RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Kabi 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile. Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 15 ml viaal sisaldab 300 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Üks 25 ml viaal sisaldab 500 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.

INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml sisaldab 45 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Helekollane lahus.

pH: 3,0…3,7

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud kolorektaalvähi ravi:

• kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata.
• monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.

Kombinatsioonis tsetuksimabiga epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.

Kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ainult täiskasvanutele. Irinotekaani infusioonilahus manustatakse perifeersesse või tsentraalveeni.

Soovitatav annus: Monoteraapia (varem ravitud patsientidel) Irinotekaani soovitatav annus on 350 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel) Irinotekaani ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise annustamisskeemi puhul (vt lõik 5.1):

• Irinotekaan pluss 5FU/FA iga 2 nädala järel.

Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus on 180 mg/m2 iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid. Tsetuksimabi samaaegse annustamise ja manustamisviisi kohta saate teavet selle ravimi tooteinfost. Tavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust nagu varem kasutatud irinotekaani sisaldava raviskeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei manustata varem kui 1 tund pärast tsetuksimabi infusiooni lõppemist. Bevatsizumabi annustamise ja manustamisviisi kohta saate teavet bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kapetsitabiini kombinatsiooni annustamise ja manustamisviisi kohta vt lõik 5.1 ja vastavad lõigud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Annuse kohandamine: Irinotekaani tohib kasutada pärast taastumist kõigist kõrvaltoimetest nii, et nende raskusaste NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0 või 1 ja raviga seotud kõhulahtisus oleks täielikult taandunud. Järgmise tsükli ajal peaks irinotekaani ja 5FU (kui viimast kasutatakse) annust vähendama eelnenud infusioonil esinenud raskeimale kõrvaltoimele vastavalt. Raviga peab ootama 1...2 nädalat, kuni raviga seotud kõrvaltoimed on täielikult taandunud. Irinotekaani ja/või 5FU annust peaks vajadusel vähendama 15...20% järgmiste kõrvaltoimete esinemisel:

• hematoloogiline toksilisus (4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3...4. raskusastme neutropeenia ja 2...4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste),
• mittehematoloogiline toksilisus (3...4. raskusaste).

Kombinatsioonravi korral irinotekaaniga tuleb tsetuksimabi annuste kohandamise soovitusi järgida selle ravimi tooteinfo kohaselt.

Kasutamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga 65-aastastel või vanematel patsientidel on soovitatav vähendada kapetsitabiini algannust 800 mg-ni m2 kohta kaks korda ööpäevas, vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Vaadake ka soovitusi annuse kohandamiseks kombinatsioonravi korral, mis on antud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Ravi kestus Ravi irinotekaaniga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Monoteraapia: Irinotekaani algannuse määramine patsientidele, kelle üldseisund on ≤ 2, tuleb lähtuda bilirubiinitasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of the normal range, ULN)). Patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ja protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu on hepatotoksilisuse risk suurenenud. Seega peab nendel

patsientidel kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.

• Patsientidel, kelle bilirubiinisisaldus on suurenenud kuni 1,5 korda üle ULN, on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 350 mg/m2,
• Patsientidel, kelle bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5 kuni 3 korda üle ULN, on irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 200 mg/m2,
• Patsientidel, kelle bilirubiinisisaldus on suurenenud üle 3 korra ULN-st ei tohi irinotekaani manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustustega patsientidel andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerufunktsiooni kahjustuse korral ei soovitata irinotekaani kasutada, kuna kliinilisi uuringuid nendel patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad Eakatel ei ole spetsiifilisi farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb selles patsientide grupis annust hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini elutähtsate funktsioonide langust. Neid patsiente tuleb ka intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

Lapsed Irinotekaani ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Bilirubiinisisaldus > 3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
• Luuüdi raske puudulikkus.
• WHO skaala järgi üldseisund > 2
• Kasutamine koos naistepunaürdiga (vt lõik 4.5).
• Nõrgestatud elusvaktsiinid (vt lõik 4.5).

