RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kauliv, 20 mikrogrammi/80 mikroliitris, süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 80 mikroliitrine annus sisaldab 20 mikrogrammi teriparatiidi*.

Iga 3 ml lahust sisaldav kolbampull sisaldab 750 mikrogrammi teriparatiidi (vastavalt 250 mikrogrammi/ml).

*Teriparatiid, rhPTH(1-34), mis on toodetud E. colist rekombinantse DNA tehnoloogia abil, on identne inimese endogeense parathormooni 34-N-terminaalse aminohappe järjestusega.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Värvitu, selge süstelahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kauliv on näidustatud täiskasvanutele.

Osteoporoosi ravi postmenopausis naistel ning suurenenud luumurruriskiga meestel (vt lõik 5.1). Postmenopausis naistel on tõestatud lülisambamurdude ja mitte-lülisambamurdude, kuid mitte reieluukaelamurdude esinemissageduse olulist vähenemist.

Pidevast süsteemsest glükokortikoidravist tingitud osteoporoosi ravi suurenenud luumurruriskiga naistel ja meestel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kaulivi soovitatavaks annuseks on 20 mikrogrammi, manustatuna üks kord ööpäevas.

Patsiendid peavad võtma täiendavalt kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid, kui nende hulk toidus on ebapiisav. Kogu ravi maksimaalne kestus teriparatiidiga peab olema 24 kuud (vt lõik 4.4). 24-kuulist ravikuuri teriparatiidiga ei tohi patsiendi elu jooksul enam korrata.

Pärast ravi lõpetamist teriparatiidiga võib patsientidel jätkata teiste osteoporoosi ravimeetoditega.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamine vastavalt vanusele ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Teriparatiidi ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb teriparatiidi kasutada ettevaatusega. Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole erilisi ettevaatusabinõusid vaja rakendada.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb teriparatiidi kasutada ettevaatusega.

Lapsed ja sulgumata epifüüsidega noored täiskasvanud Terparatiidi ohutust ja efektiivsust ei ole lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tõestatud. Teriparatiidi ei tohi kasutada lastel (alla 18-aastastel) ega sulgumata epifüüsiga noortel täiskasvanutel.

Manustamisviis

Kaulivit tuleb manustada üks kord ööpäevas nahaaluse süstena reie või kõhunaha alla.

Patsientidele tuleb õpetada õiget süstimistehnikat (vt lõik 6.6). Ravimpreparaadi kasutamise juhised enne manustamist (vt lõik 6.6). Lisaks on pen-süstli karpi kaasatud kasutusjuhend, et õpetada patsientidele pen-süstli korrektset kasutamist.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Eelnev hüperkaltseemia.
• Raske neerukahjustus.
• Metaboolsed luuhaigused, (sh hüperparatüreoidism ja Pageti luutõbi) välja arvatud primaarne osteoporoos ja glükokortikoididest tingitud osteoporoos.
• Alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine teadmata põhjusel.
• Skeleti eelnev väline- või implanteeritav kiirgusravi.
• Skeleti pahaloomuliste kasvajatega või luu metastaasidega patsiente ei tohi teriparatiidiga ravida.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Seerumi ja uriini kaltsiumisisaldus

Normokaltseemilistel patsientidel on pärast teriparatiidi süstimist täheldatud kaltsiumi kontsentratsiooni vähest ja mööduvat tõusu seerumis. Pärast teriparatiidi iga annust saabub maksimaalne kaltsiumi kontsentratsioon seerumis 4…6 tunni pärast ning algväärtus taastub 16…24 tunni pärast. Seega, kui patsiendilt võetakse vereproove, tuleb seda teha vähemalt 16 tundi pärast kõige viimast teriparatiidi süsti. Rutiinne kaltsiumisisalduse jälgimine ravi ajal ei ole vajalik.

Teriparatiid võib põhjustada kaltsiumi uriiniga eritumise vähest tõusu, kuid kliinilistes uuringutes ei erinenud hüperkaltsiuuria esinemissagedus platseebot saanud patsientidel täheldatust.

