC põhjal moodustas lenvatiniib 60% ja 64% üldisest radioaktiivsusest vastavalt plasmas ja veres.

Massitasakaalu/eritumise uuring inimestel näitas, et lenvatiniib metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Põhiliste metabolismiteedena inimestel määrati kindlaks oksüdeerumine aldehüüdi oksüdaasi kaudu, demetülatsioon CYP3A4 kaudu, glutatiooni konjugatsioon O-arüüli rühma eliminatsiooniga (klorofenüülrühm) ja nende metabolismiteede kombinatsioonid, millele järgnevad edasised biotransformatsioonid (nt glükuronidatsioon, glutatioonirühma hüdrolüüs, tsüsteiinirühma lagunemine ning tsüsteinüülglütsiini ja tsüsteiini konjugaatide molekulisisene ümberkorraldus koos sellele järgnenud dimerisatsiooniga). Need invivometabolismiteed on kooskõlas invitrouuringute andmetega inimese biomaterjale kasutades. Invitro transporteriuuringud

Vt lõik "Jaotumine".

Eritumine

Plasmakontsentratsioonid vähenevad C -i järel bieksponentsiaalselt. Lenvatiniibi keskmine lõplik eksponentsiaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 28tundi. Pärast radiomärgistatud lenvatiniibi manustamist kuuelesoliidtuumoriga patsiendile eritus vastavalt väljaheite ja uriiniga ligikaudu kaks kolmandikku ja neljandik radiomärgistusest. Metaboliit M3 oli eritistes valdav analüüt (~17% annusest) ja tähtsuselt järgmised olid M2’ (~11% annusest) ja M2 (~4,4% annusest).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusega proportsionaalsus ja akumuleerumine

Soliidtuumoritega patsientidel, kellele manustati lenvatiniibi ühekordseid ja korduvaid annuseid üks kord ööpäevas, suurenes lenvatiniibi kontsentratsioon (C ja AUC) võrdeliselt manustatud annusega vahemikus 3,2kuni 32mg üks kord ööpäevas. Lenvatiniib akumuleerub püsikontsentratsioonil minimaalselt. Selles vahemikus oli mediaanne akumuleerumise indeks (Rac) 0,96 (20mg) kuni 1,54 (6,4mg).

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 10mg annust hinnati 6uuringus osalejal, kellel oli kerge või mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus (vastavalt Child-PughA ja Child-PughB). 5mg annuse kasutamist hinnati 6raske maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejal (Child-PughC). Kontrollrühmas oli 8sarnaste demograafiliste andmetega uuringus osalejat, kellele manustati 10mg annus. Mediaanne poolväärtusaeg oli kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel võrreldav ning oli 26kuni 31tundi. Uriiniga eritunud osa lenvatiniibi annusest oli kõikidel kohortidel väike (kõigil ravikohortidel <2,16%).

Lenvatiniibi kontsentratsioon oli kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel annusega kohandatud AUC ja AUC andmete põhjal ligikaudu 119%, 107% ja 180% normaalsest. (0-t) (0–∞) Neerukahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Maksakahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitust vt lõik4.2. Neerufunktsiooni kahjustus

Lenvatiniibi farmakokineetikat pärast ühekordset 24mg annust hinnati kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (igas rühmas6) ja võrreldi 8terve, sarnaste

demograafiliste andmetega uuringus osalejaga. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejaid ei uuritud. Lenvatiniibi kontsentratsioon AUC andmete põhjal oli kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel vastavalt 101%, 90% ja 122% võrreldes normaalsete uuringus osalejatega. Neerukahjustusega patsientidel oli plasmas seondumine plasmavalkudega sarnane vastavalt tervetel vabatahtlikel saadud andmetega ning sõltuvust kontsentratsioonist ei täheldatud. Annustamissoovitust vt lõik4.2. Vanus, sugu, kehakaal, etniline kuuluvus

Kuni 24mg lenvatiniibi üks kord ööpäevas kasutanud patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal vanus, sugu, kehakaal ja rass (jaapanlasedvsmuud, europiidne rass vsmuud) kliirensit oluliselt ei mõjutanud (vt lõik4.2).

