ATC Kood: R07AX32

Toimeaine: ivakaftoor +tesakaftoor +eleksakaftoor

Tootja: Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid ivakaftoor (ivacaftorum)/tesakaftoor (tezacaftorum)/eleksakaftoor (elexacaftorum)

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Kaftrio ja milleks seda kasutatakse

Kaftrio sisaldab kolme toimeainet, ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori. See ravim aitab parandada kopsurakkude talitlust mõnel tsüstilise fibroosiga patsiendil. Tsüstiline fibroos on pärilik haigus, mille puhul kopsud ja seedeelundkond võivad paksu, kleepuva limaga ummistuda.

Koos ivakaftooriga võetav Kaftrio on ette nähtud 6-aastastele ja vanematele patsientidele, kellel on CFTR-geenis (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeen) vähemalt üks mutatsioon, mis allub ravile Kaftrioga. Ravi sellega on pikaajaline.

Kaftrio avaldab toimet CFTR-valgule. See valk on mõnel inimesel, kellel on CFTR-geeni mutatsioon, tsüstilise fibroosi korral kahjustatud.

Kaftriot võetakse tavaliselt koos teise ravimi, ivakaftooriga. Ivakaftoor parandab selle valgu toimimist ning tesakaftoor ja eleksakaftoor suurendavad selle valgu hulka raku pinnal.

Kaftrio (võtmisel koos ivakaftooriga) aitab teil paremini hingata, kuna parandab teie kopsude funktsiooni. Võite ka märgata, et te ei haigestu enam nii sageli või et teil on kergem kaalus juurde võtta.

2. Mida on vaja teada enne Kaftrio võtmist

Kaftriot ei tohi võtta

kui olete ivakaftoori, tesakaftoori, eleksakaftoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Pidage nõu oma arstiga ja ärge tablette võtke, kui see puudutab teid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Pidage nõu oma arstiga, kui teil on või on olnud häireid maksa töös. Arst peab võib-olla kohandama teie annust (vt lõik 4).

Arst teeb enne ravi alustamist Kaftrioga ja ravi ajal vereanalüüse maksa kontrollimiseks, eriti, kui teil on esinenud varem vereanalüüsides maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Patsientidel, keda ravitakse Kaftrioga, võib maksaensüümide aktiivsus veres suureneda.

Öelge kohe oma arstile, kui teil on maksahäirete sümptomeid. Need on loetletud lõigus 4.

Kaftrio võtmise ajal on patsientidel esinenud depressiooni (sealhulgas enesetapumõtteid, muutusi käitumises, ärevust ja unetust), tavaliselt algab see esimesel kolmel ravikuul. Öelge kohe oma arstile, kui teil (või kellelgi, kes seda ravimit võtab) tekivad ükskõik millised järgmised sümptomid, mis võivad olla depressiooni nähud: kurbus või meeleolu muutus, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne või enesevigastamise või enesetapu mõtted ja/või unehäired (vt lõik 4).

Kui märkate 2 esimesel ravikuul oma lapse käitumises muutusi, pidage nõu arstiga.

Pidage nõu oma arstiga, kui teil on või on olnud häireid neerude töös.

Kui teil on kaks I klassi mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri), ei tohi te Kaftriot võtta, sest eeldatavalt te ei allu ravile selle ravimiga.

Öelge oma arstile enne ravi alustamist Kaftrioga, kui teile on tehtud elundi siirdamine.

Öelge oma arstile, kui kasutate hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid – näiteks naised, kes kasutavad rasestumisvastaseid tablette. Sel juhul võib teil tõenäolisemalt tekkida lööve Kaftrio kasutamisel.

Arst võib enne ravi alustamist Kaftrioga ja ravi ajal kontrollida teie silmi. Mõnel seda ravi saaval lapsel ja noorukil on esinenud silmaläätse hägusust (kaed), mis nägemist ei mõjutanud.

Alla 6-aastased lapsed Ärge andke seda ravimit alla 6-aastastele lastele, sest ei ole teada, kas Kaftrio tabletid on sellele vanuserühmale ohutud ja efektiivsed.

Muud ravimid ja Kaftrio Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad mõjutada Kaftrio toimet või suurendada kõrvaltoimete tekkimise tõenäosust. Eelkõige öelge oma arstile, kui võtate mõnda allpool loetletud ravimit. Kui võtate mõnda neist ravimitest, võib teie arst mõne ravimi annust muuta.

Seenevastased ravimid (kasutatakse seeninfektsioonide raviks). Need on muu hulgas flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool ja vorikonasool.
Antibiootikumid (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks). Need on muu hulgas klaritromütsiin, erütromütsiin, rifampitsiin, rifabutiin ja telitromütsiin.
Epilepsiaravimid (kasutatakse epilepsiahoogude raviks). Need on muu hulgas karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin.
Taimsed ravimid. See on näiteks naistepuna (Hypericum perforatum).
Immunosupressandid (kasutatakse pärast elundisiirdamist). Need on muu hulgas tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus.
Südameglükosiidid (kasutatakse mõningate südamehaiguste raviks). See on näiteks digoksiin.
Hüübimisvastased ravimid (kasutatakse verehüüvete ennetamiseks). See on näiteks varfariin.
Diabeediravimid. Need on muu hulgas glimepiriid, glipisiid, gliburiid, nategliniid ja repagliniid.
Vere kolesteroolisisaldust langetavad ravimid. Need on näiteks pitavastatiin ja rosuvastatiin.
Vererõhku alandavad ravimid. Näiteks verapamiil.

Kaftrio koos toidu ja joogiga Ravi ajal vältige greipi sisaldavaid toite või jooke, sest need võivad Kaftrio kõrvaltoimeid suurendada, kuna suurendavad Kaftrio sisaldust teie kehas.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle

ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus. Raseduse ajal võib olla parem selle ravimi kasutamist vältida. Teie arst aitab teil otsustada, mis on teile ja teie lapsele kõige parem.
Imetamine. Ivakaftoori, tesakaftoori ja eleksakaftoori on leitud rinnaga toidetavate imikute veres. Teie arst võtab arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu teile, et aidata teil otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravi.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kaftrio kasutamine võib tekitada teil pearinglust. Kui tunnete pearinglust, ärge juhtige autot, sõitke jalgrattaga või kasutage masinaid, välja arvatud, kui see teid ei mõjuta.

Kaftrio sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“.

3. Kuidas Kaftriot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Arst määrab teile õige annuse.

Kaftriot võetakse tavaliselt koos ivakaftooriga.

Soovitatav annus 6-aastastele ja vanematele patsientidele Vanus Kehakaal Hommikune annus Õhtune annus 6 kuni Üks 75 mg < 12 aastat ivakaftoori tablett 6 kuni Üks 150 mg < 12 aastat ivakaftoori tablett 12 aastat ja Üks 150 mg vanemad ivakaftoori tablett Võtke hommikusi ja õhtuseid tablette ligikaudu 12-tunniste vahedega. Tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Võtke Kaftrio ja ivakaftoori tablette koos rasva sisaldava toiduga. Rasva sisaldavad toidukorrad või eined on näiteks või või õlidega valmistatud või sisaldavad muna. Muud rasva sisaldavad toiduained on:

juust, täispiim, täispiimatooted, jogurt, šokolaad;
liha, rasvane kala;
avokaado, hummus, sojatooted (tofu);
pähklid, rasva sisaldavad toitvad batoonid või joogid.

Ravi ajal Kaftrioga vältige greipi sisaldavaid toite või jooke. Vt täpsemalt „Kaftrio koos toidu ja joogiga“ lõigus 2.

Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Ärge närige ega purustage tablette ega murdke neid osadeks enne allaneelamist.

Peate jätkama kõigi oma teiste ravimite kasutamist, välja arvatud, kui arst annab juhise nende kasutamine lõpetada.

Kui teil on mõõdukad või rasked maksahäired, võib teie arst vähendada teie tablettide annust või otsustada ravi Kaftrioga lõpetada. Vt ka „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ lõigus 2.

Kui te võtate Kaftriot rohkem, kui ette nähtud Pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui võimalik, võtke oma ravim ja see infoleht kaasa. Teil võib tekkida kõrvaltoimeid, sealhulgas allpool lõigus 4 loetletud kõrvaltoimeid.

Kui te unustate Kaftriot võtta Kui te unustate annust võtta, mõelge, kui palju aega on vahelejäänud annusest möödas.

Kui teie vahelejäänud hommikusest või õhtusest annusest on möödas vähem kui 6 tundi, võtke unustatud tablett/tabletid niipea kui võimalik. Seejärel jätkake oma tavalise ajakavaga.
Kui on möödunud rohkem kui 6 tundi: Kui olete jätnud võtmata Kaftrio hommikuse annuse, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Ärge võtke ivakaftoori õhtust annust. Võtke järgmine hommikune annus tavalisel ajal. Kui olete jätnud võtmata ivakaftoori õhtuse annuse, ärge vahelejäänud annust võtke. Oodake järgmise päevani ja võtke Kaftrio tablettide hommikune annus nagu tavaliselt.

Ärge võtke kahekordset annust, kui mõni tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Kaftrio kasutamise Teie arst ütleb teile, kui kaua teil on vaja Kaftriot võtta. Seda ravimit on tähtis võtta regulaarselt. Muudatusi võite teha ainult arsti korraldusel.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed:

Ravi ajal Kaftrioga esineb väga sageli maksaensüümide aktiivsuse suurenemist veres. Maksahäirete nähud võivad olla järgmised:

valu või ebamugavustunne kõhu paremal ülaosas;
naha või silmavalgete kollaseks muutumine;
isutus;
iiveldus või oksendamine;
tume uriin.

Depressioon. Selle nähtudeks on muu hulgas kurbus või meelolu muutus, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne (vt lõik 2).

Öelge kohe oma arstile, kui teil esineb mõni loetletud sümptomitest.

Väga sagedad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

lööve (sagedamini lastel ja meestega võrreldes naistel).

Öelge kohe oma arstile, kui märkate löövet.

Muud kõrvaltoimed Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

peavalu;
pearinglus;
ülemiste hingamisteede infektsioon (külmetus);

orofarüngeaalne valu (kurguvalu);
ninakinnisus;
mao- või kõhuvalu;
kõhulahtisus;
maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (maksa stressi nähud);
rögas sisalduvate bakterite tüübi muutused;
kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine (lihaste lagunemise tunnus) vereanalüüsides.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

gripp;
ebanormaalne hingamine (õhupuudus või hingamisraskus);
madal veresuhkru sisaldus (hüpoglükeemia);
vesine eritis ninast;
ninakõrvalurgete probleemid (ninakõrvalurgete kinnisus);
kurgupunetus või -valu;
kõrvaprobleemid: valu või ebamugavustunne kõrvas, kumin kõrvus, kõrva trumminaha põletik;
keerlemistunne (sisekõrva häire);
kõhupuhitus;
vistrikud (akne);
nahasügelus;
tükk rinnanäärmes;
iiveldustunne.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st)

rinna ja rinnanibu probleemid: põletik, valu;
rindade suurenemine meestel;
vererõhu tõus;
vilistav hingamine;
kõrvade ummistus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus);
maksakahjustus;
bilirubiinisisalduse suurenemine (maksa vereanalüüsis);
muutused käitumises.

Täiendavad kõrvaltoimed noorukitel Kõrvaltoimed noorukitel on sarnased nendega, mida on täheldatud täiskasvanutel.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel Enamikul juhtudel on muutused käitumises esinenud väiksematel lastel, vanuses 2…5 aastat.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Kaftriot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud välispakendil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Kaftrio sisaldab

Toimeained on ivakaftoor, tesakaftoor ja eleksakaftoor.

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,5 mg ivakaftoori, 25 mg tesakaftoori ja 50 mg eleksakaftoori.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg ivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ja 100 mg eleksakaftoori.

Teised koostisosad on:

Tableti tuum: hüpromelloos (E464), hüpromelloosatsetaatsuktsinaat, naatriumlaurüülsulfaat (E487), naatriumkroskarmelloos (E468), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) ja magneesiumstearaat (E470b).
Tableti õhuke polümeerikate: hüpromelloos (E464), hüdroksüpropüültselluloos (E463), titaandioksiid (E171), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).

Tähtsat teavet Kaftrio sisalduse kohta vt lõigu 2 lõpust.

Kuidas Kaftrio välja näeb ja pakendi sisu Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid on heleoranžid kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud „T50“ ja teine külg on märgistamata. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid kapslikujulised tabletid, mille ühele küljele on pressitud „T100“ ja teine külg on märgistamata.

Kaftriot turustatakse pakendis, milles on 56 tabletti (4 blisterpakendit, igas 14 tabletti).

Müügiloa hoidja Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa Tel: +353 (0)1 761 7299

Tootja Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Almac Pharma Service Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Ühendkuningriik

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

ivakaftoor (ivacaftorum)/tesakaftoor (tezacaftorum)/eleksakaftoor (elexacaftorum)

Enne kui teie laps alustab ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teie lapsele vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma lapse arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on teie lapse nähtudega sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma lapse arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Kaftrio ja milleks seda kasutatakse

Koos ivakaftooriga võetav Kaftrio on ette nähtud 2-aastastele kuni alla 6-aastastele patsientidele, kellel on CFTR-geenis (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeen) vähemalt üks mutatsioon, mis allub ravile Kaftrioga. Ravi sellega on pikaajaline.

Kaftrio avaldab toimet CFTR-valgule. See valk on mõnel inimesel, kellel on CFTR-geeni mutatsioon, tsüstilise fibroosi korral kahjustatud.

Kaftriot võetakse tavaliselt koos teise ravimi, ivakaftooriga. Ivakaftoor parandab selle valgu toimimist ning tesakaftoor ja eleksakaftoor suurendavad selle valgu hulka raku pinnal.

Kaftrio (võtmisel koos ivakaftooriga) aitab teie lapsel paremini hingata, kuna parandab tema kopsude funktsiooni. Võite ka märgata, et teie laps ei haigestu enam nii sageli või et teie lapsel on kergem kaalus juurde võtta.

2. Mida on vaja teada, enne kui teie laps Kaftriot võtab

Kaftriot ei tohi teie lapsele anda

kui teie laps on ivakaftoori, tesakaftoori, eleksakaftoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Pidage nõu oma lapse arstiga ja ärge seda ravimit oma lapsele andke, kui see puudutab teie last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Pidage nõu oma lapse arstiga, kui teie lapsel on või on olnud häireid maksa töös. Arst peab võib- olla kohandama teie lapse annust (vt lõik 4).

Arst teeb enne ravi alustamist Kaftrioga ja ravi ajal vereanalüüse teie lapse maksa kontrollimiseks, eriti, kui teie lapsel on esinenud varem vereanalüüsides maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Patsientidel, keda ravitakse Kaftrioga, võib maksaensüümide aktiivsus veres suureneda.

Öelge kohe oma arstile, kui teie lapsel on maksahäirete sümptomeid. Need on loetletud lõigus 4.

Kaftrio võtmise ajal on patsientidel esinenud depressiooni (sealhulgas enesetapumõtteid, muutusi käitumises, ärevust ja unetust), tavaliselt algab see esimesel kolmel ravikuul. Öelge kohe oma arstile, kui teie lapsel tekivad ükskõik millised järgmised sümptomid, mis võivad olla depressiooni nähud: kurbus või meeleolu muutus, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne või enesevigastamise või enesetapu mõtted ja/või unehäired (vt lõik 4).

Kui märkate 2 esimesel ravikuul oma lapse käitumises muutusi, pidage nõu arstiga.

Pidage nõu oma lapse arstiga, kui teie lapsel on või on olnud häireid neerude töös.

Kui teie lapsel on kaks I klassi mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri), ei tohi te lapsele Kaftriot anda, sest eeldatavalt ta ei allu ravile selle ravimiga.

Öelge oma lapse arstile enne ravi alustamist Kaftrioga, kui teie lapsele on tehtud elundi siirdamine.

Teie lapse arst võib enne ravi alustamist Kaftrioga ja ravi ajal kontrollida teie lapse silmi. Mõnel seda ravi saaval lapsel ja noorukil on esinenud silmaläätse hägusust (kaed), mis nägemist ei mõjutanud.

Alla 2-aastased lapsed Ärge andke Kafrio graanuleid alla 2-aastastele lastele, sest ei ole teada, kas Kaftrio graanulid on sellele vanuserühmale ohutud ja efektiivsed.

Muud ravimid ja Kaftrio Teatage oma lapse arstile või apteekrile, kui teie laps võtab või on hiljuti võtnud või kavatseb võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad mõjutada Kaftrio toimet või suurendada kõrvaltoimete tekkimise tõenäosust. Eelkõige öelge oma lapse arstile, kui teie laps võtab mõnda allpool loetletud ravimit. Kui võtate mõnda neist ravimitest, võib teie arst mõne ravimi annust muuta.

Seenevastased ravimid (kasutatakse seeninfektsioonide raviks). Need on muu hulgas flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool ja vorikonasool.
Antibiootikumid (kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks). Need on muu hulgas klaritromütsiin, erütromütsiin, rifampitsiin, rifabutiin ja telitromütsiin.
Epilepsiaravimid (kasutatakse epilepsiahoogude raviks). Need on muu hulgas karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin.
Taimsed ravimid. See on näiteks naistepuna (Hypericum perforatum).
Immunosupressandid (kasutatakse pärast elundisiirdamist). Need on muu hulgas tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus.
Südameglükosiidid (kasutatakse mõningate südamehaiguste raviks). See on näiteks digoksiin.
Hüübimisvastased ravimid (kasutatakse verehüüvete ennetamiseks). See on näiteks varfariin.
Diabeediravimid. Need on muu hulgas glimepiriid, glipisiid, gliburiid, nategliniid ja repagliniid.
Vere kolesteroolisisaldust langetavad ravimid. Need on näiteks pitavastatiin ja rosuvastatiin.
Vererõhku alandavad ravimid. Näiteks verapamiil.

Kaftrio koos toidu ja joogiga Ravi ajal vältige greipi sisaldavate toitude või jookide andmist oma lapsele, sest need võivad Kaftrio kõrvaltoimeid suurendada, kuna suurendavad Kaftrio sisaldust teie lapse kehas.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kaftrio kasutamine võib tekitada teie lapsel pearinglust. Kui teie laps tunneb pearinglust, on teie lapsel soovitatav mitte sõita jalgrattaga ega teha midagi muud, mis nõuab temalt täit tähelepanu.

Kaftrio graanulid sisaldavad laktoosi ja naatriumi Kui teie lapse arst on teile öelnud, et teie laps ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi andmist oma lapsele konsulteerima oma lapse arstiga.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuses, see tähendab põhimõtteliselt ’naatriumivaba’.

3. Kuidas Kaftriot võtta

Andke seda ravimit oma lapsele alati täpselt nii, nagu teie lapse arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma lapse arsti või apteekriga.

Teie lapse arst määrab teie lapsele õige annuse. Teie laps peab jätkama kõigi teiste ravimite kasutamist, välja arvatud, kui teie lapse arst annab talle juhise nende kasutamine lõpetada.

Kaftriot võetakse tavaliselt koos ivakaftooriga.

Soovitatav annus 2-aastastele kuni alla 6-aastastele patsientidele Vanus Kehakaal Hommikune annus Õhtune annus 2 aastat kuni alla 6 aasta Andke oma lapsele hommikusi ja õhtuseid annuseid ligikaudu 12-tunniste vahedega. Graanulid on suukaudseks kasutamiseks.

Kaftrio graanulite ettevalmistamiseks:

Hoidke kotikest, lõikejoon ülalpool.
Raputage kotikest ettevaatlikult Kaftrio graanulite setitamiseks.
Rebige või lõigake kotike lõikejoonelt lahti.
Valage ettevaatlikult kõik kotikeses sisalduvad Kaftrio graanulid väikeses nõus (näiteks tühjas

kausis) 1 teelusikatäie (5 ml) pehme toidu või vedeliku sisse. Vaadake kotikese sisse ja veenduge, et sinna ei oleks enam graanuleid jäänud. o Toit või vedelik peab olema toatemperatuuril või madalamal temperatuuril. o Pehmed toidud või vedelikud on näiteks puuviljapüree, maitsestatud jogurt või puding ning piim või mahl.

Segage Kaftrio graanulid toidu või vedelikuga.

Pärast segamist andke Kaftrio lapsele 1 tunni jooksul. Veenduge, et ta võtab ära kogu ravimi.

Andke Kaftrio ja ivakaftoori annuseid koos rasva sisaldava toiduga. Rasva sisaldavad toidukorrad või eined on näiteks või või õlidega valmistatud või sisaldavad muna. Muud rasva sisaldavad toiduained on:

juust, täispiim, täispiimatooted, jogurt, šokolaad;

liha, rasvane kala;
avokaado, hummus, sojatooted (tofu);
pähklid, rasva sisaldavad toitvad batoonid või joogid.

Teie lapse ravi ajal Kaftrioga vältige oma lapsele greipi sisaldavate toitude või jookide andmist. Vt täpsemalt „Kaftrio koos toidu ja joogiga“ lõigus 2. Kui teie lapsel on mõõdukad või rasked maksahäired, võib teie lapse arst vähendada teie lapse ravimi annust või otsustada ravi Kaftrioga lõpetada. Vt ka „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ lõigus 2.

Kui teie laps võtab Kaftriot rohkem, kui ette nähtud Pidage nõu oma lapse arsti või apteekriga. Kui võimalik, võtke oma lapse ravim ja see infoleht kaasa. Teie lapsel võib tekkida kõrvaltoimeid, sealhulgas allpool lõigus 4 loetletud kõrvaltoimeid.