Urolitiaas

Teriparatiidi ei ole uuritud aktiivse urolitiaasiga patsientidel. Teriparatiidi tuleb kasutada ettevaatusega aktiivse või hiljutise urolitiaasiga patsientidel, kuna esineb selle ägenemise oht. Ortostaatiline hüpotensioon

Teriparatiidiga läbiviidud lühiajalistes kliinilistes uuringutes täheldati mööduva ortostaatilise hüpotensiooni üksikuid juhte. Tüüpilisel juhul algas see 4 tunni jooksul pärast annustamist ning möödus iseenesest mõne minuti kuni mõne tunniga. Mööduv ortostaatiline hüpotensioon tekkis esimeste annuste manustamisel, taandus patsiendi asetamisel lamavasse asendisse ning ei olnud takistuseks ravi jätkamisel.

Neerukahjustus

Mõõduka neerukahjustusega patsientidega tuleb olla ettevaatlik.

Noored täiskasvanud

Kogemus nooremate täiskasvanute, sh premenopausis naistega, on piiratud (vt lõik 5.1). Ravi selle populatsiooni seas tuleb alustada ainult juhul, kui oodatud kasu ületab selgelt ohud.

Rasestumisvõimelises eas naised peavad rakendama teriparatiidi kasutamise ajal usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetmeid. Juhul kui toimub rasestumine, tuleb teriparatiidi kasutamine lõpetada.

Ravi kestvus

Uuringutest rottidega ilmnes, et pikaajalisel teriparatiidi manustamisel suurenes osteosarkoomi esinemissagedus (vt lõik 5.3). Kuni puuduvad täiendavad kliinilised andmed, ei tohi ravi kestus ületada soovitatavat 24. kuud.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringus, milles 15 tervele inimesele manustati iga päev digoksiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saabumiseni, ei muutnud teriparatiidi ühekordne annus digoksiini toimet südamele. Siiski viitavad üksikjuhud sellele, et hüperkaltseemia võib soodustada patsientidel digitaalise toksilisust. Kuna teriparatiid suurendab ajutiselt kaltsiumisisaldust seerumis, tuleb teriparatiidi kasutada digitaalist saavatel patsientidel ettevaatusega. Teriparatiidi on hinnatud farmakodünaamilise koostoime uuringutes hüdroklorotiasiidiga. Mingeid kliinilise tähtsusega koostoimeid ei tuvastatud.

Raloksifeeni või hormoonasendusravimite manustamine samaaegselt teriparatiidiga ei mõjutanud teriparatiidi toimet seerumi või uriini kaltsiumisisaldusele ega kõrvaltoimete avaldumisele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelises eas naised/rasestumisvastased meetmed naistel

Rasestumisvõimelises eas naised peavad rakendama teriparatiidi kasutamise ajal usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetmeid. Juhul kui toimub rasestumine, tuleb Kaulivi kasutamine lõpetada.

Rasedus

Kaulivi kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine

Kaulivi kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud. Ei ole teada, kas teriparatiid eritub rinnapiima.

Fertiilsus

Küülikutega läbi viidud uuringud näitavad reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Teriparatiidi toimet inimese loote arengule ei ole uuritud. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kauliv ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil täheldati mööduvat ortostaatilist hüpotensiooni või pearinglust. Need patsiendid peavad vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist, kuni vastavad sümptomid on taandunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teriparatiidiga ravi saavatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks iiveldus, jäsemete valu, peavalu ja pearinglus.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Teriparatiidi uuringus osalenud patsientidest teatas 82,8% teriparatiidirühma ja 84,5% platseebo- rühma patsientidest vähemalt ühest kõrvaltoimest.

Osteoporoosi kliinilistes uuringute ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus täheldatud teriparatiidiga kasutamisega seotud kõrvaltoimed on esitatud alltoodud tabelis.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni< 1/100) ja harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000).