Tsetuksimabi, bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta saate teavet nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotecan Kabi kasutamisel tuleb piirduda ühikutega, mis on määratletud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib alljärgnevatel juhtudel Irinotecan Kabi määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:

• riskiteguri esinemine patsientidel, eriti nendel, kellel üldseisund WHO skaala järgi = 2.
• harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimete ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Selliseid patsiente soovitatakse jälgida rangelt haiglatingimustes.

Monoteraapia korral Irinotecan Kabi’ga manustatakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Patsientidel, kes vajavad sagedamat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, võib kaaluda iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5).

Hiline kõhulahtisus Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest rohkem kui 24 tundi pärast Irinotecan Kabi manustamist ja mis tahes ajal enne järgmist tsüklit. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast Irinotecan Kabi infusiooni. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga. Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonnas kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle üldseisundi staatus on ≥ 2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suurtes kogustes elektrolüüte sisaldavaid vedelikke ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Kõhulahtisuse ravi määrab sama osakond, kus Irinotecan Kabi’t manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsient välja ostma talle määratud ravimpreparaadid, et ta saaks raviga alustada kohe, kui kõhulahtisus ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või Irinotecan Kabi manustanud osakonda. Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg iga kahe tunni järel). Sellist ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ja seda ei tohi muuta. Mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, ja ravikuur peaks kestma vähemalt 12 tundi.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist. Lisaks antibiootikumravile soovitatakse kõhulahtisuse korral hospitaliseerimist alljärgnevatel juhtudel:

• kõhulahtisusega kaasneb palavik,
• raske kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),
• kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei manustata kunagi profülaktiliselt, isegi neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogia Kliinilistes uuringutes olid NCI CTC 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissagedused oluliselt suuremad patsientidel, kes varem olid saanud vaagna/kõhuõõne kiiritusravi võrreldes nendega, kes sellist kiiritusravi ei olnud saanud. Patsientidel, kellel ravieelne üldbilirubiini tase oli 1,0 mg/dl või rohkem, oli samuti oluliselt suurem tõenäosus 3. või 4. astme kõrvaltoimete esinemiseks esimese ravitsükli ajal võrreldes nendega, kellel bilirubiini tase oli < 1,0 mg/dl. Ravikuuri ajal Irinotecan Kabi’ga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (temperatuur > 38°C ja neutrofiilide arv ≤ 1000 rakku/mm3) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega. Patsientidel, kellel on esinenud raskeid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni ajal annust vähendada (vt lõik 4.2). Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske kõhulahtisuse korral peab patsiendile määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustus Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.

Iga nädal tuleb verevalemit kontrollida patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri (ULN), kuna irinotekaani kliirens on langenud (vt lõik 5.2) ja hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurem. Patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus on suurenenud enam kui kolm korda üle ULN (vt lõik 4.3).

Vähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiendid Patsientidel, kes on UGT1A1 kehvad metaboliseerijad, nagu Gilberti sündroomiga patsiendid (nt UGT1A1*28 või *6 variantide homosügootsus), on suurenenud risk raske neutropeenia ja kõhulahtisuse tekkeks pärast ravi irinotekaaniga. See risk suureneb koos irinotekaani annusetasemega.

Kuigi algannuse puhul ei ole annuse vähendamist täpselt määratletud, tuleb kaaluda irinotekaani vähendatud algannust patsientidel, kes on UGT1A1 kehvad metaboliseerijad, eriti patsientidel, kellele manustatakse annuseid > 180 mg/m2, või haprad patsiendid. Arvesse tuleb võtta kehtivates kliinilistes ravijuhendites sellele patsiendirühmale antud annustamissoovitusi. Järgnevaid annuseid võib suurendada vastavalt konkreetse patsiendi ravitaluvusele.

Raske neutropeenia ja kõhulahtisuse suurenenud riskiga patsientide tuvastamiseks saab kasutada UGT1A1 genotüpiseerimist, kuid ravieelse genotüpiseerimise rakendamine ei anna kliinilises praktikas kindlat tulemust, sest UGT1A1 polümorfism ei ole kõigi irinotekaani kasutamisel esinevate toksilisuste põhjuseks (vt lõik 5.2).