Kui te unustate oma lapsele Kaftriot anda Kui te unustate oma lapsele annust anda, mõelge, kui palju aega on vahelejäänud annusest möödas.

Kui teie lapse vahelejäänud hommikusest või õhtusest annusest on möödas vähem kui 6 tundi, andke unustatud annus niipea kui võimalik. Seejärel jätkake oma tavalise ajakavaga.
Kui on möödunud rohkem kui 6 tundi: Kui olete jätnud oma lapsele andmata Kaftrio hommikuse annuse, andke see niipea, kui meelde tuleb. Ärge andke ivakaftoori õhtust annust. Andke järgmine hommikune annus tavalisel ajal. Kui olete jätnud oma lapsele andmata ivakaftoori õhtuse annuse, ärge vahelejäänud annust andke. Oodake järgmise päevani ja andke Kaftrio hommikune annus nagu tavaliselt.

Ärge andke kahekordset annust, kui mõni annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate oma lapsele Kaftrio andmise Andke oma lapsele Kafriot nii kaua, kui teie lapse arst on soovitanud. Ärge lõpetage, enne kui teie lapse arst on selleks juhise andnud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma lapse arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed:

Maksahäirete võimalikud nähud Maksakahjustus ja maksafunktsiooni halvenemine maksahaigusega või maksahaiguseta isikutel. Maksafunktsiooni halvenemine võib olla tõsine ja vajada siirdamist (vt lõik 2). Ravi ajal Kaftrioga esineb väga sageli maksaensüümide aktiivsuse suurenemist veres. Maksahäirete nähud võivad olla järgmised:

valu või ebamugavustunne kõhu paremal ülaosas
naha või silmavalgete kollaseks muutumine
isutus
iiveldus või oksendamine
tume uriin

Depressioon. Selle nähtudeks on muu hulgas kurbus või meelolu muutus, ärevus, emotsionaalne ebamugavustunne (vt lõik 2).

Öelge kohe oma lapse arstile, kui tal esineb mõni loetletud sümptomitest.

Väga sagedad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

lööve (sagedamini lastel ja meestega võrreldes naistel)

Öelge kohe oma lapse arstile, kui märkate löövet.

Muud kõrvaltoimed Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

peavalu
pearinglus
ülemiste hingamisteede infektsioon (külmetus)
orofarüngeaalne valu (kurguvalu)
ninakinnisus

mao- või kõhuvalu
kõhulahtisus
maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (maksa stressi nähud)
rögas sisalduvate bakterite tüübi muutused
kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine (lihaste lagunemise tunnus) vereanalüüsides

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)

gripp
ebanormaalne hingamine (õhupuudus või hingamisraskus)
madal veresuhkru sisaldus (hüpoglükeemia)
vesine eritis ninast
ninakõrvalurgete probleemid (ninakõrvalurgete kinnisus)
kurgupunetus või -valu
kõrvaprobleemid: valu või ebamugavustunne kõrvas, kumin kõrvus, kõrva trumminaha põletik
keerlemistunne (sisekõrva häire)
kõhupuhitus
vistrikud (akne)
nahasügelus
tükk rinnanäärmes
iiveldustunne

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st)

rinna ja rinnanibu probleemid: põletik, valu
rindade suurenemine meestel
vererõhu tõus
vilistav hingamine
kõrvade ummistus

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus)
maksakahjustus
bilirubiinisisalduse suurenemine (maksa vereanalüüsis)
muutused käitumises

Täiendavad kõrvaltoimed noorukitel Kõrvaltoimed noorukitel on sarnased nendega, mida on täheldatud täiskasvanutel.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel Enamikul juhtudel on muutused käitumises esinenud väiksematel lastel, vanuses 2…5 aastat.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma lapse arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Kaftriot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud välispakendil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma lapse apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Kaftrio sisaldab

Toimeained on ivakaftoor, tesakaftoor ja eleksakaftoor.

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid Üks kotike sisaldab 60 mg ivakaftoori, 40 mg tesakaftoori ja 80 mg eleksakaftoori.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid Üks kotike sisaldab 75 mg ivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ja 100 mg eleksakaftoori.

Teised koostisosad on: kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), naatriumkroskarmelloos (E468), hüpromelloos (E464), hüpromelloosatsetaatsuktsinaat, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat (E470b), mannitool (E421), naatriumlaurüülsulfaat (E487) ja sukraloos (E955).

Tähtsat teavet Kaftrio sisalduse kohta vt lõigu 2 lõpust.

Kuidas Kaftrio välja näeb ja pakendi sisu Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid on valged kuni valkjad graanulid õhukindlalt suletud kotikeses.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid on valged kuni valkjad graanulid õhukindlalt suletud kotikeses. Kaftriot turustatakse pakendis, milles on 28 kotikest (4 iganädalast voldikpakendit, igas 7 kotikest).

Müügiloa hoidja Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa Tel: +353 (0)1 761 7299

Tootja Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Almac Pharma Service Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Ühendkuningriik

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,5 mg ivakaftoori (ivacaftorum), 25 mg tesakaftoori (tezacaftorum) ja 50 mg eleksakaftoori (elexacaftorum).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg ivakaftoori (ivacaftorum), 50 mg tesakaftoori (tezacaftorum) ja 100 mg eleksakaftoori (elexacaftorum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleoranž kapslikujuline tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „T50“ ja teine külg on märgistamata (mõõtmed 6,4 mm × 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranž kapslikujuline tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „T100“ ja teine külg on märgistamata (mõõtmed 7,9 mm × 15,5 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaftrio tabletid koos ivakaftooriga on näidustatud tsüstilise fibroosi kombinatsioonraviks 6-aastastele ja vanematele patsientidele, kellel on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeenis (CFTR) vähemalt üks mitte-I klassi mutatsioon (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kaftriot võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud tervishoiutöötaja. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit vähemalt ühe kliiniliste ja/või in vitro andmete põhjal ravile alluva CFTR-mutatsiooni olemasolu kinnitamiseks (genotüübi testiga) (vt lõik 5.1). Kaftriot võib kasutada ainult patsientidel, kellel on diagnoositud tsüstiline fibroos. Tsüstilise fibroosi diagnoos peab põhinema diagnostilistel juhistel ja kliinilisel otsusel.

Ravile Kaftrioga võib alluda ka väike arv patsiente, kellel on mutatsioone, mida tabelis 5 ei ole loetletud. Neil juhtudel võib Kaftrio kasutamist kaaluda, kui arsti hinnangul ületab potentsiaalne kasu potentsiaalseid riske ning ravi toimub hoolika meditsiinilise järelevalve all. See ei hõlma kahe I klassi

(null) mutatsiooniga (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri) patsiente, sest nad eeldatavalt ei allu ravile modulaatoriga (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Kõigil patsientidel on soovitatav jälgida transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust ravi esimesel aastal iga 3 kuu järel ja seejärel üks kord aastas. Patsientidel, kellel on esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanutel ja 6-aastastel ja vanematel lastel tuleb kasutada tabelis 1 ettenähtud annuseid.

Tabel 1. Annustamissoovitused 6-aastastele ja vanematele patsientidele Vanus Kehakaal Hommikune annus Õhtune annus 6 kuni < 12 aastat 6 kuni < 12 aastat ≥ 30 kg tesakaftoori/100 mg 12 aastat ja vanemad - tesakaftoori/100 mg Hommikune ja õhtune annus tuleb võtta ligikaudu 12-tunnise vahega, koos rasva sisaldava toiduga (vt „Manustamisviis“). Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud hommikusest või õhtusest annusest on möödunud 6 tundi või vähem, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik ja jätkama algse ajakavaga. Kui on möödunud rohkem kui 6 tundi:

vahelejäänud hommikusest annusest, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik ning ei tohi õhtust annust võtta. Järgmine ettenähtud hommikune annus tuleb võtta tavalisel ajal; VÕI
vahelejäänud õhtusest annusest, ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta. Järgmine ettenähtud hommikune annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Hommikusi ja õhtuseid annuseid ei tohi võtta samal ajal. CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine Samaaegsel kasutamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt flukonasool, erütromütsiin, verapamiil) või tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin) tuleb annust vähendada tabeli 2 järgi (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tabel 2. Annustamise ajakava samaaegseks kasutamiseks mõõdukate ja tugevate CYP3A inhibiitoritega Vanus Kehakaal Mõõdukad CYP3A inhibiitorid Tugevad CYP3A 6 kuni Kaks 37,5 mg < 12 aastat ivakaftoori/25 mg < 30 kg tesakaftoori/50 mg

6 kuni Vaheldumisi iga päev: Kaks 75 mg < 12 aastat ivakaftoori/50 mg ≥ 30 kg 12 aastat ja Vaheldumisi iga päev: Kaks 75 mg vanemad ivakaftoori/50 mg Erirühmad Eakad Annuse kohandamist eakate patsiendirühmal ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka (Childi-Pugh’ aste B) maksakahjustusega patsientide ravimine ei ole soovitatav. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib Kaftrio kasutamist kaaluda vaid sel juhul, kui selleks on selge meditsiiniline vajadus ning ravist saadav kasu ületab eeldatavalt sellega seotud riske. Kui kasutada, tuleb seda teha ettevaatlikult, vähendatud annusega (vt tabel 3).

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste C) patsientidega ei ole uuringuid tehtud, kuid neil on kontsentratsioon eeldatavalt kõrgem kui mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi Kaftrioga ravida.

Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste A) patsientidel annuse kohandamist ei soovitata (vt tabel 3) (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Tabel 3. Soovitused kasutamiseks 6-aastastel ja vanematel maksakahjustusega patsientidel Vanus Kehaka (Childi-Pu Mõõdukas (Childi-Pugh’ aste B) (Childi-Pug

6 kuni < 12 aastat < 30 kg

6 kuni < 12 aastat ≥ 30 kg

Tabel 3. Soovitused kasutamiseks 6-aastastel ja vanematel maksakahjustusega patsientidel Vanus Kehaka (Childi-Pu Mõõdukas (Childi-Pugh’ aste B) (Childi-Pug

12 aastat ja ivakaftoori/ vanemad 50 mg tesakaftoori/100 mg

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta kogemused puuduvad (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Kaftrio ja ivakaftoori (IVA) kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks. Patsientidele tuleb anda korraldus tabletid tervelt alla neelata. Tablette ei tohi enne allaneelamist närida, purustada ega murda, sest praegu ei ole muude manustamisviiside toetamiseks kliinilisi andmeid saadaval; tableti närimine või purustamine ei ole soovitatav.

Kaftriot tuleb võtta koos rasva sisaldava toiduga. Rasva sisaldavad toidud või suupisted on näiteks võiga või õliga valmistatud toidud või mis sisaldavad muna, juustu, pähkleid, täispiima või liha (vt lõik 5.2). Ravi ajal Kaftrioga tuleb vältida greipi sisaldavaid toite või jooke (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus

Olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega ja ilma olemasoleva kaugelearenenud maksahaiguseta patsientidel on esinenud ravi esimese 6 kuu jooksul maksapuudulikkuse juhte, mille tõttu oli vajalik siirdamine. Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Kliinilistes uuringutes täheldati transaminaaside aktiivsuse suurenemist sagedamini patsientidel, keda raviti IVA/TEZ/ELX-iga kombinatsioonis IVA-ga, võrreldes platseeboga. IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga kasutavatel patsientidel on nende suurenemistega vahel kaasnenud üldbilirubiini sisalduse samaaegne suurenemine. Kõigil patsientidel on soovitatav hinnata transaminaaside (ALAT ja ASAT) aktiivsust ja üldbilirubiini sisaldust enne ravi alustamist, ravi esimesel aastal iga 3 kuu järel ja seejärel üks kord aastas (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellel on varem esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist.

Kui patsiendil tekivad maksakahjustuse kliinilised nähud või sümptomid, tuleb ravi katkestada ja määrata kohe seerumi transaminaaside aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus. Annustamine tuleb katkestada, kui ALAT või ASAT on > 5 × üle normi ülempiiri või ALAT või ASAT > 3 × üle normi ülempiiri ja üldbilirubiin > 2 × üle normi ülempiiri. Laborianalüüse tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete kadumiseni. Pärast lahenemist tuleb kaaluda ravi jätkamise kasu ja riski suhet. Pärast ravi katkestamist ravi jätkavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel tuleb olla IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga ettevaatlik ja kasutada seda ainult sel juhul, kui eeldatav kasu ületab riske (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi ei ole soovitatav. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib IVA/TEX/ELX-i kasutamist kaaluda vaid sel juhul, kui selleks on selge meditsiiniline vajadus ning ravist saadav kasu ületab eeldatavalt sellega seotud riske. Kui kasutada, tuleb seda teha ettevaatlikult, vähendatud annusega (vt tabel 3). Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi IVA/TEX/ELX-iga ravida (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Depressioon IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsientidel on esinenud depressiooni (sealhulgas enesetapukavatsusi ja enesetapukatset), mis tekib tavaliselt kolme kuu jooksul alates ravi alustamisest ning patsientidel, kellel on varem psüühilisi häireid esinenud (vt lõik 4.8). Mõnel juhul täheldati sümptomi paranemist pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada vajaduse suhtes jälgida patsienti depressiivse meeleolu, enesetapumõtete, käitumises esinevate ebatavaliste muutuste, ärevuse või unetuse suhtes ning nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda.

Lapsed IVA/TEZ/ELX-iga ravitavatel väikelastel (2…5 aasta vanused) on esinenud muutusi käitumises, mis tekkisid tavaliselt kahe esimese kuu jooksul alates ravi alustamisest. Mõnel juhul pärast ravi lõpetamist sümptomid paranesid.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta kogemused puuduvad, seetõttu on soovitatav olla selle rühma ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravile modulaatoriga tõenäoliselt mittealluvad mutatsioonid

Patsiendid, kelle genotüübis on kaks CFTR-mutatsiooni, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri (s.t kaks I klassi mutatsiooni), eeldatavalt ei allu ravile Kaftrioga.

Kliinilised uuringud IVA/TEZ/ELX-i võrdlemiseks TEZ/IVA-ga või IVA-ga

IVA/TEZ/ELX-i otseseks võrdlemiseks TEZ/IVA-ga või IVA-ga ilma F508del-variantideta patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Patsiendid pärast elundi siirdamist

IVA/TEX/ELX-i kasutamist kombinatsioonis IVA-ga ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seepärast ei ole ravimi kasutamine patsientidel pärast elundi siirdamist soovitatav. Koostoimeid sageli kasutatavate immunosupressantidega vt lõik 4.5.

Lööbenähud

Lööbenähud tekivad tavaliselt esimesel ravikuul. Enamik nähte oli kerge kuni mõõduka raskusastmega ja erandjuhtudel kaasnes lööbega täiendavaid sümptomeid, nagu palavik või näoturse. Enamikul juhtudel IVA/TEZ/ELX-i manustamist jätkati ja lööve kadus ravita. Lastel on esinemissagedus suurem kui täiskasvanutel. Samuti esines naistel lööbenähte meestega võrreldes sagedamini, eelkõige hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel (vt lõik 4.8). Välistada ei saa hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju lööbe esinemissagedusele. Kui hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel patsientidel tekib lööve, tuleb kaaluda IVA/TEX/ELX-i kombinatsioonravi IVA-ga ja hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist. Pärast lööbe kadumist tuleb kaaluda IVA/TEX/ELX-i kombinatsioonravi IVA-ga kasutamise uuesti alustamise sobivust ilma hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditeta. Kui löövet uuesti ei teki, võib kaaluda hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite uuesti kasutusele võtmist (vt lõik 4.8).

Eakad

IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et saaks kindlaks määrata, kas nende patsientide ravivastus erineb ravivastusest noorematel täiskasvanutel. Annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilisel profiilil ja teadmistel uuringutest tesakaftoori/ivakaftoori (TEZ/IVA) kombinatsioonravist IVA-ga ning IVA monoteraapiaga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed ravimitega

CYP3A-d indutseerivad ained CYP3A indutseerijate samaaegne kasutamine vähendab oluliselt IVA kontsentratsiooni ja eeldatavalt ELX-i ja TEZ-i kontsentratsiooni, mille tulemusena võib IVA/TEX/ELX-i ja IVA efektiivsus potentsiaalselt väheneda; seetõttu ei ole kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.5). CYP3A inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega suureneb ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsioon. Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb IVA/TEX/ELX-i ja IVA annust kohandada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.5).

Kataraktid

välistada. Lastel on soovitatav IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi alustamisel teha ravieelne ja ravijärgne oftalmoloogiline läbivaatus (vt lõik 5.3).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

ELX-i, TEZ-i ja IVA farmakokineetikat mõjutavad ravimid

CYP3A-d indutseerivad ained ELX, TEZ ja IVA on CYP3A substraadid (IVA on CYP3A tundlik substraat). CYP3A tugevate indutseerijate samaaegsel kasutamisel võivad IVA/TEX/ELX-i kontsentratsioonid ja seega efektiivsus väheneda. IVA samaaegsel manustamisel tugeva CYP3A indutseerija rifampitsiiniga vähenes IVA kõveraalune pindala (AUC) oluliselt, 89%. ELX-i ja TEZ-i kontsentratsioonid samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A indutseerijatega eeldatavalt samuti vähenevad; seetõttu ei ole samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.4).

Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks:

rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum).

CYP3A inhibiitorid

Samaaegne manustamine CYP3A tugeva inhibiitori itrakonasooliga suurendas ELX-i AUC-d

2,8-kordselt ja TEZ-i AUC-d 4,0- kuni 4,5-kordselt. Samaaegsel manustamisel itrakonasooli ja ketokonasooliga suurenes IVA AUC vastavalt 15,6- ja 8,5-kordselt. Samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb IVA/TEX/ELX-i ja IVA annust vähendada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4).

Tugevad CYP3A inhibiitorid on näiteks:

ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ja vorikonasool;
telitromütsiin ja klaritromütsiin.

Modelleerimine näitas, et samaaegne manustamine mõõdukate CYP3A inhibiitorite flukonasooli, erütromütsiini ja verapamiiliga võib suurendada ELX-i ja TEZ-i AUC-d ligikaudu 1,9- kuni 2,3-kordselt. Samaaegne manustamine flukonasooliga suurendas IVA AUC-d 2,9-kordselt. Samaaegsel manustamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb IVA/TEX-i/ELX-i ja IVA annust vähendada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4).

Mõõdukad CYP3A inhibiitorid on näiteks:

flukonasool;
erütromütsiin.

Samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsiooni. Ravi ajal IVA/TEX/ELX-i ja IVA-ga tuleb vältida greipi sisaldavaid toite või jooke (vt lõik 4.2).

Tsiprofloksatsiin ELX/TEZ/IVA samaaegset kasutamist tsiprofloksatsiiniga ei hinnatud. Kuid tsiprofloksatsiinil ei olnud kliiniliselt olulist toimet TEZ-i või IVA kontsentratsioonile ning eeldatavalt ei ole sellel ka kliiniliselt olulist toimet ELX-i kontsentratsioonile. Seetõttu ei ole IVA/TEZ/ELX-i samaaegsel manustamisel tsiprofloksatsiiniga annuse kohandamine vajalik.

Potentsiaalsed koostoimed transporteritega In vitro uuringute kohaselt on ELX väljavoolu transporterite P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) substraat, kuid ei ole OATP1B1 või OATP1B3 substraat. P-gp ja BCRP inhibiitorite samaaegne kasutamine ELX-i kontsentratsiooni eeldatavalt oluliselt ei mõjuta sellele omase suure läbilaskvuse ja muutumatul kujul eritumise vähese tõenäosuse tõttu.

In vitro uuringute kohaselt ei ole IVA OATP1B1, OATP1B3 või P-gp substraat. IVA ja selle metaboliidid on BCRP substraadid in vitro. Sellele omase suure läbilaskvuse ja muutumatul kujul eritumise vähese tõenäosuse tõttu samaaegne manustamine BCRP inhibiitoritega eeldatavalt ei muuda IVA ja M1-IVA kontsentratsiooni, kuid M6-IVA potentsiaalsed muutused ei ole eeldatavalt kliiniliselt asjakohased.

ELX-i, TEZ-i ja/või IVA poolt mõjutatavad ravimid

CYP2C9 substraadid IVA võib inhibeerida CYP2C9-t; seetõttu on soovitatav jälgida varfariini samaaegsel manustamisel IVA/TEX/ELX-i ja IVA-ga rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR). Teised ravimid, mille kontsentratsioon võib tõusta, on muu hulgas glimepiriid ja glipisiid; nende ravimite kasutamisel tuleb olla ettevaatlik.

Potentsiaalne koostoime transporteritega IVA või TEZ/IVA samaaegsel manustamisel tundliku P-gp substraadi digoksiiniga suurenes digoksiini AUC 1,3-kordselt kooskõlas IVA nõrga P-gp-d inhibeeriva mõjuga. IVA/TEX/ELX-i ja IVA manustamine võib suurendada nende ravimite süsteemset saadavust, mis on P-gp tundlikud substraadid, ning see võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Samaaegsel kasutamisel digoksiini või teiste P-gp kitsa terapeutilise indeksiga substraatidega, nagu tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus, tuleb olla ettevaatlik ja kasutada sobivat jälgimist.