Lapsed

Populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal 2…12-aastastel lastel, mis hõlmas kogu lenvatiniibi pediaatrilise programmi raames 3last vanuses 2kuni <3aastat, 28lastvanuses ≥3kuni <6aastat ja 89last vanuses 6kuni ≤12aastat, mõjutas suukaudse lenvatiniibi kliirensit kehakaal, kuid mitte vanus. Eeldatav ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera aluse pindala alusel tasakaalukontsentratsiooni korral (AUCss)) annust 14mg/m2saanud lasteloli võrreldav fikseeritud annust 24mg saanud täiskasvanud patsientide omaga. Nendes uuringutes ei leitud uuritud kasvajatüübiga laste (2…12-aastased), noorukite ja noorte täiskasvanutevahel toimeaine lenvatiniibi farmakokineetikas ilmseid erinevusi, kuid kindlaid järeldusi ei saa teha, kuna andmed laste kohta on suhteliselt piiratud (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes (kuni 39nädalat) põhjustas lenvatiniib toksikoloogilisi muutusi eri elundites ja kudedes seoses lenvatiniibi eeldatavate farmakoloogiliste toimetega, sealhulgas glomerulopaatiat, munandite hüpotsellulaarsust, munasarjade folliikulite atreesiat, seedetrakti muutusi, muutusi luudes, muutusi neerupealistes (rottidel ja koertel) ja arteriaalseid (arteriaalne fibrinoidne nekroos, mediaalne degeneratsioon või verejooks) kahjustusi rottidel, koertel ja makaakidel. Rottidel, koertel jamakaakidel täheldati ka transaminaaside tasemete tõusu, mis kaasnes hepatotoksilisuse nähtudega. Toksikoloogiliste muutuste pöörduvust täheldati kõikidel uuritud loomaliikidel pärast 4-nädalast paranemisperioodi. Genotoksilisus

Lenvatiniib ei olnud genotoksiline.

Kantserogeensuse uuringuid ei ole lenvatiniibiga läbi viidud.

Reproduktsiooni-ja arengutoksilisus

Toime hindamiseks loomade fertiilsusele ei ole lenvatiniibiga spetsiaalselt uuringuid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati loomadel siiski muutusi munandites (seemnetorukeste epiteeli hüpotsellulaarsus) ja munasarjades (folliikulite atreesia) kontsentratsioonidel, mis olid 11–15-kordsed (rotil) või 0,6–7-kordsed eeldatavad kliinilised kontsentratsioonid (AUC põhjal) inimese maksimaalse talutava annuse korral. Need leiud olid 4-nädalase paranemisperioodi lõpuks pöörduvad.

Lenvatiniibi manustamine organogeneesi ajal põhjustas embrüo suremust ja teratogeensust (loote väliseid ja luustiku anomaaliaid) rottidel kontsentratsioonidel, mis olid madalamad kliinilisest kontsentratsioonist (AUC põhjal) inimese maksimaalse talutatava annuse korral, ning küülikutel (loote väliseid, soolte ja luustiku anomaaliaid) keha pindala põhjal; mg/m2 inimese maksimaalse talutava

annuse korral. Need tulemused näitavad, et lenvatiniibil on teratogeenne potentsiaal, mis võib olla seotud lenvatiniibi kui antiangiogeense aine farmakoloogilise aktiivsusega. Lenvatiniib ja selle metaboliidid imenduvad rottide piima.

Toksikoloogilised uuringud noorte loomadega

Noortel rottidel, kellel annustamist alustati 7.või 21.sünnijärgsel päeval, oli annust piiravaks toksilisuseks suremus, mida täheldati vastavalt 125või 12korda väiksemate annuste kasutamisel võrreldes täiskasvanud rottidel suremuse täheldamisel kasutatud kontsentratsioonidega, mis näitas vanuse vähenedes suurenevat tundlikkust toksilisuse suhtes. Seetõttu võib suremuse põhjuseks pidada primaarsete kaksteistsõrmiksoole kahjustustega seotud tüsistusi, millele võisid kaasa aidata ka täiendavad toksilisusedveel väljaarenemata sihtelundites.