Tabel 1. Ravimi kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaksia Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon Närvisüsteemi Pearinglus, peavalu, häired ishias, sünkoop Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi Aeg-ajalt Kopsuemfüseem

häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Lihasekrambid kahjustused Lihasevalu, liigesevalu, Neerude ja kuseteede häired nefrolitiaas Üldised häired ja Erüteem süstekohas, süstekoha manustamiskoha reaktsioonid reaktsioon Uuringud Aeg-ajalt alkaalse fosfataasi aktiivsuse * Minutite jooksul pärast süsti on täheldatud raskeid seljakrampide või –valu juhtumeid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilistes uuringutes teavitati järgmistest reaktsioonidest esinemissageduse erinevusega ≥ 1%, võrreldes platseeboga: peapööritus, iiveldus, jäsemevalu, pearinglus, depressioon, düspnoe. Teriparatiid suurendab kusihappe kontsentratsiooni seerumis. Kliinilistes uuringutes oli 2,8%-l teriparatiidi patsientidel ja 0,7%-l platseebo patsientidel kusihappe kontsentratsioon seerumis üle normi ülemise piiri. Siiski ei tekkinud hüperurikeemia tagajärjel podagrat, liigesevalu ega urolitiaasi esinemissageduse tõusu. Ravimivastaseid antikehi, kui neid tekib, tuvastatakse tõenäoliselt kooskõlas muude teriparatiidi sisaldavata ravimitega. Ei tuvastatud mingeid ülitundlikkusreaktsioone, allergilisi reaktsioone, toimet seerumi kaltsiumisisaldusele ega toimeid luu mineraalse tiheduse (Bone Mineral Density, BMD) vastusele. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Teriparatiidi manustati kuni 100 mikrogrammiste ühekordsete annustena ja korduvate kuni 60 μg/ööpäevaste annustena 6 nädala jooksul. Ootuspäraste üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad hiline hüperkaltseemia ja ortostaatilise hüpotensiooni risk. Samuti võivad esineda iiveldus, oksendamine, pearinglus ja peavalu.

Turuletulekujärgsetel spontaansetel teadetel põhinevad üleannustamise juhtumid

Turuletulekujärgsete spontaansete teatiste hulgas on olnud ravivea juhtumeid, kus teriparatiidi pen- süstli kogu sisu (kuni 750 mikrogrammi) on manustatud üksikannusena. Mööduvate sümptomitena on teatatud iivelduse, nõrkuse/letargia ja hüpotensiooni tekkest. Mõnel juhul ei järgnenud üleannustamisele mingeid kõrvaltoimeid. Seoses üleannustamisega ei ole surmajuhtumitest teatatud.

Üleannustamise ravi

Teriparatiidil ei ole spetsiifilist antidooti. Oletatava üleannuse ravi peab hõlmama teriparatiidiga ravi ajutist katkestamist, seerumi kaltsiumisisalduse jälgimist ja sobivaid toetusmeetmeid, nt hüdratatsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kaltsiumi homöostaas, kõrvalkilpnäärme hormoonid ja nende analoogid, ATC kood: H05AA02

Kauliv on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Endogeenne, 84 aminohappest koosnev parathormoon (PTH) on kaltsiumi- ja fosfaadiainevahetuse primaarseks regulaatoriks luudes ja neerudes. Teriparatiid (rh PTH (1-34)) on inimese endogeense parathormooni aktiivne fragment (1-34). PTH füsioloogilisteks toimeteks on luu moodustamise stimuleerimine, mis põhineb otsesel toimel luud moodustavatesse rakkudesse (osteoblastidesse), ning kaudne kaltsiumi soolest imendumise soodustamine ja kaltsiumi tubulaarse tagasiimendumise ja fosfaatide renaalse eritumise suurendamine. Farmakodünaamilised toimed

Teriparatiid on osteoporoosi ravis kasutatav luu formeerumist soodustav ravim. Teriparatiidi toimed luustikule olenevad süsteemse toime mudelist. Teriparatiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendab uue luukoe lisandumist trabekulaarsetele ja kortikaalsetele luupindadele, kuna stimuleerib eelistatult osteoblastide mitte osteoklastide aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Riskifaktorid Suurenenud osteoporootiliste luumurdude esinemissagedusega meeste ja naiste tuvastamiseks, kes võiksid sellest ravist kasu saada, tuleb arvesse võtta selliseid sõltumatuid riskifaktoreid, nagu näiteks väike luu mineraalne tihedus, vanus, eelnevate luumurdude esinemine, reieluukaelamurdude esinemine perekonnas, kiire luu ainevahetus ja madal kehamassi indeks.

Glükokortikoididest põhjustatud osteoporoosiga premenopausis naisi tuleb lugeda luumurdudest enim ohustatud grupiks, kui neil esinevad prevalentsed või kombineeritud riskifaktorid, mis asetavad nad luumurdude riskigruppi (nt luutiheduse alanemine [T skoor ≤ -2], pikaajaline suurte annustega glükokortikoidravi [nt ≥ 7,5 mg/ööpäevas vähemalt 6 kuu jooksul], kaasuva haiguse suur aktiivsus, madal suguhormoonide tase). Osteoporoos postmenopausis Kesksesse uuringusse oli hõlmatud 1 637 postmenopausis naist (keskmine vanus 69,5 aastat). 90%-l patsientidest oli uuringu alguseks anamneesis üks või rohkem selgroolülimurdu ja lülisamba luu mineraalne tihedus oli keskmiselt 0,82 g/cm2 (T-skoor vastavalt = –2,6). Kõigile patsientidele manustati 1 000 mg kaltsiumi ööpäevas ja vähemalt 400 TÜ D-vitamiini ööpäevas. Kuni 24-kuulise (mediaan: 19 kuud) teriparatiidiga ravi tulemuseks oli statistiliselt oluline luumurdude esinemissageduse vähenemine (tabel 2). Ühe või enama uue lülisambamurru vältimiseks tuli 11 naist ravida mediaanselt 19 kuu vältel.

Tabel 2. Murdude esinemissagedus postmenopausis naistel Uus lülisamba murd (≥1) a 14,3 5,0 b 0,35 Mitmed lülisamba murrud 4,9 1,1 b 0,23 (≥1) a (0,09; 0,60) Mitte-lülisamba 5,5% 2,6% b 0,47 haprusmurrud c (0,25; 0,87) Rasked mitte-lülisamba 3,9% 1,5% b 0,38 haprusmurrud c (reieluukaela-, (0,17; 0,86) kodarluu-, õlavarreluu, roiete ja vaagnaluu murrud)

Lühendid: N = igasse ravigruppi juhuslikult määratud patsientide arv; CI = usaldusintervall. a Lülisamba murdude esinemissagedust hinnati 448 platseebot saanud ja 444 teriparatiidi saanud patsiendil, kellele tehti enne ja pärast ravi lülisamba radiograafia. b p≤0,001 võrreldes platseeboga. c Märkimisväärset reieluukaela murdude juhtude vähenemist ei ole näidatud. p≤0,025 võrreldes platseeboga.

Pärast 19-kuulist (mediaan) ravi oli BMD lülisamba lumbaalosas ja reieluukaelas platseeboga võrreldes suurenenud (p<0.001), vastavalt 9% ja 4% võrra.

Ravijärgne jälgimine: pärast teriparatiidiga ravi kanti 1 262 kesksest uuringust osavõtnud postmenopausis naist ravijärgse jälgimisuuringu nimekirja. Selle uuringu esmaseks eesmärgiks oli ohutusandmete kogumine teriparatiidi kohta. Selle jälgimisperioodi jooksul olid teised osteoporoosi ravid lubatud ning teostati täiendavat lülisambamurdude arvestust.

Mediaanselt 18 kuu jooksul pärast teriparatiidiga ravi lõpetamist esines võrreldes platseeboga 41%- line langus (p=0,004) patsientide arvus, kellel oli vähemalt üks uus lülisambamurd.

Avatud uuringus raviti teriparatiidiga kuni 24 kuu jooksul 503 postmenopausis naist, kellel oli eelneva 3 aasta jooksul esinenud rasket osteoporoosi ja haprusmurde (83% oli eelnevalt saanud osteoporoosiravi). 24 kuu järel oli keskmine luu mineraalne tihedus lumbaallülides, puusas ja reieluukaelas suurenenud algtasemega võrreldes vastavalt 10,5%, 2,6% jaj 3,9%. Võrreldes 18 kuu tasemega suurenes keskmine luu mineraalne tihedus 24 kuu järel lumbaallülides, kogu puusas ja reieluukaelas vastavalt 1,4%, 1,2%, ja 1,6%. 24-kuulises randomiseeritud topeltpimedas võrdlusravimi kontrolliga IV faasi uuringus osales 1 360 osteoporoosi diagnoosiga postmenopausis naist. 680 uuritavat randomiseeriti saama teriparatiidi ja 680

uuritavat randomiseeriti saama suukaudset risedronaati 35 mg/nädalas. Uuringu alguses oli naiste keskmine vanus 72,1 aastat ja valdavalt oli mediaanselt 2 lülisambamurdu; 57,9% patsientidest oli saanud eelnevat bisfosfonaatravi ja 18,8% sai uuringu jooksul samaaegset glükokortikoidravi. 1 013 patsienti (74,5%) läbis 24-kuulise järelkontrolli. Glükokortikoidi keskmine (mediaan) kumulatiivne annus teriparatiidi rühmas oli 474,3 (66,2) mg ja risedronaadi rühmas 898,0 (100,0) mg. Keskmine (mediaan) D-vitamiini annus teriparatiidi rühmas oli 1433 RÜ/ööpäevas (1 400 RÜ/ööpäevas) ja risedronaadi rühmas 1191 RÜ/ööpäevas (900 mg/ööpäevas). Nende uuritavate seas, kelle kohta olid olemas uuringueelsed ja järelkontrolli lülisamba röntgenülesvõtted, oli uute lülisambamurdude esinemissagedus 28/516 (5,4%) teriparatiidi ja 64/533 (12,0%) risedronaadiga ravitud patsientidel, suhteline risk (95% CI) = 0,44 (0,29...0,68), p<0,0001. Kombineeritud kliiniliste luumurdude (kliiniliste lülisamba- ja mitte-lülisambamurdude) kumulatiivne esinemissagedus oli 4,8% teriparatiidi ja 9,8% risedronaadiga ravitud patsientidel, riskitiheduste suhe (95% CI) = 0,48 (0,32...0,74), p=0,0009. Osteoporoos meestel Kliinilisse uuringusse kaasati 437 hüpogonadaalse (defineeritud kui madal hommikune vaba testosteroon või kõrgenenud FSH või LH) või idiopaatilise osteoporoosiga meespatsienti (keskmine vanus 58,7 aastat). Uuringu eelsed lülisamba ja reieluukaela luu mineraalse tiheduse keskmised T- skoorid olid vastavalt -2,2 ja -2,1. Uuringu eelselt esines 35% patsientidest lülisamba murde ja 59% patsientidest esines mitte-lülisamba murde.

Kõikidele patsientidele manustati 1 000 mg kaltsiumi ööpäevas ja vähemalt 400 RÜ D-vitamiini ööpäevas. Lülisamba lumbaalosa luu mineraalne tihedus oli 3 kuu pärast märkimisväärselt suurenenud. 12 kuu pärast oli luu mineraalne tihedus lumbaallülides ja kogu puusas suurenenud vastavalt 5% ja 1% võrra, võrreldes platseeboga. Ometi ei muutunud oluliselt luumurdude esinemissagedus.

Glükokortikoididest põhjustatud osteoporoos 36-kuulise, randomiseeritud, topeltpimeda, võrdlusravimi (alendronaat 10 mg/ööpäevas) kontrolliga uuringu esmases, 18-kuulises faasis tõestati teriparatiidi efektiivsust pikaajalist süsteemset glükokortikoidravi (vastavalt vähemalt 5 mg prednisolooni ööpäevas vähemalt 3 kuu vältel) saavatel meestel ja naistel (N=428). 28%-l patsientidest esines uuringu alguses vähemalt üks röntgenoloogiliselt tuvastatud vertebraalmurd. Kõik patsiendid said 1 000 mg kaltsiumi ööpäevas ja 800 RÜ D-vitamiini ööpäevas. See glükokortikoididest põhjustatud osteoporoosiga patsientide uuring hõlmas postmenopausis naisi (N=277), premenopausis naisi (N=67) ja mehi (N=83). Uuringu alguses oli postmenopausis naiste keskmine vanus 61 aastat, nende lumbaallülide keskmine luumassi tiheduse T skoor oli –2,7, prednisolooniga samaväärse annuse mediaan oli 7,5 mg/ööpäevas ning 34%-l oli röntgenoloogiliselt tuvastatud vähemalt üks vertebraalmurd. Premenopausis naiste keskmine vanus oli 37 aastat, keskmine lumbaallülide luumassi tiheduse T skoor oli –2,5, prednisolooniga samaväärse annuse mediaan oli 10 mg/ööpäevas ja 9%-l oli röntgenoloogiliselt tuvastatud vähemalt üks vertebraalmurd. Meestel oli keskmine vanus 57 aastat, keskmine lumbaallülide luumassi tiheduse T skoor oli –2,2, prednisolooniga samaväärse annuse mediaan oli 10 mg/ööpäevas ja 24%-l oli röntgenoloogiliselt tuvastatud vähemalt üks vertebraalmurd. 69% patsientidest viisid lõpuni 18-kuulise esmase faasi. 18. kuu tulemusnäitajana suurendas teriparatiid oluliselt lülisamba lumbaalosa luumassi tihedust (7,2%), võrreldes alendronaadiga (3,4%) (p< 0,001). Teriparatiid suurendas luumassi tihedust kogu puusaluus (3,6%), võrreldes alendronaadiga (2,2%) (p< 0,01), kui ka reieluukaelas (3,7%) võrreldes alendronaadiga (2,1%) (p< 0,05). 18. ja 24. kuu vahel suurenes teriparatiidiga ravitud patsientidel lumbaallülide, kogu puusa ja reieluukaela luu mineraalne tihedus lisaks vastavalt 1,7%, 0,9% ja 0,4%.

36. kuul näitas 169 alendronaadi patsiendi ja 173 teriparatiidi patsiendi selgroo röntgenülesvõtte analüüs, et alendronaadi rühmas esines 13 patsiendil (7,7%) uus selgroolüli murd võrreldes 3 inimesega teriparatiidi rühmas (1,7%) (p=0,01). Lisaks esines alendronaadi rühma 214-st patsiendist 15-l patsiendil (7%) mitte-lülisambamurde võrreldes 16 patsiendiga (7,5%) teriparatiidi rühmas (N=214) (p=0,84).

Premenopausis naistel täheldati alendronaadi rühmaga võrreldes teriparatiidi rühmas uuringu alguspunktist kuni 18. kuu lõpuni märkimisväärselt suuremat luumassi tiheduse suurenemist lumbaalpiirkonnas (4,2% versus -1,9%; p< 0,001) ja kogu puusaluu piirkonnas (3,8% versus 0,9%; p=0,005). Siiski ei esinenud olulist muutust luumurdude esinemissageduses.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 1,7 l/kg. Teriparatiidi poolväärtusaeg subkutaansel manustamisel on ligikaudu 1 tund, mis näitab süstekohast imendumiseks kuluvat aega.

Biotransformatsioon

Teriparatiidiga ei ole läbi viidud metabolismi ega eritumise uuringuid, kuid parathormooni perifeerne metabolism toimub arvatavasti peamiselt maksas ja neerudes.

Eritumine

Teriparatiid elimineerub hepaatilise ja ekstrahepaatilise kliirensi (naistel ligikaudu 62 l/t ja meestel 94 l/t) kaudu.

Eakad

Seoses vanusega (vahemikus 31 kuni 85 eluaastani) ei ole teriparatiidi farmakokineetikas tuvastatud mingeid erinevusi. Annuse kohandamine vastavalt vanusele ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Standardsete testide seerias ei tuvastatud teriparatiidil genotoksilisust. Rottidel, hiirtel ega küülikutel ei põhjustanud aine mingeid teratogeenseid toimeid. Tiinetel rottidel või hiirtel, kellele manustati teriparatiidi 30...1 000 mikrogrammi/kg kohta ööpäevas, ei täheldatud olulisi toimeid. Siiski esines tiinetel küülikutel, kellele manustati teriparatiidi, ööpäevaste annustega 3...100 mikrogrammi/kg kohta, loote resorptsiooni ja järglaste arvu langust. Küülikutel täheldatud embrüotoksilisus võib olla tingitud küülikute palju suuremast tundlikkusest PTH poolt vere ioniseeritud kaltsiumile avalduvatele toimetele, võrreldes närilistega.

Rottidel, kes said peaaegu terve eluaja vältel üks kord ööpäevas süste, esines annusest sõltuv liigne luuformeerumine ja osteosarkoomi esinemissageduse suurenemine, mis oli kõige tõenäolisemalt tingitud epigeneetilisest mehhanismist. Teriparatiid ei suurendanud rottidel mingit muud tüüpi neoplaasiate tekkesagedust. Rottide ja inimeste luufüsioloogia erinevustest tulenevalt on nende leidude kliiniline tähtsus arvatavasti väike. Ahvidel, kellel olid munasarjad eemaldatud ja keda raviti 18 kuu jooksul, ei täheldatud mingeid luutuumoreid ei ravi ajal ega 3-aastase järeluuringu vältel pärast ravi lõppu. Samuti ei täheldatud osteosarkoome kliinilistes uuringutes ega ravijärgses jälgimisuuringus. Loomkatsetest on selgunud, et oluliselt vähenenud maksaverevarustus vähendab parathormooni (PTH) allumist peamisele lõhustamissüsteemile (Kupfferi rakkudele) ning seega ka PTH(1-84) kliirensit.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape Mannitool Metakresool Veevaba naatriumatsetaat

Lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline ja mikrobioloogiline stabiilsus on tõestatud säilitamisel 28 päeva jooksul temperatuuril 2…8 °C.

Avatuna tohib ravimit säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Pärast kolbampulli asetamist pen-süstlisse, tuleb see kohe pärast kasutamist panna tagasi külmkappi. Ärge hoidke pen-süstlit selle külge kinnitatud nõelaga. Ärge eemaldage kolbampulli pen- süstlist pärast esimest kasutamist. Kolbampulli koos pen-süstliga võib panna lisaks pen-süstliga kaasatud kotikesse, et kaitsta neid valguse eest.

Muude säilitamisaegade ja -tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampull välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ravimi säilitamistingimusi pärast esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml kolbampull (USP I tüüpi klaasist kolbampull), millel on kolb (bromobutüül) ja kettakujuline sulgur (kummikihiga alumiinium), pakituna fooliumkattega plastikümbrisesse ja tarnitakse karbis.

Üks kolbampull sisaldab 3 ml süstelahust, mis vastab 28 20-mikrogrammisele annusele (80 mikroliitrit).

Pakendi suurused: Kaulivi 1 kolbampull või 3 kolbampulli. Kaulivi kolbampulli ja pen-süstli komplekt: 1 Kaulivi kolbampulliga sisekarp (sisaldab 1 kolbampulli) ja 1 Kaulivi pen-süstliga sisekarp (sisaldab 1 pen-süstlit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemine

Kaulivi kolbampulle tuleb kasutada spetsiaalse korduvkasutatava mitmeannuselise pen-süstliga. Selle ravimi pakend ei sisalda süstenõelu.

Ühte kolbampulli ja pen-süstlit tohib kasutada vaid üks patsient. Pen-süstliga tuleb kasutada 32 G 4 mm ühekordseid pen-süstli nõelu.

Igaks süstimiseks tuleb kasutada uut, steriilset nõela.

Enne kolbampulli sisestamist Kaulivi pen-süstlisse, tuleb alati kontrollida kõlblikkusaega kolbampulli märgistusel. Ravivigade vältimiseks, veenduge, et uue kolbampulli kõlblikkusaeg on vähemalt 28 päeva pärast kasutamise alguskuupäeva. Enne pen-süstli esmakordset kasutamist, peab patsient lugema ja mõistma pen-süstliga kaasas olevat kasutusjuhendit.

Pärast igat süstet, tuleb pen-süstel panna tagasi külmkappi. Ärge eemaldage kolbampulli pen-süstlist 28-päevase kasutamisperioodi jooksul. Ärge kasutage Kaulivit, kui see on või oli külmunud.

Kaulivit ei tohi ümber villida süstlasse. Tühje kolbampulle ei tohi uuesti täita.