ELX ja M23-ELX inhibeerivad omastamist OATP1B1 ja OATP1B3 kaudu in vitro. TEZ/IVA suurendasid OATP1B1 substraadi pitavastatiini AUC-d 1,2-kordselt. Samaaegne manustamine IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsioonraviga võib suurendada nende transporterite substraadiks olevate ravimite, nagu statiinid, gliburiid, nategliniid ja repagliniid, kontsentratsioone. Kasutamisel samaaegselt OATP1B1 või OATP1B3 substraatidega tuleb olla ettevaatlik ja patsienti sobival viisil jälgida. Bilirubiin on OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Uuringus 445-102 täheldati keskmise üldbilirubiini sisalduse kergeid tõuse (muutusi kuni 4,0 µmol/l ravieelsega võrreldes). See leid on kooskõlas bilirubiini transporterite OATP1B1 ja OATP1B3 in vitro inhibeerimisega ELX-i ja M23-ELX-i poolt. ELX ja IVA on BCRP inhibiitorid. IVA/TEX/ELX-i ja IVA samaaegne manustamine võib suurendada BCRP substraatideks olevate ravimite, näiteks rosuvastatiini kontsentratsioone. Samaaegsel kasutamisel BCRP substraatidega on vajalik sobiv jälgimine.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid

IVA/TEX/ELX-i kombinatsioonravi IVA-ga kasutamist on uuritud koos etünüülöstradiooli/levonorgestreeliga ning leitud, et see ei mõjuta oluliselt suukaudse rasestumisvastase vahendi kontsentratsioone. IVA/TEX/ELX ja IVA eeldatavalt ei mõjuta hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust.

Lapsed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et rasedatel ELX, TEZ ega IVA ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida IVA/TEX/ELX-i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Piiratud andmete põhjal ELX, TEZ ja IVA erituvad rinnapiima ja neid on määratud ravitavate naiste rinnaga toidetavate vastsündinute/imikute vereplasmas. IVA/TEX/ELX-i toimete kohta vastsündinutele/imikutele ei ole piisavalt teavet. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja IVA/TEX/ELX-iga ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed ELX-i, TEZ-i ja IVA mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. TEZ ei mõjutanud rottide isas- ja emasloomade fertiilsuse ja reproduktsioonivõime indekseid kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral. ELX ja IVA mõjutasid rottide fertiilsust (vt lõik 5.3)

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi mõjutab kergelt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. IVA/TEX/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga, TEZ-i/IVA-t kombinatsioonis IVA-ga või IVA monoteraapiat kasutanud patsientidel on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8). Pearingluse tekkimisel tuleb patsientidel soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed IVA/TEX/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga kasutanud 12-aastastel ja vanematel patsientidel olid peavalu (17,3%), kõhulahtisus (12,9%), ülemiste hingamisteede infektsioon (11,9%) ja aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (10,9%).

Löövet tõsise kõrvaltoimena esines 12-aastastest ja vanematest patsientidest 1,5%-l patsientidest, keda raviti IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 4 on esitatud IVA/TEX/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga, TEZ-i/IVA kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga ja IVA monoteraapiaga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Infektsioonid ja väga sage infestatsioonid Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Kõrva ja labürindi kuulmekile hüpereemia, tasakaaluhäire sage häired Respiratoorsed, väga sage rindkere ja mediastiinumi sage häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired väga sage Naha ja Lööve* väga sage nahaaluskoe kahjustused Reproduktiivse Mass rinnanäärmes sage süsteemi ja Rinnapõletik, günekomastia, rinnanibu häire, rinnanäärme häired rinnanibu valu Uuringud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine* * IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. † Turuletulekujärgsete andmete kohaselt esines IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga maksakahjustust (ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine). Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmiste uuringute ohutusandmed olid kooskõlas uuringus 445-102 saadud ohutusandmetega:

4-nädalane, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring 107 patsiendil vanuses 12 aastat ja vanemad (uuring 445-103);
192-nädalane avatud ohutuse ja efektiivsuse uuring (uuring 445-105) uuringutest 445-102 ja 445-103 ületoodud 506 patsiendil.
8-nädalane randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring 258 patsiendil vanuses 12 aastat ja vanemad (uuring 445-104).
24-nädalane avatud uuring (uuring 445-106) 66 patsiendil vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta.
24-nädalane randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring (uuring 445-116) 121 patsiendil vanuses 6 aastat kuni nooremad kui 12 aastat.

192-nädalane kaheosaline (A- ja B-osa) avatud ohutuse ja efektiivsuse uuring (uuring 445-107) uuringust 445-106 üle toodud 64 patsiendil vanuses 6 aastat ja vanemad.
24-nädalane avatud uuring (uuring 445-111) 75 patsiendil vanuses 2 aastat kuni alla 6 aasta.
24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (uuring 445-124) 307 patsiendil vanuses 6 aastat ja vanemad.

Avatud uuringutes katkestasid mõned patsiendid ravi transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu. Turuletulekujärgselt on teatatud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetamise juhtudest (vt lõik 4.4).

Lööbenähud Uuringutes IVA/TEZ/ELX-iga ravitud üle 12 aasta vanustel patsientidel oli lööbenähtude (nt lööve, sügelev lööve) esinemissagedus 10,9% (uuring 445-102) võrreldes 6,5%-ga platseeboga ravitud patsientidel. Lastel oli esinemissagedus suurem (vt täpsemaid andmeid lõigus „Lapsed“). Patsientide soo järgi oli lööbenähtude esinemissagedus IVA/TEZ/ELX-iga ravi saanud meestel 5,8% ja naistel 16,3% ning platseeboga ravitud meestel 4,8% ja naistel 8,3%. IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsientidel oli lööbenähtude esinemissagedus hormonaalset rasestumisvahendit kasutanud naistel 20,5% ja hormonaalset rasestumisvahendit mittekasutanud naistel 13,6% (vt lõik 4.4).

Üldiselt tekivad lööbenähud tavaliselt esimesel ravikuul. Enamik nähte oli kerge kuni mõõduka raskusastmega ja erandjuhtudel kaasnes lööbega täiendavaid sümptomeid, nagu palavik või näoturse. Enamikul juhtudel IVA/TEZ/ELX-i manustamist jätkati ja lööve kadus ravita.

Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine Uuringus 445-102 oli kreatiinfosfokinaasi maksimaalse aktiivsuse > 5 × normi ülempiirist esinemissagedus IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel 10,4% ja platseeboga ravitud patsientidel 5,0%. Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse täheldatud suurenemised olid üldjuhul mööduvad ja asümptomaatilised ja sageli eelnes neile füüsiline koormus.

Vererõhu tõus Uuringus 445-102 oli süstoolse ja diastoolse vererõhu keskmine maksimaalne tõus algtasemega võrreldes IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel vastavalt 3,5 mmHg ja 1,9 mmHg (algtasemel: süstoolne 113 mmHg ja diastoolne 69 mmHg) ja platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 0,9 mmHg ja 0,5 mmHg (ravieelne: süstoolne 114 mmHg ja diastoolne 70 mmHg). Patsientide osakaal, kellel oli vähemalt kahel korral süstoolne vererõhk > 140 mmHg või diastoolne vererõhk > 90 mmHg, oli IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel vastavalt 5,0% ja 3,0% võrreldes vastavalt 3,5% ja 3,5%-ga platseeboga ravitud patsientidel.

Lapsed

IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni ohutusandmeid hinnati uuringutes 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 ja 445-124 272 patsiendil vanuses 2 aastast kuni alla 18 aasta. Ohutusprofiil lastel ja täiskasvanud patsientidel on üldjuhul sarnane.

suurenemisega > 3 × normi ülempiirist üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 × normi ülempiirist ja ükski neist ei katkestanud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi (vt lõik 4.4).

Uuringus 445-111 oli patsientidel vanuses 2 kuni alla 6 aasta maksimaalse transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemissagedus vastavalt 1,3%, 2,7% ja 8,0%. Mitte ühelgi IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsiendil ei kaasnenud transaminaaside aktiivsuse suurenemisega > 3 × normi ülempiirist üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 × normi ülempiirist ja ükski neist ei katkestanud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi (vt lõik 4.4).

Lööve Uuringutes üle 12 aasta vanustel patsientidel oli esinemissagedus 10,9% (uuring 445-102), kuid 6 kuni 11 aasta vanustel patsientidel oli esinemissagedus 24,2% (uuring 445-106). Uuringus 445-111, milles osalesid 2-aastased kuni nooremad kui 6-aastased lapsed, tekkis 15 (20,0%) uuringus osalejal vähemalt 1 lööbenäht, 4 (9,8%) neist olid naissoost ja 11 (32,4%) meessoost.

Silmaläätse hägusus Ühel patsiendil tekkis kõrvaltoimena silmaläätse hägusus.

Muutused käitumises Enamikul juhtudel on muutused käitumises esinenud väiksematel lastel, vanuses 2…5 aastat.

Muud erirühmad

Välja arvatud soolised erinevused lööbe tekkimises, oli IVA/TEZ/ELX-i ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga patsientide kõigil alarühmadel üldjuhul sarnane, sealhulgas vanuse järgi, ravieelse forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu protsendi järgi eeldatavast (ppFEV ) ja geograafiliste piirkondade järgi. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

IVA/TEZ/ELX-i üleannustamise puhuks ei ole spetsiaalset antidooti saadaval. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained; ATC-kood: R07AX32

Toimemehhanism

ELX ja TEZ on CFTR-i parandajad, mis seonduvad CFTR-valgu eri piirkondadega ja hõlbustavad lisaks CFTR-i töötlemist rakkudes ja rakuliiklust, mis suurendab rakupinnale jõudva CFTR-valgu hulka võrreldes kummagi molekuliga eraldi. IVA võimendab CFTR-valgu kanali avamise tõenäosust (ehk väravafunktsiooni) raku pinnal.

ELX-i, TEZ-i ja IVA kombinatsiooni toimel suureneb CFTR-i hulk ja funktsioon raku pinnal, mis suurendab CFTR-i aktiivsust mõõdetuna CFTR-i poolt vahendatava kloriidide transpordiga.

CFTR-i vahendatava kloriidide transpordi analüüs Fischeri roti kilpnäärme (FRT) rakkudes, mis ekspresseerivad muteerunud CFTR-i

Kloriidide transpordis avalduv muteerunud CFTR-valgu ravivastus IVA/TEZ/ELX-ile määrati kindlaks Ussingi kambri elektrofüsioloogia uuringutes, kasutades konkreetsete CFTR-mutatsioonidega transfekteeritud FRT-rakuliinide paneeli. IVA/TEZ/ELX suurendas kloriidide transporti FRT-rakkudes, mis ekspresseerisid valitud CFTR-mutatsioone.

In vitro kloriidide transpordis avalduva CFTR-i ravivastuse piirmääraks määrati ravieelset ületav netosuurenemine, mis vastab vähemalt 10%-le normaalsest, sest see võimaldab prognoosida või eeldatava tõenäosusega prognoosida kliinilise ravivastuse tekkimist. Konkreetsete mutatsioonide puhul ei ole ravieelset CFTR-i vahendatud kloriidide transporti ületava netomuutuse suurus in vitro korrelatsioonis kliinilise ravivastuse ulatusega.

Tsüstilise fibroosi puhul annab in vitro andmete põhjal FRT-rakkude kohta ühe ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluva CFTR-mutatsiooni olemasolu tõenäoliselt kliinilise ravivastuse.

Tabelis 5 on loetletud Kaftrio näidustusega hõlmatud CFTR-mutatsioonid. Selles tabelis loetletud CFTR-mutatsioonide esinemist ei tohi kasutada tsüstilise fibroosi diagnoosi asemel ega ainsa põhjendusena ravi määramiseks.

Tabel 5. Kliiniliste ja/või in vitro saadud andmete põhjal tuvastatud CFTR-mutatsioonid, mis alluvad ravile IVA/TEZ/ELX-iga 293A→G E1433K I1023R P1013H S1251N 314del9 E193K I1051V P1013L S1255P 546insCTA E217G I105N P1021L S1362N 548insTAC E257G I1139V P1021T S158G 711+3A→G* E264V I119M P1050A S158N 1140-1151dup E279D I119V P111A S158R 1461insGAT E282D I1203V P111L S158T 1507_1515del9 E292K I1230T P1372T S182R 2055del9 E384K I1234L P140S S308P 2183A→G E403D I1234V P205S S341P 2789+5G→A* E474K I125T P355L S364P 2851A/G E479D I1269N P41R S42F 3007del6 E527G I1366N P439S S434P 3132T→G E528A I1366T P477S S485C 3141del9 E56K I148L P499A S492F 3143del9 E588K I148N P499S S50P 3272-26A→G*† E588V I175V P5L† S519G 3331del6 E60K I203M P574H S531P 3410T→C E725K I331N P574R S549I 3523A→G E822K I336K P67L* S549N 3601A→C E826K I336L P731L S549R* 3761T→G E831X I444S P750L S557F 3791C/T E92K I444T P798S S589I 3849+10kbC→T*† F1016S I497S P988R S589N 3850G→A F1052V I502T P99R S624R 3978G→C F1074L I506L Q1012P S686Y A1006E F1078S I506V Q1209P S737F A1018E F1099L I506V;D1168 Q1238R S821G A1025D F1107L G‡ Q1291H S898R A1067P F1286S I521S Q1291R S912L A1067T F191V I530N Q1309H S912L;G1244V A1067V F200I I539T Q1313K ‡ A107G F311del I556V Q1352H S912T A1081V F311L I586V Q151K S912W A1087P F312del I601F Q179K S945L*† A1136T F433L I616T Q237E S955P A120T F508C;S1251N‡ I618N Q237H S977F

Tabel 5. Kliiniliste ja/või in vitro saadud andmete põhjal tuvastatud CFTR-mutatsioonid, mis alluvad ravile IVA/TEZ/ELX-iga A1285G F508del* I618T Q237P S977F;R1438 A1285V F508del;R1438W‡ I86M Q2X W‡ A1319E F575Y I980K Q30P T1036I A1364V F587I I982M Q359K;T360K‡ T1036N* A1374D F587L I991M Q359R T1057R A141D F693L(TTG) K1060T Q372H T1086A A1466S F834L K1080Q Q493L T1086I A155P F87L K162E Q493R T1246I A209S F932S K464E Q552P T1299I A234D F994C K464N Q715H T1299K A234V G1047D K481E Q799K T1396P A238V G1047R K522E Q890R T338I A300D G1061R K522Q Q98P T351I A309D G1069R K536E Q98R T351S A349V G1123R K564E R1048G T351S;R851L‡ A357T G1127E K598E R1066C† T388M A455E*† G1173S K68E R1066G T465I A455V G1237V K951E R1066H*† T501A A457T G1244E L100V R1070P T582I A462P G1244R L1011S R1070Q T582S A46D G1247R L1040F R1070W T896I A46V G1249E L1065R R1097H T908N A534E G1249R L1077P*† R1128G T990I A554E G1265V L102R;F1016S R1162Q V1008D A566D G126D ‡ R117C† V1010D A62P G1298V L1227S R117C;G576A;R668C‡ V1108L A872E G1349D L1260P R117G V1114L A959V G149R;G576A;R668 L1324P R117H* V1153E A9V C‡ L1335F R117L V11I C128R G178E L1335P R117L;L997F‡ V1240G C1355F G178R L1339F R117P V1293G c.1367_1369dupTTG G194R L137P R1239S V1293I C225R G194V L1388P R1283G V1318A C225Y G213E L145H R1283M V1415F C491R G213E;R668C‡ L145V R1283S V201M C590Y G213V L1480P R1422W V232A C76W G226R L159S R1438W V232D C866W G239R L15P R1453W V317A C866Y G241W L15P;L1253F‡ R170C V322M CFTRdup1-3 G253R L165S R248K V392G CFTRdup22,23 G27E L167R R248T V393L D110E G27R L183I R258G V456A D110H G314A L206W*† R297Q V456F D110N G314E L210P R31L V520I D112N G314R L227P R334L V562I;A1006E‡ D1152A G424S L293P R334Q V562L D1152H*† G437D L327P R334W† V591A D1154G G461R L32P R347H* V603F D1154N G461V L333F R347L V855I D1168G G463D L333H R347P V915L D1270N* G463V L346P R352G V920L D1270Y G480C L365P R352Q V920M D1305E G480D L441P R352W V938G D1312G G480S L453S R3M V93D D1377H G500D L467F R516S V93G D1445N G544S L558F R553Q W79R D192G G545R L568F R555G W1098C D192N G551A L619S R55K W1282G D249Y G551D* L633P R600S W1282R D373N G551R L636P R709Q W202C D426N G551S L88S R74Q W361R

Tabel 5. Kliiniliste ja/või in vitro saadud andmete põhjal tuvastatud CFTR-mutatsioonid, mis alluvad ravile IVA/TEZ/ELX-iga D443Y G576A;R668C‡ L927P R74Q;R297Q‡ W496R D443Y;G576A;R668 G576A;S1359Y‡ L967F;L1096R R74Q;V201M;D1270N‡ Y1014C C‡ G622D ‡ R74W Y1014DEL D44G G622V L973F R74W;D1270N‡ Y1032C D529G G628A L986P R74W;R1070W;D1270 Y1032N D537N G628R M1028R N‡ Y1073C D565G G723V M1101K*† R74W;S945L‡ Y1092H D567N G85E*† M1137R R74W;V201M‡ Y109H D579G G930E M1137V R74W;V201M;D1270N Y109N D58H G970D M1157I ‡ Y122C D58V G970S M1210K R74W;V201M;L997F‡ Y1381H D614G G970V M1354T R74W;V201M;Q1268R Y161C D651H H1054D M150K ‡ Y161D D651N H1054Y M150R R751L Y161S D806G H1079P M152L R75L Y301C D828G H1085P M152V R75Q;L1065P‡ Y563N D891G H1085R M265R R75Q;N1088D‡ Y569H D924N H1197L M348K R75Q;S549N‡ Y577F D979A H1375N M394L R765S Y84H D979V H1375P M469V R766K Y89C D985H H1375R M498I R792G Y913S D985Y H139L M595V R792Q Y919C D993A H139R M952I R810G D993G H139Y M952T R851L D993Y H146R M961L R933G deltaM1140 H199Q N1088D S1045Y E1104K H199Y N1195T S108F E1104V H609L N1303I S1118F E1123del H620P N1303K* S1141N E1126K H620Q N186K S1159F E116K H939R N187K S1159P E116Q H939R;H949L‡ N287K S1188L E1221V H949L N287Y S1188P E1228K H954P N396Y S13F E1401G N418S S13P E1409K N847S S18I Tsüstilise fibroosiga isikutel võib esineda kahte harvaesinevat mitte-F508del mutatsiooni, mida tabelis 5 ei ole loetletud. Kui neil ei ole kahte I klassi (null) mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri) (vt lõik 4.1), võivad nad ravile alluda. Neil juhtudel võib Kaftrio kasutamist kaaluda, kui arsti hinnangul ületab potentsiaalne kasu potentsiaalseid riske ning ravi toimub hoolika meditsiinilise järelevalve all. Tsüstilise fibroosi individuaalne diagnoos peab põhinema diagnostilistel juhistel ja kliinilisel otsusel, sest sama genotüübiga patsientidel võib fenotüüp suuresti erineda. ⁎ Kliiniliste andmetega toetatud mutatsioonid. † Reaaleluliste andmetega ≥ 5 patsiendil toetatud mutatsioonid. ‡ Komplekssed/liitmutatsioonid, mille puhul CFTR-geeni ühes alleelis on mitu mutatsiooni; need esinevad olenemata mutatsioonide olemasolust teises alleelis. Annoteerimata mutatsioonid on hõlmatud FRT analüüsi põhjal, milles positiivne ravivastus näitab kliinilist ravivastust. Farmakodünaamilised toimed Toimed higi kloriididesisaldusele Uuringus 445-102 (patsiendid, kellel on ühes alleelis F508del-mutatsioon ja teises alleelis mutatsioon, mis prognoosib kas CFTR-valgu mitteprodutseerimist või CFTR-valku, mis ei transpordi kloriide ja ei reageeri in vitro teistele CFTR-i modulaatoritele [IVA ja TEZ/IVA]) täheldati higi kloriididesisalduse

vähenemist ravieelselt tasemelt 4. nädalaks ja see püsis 24-nädalase raviperioodi jooksul. IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga ja platseebo kasutamisel oli higi kloriididesisalduse keskmiste absoluutsete muutuste vahe raviviisidel ravieelsega võrreldes 24. nädalaks -41,8 mmol/l (95% usaldusvahemik: -44,4; -39,3; nominaalne P < 0,0001).

Uuringus 445-103 (F508del-mutatsiooni suhtes homosügootsed patsiendid) oli IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga võrreldes TEZ/IVA ja IVA kombinatsiooni kasutamisega higi kloriididesisalduse keskmiste absoluutsete muutuste vahe raviviisidel ravieelsega võrreldes 4. nädalaks -45,1 mmol/l (95% usaldusvahemik: -50,1; -40,1; nominaalne P < 0,0001).

Uuringus 445-104 (F508del-mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja teises alleelis väravadefektiga või CFTR-i jääkaktiivsusega patsiendid) oli higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus ravieelselt 8. nädalani IVA/TEZ/ELX ja IVA kombinatsioonravi rühmas -22,3 mmol/l (95% usaldusvahemik: -24,5; -20,2; P < 0,0001). IVA/TEZ/ELX ja IVA kombinatsioonravi erinevus kontrollrühmaga võrreldes (IVA rühm või TEZ/IVA ja IVA kombinatsioonravi rühm) oli -23,1 mmol/l (95% usaldusvahemik: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

Uuringus 445-106 (patsiendid vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta, kes olid F508del mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga) oli higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus ravieelsega (n = 62) võrreldes 24. nädalaks (n = 60) -60,9 mmol/l (95% usaldusvahemik: -63,7; -58,2)*. Higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 12. nädalaks (n = 59) oli -58,6 mmol/l (95% usaldusvahemik: -61,1; -56,1). * Kõikide analüüsides osalenute kohta ei olnud järelkontrolli visiitidel andmeid saadaval, eelkõige alates 16. nädalast. Andmete kogumise võimalusi 24. nädalal takistas COVID-19 pandeemia. 12. nädala andmeid mõjutas pandeemia vähem.

Uuringus 445-116 (patsiendid vanuses 6 aastat kuni nooremad kui 12 aastat, kes olid F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga) vähenes higi kloriidisisaldus 24. nädalaks IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi tulemusel võrreldes platseeboga. IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni rühma ning platseebo ravierinevuse vähimruutude keskmine higi kloriidisisalduse absoluutses muutuses 24. nädalaks võrreldes ravieelsega oli -51,2 mmol/l (95% usaldusvahemik: -55,3; -47,1; nominaalne p < 0,0001).

Uuringus 445-124 (6-aastased ja vanemad patsiendid uuringu tingimustele vastava, ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluva mitte-F508del CFTR-mutatsiooniga [vt tabel 6]) oli higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalaks platseeboga võrreldes -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001). Kardiovaskulaarsed toimed

Mõju QT-intervallile Annustel, mis on kuni 2 korda suuremad ELX-i maksimaalsest soovitatavast annusest ja 3 korda suuremad TEZ-i ja IVA maksimaalsest soovitatavast annusest, ei pikenenud tervetel uuringus osalejatel QT/QTc-intervall kliiniliselt olulisel määral.

Südame löögisagedus Uuringus 445-102 täheldati IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel patsientidel südame löögisageduse aeglustumist keskmiselt 3,7 kuni 5,8 löögi võrra minutis (beats per minute, bpm) ravieelsega võrreldes (76 bpm).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni efektiivsust tsüstilise fibroosiga patsientidel tõestati kuues III faasi uuringus. Neisse uuringutesse kaasatud patsiendid olid F508del-mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del-mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja neil oli teises alleelis minimaalse funktsiooniga (MF), väravadefektiga või CFTR-i jääkaktiivsusega mutatsioon. Uuringusse 445-124

kaasati patsiendid, kellel oli vähemalt üks uuringu tingimustele vastav, ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mitte-F508del CFTR-mutatsioon (vt tabel 6).

Uuring 445-102 oli 24-nädalane, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring patsientidel, kellel oli ühes alleelis F508del-mutatsioon ja teises alleelis MF-mutatsioon. Uuringusse kaasamise tingimustele vastanud tsüstilise fibroosiga patsientidel pidid olema kas I klassi mutatsioonid, mille põhjal võis prognoosida CFTR-valgu mitteprodutseerimist (sealhulgas nonsenssmutatsioonid, kanoonilise splaiss-saidi mutatsioonid ja raaminihke insertsioon/deletsioonmutatsioonid, nii väikesed (≤ 3 nukleotiidi) kui ka mitteväikesed (> 3 nukleotiidi), või missenssmutatsioonid, mille mõjul CFTR-valk ei transpordi kloriide ega allu IVA ja TEZ-i/IVA toimele in vitro. Kõige sagedamad uuringus hinnatud minimaalselt toimivad alleelid olid G542X, W1282X, R553X ja R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A ja 1898+1G→A; 3659delC ja 394delTT; CFTRdele2,3 ja N1303K, I507del, G85E, R347P ja R560T. Randomiseeriti kokku 403 patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad (keskmine vanus 26,2 aastat) ja kellele manustati kas platseebot või IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga. Patsientidel oli skriinimisel eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV ) 40…90%. Keskmine ravieelne ppFEV oli 61,4% (vahemikus: 32,3% kuni 97,1%). Uuring 445-103 oli 4-nädalane, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring patsientidel, kes olid F508del-mutatsiooni suhtes homosügootsed. 4-nädalase avatud sissejuhatava perioodi jooksul kasutati TEZ-i/IVA ja IVA kombinatsiooni kokku 107 patsiendil, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 28,4 aastat) ja kes randomiseeriti seejärel rühmadesse, kellele manustati 4-nädalase topeltpimeda raviperioodi jooksul kas IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga või TEZ-i/IVA-t kombinatsioonis IVA-ga. Patsientide ppFEV oli skriinimisel 40…90%. Keskmine ravieelne ppFEV oli pärast sissejuhatavat perioodi 60,9% (vahemikus: 35,0%, 89,0%). Uuring 445-104 oli 8-nädalane randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring patsientidel, kes olid heterosügootsed F508del-mutatsiooni suhtes ja teises alleelis oleva mutatsiooni suhtes, millel oli väravafunktsiooni defekt (Gating) või CFTR-i jääkaktiivsus (RF). Kokku 258 patsiendile, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 37,7 aastat) manustati 4-nädalasel avatud sissejuhataval perioodil kas IVA-t (F/Gating) või TEZ/IVA-t kombinatsioonis IVA-ga (F/RF), ning F/R117H-genotüübiga patsientidele manustati sissejuhataval perioodil IVA-t. Seejärel patsiendid randomiseeriti ja neile manustati kas IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga või neil jätkus sissejuhataval perioodil saadud ravi CFTR-i modulaatoriga. Patsientidel oli skriinimisel ppFEV 40...90%. Keskmine ravieelne ppFEV oli pärast sissejuhatavat perioodi 67,6% (vahemik: 29,7%, 113,5%). Uuring 445-106 oli 24-nädalane avatud uuring patsientidel, kes olid F508del mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga. Kokku said kehakaalu põhjal annuseid 66 patsienti vanuses 6 kuni alla 12 aasta (keskmine ravieelne vanus 9,3 aastat). Patsientidele ravieelse kehakaaluga < 30 kg manustati hommikuti kaks IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg tabletti ja õhtuti üks IVA 75 mg tablett. Patsientidele ravieelse kehakaaluga ≥ 30 kg manustati hommikuti kaks IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg tabletti ja õhtuti üks IVA 150 mg tablett. Patsientidel oli skriinimisel ppFEV ≥ 40% ja kehakaal ≥ 15 kg. Keskmine ravieelne ppFEV oli 88,8% (vahemik: 1 1 39,0%, 127,1%). Uuring 445-116 oli 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring 6 aastat kuni nooremad kui 12 aastat (keskmine vanus uuringu alguses 9,2 aastat) vanuste patsientidega, kes olid F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga. Kokku 121 patsienti randomiseeriti saama kas platseebot või IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga. Patsientidele, kes said IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga ja kaalusid uuringu alguses < 30 kg, manustati kaks IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg tabletti hommikul ja üks IVA 75 mg tablett õhtul. Patsientidele, kes uuringu alguses kaalusid ≥ 30 kg, manustati kaks IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg tabletti hommikul ja üks IVA 150 mg tablett õhtul. Sõelumisel oli patsientide ppFEV ≥ 70% [keskmine ppFEV uuringu alguses oli 89,3% (vahemik: 44,6%,

121,8%)], LCI tulemus ≥ 7,5 [keskmine LCI uuringu alguses oli 10,01 (vahemik: 6,91; 18,36)] ja 2.5 2.5 kehakaal ≥ 15 kg. Uuring 445-124 oli 24-nädalane randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpime, paralleelrühmadega uuring 6-aastastel ja vanematel patsientidel. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli vähemalt üks uuringu tingimustele vastav, ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mitte-F508del CFTR-mutatsioon (vt tabel 6) ning ei olnud osalemist välistavat (muud ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluvat) mutatsiooni.

Tabel 6. Uuringu tingimustele vastavad ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluvad CFTR-mutatsioonid 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L

Kaasati kokku 307 patsienti, kellele määrati annused nende vanuse ja kehakaalu põhjal. Patsientidele vanuses ≥ 6 kuni < 12 aastat ravieelse kehakaaluga < 30 kg (n = 31) manustati 100 mg eleksakaftoori üks kord ööpäevas + 50 mg tesakaftoori üks kord ööpäevas + 75 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel. Patsientidele vanuses ≥ 6 kuni < 12 aastat ravieelse kehakaaluga ≥ 30 kg manustati 200 mg eleksakaftoori üks kord ööpäevas + 100 mg tesakaftoori üks kord ööpäevas + 150 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel. Patsientidele ravieelses vanuses ≥ 12 aastat manustati 200 mg eleksakaftoori üks kord ööpäevas + 100 mg tesakaftoori üks kord ööpäevas + 150 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel. Patsientidel oli skriinimisel ppFEV ≥ 40% ja ≤ 100% ja nad olid 6-aastased või vanemad. Keskmine ravieelne ppFEV oli 67,7% (vahemik: 34,0%; 108,7%). Neis uuringutes jätkasid patsiendid oma tsüstilise fibroosi ravi (nt bronhodilataatorid, inhaleeritavad antibiootikumid, alfadornaas ja hüpertooniline soolalahus), kuid lõpetasid võimaliku varasema ravi CFTR-i modulaatoriga, välja arvatud uuringuravimid. Patsientidel oli kinnitatud tsüstilise fibroosi diagnoos. Uuring CFD-016 oli retrospektiivne vaatlusuuring, milles hinnati reaalelulisi kliinilisi ravitulemusi 6-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsientidel oli vähemalt üks ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mutatsioon ning ei olnud F508del-mutatsiooni. Hinnati kokku 422 patsienti kokku 82 ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluva mitte-F508del-mutatsiooniga. Keskmine ravieelne ppFEV oli 74,15%. Uuringutest 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 ja 445-124 jäeti välja patsiendid, kellel oli kopsuinfektsioon organismidega, mida on seostatud kopsude seisundi kiirema halvenemisega, sealhulgas Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa või Mycobacterium abscessus, või kellel oli skriinimisel maksafunktsiooni kõrvalekaldega analüüs (ALAT, ASAT, ALP või GGT ≥ 3 × normi ülempiirist või üldbilirubiin ≥ 2 × normi ülempiirist). Uuringute 445-102 ja 445-103 patsiendid vastasid 192-nädalasse avatud jätku-uuringusse (uuring 445-105) ülemineku tingimustele.

Uuringutes 445-104, 445-106, 445-116 ja 445-124 osalenud patsientidel oli lubatud jätkata eraldi avatud jätku-uuringutes.

saanud patsientidega oli raviviiside keskmine erinevus ppFEV absoluutne muutus 24. Nädalaks, mis sellel alarühmal oli 18,4 protsendipunkti (95% CI: 11,5, 25,3). Esmaste ja põhiliste teiseste tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-102) Analüüs Statistiline näitaja Esmane Ravieelne ppFEV Keskmine (standardhälve) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0) ppFEV absoluutne Raviviiside vahe muutus ravieelselt (95% usaldusvahemik) E/k 14,3 (12,7, 15,8)

24. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001

(protsendipunktides) Rühmasisene muutus Põhilised teisesed ppFEV absoluutne Raviviiside vahe muutus ravieelselt (95% usaldusvahemik) E/k 13,7 (12,0, 15,3)

4. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001

(protsendipunktides) Rühmasisene muutus Kopsunähtude ägenemiste Nähtude arv (nähtude arv ravieelsega võrreldes esinemissagedus aastas†) 113 (0,98) 41 (0,37)

24. nädalaks‡ Esinemissageduste suhe

Ravieelne higi kloriididesisaldus Keskmine (standardhälve) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) (mmol/l) Higi kloriididesisalduse Raviviiside vahe absoluutne muutus (95% usaldusvahemik) E/k -41,8 (-44,4, -39,3) ravieelsega võrreldes P-väärtus E/k P < 0,0001

24. nädalaks (mmol/l) Rühmasisene muutus

Higi kloriididesisalduse Raviviiside vahe absoluutne muutus (95% usaldusvahemik) E/k -41,2 (-44,0, -38,5) ravieelsega võrreldes P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks (mmol/l) Rühmasisene muutus

Ravieelne CFQ-R respiratoorse domeeni Keskmine (standardhälve) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) skoor (punktides) CFQ-R respiratoorse Raviviiside vahe domeeni skoori (95% usaldusvahemik) E/k 20,2 (17,5, 23,0) absoluutne muutus P-väärtus E/k P < 0,0001

24. nädalaks ravieelsega Rühmasisene muutus

võrreldes (punktides) (standardviga) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0) CFQ-R respiratoorse Raviviiside vahe domeeni skoori (95% usaldusvahemik) E/k 20,1 (16,9, 23,2) absoluutne muutus P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks ravieelsega Rühmasisene muutus

võrreldes (punktides) (standardviga) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1) Ravieelne KMI (kg/m2) Keskmine (standardhälve) 213,31 (3,14) 21,49 (3,07)

Tabel 7. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-102) Analüüs Statistiline näitaja KMI absoluutne muutus Raviviiside vahe ravieelsega võrreldes (95% usaldusvahemik) E/k 1,04 (0,85, 1,23)

24. nädalaks (kg/m2) P-väärtus E/k P < 0,0001

ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; KMI: kehamassiindeks; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik), E/k – ei ole kohaldatav * Kopsunähtude ägenemist määratleti antibiootikumravi (i.v. inhaleeritav või suukaudne) muutusena 4 või enama 12 eelnevalt määratletud sinopulmonaarse nähu/sümptomi tõttu. † Nähtude hinnanguline esinemissagedus aastas, arvutatud 48-nädalase aasta kohta Uuring 445-103 Uuringus 445-103 oli esmaseks tulemusnäitajaks ppFEV keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes topeltpimeda raviperioodi 4. nädalaks. Ravi IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga parandas võrreldes TEZ/IVA ja IVA kombinatsiooniga ppFEV statistiliselt oluliselt, 10,0 protsendipunkti võrra (95% usaldusvahemik: 7,4, 12,6, P < 0,0001) (vt tabel 8). ppFEV paranemist täheldati olenemata vanusest, soost, ravieelsest ppFEV -st ja geograafilisest piirkonnast. Kokkuvõte esmastest ja põhilistest teisestest ravitulemustest uuringu üldises populatsioonis on esitatud tabelis 8. Järelanalüüsis patsientide kohta, kes olid (N = 66) ja ei olnud (N = 41) hiljuti kasutanud CFTR modulaatorit, täheldati ppFEV paranemist vastavalt 7,8 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 4,8; 10,8) ja 13,2 protsendipunkti võrra (95% usaldusvahemik: 8,5; 17,9). Tabel 8. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-103) Analüüs* Statistiline näitaja Esmane Ravieelne ppFEV Keskmine (standardhälve) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4) ppFEV absoluutne Raviviiside vahe muutus ravieelselt (95% usaldusvahemik) E/k 10,0 (7,4, 12,6)

4. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001

(protsendipunktides) Rühmasisene muutus Põhilised teisesed Ravieelne higi kloriididesisaldus Keskmine (standardhälve) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) (mmol/l) Higi kloriididesisalduse Raviviiside vahe absoluutne muutus (95% usaldusvahemik) E/k -45,1 (-50,1, -40,1) ravieelsega võrreldes P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks (mmol/l) Rühmasisene muutus

Tabel 8. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-103) Analüüs* Statistiline näitaja Ravieelne CFQ-R respiratoorse domeeni Keskmine (standardhälve) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) skoor (punktides) CFQ-R respiratoorse Raviviiside vahe domeeni skoori (95% usaldusvahemik) E/k 17,4 (11,8, 23,0) absoluutne muutus P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks ravieelsega Rühmasisene muutus

võrreldes (punktides) (standardviga) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0) ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; E/k – ei ole kohaldatav; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik) * Esmase ja teiseste tulemusnäitajate ravieelset aega määratleti TEZ/IVA ja IVA kombinatsiooniga läbiviidud 4-nädalase sissejuhatava perioodi lõpuna. Uuring 445-104 Uuringus 445-104 oli esmane tulemusnäitaja ppFEV rühmasisene keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 8. nädalaks IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi rühmas. Ravi IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga andis ppFEV statistiliselt olulise paranemise ravieelsega võrreldes 3,7 protsendipunkti võrra (95% usaldusvahemik: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (vt tabel 9). ppFEV üldist paranemist täheldati olenemata vanusest, soost, ravieelsest ppFEV -st, geograafilisest piirkonnast ja genotüübi rühmast (F/Gating või F/RF). Esmaste ja teiseste ravitulemuste kokkuvõtet üldises uuringu populatsioonis vt tabelist 9. F/Gating-genotüübiga patsientide alarühma analüüsis oli ravi erinevus IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga (N = 50) võrreldes IVA kasutamisega (N = 45) ppFEV keskmise absoluutse muutuse osas 5,8 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 3,5; 8,0). F/RF-genotüübiga patsientide alarühma analüüsis oli ravi erinevus IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga (N = 82) võrreldes TEZ/IVA ja IVA kombinatsiooni kasutamisega (N = 81) ppFEV keskmise absoluutse muutuse osas 2,0 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 0,5; 3,4). F/Gating-genotüübi ja F/RF- genotüübi alarühmade tulemused higi koriididesisalduse ja CFQ-R respiratoorse domeeni skoori osas olid kooskõlas üldiste tulemustega.

Tabel 9. Esmased ja teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-104) Analüüs* Statistiline näitaja Esmased Ravieelne ppFEV Keskmine 1 68,1 (16,4) 67,1 (15,7) ppFEV absoluutne muutus Rühmasisene muutus 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6) ravieelselt 8. nädalaks (95% usaldusvahemik) (protsendipunktides) P-väärtus E/k P < 0,0001 Põhilised ja muud teisesed ppFEV absoluutne muutus Raviviiside vahe E/k 3,5 (2,2; 4,7) ravieelselt 8. nädalaks võrreldes (95% usaldusvahemik) kontrollrühmaga P-väärtus E/k P < 0,0001 (protsendipunktides) Ravieelne higi kloriididesisaldus Keskmine (mmol/l) (standardhälve) Higi kloriididesisalduse Rühmasisene muutus 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 (-24,5; -20,2) absoluutne muutus ravieelsega (95% usaldusvahemik) võrreldes 8. nädalaks (mmol/l) P-väärtus E/k P < 0,0001 Higi kloriididesisalduse Raviviiside vahe E/k -23,1 (-26,1; -20,1) absoluutne muutus ravieelsega (95% usaldusvahemik) võrreldes 8. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001 kontrollrühmaga võrreldes (mmol/l) Ravieelne CFQ-R respiratoorse Keskmine domeeni skoor (punktides) (standardhälve) CFQ-R respiratoorse domeeni skoori absoluutne muutus Rühmasisene muutus

8. nädalaks ravieelsega (95% usaldusvahemik)

võrreldes (punktides) CFQ-R respiratoorse domeeni skoori absoluutne muutus

8. nädalaks ravieelsega E/k 8,7 (5,3; 12,1)

võrreldes kontrollrühmaga võrreldes (punktides) ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; E/k: ei ole kohaldatav; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik) * Esmase ja teiseste tulemusnäitajate ravieelset aega määratleti IVA või TEZ/IVA ja IVA kombinatsiooniga läbiviidud 4-nädalase sissejuhatava perioodi lõpuna. † IVA rühm või TEZ/IVA ja IVA kombinatsioonravi rühm. Uuring 445-105 Uuring 445-105 oli avatud, 192-nädalane jätku-uuring pikaajalise IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga ravimise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks. Uuringutest 445-102 (N = 399) ja 445-103 (N = 107) üle tulnud patsientidele manustati IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga. Uuringus 445-105 paranesid algsete uuringute kontrollrühmade patsientidel efektiivsuse tulemusnäitajad kooskõlas neil uuringus osalejatel täheldatud näitajatega, kes said algsetes uuringutes ravi IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga. Kontrollrühmade patsientidel ja algsetes uuringutes ravi IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga saanud patsientidel täheldati püsivat paranemist. Tabelis 10 on kokkuvõtlikult esitatud teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad.

Tabel 10: Uuringu 445-105 teisene efektiivsuse analüüs, täielik analüüsikogum (F/MF ja F/F uuringus osalejad) Statistiline Statistiline 445-102 445-102 N = 52 445-103 näitaja näitaja N = 203 N = 196 N = 55 ppFEV n 136 133 32 36 absoluutne Vähimruutude 15,3 13,8 10,9 10,7 muutus keskmine ravieelselt* 95% (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3) (protsendipunkt usaldusvahemik ides) Higi n 133 128 31 38 kloriididesisald Vähimruutude -47,0 -45,3 -48,2 -48,2 use absoluutne keskmine muutus 95% (-50,1; -43,9) (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3) ravieelsega usaldusvahemik võrreldes* (mmol/l) Kopsunähtude Nähtude arv ägenemiste arv kumulatiivsel Hinnanguline kolmese nähtude kombinatsiooni esinemissagedus efektiivsuse aastas perioodil† (95% usaldusvah KMI n 144 139 32 42 absoluutne Vähimruutude 1,81 1,74 1,72 1,85 muutus keskmine ravieelsega 95% (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28) võrreldes* usaldusvahemik (kg/m2) Kehakaalu n 144 139 32 42 absoluutne Vähimruutude 6,6 6,0 6,1 6,3 muutus keskmine ravieelsega 95% (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6) võrreldes* (kg) usaldusvahemik CFQ-R n 148 147 33 42 respiratoorse Vähimruutude 15,3 18,3 14,8 17,6 domeeni skoori keskmine absoluutne 95% (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4) muutus usaldusvahemik ravieelsega võrreldes* (punktides) ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; KMI: kehamassiindeks; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik); n: alamvalimi suurus * Ravieelne = algse uuringu ravieelne. † IVA/TEZ/ELX rühma randomiseeritud patsientidel hõlmab kumulatiivne kolmese kombinatsiooni efektiivsuse periood algsete uuringute andmeid 192. ravinädalani uuringus 445-105 (N = 255, sealhulgas 4 patsienti, kes uuringusse 445-105 üle ei tulnud). Platseebo- või TEZ/IVA rühma randomiseeritud patsientidel hõlmab kumulatiivne kolmese kombinatsiooni efektiivsuse periood ainult uuringu 445-105 andmeid 192 ravinädala kohta (N = 255).

Uuring 445-124 IVA/TEZ/ELX-i ohutust ja efektiivsust hinnati tsüstilise fibroosiga 307 patsiendil, kes olid 6-aastased ja vanemad ning kellel ei olnud F508del-mutatsiooni, kuid oli uuringu tingimustele vastav, ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv CFTR-mutatsioon (uuring 445-124).

Uuringus 445-124 oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja ppFEV keskmine absoluutne muutus ravieelsest 24. nädalaks. Teisesed tulemusnäitajad olid higi kloriididesisalduse absoluutne muutus, CFQ-R respiratoorse domeeni skoor, kasvu näitajad (KMI, kehakaal) ja kopsunähtude ägenemiste arv. Esmaste ja teiseste efektiivsuse tulemuste kokkuvõtet vt tabelist 11. Tabel 11. Esmased ja teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-124) Analüüs Näitaja Esmased ppFEV absoluutne Ravierinevus (95% CI) E/k 9,2 (7,2; 11,3) muutus ravieelsest P-väärtus E/k P < 0,0001

24. nädalaks Rühmasisene muutus (SE) −0,4 (0,8) 8,9 (0,6)

(protsendipunktides) Teisesed Higi kloriididesisalduse E/k −28,3 (−32,1; absoluutne muutus E/k −24,5) ravieelsest 24. nädalaks 0,5 (1,6) P < 0,0001 (mmol/l) −27,8 (1,1) CFQ-R respiratoorse domeeni skoori absoluutne muutus ravieelsest

24. nädalaks (punktides)

KMI absoluutne muutus Ravierinevus (95% CI) E/k 0,47 (0,24; 0,69) ravieelsest 24. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001 (kg/m2) Rühmasisene muutus (SE) 0,35 (0,09) 0,81 (0,07) Kehakaalu absoluutne Ravierinevus (95% CI) E/k 1,3 (0,6; 1,9) muutus ravieelsest P-väärtus E/k P < 0,0001

24. nädalaks (kg) Rühmasisene muutus (SE) 1,2 (0,3) 2,4 (0,2)

Kopsunähtude ägenemiste Juhtude suhe (95% CI) arv 24. nädalaks P-väärtus KMI: kehamassiindeks; CFQ-R RD: muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik, respiratoorne domeen; CI: usaldusvahemik; i.v.: intravenoosne; IVA: ivakaftoor; LS: vähimruudud; N: kogu valimi suurus; P: tõenäosus; PEx: kopsunähtude ägenemine; ppFEV : forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides eeldatavast; SE: standardviga; SwCl: higi kloriididesisaldus; TEZ: tesakaftoor Uuring CFD-016 Uuringus CFD-016 osales 422 homosügootset mitte-F508del-mutatsiooniga tsüstilise fibroosiga patsienti, kellel oli in vitro FRT-andmete põhjal vähemalt üks ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv CFTR-mutatsioon. Pärast järelkontrolli, mille mediaanne kestus oli 1,31 aastat, oli ppFEV keskmine muutus 4,53% (95% CI: 3,5; 5,56). Selle aja jooksul paranes ppFEV peaaegu kõikides CFTR-mutatsioonide järgi moodustatud alarühmades, milles oli ≥ 5 patsienti, välja arvatud R74W-ga alarühmas.

Lapsed

Lapsed vanuses 6 kuni < 12 aastat

Uuring 445-106 Uuringus 445-106 hinnati patsientidel vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta ohutuse ja taluvuse esmast tulemusnäitajat 24. nädalani. Teiseste tulemusnäitajatena hinnati farmakokineetikat ja efektiivsust.

Teiseste efektiivsusega seotud ravitulemuste kokkuvõtet vt tabelist 12.

Tabel 12. Teisesed efektiivsusega seotud analüüsid, täielik analüüsikogum (N = 66) (uuring 445-106) Analüüs keskmine Rühmasisene Rühmasisene ppFEV (protsendipunktides) 1 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,6) CFQ-R respiratoorse domeeni n = 65 n = 65 n = 65 skoor (punktides) 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2) KMI ja vanuse z-skoor Kehakaalu ja vanuse z-skoor Pikkuse ja vanuse z-skoor Kopsunähtude ägenemiste n = 66 arv†† 4 (0,12)§ LCI 2.5 9,77 (2,68) –1,83 (–2,18; –1,49) –1,71 (–2,11; –1,30) ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; CFQ-R: muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik; KMI: kehamassiindeks; E/k: ei ole kohaldatav; LCI:kopsukliirensi indeks; n: alamvalimi suurus * Kõikide analüüsides osalenute kohta ei olnud järelkontrolli visiitidel andmeid saadaval, eelkõige alates 16. nädalast. Andmete kogumise võimalusi 24. nädalal takistas COVID-19 pandeemia. 12. nädala andmeid mõjutas pandeemia vähem. † 12. nädala hindamisel. ‡ 24. nädala hindamisel. †† Kopsunähtude ägenemist määratleti antibiootikumravi (i.v., inhaleeritav või suukaudne) muutusena 4 või enama eelnevalt määratletud 12 sinopulmonaalse nähu/sümptomi tõttu. § Nähtude arv aastas ja hinnanguline nähu esinemissagedus, arvestades aasta pikkuseks 48 nädalat. Uuring 445-107 Uuring 445-107 on 192-nädalane kaheosaline (A- ja B-osa) avatud jätku-uuring pikaajalise IVA/TEZ/ELX-iga saadud ravi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks uuringu 445-106 lõpetanud patsientidel. Efektiivsuse tulemusnäitajaid loeti teisesteks tulemusnäitajateks. Selle uuringu lõplik analüüs tehti 64 lapse kohta, kes olid 6-aastased ja vanemad. Pärast veel 192 ravinädalat näidati ppFEV , SwCl, CFQ-R RD skoori ja LCI püsivat paranemist kooskõlas uuringus 445-106 täheldatud 1 2.5 tulemustega. Uuring 445-116 Uuringus 445-116 saavutati patsientidel vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonraviga 24. nädalaks esmase tulemusnäitaja (LCI ) statistiliselt oluline paranemine. IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni rühma ning platseebo ravierinevuse vähimruutude keskmine

LCI absoluutses muutuses 24. nädalaks võrreldes ravieelsega oli -2,26 2.5 (95% usaldusvahemik: -2,71; -1,81; p < 0,0001). Uuring 445-124 Uuringus 445-124 hinnati IVA/TEZ/ELX-i ohutust ja efektiivsust tsüstilise fibroosiga patsientidel, kes olid 6-aastased ja vanemad ning kellel ei olnud F508del-mutatsiooni. Efektiivsuse järelanalüüs tehti 31 patsiendil vanuses 6....12 aastat, kellest 23 patsienti raviti IVA/TEZ/ELX-iga. Ravieelsega võrreldes oli keskmine muutus (SD) ppFEV väärtuses 10,2% (16,2) ja higi kloriididesisalduses -37,7 (18,8) mmol/l. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

ELX-i, TEZ-i ja IVA farmakokineetika on tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel sarnane. Üks kord ööpäevas ELX-i ja TEZ-i annustamise ja kaks korda ööpäevas IVA annustamise alustamise järgselt saavutatakse ELX-i, TEZ-i ja IVA stabiilsed plasmakontsentratsioonid ELX-i puhul ligikaudu 7 päeva, TEZ-i puhul 8 päeva ja IVA puhul 3 kuni 5 päeva jooksul. Tasakaalukontsentratsiooni olekus on pärast IVA/TEZ/ELX-i annustamist akumuleerumise määr ELX-i puhul ligikaudu 3,6, TEZ-i puhul ligikaudu 2,8 ja IVA puhul ligikaudu 4,7. ELX-i, TEZ-i ja IVA põhilised farmakokineetilised parameetrid tasakaalukontsentratsiooni juures tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel patsientidel on esitatud tabelis 13.

Tabel 13. ELX-i, TEZ-i ja IVA keskmised (standardhälve) farmakokineetilised parameetrid tasakaalukontsentratsiooni juures tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel patsientidel Annus Toimeaine C (µg/ml) AUC IVA 150 mg iga 12 tunni järel / ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) TEZ 100 mg ja ELX 200 mg TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) üks kord ööpäevas IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) C : maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; AUC : kontsentratsiooni ja aja kõvera alune max ss pindala tasakaalukontsentratsiooni olekus * ELX-i ja TEZ-i puhul AUC ja IVA AUC Imendumine ELX-i absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel täis kõhuga on ligikaudu 80%. ELX-i mediaanne (vahemik) imendumisaeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (t ) oli ligikaudu 6 tundi (4 kuni 12 tundi) ja TEZ-i ja IVA mediaanne (vahemik) t oli vastavalt ligikaudu 3 tundi (2 kuni 4 tundi) ja 4 tundi (3 kuni 6 tundi). Mõõdukalt rasva sisaldava toiduga manustamisel võrreldes tühja kõhuga manustamisega ELX-i kontsentratsioon (AUC) suurenes ligikaudu 1,9- kuni 2,5-kordselt. IVA kontsentratsioon suurenes manustamisel koos rasva sisaldava toiduga ligikaudu 2,5- kuni 4,0-kordselt võrreldes tühja kõhuga manustamisega, kuid TEZ-i kontsentratsiooni toit ei mõjutanud (vt lõik 4.2). Kuna pärast IVA/TEZ/ELX-i graanulite manustamist olid ELX-i kontsentratsioonid ligikaudu 20% väiksemad võrreldes IVA/TEZ/ELX-i tabletiga, ei loeta neid ravimvorme vastastikku vahetatavateks. Jaotumine ELX seondub > 99% plasmavalkudega ja TEZ seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, mõlemad eelkõige albumiiniga. IVA seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, aga ka

alfa-1-happe glükoproteiiniga ja inimese gammaglobuliiniga. Pärast IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi suukaudset manustamist oli ELX-i, TEZ-i ja IVA näiline jaotusruumala (± standardhälve) vastavalt 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) ja 293 l (89,8). ELX, TEZ ega IVA ei jagune eelistatavalt inimese vere punalibledesse.

Biotransformatsioon

ELX metaboliseerub inimkehas ulatuslikult, põhiliselt CYP3A4/5 toimel. Pärast ühekordse annuse 200 mg 14C-ELX-i suukaudset manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele oli ainus põhiline metaboliit vereringes M23-ELX. M23-ELX sarnaneb tõhususelt ELX-ile ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks.

TEZ metaboliseerub inimkehas ulatuslikult, põhiliselt CYP3A4/5 toimel. Pärast ühekordse annuse 100 mg 14C-TEZ-i suukaudset manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele olid TEZ-i kolm põhilist metaboliiti inimese vereringes M1-TEZ, M2-TEZ ja M5-TEZ. M1-TEZ sarnaneb tõhususelt TEZ-ile ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M2-TEZ on farmakoloogiliselt palju vähem aktiivne kui TEZ või M1-TEZ, ning M5-TEZ-i farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta. Veel üks vähemtähtis vereringes sisalduv metaboliit M3 TEZ moodustub TEZ-i otsese glükuronidatsiooni teel.

IVA metaboliseerub samuti inimkehas ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerivad IVA-t eelkõige CYP3A4/5. IVA kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1-IVA ja M6-IVA. M1-IVA tugevus moodustab ligikaudu kuuendiku IVA tugevusest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6-IVA-t farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

CYP3A4*22 heterosügootse genotüübi mõju TEZ-i, IVA ja ELX-i kontsentratsioonile vastab nõrga CYP3A4 inhibiitori samaaegse manustamise mõjule, mis ei ole kliiniliselt oluline. TEZ-i, IVA ja ELX-i annuse kohandamist vajalikuks ei peeta. Toime CYP3A4*22 homosügootse genotüübiga patsientidele on eeldatavalt tugevam. Nende patsientide kohta siiski andmed puuduvad.

Eritumine

Pärast korduvat annustamist täis kõhuga olid ELX-i, TEZ-i ja IVA ilmsed kliirensi väärtused (± standardhälve) tasakaalukontsentratsiooni olekus vastavalt 1,18 (0,29), 0,79 (0,10) l/h ja 10,2 (3,13) l/h. Pärast IVA/TEZ-i/ELX-i fikseeritud annuses kombineeritud tablettide annustamist tasakaalukontsentratsiooni olekus tsüstilise fibroosiga patsientidele olid ELX-i, TEZ-i ja IVA keskmised (standardhälve) lõplikud poolväärtusajad vastavalt ligikaudu 24,7 (4,87) tundi, 60,3 (15,7) tundi ja 13,1 (2,98) tundi. TEZ-i efektiivne keskmine (standardhälve) poolväärtusaeg pärast IVA/TEZ/ELX-i fikseeritud annuses kombineeritud tablettide manustamist on 11,9 (3,79) tundi. Pärast ainult 14C-ELX-i suukaudset manustamist eritus enamus ELX-ist (87,3%) väljaheitega, põhiliselt metaboliitidena.

Pärast ainult 14C-TEZ-i suukaudset manustamist eritus enamus annusest (72%) väljaheitega (muutumatul kujul või M2-TEZ-ina) ja ligikaudu 14% eritus uriiniga (enamasti M2-TEZ-ina), seega eritus kuni 26 päeva jooksul pärast annust kokku keskmiselt 86%.

Pärast 14C-IVA ainsa ravimina suukaudset manustamist eritus enamus IVA-st (87,8%) pärast metaboolset konversiooni väljaheitega.

ELX-i, TEZ-i ja IVA-t eritus vähesel määral muutumatul kujul uriiniga.

Maksafunktsiooni kahjustus

ja C 12% suurem, M23-ELX-i AUC ligikaudu 73% suurem ja C 70% suurem, TEZ-i AUC 20% max max suurem, kuid C sarnane, M1-TEZ-i AUC ligikaudu 22% väiksem ja C 20% väiksem, ning IVA max max AUC 1,5 korda suurem ja C 10% suurem võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse mõju üldisele kontsentratsioonile (ELX-i ja selle metaboliidi M23-ELX väärtuste kogusumma põhjal) väljendus AUC 36% suurenemisena ja C -i 24% suurenemisena võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega max (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Tesakaftoor ja ivakaftoor Pärast TEZ-i ja IVA korduvate annuste manustamist 10 päeva jooksul oli mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel TEZ-i AUC ligikaudu 36% suurem ja C 10% suurem ning IVA AUC 1,5 korda suurem, kuid C sarnane võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega. Ivakaftoor Ainult IVA kasutamisega uuringus oli mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel IVA C sarnane, kuid IVA AUC ligikaudu 2,0 korda suurem võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega. Neerufunktsiooni kahjustus ELX-i kasutamist ainsa ravimina või kombinatsioonis TEZ-i ja IVA-ga raske neerukahjustusega [hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) vähem kui 30 ml/min] ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud. Inimeste farmakokineetilistes uuringutes ELX-i, TEZ-i ja IVA kasutamisel eritusid ELX, TEZ ja IVA minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus vastavalt ainult 0,23%, 13,7% [0,79% muutumatul kujul ravimina] ja 6,6% kogu radioaktiivsusest). Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli ELX-i kontsentratsioon kerge neerukahjustusega (N = 75; eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min) korral sarnane kontsentratsiooniga normaalse neerufunktsiooniga (N = 341; eGFR 90 ml/min või rohkem) patsientidel. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs 817 patsiendi kohta, kellele manustati II või III faasi kliinilistes uuringutes TEZ-i ainsa ravimina või kombinatsioonis IVA-ga, näitas, et kerge neerukahjustus (N = 172, eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min) ja mõõdukas neerukahjustus (N = 8, eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min) TEZ-i kliirensit oluliselt ei mõjutanud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Sugu ELX-i (244 meest võrreldes 174 naisega), TEZ-i ja IVA farmakokineetilised parameetrid meestel ja naistel on sarnased.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal europiidsest rassist (N = 373) ja mitteeuropiidsest rassist (N = 45) isikutega ei olnud rassil ELX-i kontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Mitteeuropiidsest rassist olid 30 mustanahalist või afroameeriklast, 1 mitmest rassist pärinev ja 14 muu etnilise päritoluga (mitteasiaadid) isikut.

Väga piiratud farmakokineetilised andmed näitavad TEZ-i kontsentratsioonide võrreldavust europiidsest rassist (N = 652) ja mitteeuropiidsest rassist (N = 8) isikutel. Mitteeuropiidsest rassist olid 5 mustanahalist või afroameeriklast ja 3 Havai või muude Vaikse ookeani saarte põliselanikku.

Rassil ei olnud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal kliiniliselt olulist mõju IVA farmakokineetikale europiidsest rassist (N = 379) ja mitteeuropiidsest rassist (N = 29) isikutel. Mitteeuropiidsest rassist olid 27 afroameeriklast ja 2 asiaati.

Eakad

IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente ei osalenud, seega ei saanud kindlaks määrata, kas ravivastus neil patsientidel erineb ravivastusest noorematel täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

III faasi uuringutes populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemusena saadud ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsioonid on esitatud vanuserühmade järgi tabelis 14. ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsioonid 2- kuni vähem kui 18-aastastel patsientidel jäävad 18-aastastel ja vanematel patsientidel esinevate kontsentratsioonide vahemikku.

Tabel 14. ELX-i, M23-ELX-i, TEZ-i, MI-TEZ-i ja IVA keskmine (standardhälve) kontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni olekus vanuserühmade ja manustatud annuste järgi Vanuserühm / AUC ss AUC AUC ss kehakaal 0-24h (μg∙h/ml) ,ss (μg∙h/ml) 0-12h, Patsiendid IVA 60 mg üks vanuses 2 kuni kord igal < 6 aastat, 10 kg hommikul / kuni < 14 kg TEZ 40 mg üks (N = 16) kord ööpäevas/ 87,3 ELX 80 mg üks (17,3) kord ööpäevas ja Patsiendid IVA 75 mg iga vanuses 2 kuni 12 tunni järel / < 6 aastat, TEZ 50 mg üks 90,2 ≥ 14 kg kord ööpäevas/ (27,9) (N = 59) ELX 100 mg üks kord ööpäevas Patsiendid IVA 75 mg iga vanuses 6 kuni 12 tunni järel / < 12 aastat TEZ 50 mg üks 67,0 kehakaaluga, kord ööpäevas/ (22,3) < 30 kg ELX 100 mg üks (N = 36) kord ööpäevas Patsiendid IVA 150 mg iga vanuses 6 kuni 12 tunni järel / < 12 aastat TEZ 100 mg üks 103 kehakaaluga, kord ööpäevas/ (23,7) ≥ 30 kg ELX 200 mg üks (N = 30) kord ööpäevas Noorukieas IVA 150 mg iga patsiendid (12 12 h järel / TEZ kuni< 18 aastat) 100 mg üks kord 88,8 (N = 72) ööpäevas / ELX (21,8) 200 mg üks kord

Tabel 14. ELX-i, M23-ELX-i, TEZ-i, MI-TEZ-i ja IVA keskmine (standardhälve) kontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni olekus vanuserühmade ja manustatud annuste järgi Vanuserühm / AUC ss AUC AUC ss kehakaal 0-24h (μg∙h/ml) ,ss (μg∙h/ml) 0-12h, Patsiendid IVA 60 mg üks vanuses 2 kuni kord igal < 6 aastat, 10 kg hommikul / kuni < 14 kg TEZ 40 mg üks (N = 16) kord ööpäevas/ 87,3 ELX 80 mg üks (17,3) kord ööpäevas ja Patsiendid IVA 75 mg iga vanuses 2 kuni 12 tunni järel / < 6 aastat, TEZ 50 mg üks 90,2 ≥ 14 kg kord ööpäevas/ (27,9) (N = 59) ELX 100 mg üks kord ööpäevas Patsiendid IVA 75 mg iga vanuses 6 kuni 12 tunni järel / < 12 aastat TEZ 50 mg üks 67,0 kehakaaluga, kord ööpäevas/ (22,3) < 30 kg ELX 100 mg üks (N = 36) kord ööpäevas Patsiendid IVA 150 mg iga vanuses 6 kuni 12 tunni järel / < 12 aastat TEZ 100 mg üks 103 kehakaaluga, kord ööpäevas/ (23,7) ≥ 30 kg ELX 200 mg üks (N = 30) kord ööpäevas Täiskasvanud IVA 150 mg iga patsiendid 12 h järel / TEZ (≥ 18 aastat) 100 mg üks kord 89,5 (N = 179) ööpäevas / ELX (23,7) 200 mg üks kord ööpäevas AUC : kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni olekus SS

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eleksakaftoor Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja potentsiaalse kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Fertiilsus ja tiinus Fertiilsusega seotud leidude täheldatava kahjuliku toimeta tase oli isastel rottidel 55 mg/kg ööpäevas (2 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusummast) ja emastel rottidel 25 mg/kg ööpäevas (4 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusummast). Rottidel täheldati maksimaalset talutavat annust ületavate annuste korral seemnetorukeste degeneratsiooni ja atroofiat, mis on korrelatsioonis oligo-/aspermiaga ja munandimanustes rakujääke. Koerte munandites esines

pärast ööpäevas 14 mg/kg ELX-i manustamist (15 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusumma põhjal) minimaalset või kerget seemnetorukeste kahepoolset degeneratsiooni ja atroofiat, mis taastumisperioodil ei kadunud, kuid edasiste järelnähtudeta. Nende leidude olulisus inimesele ei ole teada.

ELX ei olnud teratogeenne rottidele annuses 40 mg/kg ööpäevas ja küülikutele annuses 125 mg/kg ööpäevas (vastavalt ligikaudu 9 ja 4 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusummast [roti puhul] ja ELX-i AUC-st [küüliku puhul]) ning arenguga seotud leiud piirdusid loote väiksema keskmise kehamassiga annuse korral ≥ 25 mg/kg ööpäevas.