Lenvatiniibi toksilisus avaldus rohkem noorematel rottidel (kellel alustati annustamist 7.sünnijärgsel päeval) võrreldes nendega, kellel alustati annustamist 21.sünnijärgsel päeval, ning suremust ja teatavaid toksilisusi täheldati noorematel rottidel annuse 10mg/kg kasutamisel varem võrreldes sama annusetasemega täiskasvanud rottidega. Noortel rottidel täheldati ka kasvu aeglustumist, kehalise arengu teisest hilinemist ja farmakoloogilistest toimetest tulenevaid kahjustusi (lõikehammastel, reieluul [epifüüsi kasvuplaadil], neerudel, neerupealistes ja kaksteistsõrmiksooles).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

kaltsiumkarbonaat mannitool mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos talk

Kapsli kest

hüpromelloos titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) Trükitint

šellak must raudoksiid (E172) kaaliumhüdroksiid propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid-/alumiinium-/PVC-/alumiiniumblistrid, milles on 10kapslit. Karbis on 30, 60 või 90kõvakapslit.Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Et vältida korduvat kokkupuudet kapsli sisuga, ei tohi hooldajad kapslit avada.

Suspensiooni ettevalmistamine ja manustamine  Suspensiooni võib valmistada veega, õunamahlaga või piimaga. Kui suspensiooni manustatakse toitmisvoolikuga, siis tuleb see valmistada veega.  Asetage kapsel (kapslid) ettenähtud annuse kohaselt (kuni 5kapslit) väikesesse anumasse (mahutavusega umbes 20ml ehk 4spl) või suusüstlasse (20ml). Ärge avage ega purustage kapsleid.  Lisage anumasse või suusüstlasse 3ml vedelikku. Oodake 10minutit, kuni kapsli kest (välispind) laguneb, seejärel segage või loksutage segu 3minutit, kuni kapslid on täiesti lahustunud. o Kui kasutate suusüstalt, siis pange süstlale kork peale, eemaldage kolb ja kasutage esimesse süstlasse vedeliku lisamiseks teist süstalt või kalibreeritud pipetti, seejärel pange kolb enne segamist tagasi.  Manustage kogu anuma või suusüstla sisu. Suspensiooni võib manustada anumast otse suhu või suusüstlaga otse suhu või toitmisvoolikusse.  Järgmisena lisage kogu ravimi manustamise tagamiseks anumasse või suusüstlasse teist süstalt või pipetti kasutades veel 2ml vedelikku, keerutage või loksutage ja manustage. Korrake seda sammu vähemalt kaks korda ja seni, kuni mingeid nähtavaid jääke ei ole alles jäänud.

Märkus. Kinnitatud on ravimi sobivus polüpropüleensüstalde ja polüvinüülkloriidist või polüuretaanist toitmisvoolikutega, mille läbimõõt on vähemalt 5Fr, silikoonvoolikutega läbimõõduga vähemalt 6Fr ja polüvinüülkloriidist, polüuretaanist või silikoonistvoolikutega läbimõõduga kuni 16Fr.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Kisplyx 4mg kõvakapslid

EU/1/16/1128/001 EU/1/16/1128/003 EU/1/16/1128/004

Kisplyx 10mg kõvakapslid EU/1/16/1128/002 EU/1/16/1128/005 EU/1/16/1128/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. august 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:17. juuni 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadikohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

 Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kisplyx 4mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 4mg lenvatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit 60kõvakapslit 90kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1128/001 (30kõvakapsliga pakend) EU/1/16/1128/003 (60kõvakapsliga pakend) EU/1/16/1128/004 (90kõvakapsliga pakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kisplyx 4mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kisplyx 4mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Eisai

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kisplyx 10mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 10mg lenvatiniibi (mesilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30kõvakapslit 60kõvakapslit 90kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1128/002 (30kõvakapsliga pakend) EU/1/16/1128/005 (60kõvakapsliga pakend) EU/1/16/1128/006 (90kõvakapsliga pakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kisplyx 10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR -INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kisplyx 10mg kõvakapslid Lenvatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Eisai

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU