Jevtana – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

JEVTANA 60 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 40 mg kabasitakseeli (cabazitaxelum). Üks viaal 1,5 ml (nominaalmaht) kontsentraadiga sisaldab 60 mg kabasitakseeli (cabazitaxelum). Pärast esmast lahustamist kogu lahustiga sisaldab lahuse iga ml 10 mg kabasitakseeli.

Märkus: JEVTANA 60 mg/1,5 ml kontsentraadi viaal (täitemaht: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml) ja lahusti viaal (täitemaht: 5,67 ml) sisaldavad ületäidet, et kompenseerida vedelikukadu valmistamisel. See ületäide tagab, et pärast lahjendamist kaasasoleva lahusti viaali KOGU sisuga sisaldab lahus kabasitakseeli 10 mg/ml.

Teadaolevat toimet omav abiaine Polüsorbaat 80 (E 433) 1,56 g kontsentraadi ühes 60 mg viaalis, mis vastab 1,04 g/ml (vt lõik 4.4). Üks viaal lahustiga sisaldab 573,3 mg 96% etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusiooonilahuse kontsentraat ja lahusti (steriilne kontsentraat). Kontsentraat on selge kollane kuni pruunikaskollane õlijas lahus. Lahusti on selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

JEVTANA on näidustatud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga eelnevalt ravitud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide raviks kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

JEVTANA kasutamine peab olema piiratud tsütotoksilistele ravimitele spetsialiseerunud osakondadega ning seda tohib manustada ainult kasvajavastasele keemiaravile spetsialiseerunud arsti järelvalve all. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide nagu hüpotensiooni ja bronhospasmi ravivahendid ja varustus peavad olema käepärast (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon Soovitatav premedikatsioon tuleb teha vähemalt 30 minutit enne igat JEVTANA manustamist järgnevate intravenoosselt manustatavate ravimitega, et vähendada ülitundlikkuse ohtu ja raskusastet:

antihistamiinikum (dekskloorfeniramiin 5 mg või difenhüdramiin 25 mg või samaväärne),
kortikosteroid (deksametasoon 8 mg või samaväärne) ja
H -antagonist (vt lõik 4.4).

Soovitatav on antiemeetiline profülaktika suu kaudu või intravenoosselt, vastavalt vajadusele.

Kogu ravi vältel peab tagama patsiendi piisava hüdratsiooni, et vältida tüsistusi, nt neerupuudulikkust.

Annustamine JEVTANA soovituslik annus on 25 mg/m2, manustatuna 1-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel kombinatsioonis 10 mg prednisooni või prednisolooniga, manustatuna suu kaudu iga päev kogu ravi vältel. Annuse kohandamine Annust peab kohandama, kui patsiendil tekivad järgnevad kõrvaltoimed (raskusastmed vastavad kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0)):

Tabel 1: soovitused annuse kohandamiseks kõrvaltoimete tõttu kabasitakseeliga ravitud patsientidel

Kõrvaltoime Annuse kohandamine Prolongeeritud (üle 1 nädala) ≥3 raskusastme Ravi edasilükkamine kuni neutrofiilide üldarv on neutropeenia, vaatamata asjakohasele ravile, k.a >1500 rakku/mm3; seejärel vähendada G-CSF. kabasitakseeli annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele Febriilne neutropeenia või neutropeeniline Ravi edasilükkamine kuni paranemise või infektsioon. taandumiseni ja kuni neutrofiilide üldarv on ≥3 raskusastme või persisteeriv diarröa, Ravi edasilükkamine kuni paranemise või vaatamata asjakohasele ravile, k.a vedeliku ja taandumiseni; seejärel vähendada kabasitakseeli elektrolüütide asendamine. annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2. >2 raskusastme perifeerne neuropaatia. Ravi edasilükkamine kuni paranemiseni; seejärel

Kui patsiendil püsib mistahes nimetatud kõrvaltoime annusega 20 mg/m2, võib kaaluda edasist annuse langetamist tasemele 15 mg/m2 või ravi katkestamist JEVTANA’ga. Andmed patsientide ravi kohta annustega, mis on väiksemad kui 20 mg/m2, on piiratud.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustusega patsiendid Kabasitakseel metaboliseerub suurel määral maksas. Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis >1...<1,5 x normväärtuse ülapiir või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) >1,5 x normväärtuse ülapiir) tuleb kabasitakseeli annust vähendada tasemele 20 mg/m2. Kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada ettevaatlikult ja hoolikalt ohutust jälgides. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis >1,5...≤ 3,0 x normväärtuse ülapiir) oli maksimaalne talutav annus 15 mg/m2. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele ravi plaanimisel ei tohi kabasitakseeli annus ületada 15 mg/m2. Praegu on siiski vähe andmeid selle annuse efektiivsuse kohta. Kabasitakseeli ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (üldbilirubiin seerumis ≥3 x normväärtuse ülapiir (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Neerukahjustusega patsiendid Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt. Neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja dialüüsravi, ei ole annuse kohandamine vajalik. Terminaalses staadiumis neeruhaigusega (kreatiniinikliirens (CL <15 ml/min/1,73 m2) patsientide kohta on andmeid piiratult, mistõttu peab nende ravimisel olema ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eakad Spetsiifilisi soovitusi kabasitakseeli annuse kohandamiseks eakatel patsientidel ei ole (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kaasuvad ravimid Peab vältima kaasuvat ravi CYP3A tugevatoimeliste indutseerijate või tugevatoimeliste inhibiitoritega. Kui CYP3A tugevatoimeliste inhibiitoritega koosmanustamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda kabasitakseeli annuse vähendamist 25% võrra (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Lapsed Puudub JEVTANA asjakohane kasutus lastel. JEVTANA ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis JEVTANA’t manustatakse intravenoosselt. Juhiseid ettevalmistamise ja manustamise kohta vt lõik 6.6. Ei tohi kasutada polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonimahuteid ja polüuretaanist infusioonikomplekte. JEVTANA’t ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus kabasitakseeli, teistele taksaanide, polüsorbaat 80 või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Neutrofiilide üldarv väiksem kui 1500/mm3.
Raske maksakahjustus (üldbilirubiin ≥3 x normväärtuse ülapiir).
Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Kõik patsiendid peavad saama premedikatsiooni enne kabasitakseeli infusiooni alustamist (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast kabasitakseeli infusiooni alustamist, mistõttu peavad hüpotensiooni ja bronhospasmi ravivõimalused ja vahendid olema saadaval. Võivad tekkida tõsised reaktsioonid, sealhulgas lööve/erüteem, hüpotensioon ja bronhospasm. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid võivad tingida vajaduse kabasitakseeli manustamise koheseks katkestamiseks ja asjakohase ravi alustamiseks. Ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendid peavad lõpetama ravi JEVTANA’ga (vt lõik 4.3).

Luuüdi supressioon Võib tekkida luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia või pantsütopeenia (vt lõik 4.4, „Neutropeeniaoht“ ja „Aneemia“, allpool).

Neutropeeniaoht Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele võidakse profülaktikaks manustada G-CSF’i vastavuses Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu (ASCO) ravijuhistega ja/või kehtivate raviasutuse juhistega, et vähendada neutropeeniaohtu või selle tüsistusi (febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon). Esmast profülaktikat G-CSF’iga peab kaaluma kõrget riski sisaldavate kliiniliste tunnusjoontega patsientidel (vanus >65 aastat, halb sooritusvõime, eelnevad febriilse neutropeenia episoodid, ulatuslik eelnev kiiritusravi, halb toitumuslik seisund või muud tõsised kaasuvad haigused), mis loovad eelsoodumuse prolongeeritud neutropeenia tüsistuste tõusuks. On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia teket ja raskusastet. Neutropeenia on kabasitakseeli kõige tavalisem kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Vererakkude diferentsiaalloendus on hädavajalik iga nädal 1. ravitsükli jooksul ning seejärel enne igat uut ravitsüklit, et vajadusel kohandada annust. Febriilse või prolongeeritud neutropeenia korral peab annust vähendama, vaatamata asjakohasele ravile (vt lõik 4.2).

Patsientide ravi tohib taasalustada ainult pärast neutrofiilide üldarvu taastumist tasemele ≥1500/mm3 (vt lõik 4.3). Seedetrakti häired Tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu ja hellus, palavik, püsiv kõhukinnisus, kõhulahtisus koos neutropeeniaga või ilma ning neid tuleb hinnata ja koheselt ravida. Vajalik võib olla kabasitakseeliga ravi edasi lükkamine või katkestamine.

Iivelduse, oksendamise, diarröa ja dehüdratsioonioht Kui pärast kabasitakseeli manustamist tekib patsiendil diarröa, võib selle raviks kasutada tavapäraseid kõhulahtisuseravimeid. Peab rakendama asjakohaseid meetmeid patsientide rehüdratsiooni tagamiseks. Diarröa võib tekkida sagedamini patsientidel, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi kõhu- vaagnapiirkonda. Veetustumine on tavapärasem 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsientide rehüdratsiooniks peab rakendama asjakohaseid meetmeid ning kontrollima ja korrigeerima seerumi elektrolüütide, eriti kaaliumi taset. ≥3 raskusastmega diarröa korral võib osutuda vajalikuks ravi edasilükkamine või annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Iiveldust ja oksendamist võib ravida tavapäraste antiemeetikumidega.

Tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete riskid Kabasitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest, koliidist, k.a surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik järgnevate patsientide ravimisel, kellel on suurim risk seedetrakti tüsistuste tekkeks: neutropeeniaga patsiendid, eakad, samaaegne ravi MSPVA, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitori või antikoagulandiga, eelnev vaagnapiirkonna kiiritusravi või seedetrakti haigus nagu haavand ja seedetrakti veritsus.

Perifeerne neuropaatia Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia, perifeerse sensoorse neuropaatia (nt paresteesia, düsesteesia) ja perifeerse motoorse neuropaatia juhte. Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti enne ravi jätkamist neuropaatia sümptomite, nt valu, põletustunde, torkimistunde, tuimuse või nõrkuse tekkest. Arstid peavad hindama neuropaatia olemasolu või halvenemist enne igat ravitsüklit. Ravi tuleb edasi lükata kuni sümptomite paranemiseni. Püsiva ≥2 raskusastmega perifeerse neuropaatia korral peab kabasitakseeli annust vähendama tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2 (vt lõik 4.2).

Aneemia Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud aneemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist kabasitakseeliga ning kui patsiendil on aneemia või verekaotuse nähud või sümptomid, peab kontrollima hemoglobiini ja hematokritti. Patsientidega, kelle hemoglobiin on <10 g/dl, peab olema ettevaatlik ning rakendama asjakohaseid meetmeid vastavalt kliinilisele näidustusele. Neerupuudulikkuse oht Teatatud on neerukahjustusest seoses sepsise, diarröast ja oksendamisest tingitud tõsise dehüdratsiooni ning obstruktiivse uropaatiaga. Täheldatud on neerupuudulikkust, k.a fataalseid juhte. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb kindlaks teha selle põhjus ja patsienti intensiivselt ravida. Kogu ravi vältel kabasitakseeliga tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid koheselt ööpäevase uriinikoguse olulisest muutumisest. Seerumi kreatiniinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi algust, koos iga vererakkude diferentsiaalloendusega ja alati, kui patsient teatab uriinihulga muutumisest. Ravi kabasitakseeliga tuleb katkestada neerutalitluse mistahes languse korral kuni neerupuudulikkuse CTCAE 4.0 ≥3 raskusastmeni.

Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalsest pneumooniast, pneumoniidist ja interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel tekivad pulmonaalsed sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad, peab hoolikalt jälgima, viivitamatult uurima ja asjakohaselt ravima. Soovitatav on katkestada ravi kabasitakseeliga kuni diagnoos on selgunud. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib seisundit parandada. Kabasitakseeliga ravi taasalustamise kasu peab hoolikalt hindama.

Südame rütmihäirete oht Teatatud on südame rütmihäiretest, kõige sagedamini tahhükardiast ja kodade virvendusest (vt lõik 4.8). Eakad Eakatel (≥65-aastased) võib olla suurem tõenäosus teatud kõrvaltoimete, k.a neutropeenia ja febriilse neutropeenia tekkeks (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid Ravi JEVTANA’ga on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis >3 x normväärtuse ülapiir; vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis >1…≤1,5 x normväärtuse ülapiir või ASAT >1,5 x normväärtuse ülapiir) tuleb vähendada annust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed Peab vältima koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega, sest need võivad suurendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kui koosmanustamist CYP3A tugevatoimeliste inhibiitoritega ei saa vältida, tuleb kaaluda toksilisuse hoolikat jälgimist ja kabasitakseeli annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Peab vältima koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A indutseerijatega, sest need võivad vähendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Abiained Ravim sisaldab 573,3 mg alkoholi (etanooli) ühes lahustiviaalis. Kogus ravimi annuse kohta vastab vähem kui 11 ml õllele või 5 ml veinile. Vähesel alkoholikogusel selles ravimis ei ole märkimisväärset toimet. Riskigruppi kuuluvate patsientide puhul, nt maksahaigusega ja epilepsiaga patsiendid ning alkoholismi anamneesiga patsiendid, peab siiski olema ettevaatlik.

Polüsorbaat 80 (E 433) Ravim sisaldab 1,56 g polüsorbaat 80 kontsentraadi ühes 60 mg viaalis, mis vastab 1,04 g/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Polüsorbaatidel võib olla kardiovaskulaarne toime (hüpotensioon / kardiaalne depressioon). Kardiovaskulaarsete toimete riski minimeerimiseks tuleb kaaluda infusioonikiiruse vähendamist. Polüsorbaadi võimalikku QT-intervalli pikendavat ja torsades de pointes’i tekitavat toimet tuleb arvestada, kui seda kasutatakse koos QT/QTc-intervalli pikendavate ravimitega või kaasasündinud sündroomiga patsientidel.

Kontratseptsioonimeetmed Mehed peavad kasutama rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja 4 kuud pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kabasitakseel metaboliseerub peamiselt (80%...90%) CYP3A vahendusel (vt lõik 5.2).

CYP3A inhibiitorid CYP3A tugevatoimelise inhibiitori, ketokonasooli korduv manustamine (400 mg üks kord ööpäevas) põhjustas kabasitakseelist puhastumise langust 20% võrra, mis vastab AUC tõusule 25% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevatoimeliste inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) samaaegset manustamist vältida, sest kabasitakseeli kontsentratsioon vereplasmas võib tõusta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Koosmanustamine CYP3A mõõduka inhibiitori, aprepitandiga ei mõjutanud kabasitakseelist puhastumist.

CYP3A indutseerijad CYP3A tugevatoimelise inhibiitori, rifampiini korduv manustamine (600 mg üks kord päevas) põhjustas kabasitakseelist puhastumise langust 21% võrra, mis vastab AUC tõusule 17% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevatoimeliste indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal) samaaegset manustamist vältida, sest kabasitakseeli kontsentratsioon vereplasmas võib langeda (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lisaks peavad patsiendid hoiduma naistepuna ürdi kasutamisest. OATP1B1 On tõendatud, et kabasitakseel pärsib in vitro orgaaniliste anioonide transportpolüpeptiidide OATP1B1 transportvalke. Koostoime risk OATP1B1 substraatidega (nt statiinid, valsartaan, repagliniid) on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu. Enne infusiooni ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu on soovitatav jätta 12-tunnine vahemik enne OATP1B1 substraatide manustamist.

Vaktsineerimised Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine tsütotoksilisest keemiaravist tingitud puuduliku immuunsusega patsientidele võib põhjustada tõsiseid või fataalseid infektsioone. Kabasitakseeliga ravitavate patsientide vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiinidega peab vältima. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid ravivastus neile vaktsiinidele võib olla nõrgem.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioonimeetmed Kabasitakseeli genotoksilisuse riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad mehed kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 4 kuud pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist.

Rasedus Kabasitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivsustoksilisust maternotoksilistes annustes (vt lõik 5.3) ning et kabasitakseel läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib rasedatele naistele manustatud kabasitakseel kahjustada loodet. Kabasitakseel ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomkatsetest näitavad kabasitakseeli ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus Kabasitakseel kahjustas loomkatsetes isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemi, mõjutamata funktsionaalselt fertiilsust (vt lõik 5.3). Arvestades taksaanide farmakoloogilist toimet ja aneugeense mehhanismiga genotoksilist potentsiaali ning antud klassi mitmete toimeainete mõju fertiilsusele loomkatsetes, ei saa välistada mõju meeste fertiilsusele. Meestele peab soovitama sperma konserveerimise alast nõustamist enne ravi alustamist kabasitakseeliga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabasitakseel mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest see võib põhjustada väsimust ja pearinglust. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui neil on need kõrvaltoimed ravi ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte JEVTANA ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati 3 juhuslikustatud, avatud, kontrollrühmaga uuringus (TROPIC, PROSELICA ja CARD) kokku 1092 patsiendil metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga, keda raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel randomiseeritud avatud kontrollitud III faasi uuringus. Ravi kestuse mediaan kabasitakseeliga oli 6 kuni 7 tsüklit. Järgnevas tabelis on kõrvaltoimete sagedused nende 3 uuringu koondandmete põhjal. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõikides raskusastmetes olid aneemia (99,0%), leukopeenia (93,0%), neutropeenia (87,9%), trombotsütopeenia (41,1%), diarröa (42,1%) väsimus (25,0%) ja asteenia (15,4%). Kõige sagedasemad ≥3. raskusastmega kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt 5% patsientidest olid neutropeenia (73,1%), leukopeenia (59,5%), aneemia (12,0%), febriilne neutropeenia (8,0%) ja diarröa (4,7%).

Ravi kabasitakseeliga katkestati kõrvaltoimete sarnase sagedusega kõigis 3 uuringus (18,3% TROPIC, 19,5% PROSELICA ja 19,8% CARD). Kõige sagedasemad (>1%) kõrvaltoimed, mille tõttu tuli ravi kabasitakseeliga katkestada, olid hematuuria, väsimus ja neutropeenia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte koondtabelina Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja sageduskategooriatele. Igas sageduskategoorias on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete raskusaste vastab CTCAE 4.0 määratlusele (≥3. raskusaste = G≥3). Sagedused hõlmavad kõiki raskusastmeid ning on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: kõrvaltoimed ja hematoloogilised kõrvalekalded, millest teatati kabasitakseeli ja prednisooni või prednisolooni kombinatsioonravi korral koondandmete analüüsis (n=1092).

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Neutropeeniline 48 (4,4) 42 (3,8) infektsioon/sepsis* Septiline šokk 10 (0,9) 10 (0,9) Sepsis 13 (1,2) 13 (1,2) Tselluliit 8 (0,7) 3 (0,3) Kuseteede 103 (9,4) 19 (1,7) Infektsioonid ja infektsioon infestatsioonid Gripp 22 (2,0) 0 Tsüstiit 22 (2,0) 2 (0,2) Ülemiste 23 (2,1) 0 hingamisteede infektsioon Herpes zoster 14 (1,3) 0 Kandidoos 11 (1,0) 1 (<0,1) Neutropeeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) Aneemiaa 1073 (99,0) 130 (12,0) Vere ja Leukopeeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5) lümfisüsteemi Trombotsütopeeniaa 478 (44,1) 44 (4,1) häired Febriilne 87 (8,0) 87 (8,0) neutropeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus 7 (0,6) 0 häired Ainevahetus ja Söögiisu 192 (17,6) 11 (1,0) toitumishäired vähenemine

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Dehüdratsioon 27 (2,5) 11 (1,0) Hüperglükeemia 11 (1,0) 7 (0,6) Hüpokaleemia 8 (0,7) 2 (0,2) Insomnia 45 (4,1) 0 Psühhiaatrilised Ärevus 13 (1,2) 0 häired Segasusseisund 12 (1,1) 2 (0,2) Düsgeusia 64 (5,9) 0 Maitsetundlikkuse 56 (5,1) 0 häired Perifeerne 40 (3,7) 2 (0,2) neuropaatia Perifeerne sensoorne 89 (8,2) 6 (0,5) Närvisüsteemi neuropaatia häired Polüneuropaatia 9 (0,8) 2 (0,2) Paresteesia 46 (4,2) 0 Hüpesteesia 18 (1,6) 1 (<0,1) Pööritustunne 63 (5,8) 0 Peavalu 56 (5,1) 1 (<0,1) Letargia 15 (1,4) 1 (<0,1) Ishias 9 (0,8) 1 (<0,1) Konjunktiviit 11 (1,0) 0 Silma kahjustused Suurenenud 22 (2,0) 0 pisaravoolus Kõrva ja labürindi Tinnitus 7 (0,6) 0 kahjustused Vertiigo 15 (1,4) 1 (<0,1) Kodade virvendus 14 (1,3) 5 (0,5) Südame häired* Tahhükardia 11 (1,0) 1 (<0,1) Hüpotensioon 38 (3,5) 5 (0,5) Süvaveenitromboos 12 (1,1) 9 (0,8) Hüpertensioon 29 (2,7) 12 (1,1) Vaskulaarsed Ortostaatiline 6 (0,5) 1 (<0,1) häired hüpotensioon Kuumahood 23 (2,1) 1 (<0,1) Õhetus 9 (0,8) 0 Düspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) Köha 79 (7,2) 0 Respiratoorsed, Suu ja 26 (2,4) 1 (< 0,1) rindkere ja neelupiirkonna valu mediastiinumi Pneumoonia 26 (2,4) 16 (1,5) häired Kopsuarteri 30 (2,7) 23 (2,1) trombemboolia Diarröa 460 (42,1) 51 (4,7) Iiveldus 347 (31,8) 14 (1,3) Oksendamine 207 (19,0) 14 (1,3) Kõhukinnisus 202 (18,5) 8 (0,7) Kõhuvalu 105 (9,6) 15 (1,4) Seedetrakti häired Düspepsia 53 (4,9) 0 Ülakõhuvalu 46 (4,2) 1 (< 0,1) Hemorroidid 22 (2,0) 0 Gastroösofageaalne 26 (2,4) 1 (< 0,1) reflukshaigus Päraku hemorraagia 14 (1,3) 4 (0,4)

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Suukuivus 19 (1,7) 2 (0,2) Kõhupuhitus 14 (1,3) 1 (< 0,1) Stomatiit 46 (4,2) 2 (0,2) Iileus* 7 (0,6) 5 (0,5) Gastriit 10 (0,9) 0 Koliit* 10 (0,9) 5 (0,5) Seedetrakti 3 (0,3) 1 (<0,1) perforatsioon Seedetrakti 2 (0,2) 1 (<0,1) hemorraagia Alopeetsia 80 (7,3) 0 Naha ja Kuiv nahk 23 (2,1) 0 nahaaluskoe Erüteem 8 (0,7) 0 kahjustused Küünte kahjustus 18 (1,6) 0 Seljavalu 166 (15,2) 24 (2,2) Artralgia 88 (8,1) 9 (0,8) Valu jäsemetes 76 (7,0) 9 (0,8) Lihaste, luustiku Lihasspasmid 51 (4,7) 0 ja sidekoe Müalgia 40 (3,7) 2 (0,2) kahjustused Rindkere lihaste ja 34 (3,1) 3 (0,3) luustiku valu Lihasnõrkus 31 (2,8) 1 (0,2) Küljevalu 17 (1,6) 5 (0,5) Äge 21 (1,9) 14 (1,3) neerupuudulikkus Neerupuudulikkus 8 (0,7) 6 (0,5) Düsuuria 52 (4,8) 0 Neerukoolika 14 (1,3) 2 (0,2) Neerude ja Hematuuria 205 (18,8) 33 (3,0) kuseteede häired Pollakisuuria 26 (2,4) 2 (0,2) Hüdronefroos 25 (2,3) 13 (1,2) Kusepeetus 36 (3,3) 4 (0,4) Kusepidamatus 22 (2,0) 0 Kuseteede 8 (0,7) 6 (0,5) obstruktsioon Reproduktiivse Vaagnapiirkonna 20 (1,8) 5 (0,5) süsteemi ja valu rinnanäärme häired Väsimus 333 (30,5) 42 (3,8) Asteenia 227 (20,8) 32 (2,9) Püreksia 90 (8,2) 5 (0,5) Perifeerne ödeem 96 (8,8) 2 (0,2 ) Üldised häired ja Limaskestapõletik 23 (2,1) 1 (<0,1) manustamiskoha Valu 36 (3,3) 7 (0,6) reaktsioonid Valu rindkeres 11 (1,0) 2 (0,2) Ödeem 8 (0,7) 1 (<0,1) Külmavärinad 12 (1,1) 0 Halb enesetunne 21 (1,9) 0 Uuringud Kaalulangus 81 (7,4) 0

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥3. klass n (%) raskusaste Aspartaadi 13 (1,2) 1 (<0,1) aminotransferaasi aktiivsuse tõus Transaminaaside 7 (0,6) 1 (<0,1) aktiivsuse tõus a põhineb laboratoorsetel väärtustel * vt detailne kirjeldus allpool Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Neutropeenia ja sellega seotud kliinilised juhud On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet (vt lõigud 4.2 ja 4.4). ≥3. raskusastmega neutropeenia esinemissagedus laboriandmete põhjal varieerus 44,7%...76,7% sõltuvalt G-CSF manustamisest, olles madalaim G-CSF profülaktilisel manustamisel. Sarnaselt varieerus febriilse neutropeenia esinemissagedus 3,2%...8,6%. Neutropeenilistest tüsistustest (k.a febriilne neutropeenia, neutropeeniline infektsioon/sepsis ja neutropeeniline koliit), mis mõnikord lõppesid surmaga, teatati 4,0% patsientidest, kes said esmast profülaktikat G-CSF’iga ja 12,8% patsientidest, kes ei saanud.

Südame häired ja arütmiad Koondandmete analüüsi põhjal teatati südamejuhtudest 5,5% patsientidest, kellest 1,1% oli ≥3. raskusastme südame rütmihäire. Tahhükardiat esines kabasitakseeliga 1,0%, millest vähem kui 0,1% oli ≥3. raskusastmega. Kodade virvenduse esinemissagedus oli 1,3%. Südamepuudulikkusest teatati 2 patsiendil (0,2%), kellest üks suri. Fataalsest vatsakeste fibrillatsioonist teatati 1 patsiendil (0,3%) ning südameseiskusest 3 patsiendil (0,5%). Ükski juht ei olnud uurija hinnangul ravimiga seotud.

Hematuuria Koondandmete analüüsis oli mis tahes raskusastmega hematuuria sagedus 18,8% annusega 25 mg/m2 (vt lõik 5.1). Peaaegu pooltel juhtudest leiti dokumenteeritud soodustavaid kaastegureid, nt haiguse progresseerumine, instrumentaarsed toimingud, infektsioon või ravi antikoagulantide, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete või atsetüülsalitsüülhappega.

Muud laboratoorsed kõrvalekalded Koondandmete analüüsis olid ≥3. raskusastme aneemia, ASAT, ALAT ja bilirubiinisisalduse tõusu esinemissagedused laboratoorse leiu alusel vastavalt 12,0%; 1,3%; 1,0% ja 0,5%.

Seedetrakti häired Täheldatud on koliiti (sealhulgas enterokoliit ja neutropeeniline enterokoliit) ning gastriiti. Teatatud on ka seedetrakti verejooksust, seedetrakti perforatsioonist ja iileusest (sooleobstruktsioon) (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalse pneumoonia, pneumoniidi ja interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga ning mille sagedus ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel; vt lõik 4.4). Neerude ja kusteede häired Aeg-ajalt on teatatud tsüstiidist, k.a hemorraagilisest tsüstiidist kiiritusravi järelreaktsioonina.

Lapsed (vt lõik 4.2)

Muud eripopulatsioonid

Eakad 1092 patsiendi hulgas, keda eesnäärmevähi uuringutes raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2, oli 755 patsienti 65-aastased või vanemad, k.a 238 patsienti vanuses üle 75 aasta. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed, millest teatati 65-aastastel ja vanematel patsientidel ≥5% sagedamini kui noorematel patsientidel, olid väsimus (33,5% vs 23,7%), asteenia (23,7% vs 14,2%), kõhukinnisus (20,4% vs 14,2%) ja düspnoe (10,3% vs 5,6%). 65-aastastel ja vanematel patsientidel oli samuti noorematest 5% sagedamini neutropeeniat (90,9% vs 81,2%) ja trombotsütopeeniat (48,8% vs 36,1%). ≥3. raskusastme neutropeeniast ja febriilsest neutropeeniast teatati suurima sageduserinevusega vanuserühmade vahel (vastavalt 14% ja 4% sagedamini ≥65-aastastel patsientidel, võrreldes patsientidega, kes olid nooremad kui 65 aastat; vt lõigud 4.2 ja 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabasitakseelile ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise prognoositavad kõrvaltoimed seisnevad kõrvaltoimete ägenemises luuüdi supressiooni ja seedetrakti häiretena. Üleannustamise korral peab patsienti hoidma spetsialiseerunud osakonnas hoolika jälgimise all. Patsientidele tuleb manustada G-CSF’i nii ruttu kui võimalik pärast üleannustamise avastamist. Tuleb rakendada teisi asjakohaseid sümptomaatilisi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD04

Toimemehhanism Kabasitakseel on kasvajavastane aine, mis toimib, häirides rakkude mikrotubulaarset võrgustikku. Kabasitakseel seondub tubuliiniga ning soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliinist, takistades samal ajal nende lagundamist. See viib mikrotuubulite stabiliseerumiseni, mille tulemuseks on rakkude mitootilise ja interfaasifunktsioonide pärssimine.

Farmakodünaamilised toimed Kabasitakseelil oli laiaspektriline kasvajavastane aktiivsus inimese kaugelearenenud kasvajakoe siirikutesse hiirtel. Kabasitakseel toimib dotsetakseel-tundlikele kasvajatele. Lisaks toimis kabasitakseel kasvajamudelitele, mis olid resistentsed keemiaravile, k.a dotsetakseel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus JEVTANA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonravis prednisooni või prednisolooniga hinnati randomiseeritud, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, III faasi uuringus (uuring EFC6193) patsientidega, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemi alusel.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus (PFS), määratletuna ajana randomiseerimishetkest kuni kasvaja progressioonini, prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) progressioonini, valu progressioonini või surmani mistahes põhjusel, mis iganes esimesena toimus; kasvaja ravivastuse määr RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumite alusel; PSA progressioon, määratletuna kui PSA tõus ≥25% ravile mitteallunud juhtudel või >50%

ravile allunud juhtudel; PSA ravivastus (PSA sisalduse langus seerumis vähemalt 50%); valu progresseerumine (hinnatuna McGill-Melzack’i küsimustiku PPI skaala (Present Pain Intensity) ja valuvaigisti skoori (AS, analgesic score) alusel) ning valu ravivastus, määratletuna kui PPI mediaani enam kui 2-punktiline vähenemine ilma AS kaasuva tõusuta või valuvaigistite kasutamise vähenemine ≥50% AS-i keskmisest lähteväärtusest ilma valu kaasuva lisandumiseta. Kokku 755 patsienti randomiseeriti saama ravi JEVTANA’ga annuses 25 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 10 mg suu kaudu iga päev, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n=378) või mitoksantrooniga annuses 12 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 10 mg suu kaudu iga päev, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n=377).

Uuringusse kaasati patsiente vanuses üle 18 aasta, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mis oli mõõdetav RECIST kriteeriumite alusel, või mittemõõdetav haigus koos PSA taseme tõusu või uute kollete ilmnemisega ning ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime 0...2. Patsientidel pidi olema neutrofiile >1500/mm3, trombotsüüte >100000/mm3, hemoglobiin >10 g/dl, kreatiniin <1,5 x ULN, üldbilirubiin <1 x ULN, ASAT ja ALAT <1,5 x ULN.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel viimase 6 kuu jooksul oli olnud südame paispuudulikkus või müokardi infarkt, ning ravimata südamearütmiaga, isheemiatõvega ja/või hüpertensiooniga patsiente.

Ravihaarade demograafilised näitajad, k.a vanus, rass ja ECOG sooritusvõime (0...2) olid hästi tasakaalus. JEVTANA rühmas oli keskmine vanus 68 aastat (vahemik 46...92) ning rassiline jaotus oli 83,9% europiidne; 6,9% aasia/idamaa; 5,3% mustanahalised ja 4% muud.

Ravitsüklite arvu mediaan oli JEVTANA rühmas 6 ja mitoksantrooni rühmas 4. Patsientide osakaal, kellel viidi uuringuravi lõpuni (10 tsüklit) oli JEVTANA rühmas 29,4% ja võrdlusravi rühmas 13,5%.

Üldine elulemus oli JEVTANA’ga oluliselt pikem kui mitoksantrooniga (vastavalt 15,1 kuud versus 12,7 kuud); surmarisk vähenes mitoksantrooniga võrreldes 30% (vt Tabel 3 ja Joonis 1).

59 patsiendist koosnevale alarühmale (29 patsienti JEVTANA haaras, 30 patsienti mitoksantrooni haaras) manustati eelnevalt dotsetakseeli kumulatiivne annus <225 mg/m2. Selle patsientide rühma üldine elulemus ei erinenud olulisel määral (HR (95%CI) 0,96 (0,49...1,86)).

Tabel 3: JEVTANA efektiivsus uuringus EFC6193 metastaatilise kastratsioonresistentse

Üldine elulemus Surnud patsientide arv (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 15,1 (14,1...16,3) 12,7 (11,6...13,7) Riskide suhe (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59...0,83) p-väärtus <0,0001 1riskide suhet hinnati Cox’i mudeliga; HR alla 1 on JEVTANA kasuks.

Joonis 1: üldise elulemuse Kaplan Meieri kõverad (EFC6193).

PFS paranes JEVTANA haaras, võrreldes mitoksantrooni haaraga: vastavalt 2,8 (2,4…3,0) kuud versus 1,4 (1,4…1,7) kuud, HR (95%CI) 0,74 (0,64…0,86), p<0,0001. Kasvaja ravivastuse määr oli JEVTANA ravihaaras oluliselt kõrgem kui mitoksantrooni haaras: vastavalt 14,4% (95%CI: 9,6...19,3) ja 4,4% (95%CI: 1,6...7,2), p=0,0005.

Sekundaarsed PSA tulemusnäitajad olid JEVTANA haaras positiivsed. Aja mediaan PSA progressioonini oli JEVTANA haaras 6,4 kuud (95%CI: 5,1...7,3), võrreldes 3,1 kuuga (95%CI: 2,2...4,4) mitoksantrooni haaras; HR 0,75 (95%CI: 0,63...0,90), p=0,0010. PSA ravivastuse määr oli JEVTANA haara patsientidel 39,2% (95%CI: 33,9...44,5) versus 17,8% mitoksantrooni haara patsientidel (95% CI: 13,7...22,0), p=0,0002.

Valu progressiooni ja valu ravivastuse määra erinevus ravihaarade vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Mitmekeskuselises, rahvusvahelises, juhuslikustatud, avatud, samaväärsuse III faasi uuringus (uuring EFC11785), juhuslikustati 1200 patsienti, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga, saama ravi kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 (n=602) või 20 mg/m2 (n=598). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Uuring saavutas esmase eesmärgi, tõendades kabasitakseeli annuse 20 mg/m2 samaväärsust annusega 25 mg/m2 (vt tabel 4). Statistiliselt oluliselt (p<0,001) suuremal osal patsientidest 25 mg/m2 rühmas (42,9%) saavutati PSA ravivastus, võrreldes 20 mg/m2 rühmaga (29,5%). 20 mg/m2 rühma patsientidel täheldati statistiliselt oluliselt suuremat PSA progresseerumise riski kui 25 mg/m2 rühma patsientidel (HR 1,195; 95%CI: 1,025 kuni 1,393). Teiste, teiseste tulemusnäitajate osas (PFS, kasvaja ja valu ravivastus, kasvaja ja valu progressioon, FACT-P küsimustiku 4 alamkategooriat) statistiliselt olulist erinevust ei olnud.

Tabel 4. Üldine elulemus uuringus EFC11785 kabasitakseeli 25 mg/m2 rühmas, võrreldes kabasitakseeli 20 mg/m2 rühmaga (ravikavatsuslik analüüs) – esmane efektiivsuse tulemusnäitaja

Üldine elulemus Surmade arv, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Mediaanne elulemus (95% CI) 13,4 (12,19 kuni 14,88) 14,5 (13,47 kuni 15,28) (kuud) Riskide suhea versus CBZ25+PRED 1,024 - 1-suunaline 98,89% UCI 1,184 - 1-suunaline 95% LCI 0,922 - CBZ20=kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25=kabasitakseel 25 mg/m2, PRED=Prednisoon/Prednisoloon CI=usaldusvahemik, LCI=usaldusvahemiku alampiir, UCI=usaldusvahemiku ülempiir a riskide suhet on hinnatud Cox’i proportsionaalsete riskide regressioonimudeliga. Riskide suhe <1 viitab madalamale riskile kabasitakseeli annusega 20 mg/m2 võrreldes annusega 25 mg/m2. Kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 ohutusprofiil uuringus EFC11785 oli kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane uuringus EFC6193 täheldatuga. Uuring EFC11785 tõendas kabasitakseeli annuse 20 mg/m2 paremat ohutusprofiili.

Tabel 5. Ohutusandmete kokkuvõte kabasitakseeli annusega 25 mg/m2, võrreldes annusega 20 mg/m2,

Mediaanne tsüklite arv/ 6/18 nädalat 7/21 nädalat mediaanne ravi kestus Vähendatud annusega 20 kuni 15 mg/m2: 58 (10,0%) 25 kuni 20 mg/m2: 128 (21,5%) patsientide arv 15 kuni 12 mg/m2: 9 (1,6%) 20 kuni 15 mg/m2: 19 (3,2%) n (%) 15 kuni 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Igas raskusastmes kõrvaltoimeda (%) Diarröa 30,7 39,8 Iiveldus 24,5 32,1 Väsimus 24,7 27,1 Hematuuria 14,1 20,8 Asteenia 15,3 19,7 Vähenenud söögiisu 13,1 18,5 Oksendamine 14,5 18,2 Kõhukinnisus 17,6 18,0 Seljavalu 11,0 13,9 Kliiniline neutropeenia 3,1 10,9 Kuseteede infektsioon 6,9 10,8 Perifeerne sensoorne 6,6 10,6 neuropaatia Düsgeusia 7,1 10,6

≥ 3 raskusastme kõrvaltoimedb (%) Kliiniline neutropeenia 2,4 9,6 Febriilne neutropeenia 2,1 9,2 Hematoloogilised kõrvalekaldedc (%) ≥ 3 raskusastme neutropeenia 41,8 73,3 ≥ 3 raskusastme aneemia 9,9 13,7

≥ 3 raskusastme 2,6 4,2 trombotsütopeenia CBZ20=kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25=kabasitakseel 25 mg/m2, PRED=Prednisoon/Prednisoloon a Igas raskusastmes kõrvaltoimed tekkesagedusega üle 10% b ≥3 raskusastme kõrvaltoimed tekkesagedusega üle 5% c laboratoorsete väärtuste põhjal Prospektiivses rahvusvahelises juhuslikustatud aktiivse kontrolliga ja avatud 4. faasi uuringus (uuring LPS14201/CARD) juhuslikustati 255 metastaatilise kastratsiooniresistentse eesnäärmevähiga patsienti, keda varem raviti mis tahes järjekorras dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga ja androgeenretseptorile toimiva ainega (abirateroon või ensalutamiid, koos haiguse progresseerumisega 12 kuu jooksul pärast ravi alustamist), manustama kas JEVTANA’t annuses 25 mg/ m2 iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 5 mg 2 korda ööpäevas (n = 129) või ensalutamiidi 160 mg üks kord ööpäevas (n = 126). Esmane tulemusnäitaja oli eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostata Cancer Working Group-2; PCWG2) määratletud radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust, progressioonivaba elulemust, PSA vastust ja kasvajavastust. Ravihaarade demograafilised näitajad ja haigustunnused olid tasakaalus. Lähteväärtustena oli medianne vanus 70 aastat, 95% patsientidest ECOG sooritusvõime 0…1 ja Gleasoni skoor 8. Patsientidest 61% oli eelnevalt ravitud androgeenretseptorile toimiva ainega pärast eelevat ravi dotsetakseeliga.

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja: rPFS oli JEVTANA’ga oluliselt pikem võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vastavalt 8,0 kuud versus 3,7 kuud), radiograafilise progresseerumise risk vähenes 46% võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vt tabel 6 ja joonis 2).

Tabel 6: JEVTANA efektiivsus CARD-uuringus metastaatilise, kastratsioonresistentse eesnäärmevähi ravis (ravikavatsuslik analüüs) – radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) Juhtude arv andmekogumise 95 (73,6%) 101 (80,2%) lõppkuupäevaks (%) rPFS mediaan (kuud) (95% CI) 8,0 (5,7 kuni 9,2) 3,7 (2,8 kuni 5,1) Riskitiheduste suhe (HR) (95% 0,54 (0,40 kuni 0,73) CI) p-väärtus1 < 0,0001 1logaritmiline astaktest, olulise erinevuse lävendväärtus = 0,05

Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja: radiograafilise progressioonivaba elulemuse graafik Kaplan-Meieri

rPFS plaaniline analüüs juhuslikustamisel rakendatud kihitamistegurite põhjal määratletud alarühmades andis tulemuseks riskitiheduste suhte 0,61 (95% usaldusvahemik 0,39…0,96) patsientidel, keda oli ravitud dotsetakseeliga enne androgeenretseptorile toimivat ainet, ja riskitiheduste suhte 0,48 (95% usaldusvahemik 0,32…0,70) patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga pärast androgeenretseptorile toimivat ainet.

JEVTANA oli statistiliselt parem kui androgeenretseptorile toimivad võrdlusravimid kõigi alfa-kaitstud peamiste teiseste tulemusnäitajate osas, k.a üldine elulemus (13,6 kuud JEVTANA rühmas versus 11,0 kuud androgeenretseptorile toimiva aine ravimrühmas, HR 0,64, 95% CI 0,46…0,89; p = 0,008), progressioonivaba elulemus (4,4 kuud JEVTANA rühmas versus 2,7 kuud androgeenretseptorile toimiva aine ravimrühmas, HR 0,52; 95% CI 0,40…0,68), kinnitatud PSA vastus (JEVTANA rühmas 36,3% versus 14,3% androgeenretseptorile toimiva aine ravihaaras, p = 0,0003) ja parim kasvajavastus (36,5% JEVTANA ravihaaras ja 11,5% androgeenretseptorile toimiva aine ravihaaras, p = 0,004).

Uuringus CARD täheldatud JEVTANA 25 mg/m2 ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas uuringutes TROPIC ja PROSELICA täheldatuga (vt lõik 4.8). ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli JEVTANA ravihaaras 53,2% versus 46,0% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras. ≥ 3. raskusastme raskete kõrvaltoimete esinemissagedus oli JEVTANA ravihaaras 31,7% versus 37,1% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras. Kõrvaltoimete tõttu uuringuravi jäädavalt lõpetanud patsientide esinemissagedus oli JEVTANA ravihaaras 19,8% versus 8,1% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras. Surmaga lõppenud kõrvaltoimega patsientide esinemissagedus oli JEVTANA ravihaaras 5,6% versus 10,5% androgeenretseptorile toimivate ainete ravihaaras.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada JEVTANA’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

JEVTANA’t hinnati avatud mitmekeskuselises1./2. faasi uuringus kokku 39 lapsel (vanus 4 kuni 18 aastat uuringu 1. faasis ja vanus 3 kuni 16 aastat uuringu 2. faasis). 2. faasi osa ei tõendanud kabasitakseeli efektiivsust monoravimina lastel ajutüve sillaosa retsidiveerunud või refraktaarse, diffuusse glioomi (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) ja vähediferentseerunud glioomi (high grade glioma, HGG) ravis annusega 30 mg/m2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetika analüüs teostati 170 patsiendil, k.a soliidtuumoritega patsiendid (n=69), metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid (n=34) ja metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid (n=67). Nendele patsientidele manustati kabasitakseeli annuses 10...30 mg/m2 iga nädal või iga 3 nädala järel.

Imendumine Pärast kabasitakseeli manustamist 1-tunnise infusioonina annuses 25 mg/m2 metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidele (n=67) oli C 226 ng/ml (variatsioonikoefitsient (CV): 107%) ning saavutati 1-tunnise infusiooni lõpuks (T ). Keskmine AUC oli 991 ng.h/ml (CV: 34%). Kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel (n=126) ei täheldatud annusvahemikus 10...30 mg/m2 annuse proportsionaalsuses suuremaid kõrvalekaldeid. Jaotumine Püsitasakaalu korral oli jaotusruumala (V ) 4870 l (2640 l/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2). In vitro seondus kabasitakseel inimese seerumvalkudega 89%...92%, mittesatureeruvalt kuni 50000 ng/ml, mis ületab kliinilistes uuringutes täheldatud maksimaalse kontsentratsiooni. Kabasitakseel seondub peamiselt seerumalbumiiniga (82,0%) ja lipoproteiinidega (87,9% HDL, 69,8% LDL ja 55,8% VLDL). Vere-plasma kontsentratsioonide suhe inimese veres in vitro oli vahemikus 0,90...0,99, mis näitab, et kabasitakseel jaotub võrdselt vere ja plasma vahal. Biotransformatsioon Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas (>95%), peamiselt CYP3A isoensüümi vahendusel (80%...90%). Kabasitakseel on peamine tsirkuleeriv ühend inimese vereplasmas. Vereplasmast on kindlaks tehtud seitse metaboliiti (k.a 3 aktiivset metaboliiti, mis tekivad O-demetülatsioonil), millest peamine moodustab lähteaine süsteemsest saadavusest 5%. Inimese uriini ja roojaga eritub ligikaudu 20 kabasitakseeli metaboliiti. In vitro uuringute põhjal on võimalik peamiselt CYP3A substraadiks olevate ravimite pärssimine kabasitakseeli poolt kliinilist tähendust omavas kontsentratsioonis. Kliiniline uuring on näidanud, et kabasitakseel (25 mg/m2, manustatuna ühekordselt 1-tunnise infusioonina) ei mõjuta midasolaami, CYP3A testsubstraadi, sisaldust vereplasmas. Seetõttu ei ole terapeutilistes annustes CYP3A substraatide ja kabasitakseeli koosmanustamisel patsientidele kliiniline mõju ootuspärane. Teiste CYP ensüümide (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ja 2D6) substraadiks olevate ravimite võimaliku pärssimise ohtu ei ole nagu ei ole ka ohtu CYP1A, CYP2C9 ja CYP3A induktsiooniks kabasitakseeli mõjul. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro varfariini peamist biotransformatsiooniteed 7-hüdroksüvarfariiniks, mida vahendab CYP2C9. Seetõttu ei ole ootuspärane kabasitakseeli farmakokineetiline koostoime varfariiniga in vivo. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro multiravimresistentseid valke (MRP): MRP1 ja MRP2 või orgaaniliste katioonide transporterit (OCT1). Kabasitakseel pärssis P-glükoproteiin- (PgP-) transporti (digoksiin, vinblastiin) ja rinnavähiresistentseid valke (BRCP) (metotreksaat) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi OATP1B3 (CCK8) kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi vähemalt 15 korda, kuid pärssis OATP1B1 (östradiool-17β-glükuroniid) transporti kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi ainult 5 korda. Seetõttu on koostoimete oht MRP, OCT1, PgP ja OATP1B3 substraatidega in vivo annusega 25 mg/m2 ebatõenäoline. Koostoime risk OATP1B1 transporteriga on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.5).

Eritumine Pärast [14C]-kabasitakseeli 1-tunnist infusiooni annuses 25 mg/m2, elimineerus ligikaudu 80% manustatud annusest 2 nädalaga. Kabasitakseel eritub peamiselt roojaga mitmete metaboliitidena (76% annusest); vähem kui 4% manustatud annusest eritub neerude kaudu kabasitakseeli ja selle metaboliitidena (2,3% manustatud ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga). Kabasitakseelil on kõrge plasmakliirens 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2) ja pikk terminaalne poolväärtusaeg 95 tundi.

QT-intervalli pikenemine Mitmekeskuselises avatud ühe rühmaga uuringus manustati 94 hinnatavale soliidtuumoriga patsiendile kabasitakseeli annuses 25 mg/m² iga 3 nädala järel. Esimese tsükli 1. päeval kuni 24 tunni vältel tehtud mõõtmised ei näidanud QTc keskmise intervalli muutust >10 ms lähteväärtusega võrreldes. Uuringuprotokolli piirangute tõttu ei saa välistada kabasitakseelist tingitud QTc intervalli vähest pikenemist (nt <10 ms).

Eripopulatsioonid Eakad patsiendid Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 70 patsiendiga vanuses 65 aastat ja üle selle (57 patsienti vanuses 65...75 ja 13 patsienti üle 75 aasta) ei täheldatud vanuse mõju kabasitakseeli farmakokineetikale.

Lapsed JEVTANA ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Kabasitakseel eemaldatakse peamiselt biotransformatsiooni teel maksas. Suunitletud uuringus 43 pahaloomulise kasvajaga patsiendiga, kellel oli maksakahjustus, ei mõjutanud kerge maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis >1…≤1,5 x normväärtuse ülapiir või ASAT >1,5 x normväärtuse ülapiir) või mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis >1,5…≤3,0 x normväärtuse ülapiir) kabasitakseeli farmakokineetikat. Kabasitakseeli maksimaalne talutav annus oli vastavalt 20 ja 15 mg/m2. Kolmel raske maksakahjustusega patsiendil (üldbilirubiin seerumis >3 x normväärtuse ülapiir) täheldati puhastumise aeglustumist 39%, võrreldes kerge maksakahjustusega patsientidega, mis viitab raske maksakahjustuse teatud mõjule kabasitakseeli farmakokineetikale. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole kabasitakseeli maksimaalne talutav annus kindlaks tehtud. Arvestades ohutuse ja talutavuse andmeid, tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel vähendada kabasitakseeli annust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). JEVTANA on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt (2,3% annusest). Populatsiooni farmakokineetika analüüs 170 patsiendil, mis hõlmas 14 patsienti mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30...50 ml/min) ja 59 patsienti kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 50...80 ml/min) näitas siiski, et kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta oluliselt kabasitakseeli farmakokineetikat. Seda kinnitas vastava suunitlusega võrdlev farmakokineetiline uuring normaalse neerutalitlusega (8 patsienti), mõõduka neerukahjustusega (8 patsienti) ja raske neerukahjustusega (9 patsienti) soliidtuumoriga patsientidega, kellele manustati kabasitakseeli 25 mg/m2 ühekordse intravenoosse infusioonina mitu ravitsüklit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid koertel pärast ühekordset, 5-päevase või nädalase intervalliga manustamist kliinilisest madalama süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid arteriolaarne/periarteriolaarne maksanekroos, sapijuhade hüperplaasia ja/või hepatotsellulaarne nekroos (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid rottidel korduvmanustamise toksilisuse uuringutes kliinilisest kõrgema süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid silmakahjustused, mida iseloomustas silmaläätse subkapsulaarsete kiudude turse/degeneratsioon. Need toimed olid osaliselt pöörduvad 8 nädala pärast. Kartsinogeensusuuringuid ei ole kabasitakseeliga tehtud. Kabasitakseel ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse pöördmutatsiooni (Ames’i) proovis. Kabasitakseel ei olnud klastogeenne in vitro katses inimese lümfotsüütidega (ei põhjustanud kromosoomide strukturaalseid kõrvalekaldeid, kuid suurendas polüpoidsete rakkude arvu) ja põhjustas mikrotuumakeste arvu suurenemist rottidel in vivo katses. Need (aneugeense mehhanismiga) genotoksilisuse ilmingud tulenevad aine farmakoloogilisest toimest (tubuliini depolümerisatsiooni pärssimine).

Kabasitakseel ei mõjutanud isasrottide paaritumiskäitumist või fertiilsust. Korduvmanustamise toksilisuse uuringutes täheldati rottidel seemnepõie degeneratsiooni ja seemnejuha atroofiat munandites ning koertel munandite degeneratsiooni (minimaalset üksikute epiteelirakkude nekroosi munandimanustes). Süsteemne saadavus loomadel oli sama, mis inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel.

Kabasitakseeli intravenoosne manustamine emasrottidele üks kord päevas 6. kuni 17. gestatsioonipäevani põhjustas embrüofetaalset toksilisust, mis oli seotud toksilisusega emasloomale, ning avaldus lootesurma ja loote keskmise kaalu langusena seoses skeleti luustumise hilinemisega. Süsteemne saadavus loomadel oli madalam, kui inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel. Kabasitakseel läbis rottidel platsentaarbarjääri.

Rottidel erituvad kabasitakseel ja selle metaboliidid rinnapiimaga koguses, mis moodustab kuni 1,5% manustatud annusest 24 tunni jooksul.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringute tulemused näitasid, et JEVTANA kasutamine ei ohusta olulisel määral veekeskkonda (kasutamata ravimi hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentraat Polüsorbaat 80 Sidrunhape Lahusti Etanool 96% Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Infusioonilahuse valmistamisel ja manustamisel ei tohi kasutada PVC-st infusioonimahuteid või polüuretaanist infusioonikomplekte.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat

Pärast avamist Kontsentraadi ja lahusti viaalid tuleb kohe ära kasutada. Kui neid kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest. Pärast kontsentraadi esmast lahjendamist lahustiga Keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 1 tunni jooksul ümbritseval temperatuuril (15°C...30°C). Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb kontsentraadi-lahusti segu otsekohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest, mis tavaliselt ei ületa 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lõplikku lahjendamist infusioonikotis/-pudelis Infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 8 tunni jooksul ümbritseval temperatuuril (k.a 1-tunnine infusiooniaeg) ning 48 tundi külmkapis (k.a 1-tunnine infusiooniaeg). Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb infusioonilahus otsekohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest, mis tavaliselt ei ületa 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30° C. Mitte hoida külmkapis.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi avamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes pakis on üks viaal kontsentraadiga ja üks viaal lahustiga.

Kontsentraat: 1,5 ml kontsentraati 15 ml läbipaistvast klaasist viaalis ( tüüp), suletuna halli kloorbutüül-kummikorgiga, mis on kaetud alumiiniumkattega ning helerohelise äratõmmatava plastkaanega. Iga 1,5 ml nominaalmahuga viaal sisaldab 60 mg kabasitakseeli (täitemaht: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml). See täitemaht on kindlaks tehtud JEVTANA tootearenduse käigus, et kompenseerida vedelikukadu eelsegu valmistamisel. Selline ületäide tagab, et pärast lahjendamist JEVTANA lahusti kogumahuga on eelsegu maht minimaalselt 6 ml, mis sisaldab JEVTANA’t 10 mg/ml, kooskõlas pakendimärgistusega 60 mg viaali kohta.
Lahusti: 4,5 ml lahustit 15 ml läbipaistvast klaasist viaalis (I tüüp), suletuna halli kloorbutüül- kummikorgiga, mis on kaetud kuldset värvi alumiiniumkattega ning värvitu äratõmmatava plastkaanega. Iga viaali nominaalmaht on 4,5 ml (täitemaht 5,67 ml). Selline täitemaht on kindlaks tehtud tootearenduse käigus ja ületäide tagab JEVTANA eelsegu lahuse kontsentratsiooni 10 mg/ml pärast lahustiviaali kogu sisu lisamist JEVTANA 60 mg/ml kontsentraadi viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

JEVTANA’t tohivad ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemises koolitatud töötajad. Rasedad ei tohi ravimit käsitseda. Nagu teistegi kasvajavastaste ravimitega peab JEVTANA lahuste valmistamisel ja käsitsemisel olema ettevaatlik ning kasutama kaitseseadmeid, isiklikku kaitsevarustust (nt kindad) ja rakendama ettevalmistavaid protseduure. Naha kokkupuutel JEVTANA’ga käsisemisprotsessi mistahes etapis tuleb nahka otsekohe hoolikalt pesta rohke vee ja seebiga. Kokkupuutunud limaskesti peab otsekohe rohke veega hoolikalt pesema.

Lahustage alati infusioonilahuse kontsentraat kaasasoleva lahusti kogu sisuga enne lisamist infusioonilahusele.

Enne segamist ja lahjendamist lugege KOGU seda lõiku tähelepanelikult. Enne manustamist peab JEVTANA’t KAKS korda lahjendama. Järgige alljärgnevaid valmistamisjuhiseid.

1. Aste: infusioonilahuse kontsentraadi esmane lahjendamine kaasasoleva lahustiga.

Aste 1.1

Kontrollige kontsentraadi viaali ja kaasasolevat lahustit. Kontsentraadilahus peab olema läbipaistev.

Aste 1.2

Kasutades nõelaga süstalt, tõmmake aseptiliselt kogu kaasasolev lahusti süstlasse, viaali veidi kallutades.

Aste 1.3

Süstige kogu sisu kontsentraadi viaali.

Vältimaks vahu teket lahusti süstimise ajal nii palju kui võimalik, suunake nõel kontsentraadi viaali siseseina vastu ja süstige aeglaselt.

Lahjendamise järgselt sisaldab lahus kabasitakseeli 10 mg/ml.

Aste 1.4

Eemaldage süstal koos nõelaga ja segage viaali õrnalt käes korduvalt üles-alla pöörates kuni lahus on selge ja homogeenne. Selleks võib kuluda ligikaudu 45 sekundit.

Aste 1.5

Laske sel lahusel seista ligikaudu 5 minutit ning kontrollige seejärel, et lahus on homogeenne ja selge.

Vahu püsimine sellel ajaperioodil on normaalne.

Saadud kontsentraadi-lahusti segu sisaldab kabasitakseeli 10 mg/ml (vähemalt 6 ml väljutatavat mahtu). See tuleb otsekohe (1 tunni jooksul) lahjendada vastavalt juhistele, mida on kirjeldatud 2. astmes. Nõutava annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui üks viaalitäis kontsentraadi-lahusti segu.

2. Aste: infusioonilahuse teine (lõplik) lahjendamine

Aste 2.1

Tõmmake aseptiliselt nõutav kogus kontsentraadi-lahuse segu (kabasitakseel 10 mg/ml) gradueeritud süstlasse, millele on kinnitatud nõel. Näiteks, kui JEVTANA annus on 45 mg, on vaja 4,5 ml kontsentraadi-lahusti segu, mis on valmistatud 1. astmes.

Vahu tõttu, mis võib püsida selle viaali seintel 1. astmes kirjeldatud lahuse valmistamise järgselt, on eelistatav lahuse väljutamisel suunata süstlanõel selle keskele. Aste 2.2

Süstige süstlas olev kogus PVC-vabas mahutis olevasse 5% glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusesse. Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10 mg/ml kuni 0,26 mg/ml.

Aste 2.3

Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käes raputades.

Aste 2.4

Sarnaselt kõikide parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb valmis infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Lahus, mis sisaldab sadet, tuleb hävitada. Infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu see võib aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kasutusvalmis lahuse säilitusaeg võib siiski olla pikem spetsiifiliste tingimuste järgimisel, mida on kirjeldatud lõigus 6.3. Manustamiseks soovitatakse infusioonisüsteemisisest filtrit ava nominaalse läbimõõduga 0,22 mikromeetrit (väljendatud ka 0,2 mikromeetrina).

Ärge kasutage PVC-st infusioonimahuteid või polüuretaanist infusioonikomplekte JEVTANA lahustamiseks ja manustamiseks. JEVTANA’t ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/676/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. märts 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. detsember 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

JEVTANA 60 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti cabazitaxelum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml kontsentraati sisaldab 40 mg kabasitakseeli. Ühes 1,5 ml kontsentraati sisaldavas viaalis on 60 mg kabasitakseeli.

Kontsentraadi viaal (täide: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml) ja lahusti viaal (5,67 ml) sisaldavad ületäidet, et kompenseerida vedelikukadu valmistamisel. See ületäide tagab, et pärast esmast lahjendamist lahusti viaali KOGU sisuga, on kabasitakseeli kontsentratsioon lahuses 10 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained Viaal kontsentraadiga: polüsorbaat 80 ja sidrunhape. Viaal lahustiga: 96% etanool ja süstevesi. Täiendav teave vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti 1 viaal 1,5 ml kontsentraadiga ja 1 viaal 4,5 ml lahustiga.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Viaalid on ühekordseks kasutamiseks.

TÄHELEPANU: Vajalik on kaheastmeline lahjendamine. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne kasutamine (infusioon) PÄRAST lõplikku lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Lahjendatud lahuse säilitamistingimusi vt infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/676/001

13. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD JA TOOTEKOOD>

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT KONTSENTRAADILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

JEVTANA 60 mg steriilne kontsentraat cabazitaxelum

2. MANUSTAMISVIIS

Lahjendada kaasasoleva lahusti KOGU sisuga.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml Pärast esmast lahjendamist: 10 mg/ml.

6. MUU

Pärast lõplikku lahjendamist: i.v. infusioonilahus (vt pakendi infoleht). Sisaldab ületäidet.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT LAHUSTILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

JEVTANA LAHUSTI

2. MANUSTAMISVIIS

Lahustamiseks kasutage KOGU sisu (vt pakendi infoleht).

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

4,5 ml (96% etanool ja süstevesi)

6. MUU

See viaal sisaldab ületäidet.