Tiinetel rottidel täheldati ELX-i platsenta kaudu edasikandumist.

Tesakaftoor

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tiinetel rottidel täheldati TEZ-i platsentaarbarjääri läbimist.

Juveniilse toksilisuse uuringud rottidel, kes puutusid ravimiga kokku 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval (PND 7–35), näitasid suremust ja surmalähedast seisundit isegi väikeste annuste korral. Leiud olid annusest sõltuvad ja üldjuhul tõsisemad, kui tesakaftoori annustamine algas sünnijärgselt varem. Rottide kokkupuude ravimiga 21. kuni 49. sünnijärgsel päeval ei näidanud toksilisust suurima annusega, mis oli ligikaudu kaks korda suurem inimesele ettenähtud kontsentratsioonist. Tesakaftoor ja selle metaboliit M1-TEZ on P-glükoproteiini substraadid. P-glükoproteiini madalam aktiivsuse tase nooremate rottide ajus põhjustas ajus tesakaftoori ja M1-TEZ-i kõrgemaid tasemeid. Need leiud ei ole tõenäoliselt asjakohased 2-aastaste ja vanemate laste suhtes, kellel ravim on näidustatud, sest neil on P-glükoproteiini ekspressiooni tasemed samaväärsed täiskasvanutel täheldatud tasemetega.

Ivakaftoor

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus ja tiinus Fertiilsusega seotud leidude täheldatava kahjuliku toimeta tase oli isastel rottidel 100 mg/kg ööpäevas (5 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes IVA ja selle metaboliitide AUC-de kogusummast) ja emastel rottidel 100 mg/kg ööpäevas (3 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes IVA ja selle metaboliitide AUC-de kogusummast). Pre- ja postnataalses uuringus vähendas IVA elulemust ja laktatsiooni indekseid ja põhjustas järglaste kehamassi vähenemist. Järglaste elujõulisuse ja kasvuga seotud täheldatava kahjuliku toimeta kontsentratsioonitase on ligikaudu 3-kordne IVA ja selle metaboliitide süsteemne kontsentratsioon täiskasvanud inimestel maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Tiinetel rottidel ja küülikutel läbis IVA platsentaarbarjääri.

Noorlooma uuringud Noortel rottidel, kellele manustati sünnijärgselt 7. päevast kuni 35. päevani IVA-t 0,21-kordses maksimaalses inimesele soovitatavas annuses, lähtudes IVA ja selle metaboliitide süsteemsest kontsentratsioonist, täheldati kataraktide leide. Seda leidu ei täheldatud emaste rottide loodetel pärast IVA manustamist tiinuse 7. päevast kuni 17. päevani, rotipoegadel, kes puutusid IVA-ga kokku emapiima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega IVA-ga ravitud 3,5...5-kuulistel koertel. Nende leidude võimalik tähtsus inimesele ei ole teada (vt lõik 4.4).

Ivakaftoor/tesakaftoor/eleksakaftoor

ELX-i, TEZ-i ja IVA kombinatsiooni korduvtoksilisuse uuringutes rottide ja koertega selle kombinatsiooni potentsiaalse aditiivse ja/või sünergilise toksilisuse hindamiseks ootamatuid toksilisusi ega koostoimeid ei tekkinud. Potentsiaalset toksilisuse sünergiat isasloomade reproduktsioonivõimele ei ole hinnatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

hüpromelloos (E464) hüpromelloosatsetaatsuktsinaat naatriumlaurüülsulfaat (E487) naatriumkroskarmelloos (E468) mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) magneesiumstearaat (E470b)

Tableti õhuke polümeerikate

hüpromelloos (E464) hüdroksüpropüültselluloos (E463) titaandioksiid (E171) talk (E553b) kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid 4 aastat.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister, mis koosneb PCTFE (polüklorotrifluoroetüleen)kilest, mis on lamineeritud PVC (polüetüleenkloriid)kilele ja suletud blistrifooliumiga.

Pakendis on 56 tabletti (4 blisterpakendit, igas 14 tabletti).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. august 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid kotikeses Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 60 mg ivakaftoori (ivacaftorum), 40 mg tesakaftoori (tezacaftorum) ja 80 mg eleksakaftoori (elexacaftorum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kotike sisaldab 188,6 mg laktoosmonohüdraati.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 75 mg ivakaftoori (ivacaftorum), 50 mg tesakaftoori (tezacaftorum) ja 100 mg eleksakaftoori (elexacaftorum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kotike sisaldab 235,7 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid kotikeses (graanulid)

Valged kuni valkjad ligikaudu 2 mm läbimõõduga graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaftrio graanulid koos ivakaftooriga on näidustatud tsüstilise fibroosi kombinatsioonraviks 2- kuni alla 6-aastastele lastele, kellel on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeenis (CFTR) vähemalt üks mitte-I klassi mutatsioon (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

(null) mutatsiooniga (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri) patsiente, sest nad eeldatavalt ei allu ravile modulaatoriga (vt lõigud 4.1, 4.4 ja 5.1).

Annustamine

2- kuni alla 6-aastastel lastel tuleb kasutada tabelis 1 ettenähtud annuseid.

Tabel 1. Annustamissoovitused 2- kuni alla 6-aastastele patsientidele Vanus Kehakaal Hommikune annus Õhtune annus 2 aastat kuni alla kotike 6 aasta Üks 75 mg ivakaftoori/50 mg

Hommikune ja õhtune annus tuleb võtta ligikaudu 12-tunnise vahega, koos rasva sisaldava toiduga (vt „Manustamisviis“).

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud hommikusest või õhtusest annusest on möödunud 6 tundi või vähem, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik ja jätkama algse ajakavaga.

Kui on möödunud rohkem kui 6 tundi:

vahelejäänud hommikusest annusest, peab patsient võtma vahelejäänud annuse niipea kui võimalik ning ei tohi õhtust annust võtta. Järgmine ettenähtud hommikune annus tuleb võtta tavalisel ajal; VÕI
vahelejäänud õhtusest annusest, ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta. Järgmine ettenähtud hommikune annus tuleb võtta tavalisel ajal.

Hommikusi ja õhtuseid annuseid ei tohi võtta samal ajal.

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine Samaaegsel kasutamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt flukonasool, erütromütsiin, verapamiil) või tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin) tuleb annust vähendada tabeli 2 järgi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tabel 2. Annustamise ajakava samaaegseks kasutamiseks mõõdukate ja tugevate CYP3A inhibiitoritega Vanus Kehaka Mõõdukad CYP3A inhibiitorid Tugevad CYP3A 2 aastat kuni alla 10 kg Üks 60 mg 6 aasta kuni ivakaftoori/40 mg 2 aastat kuni alla ≥ 14 kg Üks 75 mg 6 aasta ivakaftoori/50 mg Erirühmad Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka (Childi-Pugh’ aste B) maksakahjustusega 2-aastaste kuni alla 6-aastaste patsientide ravimine ei ole soovitatav. Mõõduka maksakahjustusega 2-aastastel kuni alla 6-aastastel patsientidel võib Kaftrio kasutamist kaaluda vaid sel juhul, kui selleks on selge meditsiiniline vajadus ning ravist saadav kasu ületab eeldatavalt sellega seotud riske. Kui kasutada, tuleb seda teha ettevaatlikult, vähendatud annusega (vt tabel 3). Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste C) patsientidega ei ole uuringuid tehtud, kuid neil on kontsentratsioon eeldatavalt kõrgem kui mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi Kaftrioga ravida. Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste A) patsientidel annuse kohandamist ei soovitata (vt tabel 3) (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Tabel 3. Soovitused kasutamiseks 2-aastastel kuni alla 6-aastastel maksakahjustusega patsientidel Vanus Kehakaal (Childi-Pugh’ (Childi-Pugh’ 2 aastat 10 kg kuni Annust ei kohandata Kasutamine ei ole Ei tohi kasutada kuni alla < 14 kg soovitatav. Mõõduka 6 aasta maksakahjustusega

Tabel 3. Soovitused kasutamiseks 2-aastastel kuni alla 6-aastastel maksakahjustusega patsientidel Vanus Kehakaal (Childi-Pugh’ (Childi-Pugh’ 2 aastat ≥ 14 kg Annust ei kohandata Kasutamine ei ole Ei tohi kasutada kuni alla soovitatav. Mõõduka 6 aasta maksakahjustusega

Lapsed

Kaftrio ja ivakaftoori (IVA) kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks. Iga graanulite kotikese kogu sisu tuleb segada ühe teelusikatäie (5 ml) vanusele sobiva pehme toidu või vedelikuga ning kogu segu sisse võtta. Toit või vedelik peab olema toatemperatuuril või madalamal temperatuuril. Iga kotike on ainult ühekordseks kasutamiseks. Pärast segamist on ravim stabiilne ühe tunni jooksul ja tuleb seetõttu selle aja jooksul sisse võtta. Mõningad

näited pehme toidu või vedelike kohta on puu- või köögiviljapüree, jogurt, vesi, piim või mahl. Vahetult enne või pärast annustamist tuleb süüa rasva sisaldavat einet või suupistet.

Ravi ajal Kaftrioga tuleb vältida greipi sisaldavaid toite või jooke (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus

Patsientidel, kellel on varem esinenud maksahaigust või transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist.

Maksafunktsiooni kahjustus

Depressioon

IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsientidel on esinenud depressiooni (sealhulgas enesetapukavatsusi ja enesetapukatset), mis tekib tavaliselt kolme kuu jooksul alates ravi alustamisest ning patsientidel, kellel on varem psüühilisi häireid esinenud (vt lõik 4.8). Mõnel juhul täheldati sümptomi paranemist pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada vajaduse suhtes jälgida patsienti depressiivse meeleolu, enesetapumõtete, käitumises esinevate ebatavaliste muutuste, ärevuse või unetuse suhtes ning nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta kogemused puuduvad, seetõttu on soovitatav olla selle rühma ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravile modulaatoriga tõenäoliselt mittealluvad mutatsioonid

Patsiendid, kelle genotüübis on kaks CFTR-mutatsiooni, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri (s.t kaks I klassi mutatsiooni), eeldatavalt ei allu ravile Kaftrioga.

Kliinilised uuringud IVA/TEZ/ELX-i võrdlemiseks TEZ/IVA-ga või IVA-ga

IVA/TEZ/ELX-i otseseks võrdlemiseks TEZ/IVA-ga või IVA-ga ilma F508del-variantideta patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Patsiendid pärast elundi siirdamist

Lööbenähud

Eakad IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et saaks kindlaks määrata, kas nende patsientide ravivastus erineb ravivastusest noorematel täiskasvanutel. Annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilisel profiilil ja teadmistel uuringutest tesakaftoori/ivakaftoori (TEZ/IVA) kombinatsioonravist IVA-ga ning IVA monoteraapiaga (vt lõik 5.2).

Koostoimed ravimitega

CYP3A inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega suureneb ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsioon. Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb IVA/TEX/ELX-i ja IVA annust kohandada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.5).

Kataraktid

IVA-t sisaldavaid raviskeeme kasutanud lastel on esinenud silmaläätse mittekaasasündinud tuhmumist, mis nägemist ei mõjutanud. Kuigi mõnel juhul esines ka muid riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kiirituse saamine), ei saa võimalikku IVA-ga ravimisega seotud riski välistada. Lastel on soovitatav IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi alustamisel teha ravieelne ja ravijärgne oftalmoloogiline läbivaatus (vt lõik 5.3).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

ELX-i, TEZ-i ja IVA farmakokineetikat mõjutavad ravimid

Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks:

rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum).

CYP3A inhibiitorid Samaaegne manustamine CYP3A tugeva inhibiitori itrakonasooliga suurendas ELX-i AUC-d 2,8-kordselt ja TEZ-i AUC-d 4,0- kuni 4,5-kordselt. Samaaegsel manustamisel itrakonasooli ja ketokonasooliga suurenes IVA AUC vastavalt 15,6- ja 8,5-kordselt. Samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb IVA/TEX/ELX-i ja IVA annust vähendada (vt tabel 2 lõigus 4.2 ja lõik 4.4). Tugevad CYP3A inhibiitorid on näiteks:

ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ja vorikonasool;
telitromütsiin ja klaritromütsiin.

Mõõdukad CYP3A inhibiitorid on näiteks:

flukonasool;
erütromütsiin.

In vitro uuringute kohaselt on TEZ vastuvõtu transporteri OATP1B1 ja väljavoolu transporterite P-gp ja BCRP substraat. TEZ ei ole OATP1B3 substraat. Samaaegne OATP1B1, P-gp või BCRP inhibiitorite kasutamine TEZ-i kontsentratsiooni eeldatavalt oluliselt ei mõjuta sellele sisemiselt omase läbilaskvuse tõttu ja muutumatul kujul eritumise vähese tõenäosuse tõttu. Kuid P-gp inhibiitorid võivad suurendada M2-TEZ-i (TEZ-i metaboliit) kontsentratsiooni. Seetõttu tuleb P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiini) kasutamisel koos IVA/TEX/ELX-iga olla ettevaatlik. In vitro uuringute kohaselt ei ole IVA OATP1B1, OATP1B3 või P-gp substraat. IVA ja selle metaboliidid on BCRP substraadid in vitro. Sellele omase suure läbilaskvuse ja muutumatul kujul eritumise vähese tõenäosuse tõttu samaaegne manustamine BCRP inhibiitoritega eeldatavalt ei muuda IVA ja M1-IVA kontsentratsiooni, kuid M6-IVA potentsiaalsed muutused ei ole eeldatavalt kliiniliselt asjakohased.

ELX-i, TEZ-i ja/või IVA poolt mõjutatavad ravimid

kooskõlas bilirubiini transporterite OATP1B1 ja OATP1B3 in vitro inhibeerimisega ELX-i ja M23-ELX-i poolt.

ELX ja IVA on BCRP inhibiitorid. IVA/TEX/ELX-i ja IVA samaaegne manustamine võib suurendada BCRP substraatideks olevate ravimite, näiteks rosuvastatiini kontsentratsioone. Samaaegsel kasutamisel BCRP substraatidega on vajalik sobiv jälgimine.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid

Lapsed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Imetamine

Fertiilsus Andmed ELX-i, TEZ-i ja IVA mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. TEZ ei mõjutanud rottide isas- ja emasloomade fertiilsuse ja reproduktsioonivõime indekseid kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral. ELX ja IVA mõjutasid rottide fertiilsust (vt lõik 5.3)

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed IVA/TEX/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga kasutanud 12-aastastel ja vanematel patsientidel olid peavalu (17,3%), kõhulahtisus (12,9%), ülemiste hingamisteede infektsioon (11,9%) ja aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (10,9%).

Löövet tõsise kõrvaltoimena esines 12-aastastest ja vanematest patsientidest 1,5%-l patsientidest, keda raviti IVA/TEX/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga (lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 4. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Infektsioonid ja väga sage infestatsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Depressioon, muutused käitumises teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu*, pearinglus* väga sage Kõrva ja labürindi häired Respiratoorsed, rindkere ja Rinorröa*, ninakõrvalurgete kinnisus, mediastiinumi häired neelupunetus, ebanormaalne sage Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe Lööve* väga sage kahjustused Akne*, sügelus* sage

Tabel 4. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt Uuringud * IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. † Turuletulekujärgsete andmete kohaselt esines IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga maksakahjustust (ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine). Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmiste uuringute ohutusandmed olid kooskõlas uuringus 445-102 saadud ohutusandmetega:

4-nädalane, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring 107 patsiendil vanuses 12 aastat ja vanemad (uuring 445-103);
192-nädalane avatud ohutuse ja efektiivsuse uuring (uuring 445-105) uuringutest 445-102 ja 445-103 ületoodud 506 patsiendi
8-nädalane randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring 258 patsiendil vanuses 12 aastat ja vanemad (uuring 445-104).
24-nädalane avatud uuring (uuring 445-106) 66 patsiendil vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta.
24-nädalane randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring (uuring 445-116) 121 patsiendil vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta.
192-nädalane kaheosaline (A- ja B-osa) avatud ohutuse ja efektiivsuse uuring (uuring 445-107) uuringust 445-106 üle toodud 64 patsiendil vanuses 6 aastat ja vanemad.
24-nädalane avatud uuring (uuring 445-111) 75 patsiendil vanuses 2 aastat kuni alla 6 aasta.
24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring (uuring 445-124) 307 patsiendil vanuses 6 aastat ja vanemad.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Uuringus 445-102 oli transaminaaside (ALAT või ASAT) maksimaalsete aktiivsuste > 8, > 5 või > 3 × üle normi ülempiiri esinemissagedus IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsientidel 1,5%, 2,5% ja 7,9% ja platseeboga ravitud patsientidel 1,0%, 1,5% ja 5,5%. Kõrvaltoime transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedus oli IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsientidel 10,9% ning platseeboga ravitud patsientidel 4,0%. Avatud uuringutes katkestasid mõned patsiendid ravi transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu. Turuletulekujärgselt on teatatud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lõpetamise juhtudest (vt lõik 4.4). Lööbenähud Uuringutes IVA/TEZ/ELX-iga ravitud üle 12 aasta vanustel patsientidel oli lööbenähtude (nt lööve, sügelev lööve) esinemissagedus 10,9% (uuring 445-102) võrreldes 6,5%-ga platseeboga ravitud patsientidel. Lastel oli esinemissagedus suurem (vt täpsemaid andmeid lõigus „Lapsed“). Patsientide soo järgi oli lööbenähtude esinemissagedus IVA/TEZ/ELX-iga ravi saanud meestel 5,8% ja naistel 16,3% ning platseeboga ravitud meestel 4,8% ja naistel 8,3%. IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsientidel oli lööbenähtude esinemissagedus hormonaalset rasestumisvahendit kasutanud naistel 20,5% ja hormonaalset rasestumisvahendit mittekasutanud naistel 13,6% (vt lõik 4.4).

Patsientide osakaal, kellel oli vähemalt kahel korral süstoolne vererõhk >140 mmHg või diastoolne vererõhk > 90 mmHg, oli IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel vastavalt 5,0% ja 3,0% võrreldes vastavalt 3,5% ja 3,5%-ga platseeboga ravitud patsientidel.

Lapsed

Uuringus 445-106 oli patsientidel vanuses 6 kuni alla 12 aasta maksimaalse transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemissagedus vastavalt 0,0%, 1,5% ja 10,6%. Mitte ühelgi IVA/TEZ/ELX-iga ravitud patsiendil ei kaasnenud transaminaaside aktiivsuse suurenemisega > 3 × normi ülempiirist üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 2 × normi ülempiirist ja ükski neist ei katkestanud transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi (vt lõik 4.4).

Muutused käitumises Enamikul juhtudel on muutused käitumises esinenud väiksematel lastel, vanuses 2…5 aastat.

Muud erirühmad

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained; ATC-kood: R07AX32

Toimemehhanism

ELX-i, TEZ-i ja IVA kombinatsiooni toimel suureneb CFTR-i hulk ja funktsioon raku pinnal, mis suurendab CFTR-i aktiivsust mõõdetuna CFTR-i poolt vahendatava kloriidide transpordiga.