Kaulivit ei tohi kasutada, kui lahus on hägune, muutnud värvi või sisaldab nähtavaid osakesi.

Esimese süstimise kuupäev tuleb märkida Kaulivi kolbampulli välispakendile (vt selleks mõeldud vaba kohta karbil: „Esimene kasutamine“).

Kaulivi korduvkasutataval pen-süstlil on kuuldavate klikkidega ja nähtava näidikuga annuse dosaator, et tagada korrektne annuse ettevalmistamine (P) ja annuse määramine (D).

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Strides Pharma (Cyprus) Ltd. Themistokli Dervi, 3 Julia House, 1st Floor, 1066, Nicosia, Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1710/001 [1 kolbampull] EU/1/22/1710/002 [3 kolbampulli] EU/1/22/1710/003 [kolbampulli ja pen-süstli komplekt]

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Onesource Specialty Pharma Limited (Unit-1) Plot no.293 Bommasandra Jigani link Road, Jigani Industrial area, Anekal Taluk, Bengaluru – 560 105, India

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Fairmed Healthcare GmbH Maria-Goeppert-Strasse 3 23562 Luebeck Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOLBAMPULLI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kauliv, 20 mikrogrammi/80 mikroliitris, süstelahus Teriparatiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 80-mikroliitrine annus sisaldab 20 mikrogrammi teriparatiidi. Iga kolbampull sisaldab 28 20-mikrogrammist annust (80 mikroliitri kohta).

3. ABIAINED

Jää-äädikhape, veevaba naatirumatsetaat, mannitool, metakresool, süstevesi, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 kolbampull 3 kolbampulli

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult Kaulivi pen-süstliga kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitage kolbampull 28 päeva pärast esimest kasutamist. Ärge eemaldage kolbampulli pen-süstlist 28- päevase kasutamise jooksul. Kolbampulli koos pen-süstliga võib panna lisaks pen-süstliga kaasas olevasse kotikesse, et kaitsta neid valguse eest. Esimene kasutamine: ......................./......................../........................

Kolbampull 1. ......................./......................../........................ Kolbampull 2. ......................./......................../........................ Kolbampull 3. ......................./......................../........................ {halliga varjutatud tekst viitab 3× pakendi suurusele}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida kolbampulli väliskarbis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Strides Pharma (Cyprus) Limited Themistokli Dervi, 3 Julia House, 1st Floor, 1066, Nicosia, Küpros

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1710/001 [1 kolbampull]

EU/1/22/1710/002 [3 kolbampulli]

EU/1/22/1710/003 [kolbampulli ja pen-süstli komplekt]

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kauliv

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOLBAMPULLI JA PEN-SÜSTLI KOMPLEKTI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kauliv, 20 mikrogrammi/80 mikroliitris, süstelahus teriparatiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 80-mikroliitrine annus sisaldab 20 mikrogrammi teriparatiidi. Iga kolbampull sisaldab 28 20-mikrogrammist annust (80 mikroliitri kohta).

3. ABIAINED

Jää-äädikhape, veevaba naatirumatsetaat, mannitool, metakresool, süstevesi, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 Kaulivi kolbampull 3 Kaulivi kolbampulli

Mitte eraldi müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kolmbampulli ja pen-süstli komplekti tuleb kasutada ravi alustamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege nii Kaulivi kolbampulli pakendi infolehte kui ka Kaulivi pen-süstli kasutusjuhendit. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitage kolbampull 28 päeva pärast esimest kasutamist. Ärge eemaldage kolbampulli pen-süstlist 28- päevase kasutamise jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Strides Pharma (Cyprus) Limited Themistokli Dervi, 3 Julia House, 1st Floor, 1066, Nicosia, Küpros

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1710/003 [kolbampulli ja pen-süstli komplekt]

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kauliv kolbampulli ja pen-süstli

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

FOOLIUMKAAS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kauliv, 20 mikrogrammi/80 mikroliitris, süstelahus teriparatiid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Strides Pharma (Cyprus) Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. MUU

Subkutaanne {1×} s.c. {3×} Hoida külmkapis.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Kauliv, 20 mikrogrammi/80 mikroliitris, süstelahus teriparatiid subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.