CFTR-i vahendatava kloriidide transpordi analüüs Fischeri roti kilpnäärme (FRT) rakkudes, mis ekspresseerivad muteerunud CFTR-i

Tabel 5. Kliiniliste ja/või in vitro saadud andmete põhjal tuvastatud CFTR-mutatsioonid, mis alluvad ravile IVA/TEZ/ELX-iga 2183A→G E403D I1234V P205S S341P 2789+5G→A* E474K I125T P355L S364P 2851A/G E479D I1269N P41R S42F 3007del6 E527G I1366N P439S S434P 3132T→G E528A I1366T P477S S485C 3141del9 E56K I148L P499A S492F 3143del9 E588K I148N P499S S50P 3272-26A→G*† E588V I175V P5L† S519G 3331del6 E60K I203M P574H S531P 3410T→C E725K I331N P574R S549I 3523A→G E822K I336K P67L* S549N 3601A→C E826K I336L P731L S549R* 3761T→G E831X I444S P750L S557F 3791C/T E92K I444T P798S S589I 3849+10kbC→T*† F1016S I497S P988R S589N 3850G→A F1052V I502T P99R S624R 3978G→C F1074L I506L Q1012P S686Y A1006E F1078S I506V Q1209P S737F A1018E F1099L I506V;D1168 Q1238R S821G A1025D F1107L G‡ Q1291H S898R A1067P F1286S I521S Q1291R S912L A1067T F191V I530N Q1309H S912L;G1244V A1067V F200I I539T Q1313K ‡ A107G F311del I556V Q1352H S912T A1081V F311L I586V Q151K S912W A1087P F312del I601F Q179K S945L*† A1136T F433L I616T Q237E S955P A120T F508C;S1251 N‡ I618N Q237H S977F A1285G F508del* I618T Q237P S977F;R1438 A1285V F508del;R1438W‡ I86M Q2X W‡ A1319E F575Y I980K Q30P T1036I A1364V F587I I982M Q359K;T360K‡ T1036N* A1374D F587L I991M Q359R T1057R A141D F693L(TTG) K1060T Q372H T1086A A1466S F834L K1080Q Q493L T1086I A155P F87L K162E Q493R T1246I A209S F932S K464E Q552P T1299I A234D F994C K464N Q715H T1299K A234V G1047D K481E Q799K T1396P A238V G1047R K522E Q890R T338I A300D G1061R K522Q Q98P T351I A309D G1069R K536E Q98R T351S A349V G1123R K564E R1048G T351S;R851L‡ A357T G1127E K598E R1066C† T388M A455E*† G1173S K68E R1066G T465I A455V G1237V K951E R1066H*† T501A A457T G1244E L100V R1070P T582I A462P G1244R L1011S R1070Q T582S A46D G1247R L1040F R1070W T896I A46V G1249E L1065R R1097H T908N A534E G1249R L1077P*† R1128G T990I A554E G1265V L102R;F1016S R1162Q V1008D A566D G126D ‡ R117C† V1010D A62P G1298V L1227S R117C;G576A;R668C‡ V1108L A872E G1349D L1260P R117G V1114L A959V G149R;G576A;R668 L1324P R117H* V1153E A9V C‡ L1335F R117L V11I C128R G178E L1335P R117L;L997F‡ V1240G C1355F G178R L1339F R117P V1293G c.1367_1369dupTTG G194R L137P R1239S V1293I C225R G194V L1388P R1283G V1318A

Tabel 5. Kliiniliste ja/või in vitro saadud andmete põhjal tuvastatud CFTR-mutatsioonid, mis alluvad ravile IVA/TEZ/ELX-iga C225Y G213E L145H R1283M V1415F C491R G213E;R668C‡ L145V R1283S V201M C590Y G213V L1480P R1422W V232A C76W G226R L159S R1438W V232D C866W G239R L15P R1453W V317A C866Y G241W L15P;L1253F‡ R170C V322M CFTRdup1-3 G253R L165S R248K V392G CFTRdup22,23 G27E L167R R248T V393L D110E G27R L183I R258G V456A D110H G314A L206W*† R297Q V456F D110N G314E L210P R31L V520I D112N G314R L227P R334L V562I;A1006E‡ D1152A G424S L293P R334Q V562L D1152H*† G437D L327P R334W† V591A D1154G G461R L32P R347H* V603F D1154N G461V L333F R347L V855I D1168G G463D L333H R347P V915L D1270N* G463V L346P R352G V920L D1270Y G480C L365P R352Q V920M D1305E G480D L441P R352W V938G D1312G G480S L453S R3M V93D D1377H G500D L467F R516S V93G D1445N G544S L558F R553Q W79R D192G G545R L568F R555G W1098C D192N G551A L619S R55K W1282G D249Y G551D* L633P R600S W1282R D373N G551R L636P R709Q W202C D426N G551S L88S R74Q W361R D443Y G576A;R668C‡ L927P R74Q;R297Q‡ W496R D443Y;G576A;R668 G576A;S1359Y‡ L967F;L1096R R74Q;V201M;D1270N‡ Y1014C C‡ G622D ‡ R74W Y1014DEL D44G G622V L973F R74W;D1270N‡ Y1032C D529G G628A L986P R74W;R1070W;D1270 Y1032N D537N G628R M1028R N‡ Y1073C D565G G723V M1101K*† R74W;S945L‡ Y1092H D567N G85E*† M1137R R74W;V201M‡ Y109H D579G G930E M1137V R74W;V201M;D1270N Y109N D58H G970D M1157I ‡ Y122C D58V G970S M1210K R74W;V201M;L997F‡ Y1381H D614G G970V M1354T R74W;V201M;Q1268R Y161C D651H H1054D M150K ‡ Y161D D651N H1054Y M150R R751L Y161S D806G H1079P M152L R75L Y301C D828G H1085P M152V R75Q;L1065P‡ Y563N D891G H1085R M265R R75Q;N1088D‡ Y569H D924N H1197L M348K R75Q;S549N‡ Y577F D979A H1375N M394L R765S Y84H D979V H1375P M469V R766K Y89C D985H H1375R M498I R792G Y913S D985Y H139L M595V R792Q Y919C D993A H139R M952I R810G D993G H139Y M952T R851L D993Y H146R M961L R933G deltaM1140 H199Q N1088D S1045Y E1104K H199Y N1195T S108F E1104V H609L N1303I S1118F E1123del H620P N1303K* S1141N E1126K H620Q N186K S1159F E116K H939R N187K S1159P E116Q H939R;H949L‡ N287K S1188L E1221V H949L N287Y S1188P

Tabel 5. Kliiniliste ja/või in vitro saadud andmete põhjal tuvastatud CFTR-mutatsioonid, mis alluvad ravile IVA/TEZ/ELX-iga E1228K H954P N396Y S13F E1401G N418S S13P E1409K N847S S18I Tsüstilise fibroosiga isikutel võib esineda kahte harvaesinevat mitte-F508del mutatsiooni, mida tabelis 5 ei ole loetletud. Kui neil ei ole kahte I klassi (null) mutatsiooni (mutatsioonid, mis teadaolevalt CFTR-valku ei produtseeri) (vt lõik 4.1), võivad nad ravile alluda. Neil juhtudel võib Kaftrio kasutamist kaaluda, kui arsti hinnangul ületab potentsiaalne kasu potentsiaalseid riske ning ravi toimub hoolika meditsiinilise järelevalve all. Tsüstilise fibroosi individuaalne diagnoos peab põhinema diagnostilistel juhistel ja kliinilisel otsusel, sest sama genotüübiga patsientidel võib fenotüüp suuresti erineda.

⁎ Kliiniliste andmetega toetatud mutatsioonid. † Reaaleluliste andmetega ≥ 5 patsiendil toetatud mutatsioonid. ‡ Komplekssed/liitmutatsioonid, mille puhul CFTR-geeni ühes alleelis on mitu mutatsiooni; need esinevad olenemata mutatsioonide olemasolust teises alleelis. Annoteerimata mutatsioonid on hõlmatud FRT analüüsi põhjal, milles positiivne ravivastus näitab kliinilist ravivastust. Farmakodünaamilised toimed

Toimed higi kloriididesisaldusele Uuringus 445-102 (patsiendid, kellel on ühes alleelis F508del-mutatsioon ja teises alleelis mutatsioon, mis prognoosib kas CFTR-valgu mitteprodutseerimist või CFTR-valku, mis ei transpordi kloriide ja ei reageeri in vitro teistele CFTR-i modulaatoritele [IVA ja TEZ/IVA]) täheldati higi kloriididesisalduse vähenemist ravieelselt tasemelt 4. nädalaks ja see püsis 24-nädalase raviperioodi jooksul. IVA/TEZ/ELX-i kasutamisel kombinatsioonis IVA-ga ja platseebo kasutamisel oli higi kloriididesisalduse keskmiste absoluutsete muutuste vahe raviviisidel ravieelsega võrreldes 24. nädalaks -41,8 mmol/l (95% usaldusvahemik: -44,4; -39,3; nominaalne P < 0,0001).

kombinatsiooni rühma ning platseebo ravierinevuse vähimruutude keskmine higi kloriidisisalduse absoluutses muutuses 24. nädalaks võrreldes ravieelsega oli -51,2 mmol/l (95% usaldusvahemik: -55,3; -47,1; nominaalne p < 0,0001).

Uuringus 445-111 (2 aasta kuni alla 6 aasta vanused patsiendid, kes olid F508del-mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del-mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga) oli higi kloriididesisalduse keskmise absoluutne muutus ravieelselt 24. nädalani -57,9 mmol/l (95% usaldusvahemik: -61,3; -54,6).

Kardiovaskulaarsed toimed

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni efektiivsust tsüstilise fibroosiga patsientidel tõestati seitsmes III faasi uuringus. Neisse uuringutesse kaasatud patsiendid olid F508del-mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del-mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja neil oli teises alleelis minimaalse funktsiooniga (MF), väravadefektiga või CFTR-i jääkaktiivsusega mutatsioon. Uuringusse 445-124 kaasati patsiendid, kellel oli vähemalt üks uuringu tingimustele vastav, ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mitte-F508del CFTR-mutatsioon (vt tabel 6).

IVA-ga või TEZ-i/IVA-t kombinatsioonis IVA-ga. Patsientide ppFEV oli skriinimisel 40…90%. Keskmine ravieelne ppFEV oli pärast sissejuhatavat perioodi 60,9% (vahemikus: 35,0%, 89,0%). Uuring 445-104 oli 8-nädalane randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrollrühmaga uuring patsientidel, kes olid heterosügootsed F508del-mutatsiooni suhtes ja teises alleelis oleva mutatsiooni suhtes, millel oli väravafunktsiooni defekt (Gating) või CFTR-i jääkaktiivsus (RF). Kokku 258 patsiendile, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 37,7 aastat) manustati 4-nädalasel avatud sissejuhataval perioodil kas IVA-t (F/Gating) või TEZ/IVA-t kombinatsioonis IVA-ga (F/RF), ning F/R117H-genotüübiga patsientidele manustati sissejuhataval perioodil IVA-t. Seejärel patsiendid randomiseeriti ja neile manustati kas IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga või neil jätkus sissejuhataval perioodil saadud ravi CFTR-i modulaatoriga. Patsientidel oli skriinimisel ppFEV 40...90%. Keskmine ravieelne ppFEV oli pärast sissejuhatavat perioodi 67,6% (vahemik: 29,7%, 113,5%). Uuring 445-106 oli 24-nädalane avatud uuring patsientidel, kes olid F508del mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga. Kokku said kehakaalu põhjal annuseid 66 patsienti vanuses 6 kuni alla 12 aasta (keskmine ravieelne vanus 9,3 aastat). Patsientidele ravieelse kehakaaluga < 30 kg manustati hommikuti kaks IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg tabletti ja õhtuti üks IVA 75 mg tablett. Patsientidele ravieelse kehakaaluga ≥ 30 kg manustati hommikuti kaks IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg tabletti ja õhtuti üks IVA 150 mg tablett. Patsientidel oli skriinimisel ppFEV ≥ 40% ja kehakaal < 15 kg. Keskmine ravieelne ppFEV oli 88,8% (vahemik: 1 1 39,0%, 127,1%). Uuring 445-116 oli 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring 6 aastat kuni alla 12 aasta (keskmine vanus uuringu alguses 9,2 aastat) vanuste patsientidega, kes olid F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga. Kokku 121 patsienti randomiseeriti saama kas platseebot või IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga. Patsientidele, kes said IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga ja kaalusid uuringu alguses < 30 kg, manustati kaks IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg tabletti hommikul ja üks IVA 75 mg tablett õhtul. Patsientidele, kes uuringu alguses kaalusid ≥ 30 kg, manustati kaks IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg tabletti hommikul ja üks IVA 150 mg tablett õhtul. Sõelumisel oli patsientide ppFEV ≥ 70% [keskmine ppFEV uuringu alguses oli 89,3% (vahemik: 44,6%, 121,8%)], LCI tulemus ≥ 7,5 [keskmine LCI 1 2.5 2.5 uuringu alguses oli 10,01 (vahemik: 6,91; 18,36)] ja kehakaal ≥ 15 kg. Uuring 445-111 oli 24-nädalane avatud uuring 2 aasta kuni alla 6 aasta vanustel patsientidel (keskmine ravieelne vanus 4,1 aastat). Kaasati kokku 75 patsienti, kes olid F508del mutatsiooni suhtes homosügootsed või F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja minimaalse funktsiooni mutatsiooniga ning neile manustati annuseid kehakaalu põhjal. Patsientidele ravieelse kehakaaluga 10 kg kuni < 14 kg manustati IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg üks kord igal hommikul ja IVA 59,5 mg üks kord igal õhtul. Patsientidele ravieelse kehakaaluga ≥ 14 kg manustati IVA 75 mg iga 12 tunni järel/TEZ 50 mg üks kord ööpäevas/ELX 100 mg üks kord ööpäevas. Uuring 445-124 oli 24-nädalane randomiseeritud, platseebokontrolliga, topeltpime, paralleelrühmadega uuring 6-aastastel ja vanematel patsientidel. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli vähemalt üks uuringu tingimustele vastav, ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mitte-F508del CFTR-mutatsioon (vt tabel 6) ning ei olnud osalemist välistavat (muud ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluvat) mutatsiooni. Tabel 6. Uuringu tingimustele vastavad ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluvad CFTR-mutatsioonid 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L Kaasati kokku 307 patsienti, kellele määrati annused nende vanuse ja kehakaalu põhjal. Patsientidele vanuses ≥ 6 kuni < 12 aastat ravieelse kehakaaluga < 30 kg (n = 31) manustati 100 mg eleksakaftoori

üks kord ööpäevas + 50 mg tesakaftoori üks kord ööpäevas + 75 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel. Patsientidele vanuses ≥ 6 kuni < 12 aastat ravieelse kehakaaluga ≥ 30 kg manustati 200 mg eleksakaftoori üks kord ööpäevas + 100 mg tesakaftoori üks kord ööpäevas + 150 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel. Patsientidele ravieelses vanuses ≥ 12 aastat manustati 200 mg eleksakaftoori üks kord ööpäevas + 100 mg tesakaftoori üks kord ööpäevas + 150 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel. Patsientidel oli skriinimisel ppFEV ≥ 40% ja ≤ 100% ja nad olid 6-aastased või vanemad. Keskmine ravieelne ppFEV oli 67,7% (vahemik: 34,0%; 108,7%). Neis uuringutes jätkasid patsiendid oma tsüstilise fibroosi ravi (nt bronhodilataatorid, inhaleeritavad antibiootikumid, alfadornaas ja hüpertooniline soolalahus), kuid lõpetasid võimaliku varasema ravi CFTR-i modulaatoriga, välja arvatud uuringuravimid. Patsientidel oli kinnitatud tsüstilise fibroosi diagnoos. Uuring CFD-016 oli retrospektiivne vaatlusuuring, milles hinnati reaalelulisi kliinilisi ravitulemusi 6-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsientidel oli vähemalt üks ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluv mutatsioon ning ei olnud F508del-mutatsiooni. Hinnati kokku 422 patsienti kokku 82 ravile IVA/TEZ/ELX-iga alluva mitte-F508del-mutatsiooniga. Keskmine ravieelne ppFEV oli 74,15%. Uuringutes 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 ja 445-124 jätkasid patsiendid oma tsüstilise fibroosi ravi, kuid lõpetasid võimaliku varasema ravi CFTR-i modulaatoriga, välja arvatud uuringuravimid. Uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli kopsuinfektsioon organismidega, mida on seostatud kopsude seisundi kiirema halvenemisega, sealhulgas Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa või Mycobacterium abscessus, või kellel oli skriinimisel maksafunktsiooni kõrvalekaldega analüüs (ALAT, ASAT, ALP või GGT ≥ 3 × normi ülempiirist või üldbilirubiin ≥ 2 × normi ülempiirist). Uuringust 445-111 jäeti välja ka patsiendid, kellel oli ALAT või ASAT ≥ 2 × normi ülempiirist.

Uuringute 445-102 ja 445-103 patsiendid vastasid 192-nädalasse avatud jätku-uuringusse (uuring 445-105) ülemineku tingimustele. Uuringutes 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 ja 445-124 osalenud patsientidel oli lubatud jätkata eraldi avatud jätku-uuringutes.

Uuring 445-102 Uuringus 445-102 oli esmaseks tulemusnäitajaks ppFEV keskmine absoluutne muutus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes. IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga saavutati platseeboga võrreldes ppFEV statistiliselt oluline paranemine 14,3 protsendipunkti võrra (95% usaldusvahemik: 12,7, 15,8; P < 0,0001) (vt tabel 7). ppFEV keskmist paranemist täheldati esimesel hindamisel 15. päeval ja see püsis kogu 24-nädalase raviperioodi jooksul. ppFEV paranemist täheldati olenemata vanusest, ravieelsest ppFEV -st, soost ja geograafilisest piirkonnast. Kokku 18 patsiendil, keda raviti IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga, oli ravieelne ppFEV < 40 protsendipunkti. Ohutus ja efektiivsus sellel alarühmal olid kooskõlas üldises populatsioonis täheldatutega. IVA/TEZ/ELX-i kombinatsioonis IVA-ga saanud patsientide võrdlemisel platseebot saanud patsientidega oli raviviiside keskmine erinevus ppFEV absoluutne muutus 24. Nädalaks, mis sellel alarühmal oli 18,4 protsendipunkti (95% CI: 11,5, 25,3). Esmaste ja põhiliste teiseste tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 7. Tabel 7. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-102) Analüüs Statistiline näitaja Esmane Ravieelne ppFEV Keskmine (standardhälve) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

Tabel 7. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-102) Analüüs Statistiline näitaja ppFEV absoluutne Raviviiside vahe muutus ravieelselt (95% usaldusvahemik) E/k 14,3 (12,7, 15,8)

24. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001

(protsendipunktides) Rühmasisene muutus Põhilised teisesed ppFEV absoluutne Raviviiside vahe muutus ravieelselt (95% usaldusvahemik) E/k 13,7 (12,0, 15,3)

4. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001

(protsendipunktides) Rühmasisene muutus Kopsunähtude ägenemiste Nähtude arv (nähtude arv ravieelsega võrreldes esinemissagedus aastas†) 113 (0,98) 41 (0,37)

24. nädalaks* Esinemissageduste suhe

24. nädalaks (mmol/l) Rühmasisene muutus

Higi kloriididesisalduse Raviviiside vahe absoluutne muutus (95% usaldusvahemik) E/k -41,2 (-44,0, -38,5) ravieelsega võrreldes P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks (mmol/l) Rühmasisene muutus

24. nädalaks ravieelsega Rühmasisene muutus

võrreldes (punktides) (standardviga) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0) CFQ-R respiratoorse Raviviiside vahe domeeni skoori (95% usaldusvahemik) E/k 20,1 (16,9, 23,2) absoluutne muutus P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks ravieelsega Rühmasisene muutus

võrreldes (punktides) (standardviga) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1) Ravieelne KMI (kg/m2) Keskmine (standardhälve) 21,31 (3,14) 21,49 (3,07) KMI absoluutne muutus Raviviiside vahe ravieelsega võrreldes (95% usaldusvahemik) E/k 1,04 (0,85, 1,23)

24. nädalaks (kg/m2) P-väärtus E/k P < 0,0001

Tabel 7. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-102) Analüüs Statistiline näitaja ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; KMI: kehamassiindeks; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik), E/k – ei ole kohaldatav * Kopsunähtude ägenemist määratleti antibiootikumravi (i.v. inhaleeritav või suukaudne) muutusena 4 või enama 12 eelnevalt määratletud sinopulmonaarse nähu/sümptomi tõttu. † Nähtude hinnanguline esinemissagedus aastas, arvutatud 48-nädalase aasta kohta Uuring 445-103 Uuringus 445-103 oli esmaseks tulemusnäitajaks ppFEV keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes topeltpimeda raviperioodi 4. nädalaks. Ravi IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga parandas võrreldes TEZ/IVA ja IVA kombinatsiooniga ppFEV statistiliselt oluliselt, 10,0 protsendipunkti võrra (95% usaldusvahemik: 7,4, 12,6, P < 0,0001) (vt tabel 8). ppFEV paranemist täheldati olenemata vanusest, soost, ravieelsest ppFEV -st ja geograafilisest piirkonnast. Kokkuvõte esmastest ja põhilistest teisestest ravitulemustest uuringu üldises populatsioonis on esitatud tabelis 8. Järelanalüüsis patsientide kohta, kes olid (N = 66) ja ei olnud (N = 41) hiljuti kasutanud CFTR modulaatorit, täheldati ppFEV paranemist vastavalt 7,8 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 4,8; 10,8) ja 13,2 protsendipunkti võrra (95% usaldusvahemik: 8,5; 17,9). Tabel 8. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-103) Analüüs* Statistiline näitaja Esmane Ravieelne ppFEV Keskmine (standardhälve) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4) ppFEV absoluutne Raviviiside vahe muutus ravieelselt (95% usaldusvahemik) E/k 10,0 (7,4, 12,6)

4. nädalaks P-väärtus E/k P < 0,0001

(protsendipunktides) Rühmasisene muutus Põhilised teisesed

Tabel 8. Esmased ja põhilised teisesed efektiivsuse analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-103) Analüüs* Statistiline näitaja Ravieelne higi kloriididesisaldus Keskmine (standardhälve) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) (mmol/l) Higi kloriididesisalduse Raviviiside vahe absoluutne muutus (95% usaldusvahemik) E/k -45,1 (-50,1, -40,1) ravieelsega võrreldes P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks (mmol/l) Rühmasisene muutus

Ravieelne CFQ-R respiratoorse domeeni Keskmine (standardhälve) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) skoor (punktides) CFQ-R respiratoorse Raviviiside vahe domeeni skoori (95% usaldusvahemik) E/k 17,4 (11,8, 23,0) absoluutne muutus P-väärtus E/k P < 0,0001

4. nädalaks ravieelsega Rühmasisene muutus

8. nädalaks ravieelsega (95% usaldusvahemik)

võrreldes (punktides) CFQ-R respiratoorse domeeni skoori absoluutne muutus

8. nädalaks ravieelsega E/k 8,7 (5,3; 12,1)

Tabel 10. Uuringu 445-105 teisene efektiivsuse analüüs täielik analüüsikogum (F/MF ja F/F uuringus osalejad) Analüüs Statistiline näitaja N = 55 ppFEV absoluutne n 136 133 32 36 muutus ravieelselt* Vähimruutude 15,3 13,8 10,9 10,7 (protsendipunktides keskmine ) Higi n 133 128 31 38 kloriididesisalduse Vähimruutude -47,0 -45,3 -48,2 -48,2 absoluutne muutus keskmine ravieelsega võrreldes* (mmol/l) Kopsunähtude Nähtude arv ägenemiste arv kumulatiivsel Hinnanguline kolmese nähtude kombinatsiooni esinemissagedus efektiivsuse aastas perioodil† (95% usaldusvahe KMI absoluutne n 144 139 32 42 muutus ravieelsega Vähimruutude 1,81 1,74 1,72 1,85 võrreldes* (kg/m2) Kehakaalu n 144 139 32 42 absoluutne muutus Vähimruutude 6,6 6,0 6,1 6,3 ravieelsega keskmine võrreldes* (kg) CFQ-R n 148 147 33 42 respiratoorse Vähimruutude 15,3 18,3 14,8 17,6 domeeni skoori keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes* (punktides) ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; KMI: kehamassiindeks; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik); n: alamvalimi suurus * Ravieelne = algse uuringu ravieelne. † IVA/TEZ/ELX rühma randomiseeritud patsientidel hõlmab kumulatiivne kolmese kombinatsiooni efektiivsuse periood algsete uuringute andmeid 192. ravinädalani uuringus 445-105 (N = 255, sealhulgas 4 patsienti, kes uuringusse 445-105 üle ei tulnud). Platseebo- või TEZ/IVA rühma randomiseeritud patsientidel hõlmab kumulatiivne kolmese kombinatsiooni efektiivsuse periood ainult uuringu 445-105 andmeid 192 ravinädala kohta (N = 255).

24. nädalaks Rühmasisene muutus (SE) −0,4 (0,8) 8,9 (0,6)

24. nädalaks (punktides)

24. nädalaks (kg) Rühmasisene muutus (SE) 1,2 (0,3) 2,4 (0,2)

Lapsed

Lapsed vanuses 2 kuni < 12 aastat

Teiseste efektiivsusega seotud ravitulemuste kokkuvõtet vt tabelist 12.

Tabel 12. Teisesed efektiivsusega seotud analüüsid, täielik analüüsikogum (N = 66) (uuring 445-106) Analüüs keskmine Rühmasisene Rühmasisene ppFEV (protsendipunktides) 1 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,6) CFQ-R respiratoorse domeeni n = 65 n = 65 n = 65 skoor (punktides) 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2) KMI ja vanuse z-skoor Kehakaalu ja vanuse z-skoor Pikkuse ja vanuse z-skoor Kopsunähtude ägenemiste arv†† E/k E/k LCI 2.5 9,77 (2,68) –1,83 (–2,18; –1,49) –1,71 (–2,11; –1,30) ppFEV : eeldatav forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht protsentides; CFQ-R: muudetud tsüstilise fibroosi küsimustik; KMI: kehamassiindeks; E/k: ei ole kohaldatav; LCI: kopsukliirensi indeks; n: alamvalimi suurus * Kõikide analüüsides osalenute kohta ei olnud järelkontrolli visiitidel andmeid saadaval, eelkõige alates 16. nädalast. Andmete kogumise võimalusi 24. nädalal takistas COVID-19 pandeemia. 12. nädala andmeid mõjutas pandeemia vähem. † 12. nädala hindamisel. ‡ 24. nädala hindamisel. †† Kopsunähtude ägenemist määratleti antibiootikumravi (i.v., inhaleeritav või suukaudne) muutusena 4 või enama eelnevalt määratletud 12 sinopulmonaalse nähu/sümptomi tõttu. § Nähtude arv aastas ja hinnanguline nähu esinemissagedus, arvestades aasta pikkuseks 48 nädalat. Uuring 445-107 Uuring 445-107 on 192-nädalane kaheosaline (A- ja B-osa) avatud jätku-uuring pikaajalise IVA/TEZ/ELX-iga saadud ravi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks uuringu 445-106 lõpetanud patsientidel. Efektiivsuse tulemusnäitajaid loeti teisesteks tulemusnäitajateks. Selle uuringu lõplik analüüs tehti 64 lapse kohta, kes olid 6-aastased ja vanemad. Pärast veel 192 ravinädalat näidati ppFEV , SwCl, CFQ-R RD skoori ja LCI püsivat paranemist kooskõlas uuringus 445-106 täheldatud 1 2.5 tulemustega. Uuring 445-116 Uuringus 445-116 saavutati patsientidel vanuses 6 aastat kuni alla 12 aasta IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonraviga 24. nädalaks esmase tulemusnäitaja (LCI ) statistiliselt oluline paranemine. IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooni rühma ning platseebo ravierinevuse vähimruutude keskmine

LCI absoluutses muutuses 24. nädalaks võrreldes ravieelsega oli -2,26 2.5 (95% usaldusvahemik: -2,71; -1,81; p < 0,0001). Uuring 445-111 Uuringu 445-111 esmast tulemusnäitajat ohutust ja taluvust hinnati 24 nädala jooksul. Teisesed tulemusnäitajad olid farmakokineetika hindamine ja efektiivsusega seotud tulemusnäitajad, sealhulgas higi kloriididesisalduse absoluutne muutus (vt „Farmakodünaamilised toimed“) ja LCI ravieelsega võrreldes 24. nädalaks. Teiseste efektiivsusega seotud tulemusnäitajate kokkuvõte on esitatud tabelis 13. Tabel 13. Teisesed efektiivsusega seotud analüüsid, täielik analüüsikogum (uuring 445-111) Higi kloriididesisalduse absoluutne muutus ravieelsega N = 75 võrreldes 24. nädalaks (mmol/l) -57,9 (-61,3; -54,6) LCI absoluutne muutus ravieelsega võrreldes N = 63* 2,5

24. nädalaks -0,83 (-1,01; -0,66)

LCI: kopsukliirensi indeks (Lung Clearance Index). * LCI-d hinnati 3-aastastel ja vanematel patsientidel ainult skriinimisel. Uuring 445-124 Uuringus 445-124 hinnati IVA/TEZ/ELX-i ohutust ja efektiivsust tsüstilise fibroosiga patsientidel, kes olid 6-aastased ja vanemad ning kellel ei olnud F508del-mutatsiooni. Efektiivsuse järelanalüüs tehti 31 patsiendil vanuses 6…12 aastat, kellest 23 patsienti raviti IVA/TEZ/ELX-iga. Ravieelsega võrreldes oli keskmine muutus (SD) ppFEV väärtuses 10,2% (16,2) ja higi kloriididesisalduses -37,7 (18,8) mmol/l. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tabel 14. ELX-i, TEZ-i ja IVA keskmised (standardhälve) farmakokineetilised parameetrid tasakaalukontsentratsiooni juures tsüstilise fibroosiga 12-aastastel ja vanematel patsientidel Annus Toimeaine C (µg/ml) AUC IVA 150 mg iga 12 tunni järel / ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) TEZ 100 mg ja ELX 200 mg TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) üks kord ööpäevas IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) C : maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; AUC : kontsentratsiooni ja aja kõvera alune max ss pindala tasakaalukontsentratsiooni olekus * ELX-i ja TEZ-i puhul AUC ja IVA AUC . Imendumine ELX-i absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel täis kõhuga on ligikaudu 80%. ELX-i mediaanne (vahemik) imendumisaeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (t ) oli ligikaudu 6 tundi (4 kuni 12 tundi) ja TEZ-i ja IVA mediaanne (vahemik) t oli vastavalt ligikaudu 3 tundi (2 kuni 4 tundi) ja 4 tundi (3 kuni 6 tundi). Mõõdukalt rasva sisaldava toiduga manustamisel võrreldes tühja kõhuga manustamisega ELX-i kontsentratsioon (AUC) suurenes ligikaudu 1,9- kuni 2,5-kordselt. IVA kontsentratsioon suurenes manustamisel koos rasva sisaldava toiduga ligikaudu 2,5- kuni 4,0-kordselt võrreldes tühja kõhuga manustamisega, kuid TEZ-i kontsentratsiooni toit ei mõjutanud (vt lõik 4.2). Kuna pärast IVA/TEZ/ELX-i graanulite manustamist olid ELX-i kontsentratsioonid ligikaudu 20% väiksemad võrreldes IVA/TEZ/ELX-i tabletiga, ei loeta neid ravimvorme vastastikku vahetatavateks. Jaotumine ELX seondub > 99% plasmavalkudega ja TEZ seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, mõlemad eelkõige albumiiniga. IVA seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, aga ka alfa-1-happe glükoproteiiniga ja inimese gammaglobuliiniga. Pärast IVA/TEZ/ELX-i ja IVA kombinatsioonravi suukaudset manustamist oli ELX-i, TEZ-i ja IVA näiline jaotusruumala (± standardhälve) vastavalt 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) ja 293 l (89,8). ELX, TEZ ega IVA ei jagune eelistatavalt inimese vere punalibledesse. Biotransformatsioon ELX metaboliseerub inimkehas ulatuslikult, põhiliselt CYP3A4/5 toimel. Pärast ühekordse annuse 200 mg 14C-ELX-i suukaudset manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele oli ainus põhiline metaboliit vereringes M23-ELX. M23-ELX sarnaneb tõhususelt ELX-ile ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks.

CYP3A4*22 heterosügootse genotüübi mõju TEZ-i, IVA ja ELX-i kontsentratsioonile vastab nõrga CYP3A4 inhibiitori samaaegse manustamise mõjule, mis ei ole kliiniliselt oluline. TEZ-i, IVA ja

ELX-i annuse kohandamist vajalikuks ei peeta. Toime CYP3A4*22 homosügootse genotüübiga patsientidele on eeldatavalt tugevam. Nende patsientide kohta siiski andmed puuduvad.

Eritumine

Pärast ainult 14C-ELX-i suukaudset manustamist eritus enamus ELX-ist (87,3%) väljaheitega, põhiliselt metaboliitidena.

Pärast 14C-IVA ainsa ravimina suukaudset manustamist eritus enamus IVA-st (87,8%) pärast metaboolset konversiooni väljaheitega.

ELX-i, TEZ-i ja IVA-t eritus vähesel määral muutumatul kujul uriiniga.

Maksafunktsiooni kahjustus

ELX-i kasutamist ainsa ravimina või kombinatsioonis TEZ-i ja IVA-ga ei ole raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste C, skoor 10…15) uuringus osalejatel uuritud. Pärast ELX-i, TEZ-i ja IVA korduvate annuste manustamist 10 päeva jooksul oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (Childi-Pugh’ aste B, skoor 7...9) ELX-i AUC ligikaudu 25% suurem ja C 12% suurem, M23-ELX-i AUC ligikaudu 73% suurem ja C 70% suurem, TEZ-i AUC 20% max max suurem, kuid C sarnane, M1-TEZ-i AUC ligikaudu 22% väiksem ja C 20% väiksem, ning IVA max max AUC 1,5 korda suurem ja C 10% suurem võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse mõju üldisele kontsentratsioonile (ELX-i ja selle metaboliidi M23-ELX väärtuste kogusumma põhjal) väljendus AUC 36% suurenemisena ja C -i 24% suurenemisena võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega max (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Tesakaftoor ja ivakaftoor Pärast TEZ-i ja IVA korduvate annuste manustamist 10 päeva jooksul oli mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel TEZ-i AUC ligikaudu 36% suurem ja C 10% suurem ning IVA AUC 1,5 korda suurem, kuid C sarnane võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega. Ivakaftoor Ainult IVA kasutamisega uuringus oli mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel IVA C sarnane, kuid IVA AUC ligikaudu 2,0 korda suurem võrreldes sarnaste demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega. Neerufunktsiooni kahjustus ELX-i kasutamist ainsa ravimina või kombinatsioonis TEZ-i ja IVA-ga raske neerukahjustusega [hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) vähem kui 30 ml/min] ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud.

Inimeste farmakokineetilistes uuringutes ELX-i, TEZ-i ja IVA kasutamisel eritusid ELX, TEZ ja IVA minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus vastavalt ainult 0,23%, 13,7% [0,79% muutumatul kujul ravimina] ja 6,6% kogu radioaktiivsusest).

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli ELX-i kontsentratsioon kerge neerukahjustusega (N = 75, eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min) korral sarnane kontsentratsiooniga normaalse neerufunktsiooniga (N = 341, eGFR 90 ml/min või rohkem) patsientidel.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs 817 patsiendi kohta, kellele manustati II või III faasi kliinilistes uuringutes TEZ-i ainsa ravimina või kombinatsioonis IVA-ga, näitas, et kerge neerukahjustus (N = 172, eGFR 60 kuni vähem kui 90 ml/min) ja mõõdukas neerukahjustus (N = 8, eGFR 30 kuni vähem kui 60 ml/min) TEZ-i kliirensit oluliselt ei mõjutanud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

ELX-i (244 meest võrreldes 174 naisega), TEZ-i ja IVA farmakokineetilised parameetrid meestel ja naistel on sarnased.

Eakad

III faasi uuringutes populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemusena saadud ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsioonid on esitatud vanuserühmade järgi tabelis 15. ELX-i, TEZ-i ja IVA kontsentratsioonid 6- kuni vähem kui 18-aastastel patsientidel) jäävad 18-aastastel ja vanematel patsientidel esinevate kontsentratsioonide vahemikku.

Tabel 15. ELX-i, M23-ELX-i, TEZ-i, M1-TEZ-i ja IVA keskmine (standardhälve) kontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni olekus vanuserühmade ja manustatud annuste järgi Vanuse/kehaka AUC ss AUC AUC ss alu rühm 0-24h (μg∙h/ml) ,ss (μg∙h/ml) 0-12h, Patsiendid IVA 60 mg üks vanuses 2 kuni kord igal < 6 aastat, 10 kg hommikul / kuni < 14 kg TEZ 40 mg üks (N = 16) kord ööpäevas/ 128 (24,8) 56,5 (29,4) 194 (24,8) 11,9 (3,86) ELX 80 mg üks kord ööpäevas ja IVA 59,5 mg üks kord igal õhtul Patsiendid IVA 75 mg iga vanuses 2 kuni 12 tunni järel / < 6 aastat, TEZ 50 mg üks 90,2 ≥ 14 kg kord ööpäevas/ (27,9) (N = 59) ELX 100 mg üks kord ööpäevas Patsiendid IVA 75 mg iga vanuses 6 kuni 12 tunni järel / < 12 aastat, TEZ 50 mg üks 67,0 < 30 kg kord ööpäevas/ (22,3) (N = 36) ELX 100 mg üks kord ööpäevas Patsiendid IVA 150 mg iga vanuses 6 kuni 12 tunni järel / < 12 aastat, TEZ 100 mg üks ≥ 30 kg kord ööpäevas/ (N = 30) ELX 200 mg üks kord ööpäevas Noorukieas IVA 150 mg iga patsiendid (12 12 h järel / TEZ kuni< 18 aastat) 100 mg üks kord 88,8 (N = 72) ööpäevas / ELX (21,8) 200 mg üks kord Täiskasvanud IVA 150 mg iga patsiendid 12 h järel / TEZ (≥ 18 aastat) 100 mg üks kord 89,5 (N = 179) ööpäevas / ELX (23,7) 200 mg üks kord AUC : kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni olekus SS

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eleksakaftoor Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja potentsiaalse kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus ja tiinus Fertiilsusega seotud leidude täheldatava kahjuliku toimeta tase oli isastel rottidel 55 mg/kg ööpäevas (2 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusummast) ja emastel rottidel 25 mg/kg ööpäevas (4 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest, lähtudes ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusummast). Rottidel täheldati maksimaalset talutavat annust ületavate annuste korral seemnetorukeste degeneratsiooni ja atroofiat, mis on korrelatsioonis oligo-/aspermiaga ja munandimanustes rakujääke. Koerte munandites esines pärast ööpäevas 14 mg/kg ELX-i manustamist (15 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest ELX-i ja selle metaboliidi AUC-de kogusumma põhjal) minimaalset või kerget seemnetorukeste kahepoolset degeneratsiooni ja atroofiat, mis taastumisperioodil ei kadunud, kuid edasiste järelnähtudeta. Nende leidude olulisus inimesele ei ole teada.

Tiinetel rottidel täheldati ELX-i platsenta kaudu edasikandumist.

Tesakaftoor

Juveniilse toksilisuse uuringud rottidel, kes puutusid ravimiga kokku 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval (PND 7–35), näitasid suremust ja surmalähedast seisundit isegi väikeste annuste korral. Leiud olid annusest sõltuvad ja üldjuhul tõsisemad, kui tesakaftoori annustamine algas sünnijärgselt varem. Rottide kokkupuude ravimiga 21. kuni 49. sünnijärgsel päeval ei näidanud toksilisust suurima annusega, mis oli ligikaudu kaks korda suurem inimesele ettenähtud kontsentratsioonist. Tesakaftoor ja selle metaboliit M1-TEZ on P-glükoproteiini substraadid. P-glükoproteiini madalam aktiivsuse tase nooremate rottide ajus põhjustas ajus tesakaftoori ja M1-TEZ-i kõrgemaid tasemeid. Need leiud ei ole tõenäoliselt asjakohased 2-aastaste ja vanemate laste suhtes, kellele ravim on näidustatud, sest neil on P-glükoproteiini ekspressiooni tasemed samaväärsed täiskasvanutel täheldatud tasemetega.

Ivakaftoor Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pre- ja postnataalses uuringus vähendas IVA elulemust ja laktatsiooni indekseid ja põhjustas järglaste kehamassi vähenemist. Järglaste elujõulisuse ja kasvuga seotud täheldatava kahjuliku toimeta kontsentratsioonitase on ligikaudu 3-kordne IVA ja selle metaboliitide süsteemne kontsentratsioon täiskasvanud inimestel maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Tiinetel rottidel ja küülikutel läbis IVA platsentaarbarjääri.

IVA manustamist tiinuse 7. päevast kuni 17. päevani, rotipoegadel, kes puutusid IVA-ga kokku emapiima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega IVA-ga ravitud 3,5...5-kuulistel koertel. Nende leidude võimalik tähtsus inimesele ei ole teada (vt lõik 4.4).

Ivakaftoor/tesakaftoor/eleksakaftoor

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Naatriumkroskarmelloos (E468) Hüpromelloos (E464) Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E470b) Mannitool (E421) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Sukraloos (E955)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast segamist püsis segu stabiilsena ühe tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Biaksiaalselt orienteeritud polüetüleentereftalaadist/polüetüleenist/fooliumist/polüetüleenist (BOPET/PE/Foil/PE) trükitud laminaatkilest kotike.

Pakendis on 28 kotikest (4 nädala voldikpakendid, igas 7 kotikest).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/003 EU/1/20/1468/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. august 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Ühendkuningriik

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev

Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: Pikaajalise efektiivsuse edasiseks iseloomustamiseks tsüstilise fibroosiga Täieliku uuringuplaani lastel, kes on F508del mutatsiooni suhtes heterosügootsed ja 2 kuni 5 aasta esitamine juuniks 2024 vanused, viib müügiloa hoidja kokkulepitud uuringuplaani alusel läbi lisaks ajaloolise kohordi longituudandmete uurimisele pikaaajalise efektiivsuse Uuringusse kaasamine registriuuringu, milles võrreldakse haiguse progresseerumist tsüstilise lõpetatud detsembriks fibroosiga lastel, kes on F508del-CFTR suhtes heterosügootsed ja ravi 2024 alustamise ajal Kaftrioga 2 kuni 5 aasta vanused, haiguse progresseerumisega samaaegse võrreldava tsüstilise fibroosiga laste kohordiga, keda ei ole kunagi Lõpparuande tähtaeg Kaftrioga ravitud, ja esitab selle tulemused. 31. detsember 2029

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 37,5 mg ivakaftoori, 25 mg tesakaftoori ja 50 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Võtke tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Kaftrio võtmist võite alustada ükskõik millisel nädalapäeval.

Avage

Sulgemiseks vajutage lapats alla

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 37,5 mg ivakaftoori, 25 mg tesakaftoori ja 50 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Võtke tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Kaftrio võtmist võite alustada ükskõik millisel nädalapäeval.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDITEL

BLISTRI FOOLIUM

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 75 mg ivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ja 100 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Võtke tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Kaftrio võtmist võite alustada ükskõik millisel nädalapäeval.

Avage

Sulgemiseks vajutage lapats alla

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 75 mg ivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ja 100 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Võtke tablette koos rasva sisaldava toiduga.

Kaftrio võtmist võite alustada ükskõik millisel nädalapäeval.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDITEL

BLISTRI FOOLIUM

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid kotikeses ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 75 mg ivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ja 100 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

28 kotikest

4 eraldi voldikpakendit, igas voldikpakendis 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Kasutusjuhised

Segage kogu kotikese sisu 5 ml vanusele sobiva pehme toidu või vedelikuga, mis on toatemperatuuril või madalamal temperatuuril. Enne kogu segu sissevõtmist vaadake kotikese sisse ja veenduge, et sinna ei oleks enam graanuleid jäänud.

Kasutada ühe tunni jooksul segamisest, vahetult enne või pärast rasva sisaldavat toidukorda või suupistet.

Avamiseks tõstke siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid kotikeses ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 75 mg ivakaftoori, 50 mg tesakaftoori ja 100 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Kasutusjuhised

Kasutada ühe tunni jooksul segamisest, vahetult enne või pärast rasva sisaldavat toidukorda või suupistet.

Enne uue voldikpakendiga alustamist kasutage kõik 7 päeva annused ära.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg graanulid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid kotikeses ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 60 mg ivakaftoori, 40 mg tesakaftoori ja 80 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

28 kotikest

4 eraldi voldikpakendit, igas voldikpakendis 7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Kasutusjuhised

Kasutada ühe tunni jooksul segamisest, vahetult enne või pärast rasva sisaldavat toidukorda või suupistet.

Avamiseks tõstke siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid kotikeses ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 60 mg ivakaftoori, 40 mg tesakaftoori ja 80 mg eleksakaftoori.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid kotikeses

7 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Kasutusjuhised

Kasutada ühe tunni jooksul segamisest, vahetult enne või pärast rasva sisaldavat toidukorda või suupistet.

Enne uue voldikpakendiga alustamist kasutage kõik 7 päeva annused ära.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1468/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg graanulid ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum Suukaudne