Iiveldus ja oksendamine Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldust ja oksendamist esineb sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient viivitamatult hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (defineeritud kui varajane kõhulahtisus koos muude nähtude ja sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, pupilli ahenemine (mioos) ja süljevool), tuleb vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi) (vt lõik 4.8). Neid sümptomeid võib täheldada irinotekaani infusiooni ajal või peagi pärast infusiooni lõppu; arvatavasti on need seotud irinotekaani eelühendi antikoliinesteraasse toimega ning eeldatavasti esineb seda sagedamini irinotekaani suuremate annuste kasutamisel. Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatlikult. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid Irinotecan Kabi manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Hingamisteede häired Irinotekaani ravikuuri ajal on aeg-ajalt esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust kopsuinfiltraatide näol. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Pneumotoksiliste ravimpreparaatide, kiiritusravi ja kolooniaid stimuleerivate faktorite kasutamine on kopsuinfiltraatide tekkega seotud võimalikud riskifaktorid. Irinotekaani ravikuuri eel ja ajal tuleb riskifaktoritega patsiente respiratoorsete sümptomite suhtes põhjalikult jälgida. Ekstravasatsioon Kuigi irinotekaan ei ole teadaolevalt vesikant, tuleb siiski rakendada ettevaatust ekstravasatsiooni vältimiseks ning infusioonikohta tuleb jälgida põletikutunnuste suhtes. Ekstravasatsiooni tekkimisel on soovitatav infusioonikoha loputus ja jää aplikatsioonid.

Eakad Et eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul irinotekaani annust valida ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus Ravi Irinotecan Kabi’ga ei tohi rakendada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon On täheldatud seerumi kreatiniini või vere uurealämmastiku taseme tõusu. Mõnel juhul on esinenud äge neerupuudulikkus. Neil juhtudel oli üldiselt tegemist infektsiooni tüsistusega või iiveldusest, oksendamisest või kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooniga. Harvadel juhtudel on teatatud ka neerufunktsiooni häiretest seoses tuumori lüüsi sündroomiga.

Kiiritusravi Patsientidel, kes on varem saanud vaagna/kõhuõõne kiiritusravi, on suurem risk müelosupressiooni tekkeks pärast irinotekaani manustamist. Arstid peavad rakendama ettevaatust patsientide ravimisel, kes on eelnevalt saanud ulatuslikku kiiritusravi (st > 25% luuüdist kiiritatud ning 6 nädala jooksul enne ravi alustamist irinotekaaniga). Selles patsiendirühmas võib olla asjakohane annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Südame häired Irinotekaani ravi järgselt on esinenud müokardi isheemilisi tüsistusi peamiselt olemasoleva südamehaigusega, muude teadaolevate südamehaiguste riskiteguritega või varasemalt tsütotoksilist keemiaravi saanud patsientidel (vt lõik 4.8). Seega tuleb teadaolevate riskiteguritega patsiente hoolikalt jälgida ning püüda aktiivselt minimeerida kõigi muudetavate riskitegurite (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia) mõjusid.

Vaskulaarsed häired Irinotekaani on harva seostatud trombembooliliste tüsistustega (kopsuemboolia, veenitromboos, arteriaalne trombemboolia) patsientidel, kellel on palju riskitegureid lisaks kasvajalisele põhihaigusele.

Muud Harvadel juhtudel patsientidel, kellel esines dehüdratsioon kõhulahtisuse ja/või oksendamise tagajärjel või sepsis, on täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringepuudulikkuse teket.

Kontratseptsioon rasestumisvõimelistel naistel/ meestel: Võimaliku genotoksilisuse tõttu tuleb rasestumisvõimelistele naistele soovitada, et nad kasutaksid üliefektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast irinotekaani viimase annuse manustamist. Võimaliku genotoksilisuse tõttu tuleb rasestumisvõimelise naispartneriga meestele soovitada, et nad kasutaksid efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast irinotekaani viimase annuse manustamist (vt lõik 4.6).

Imetamine Võimalike kõrvaltoimete tekke tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb rinnaga toitmine katkestada ravi ajaks irinotekaaniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Irinotekaani samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, apalutamiid) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.5). Ravim sisaldab 45 mg sorbitooli ühes milliliitris kontsentraadis. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Imikutel ja alla 2 aasta vanustel väikelastel ei pruugi pärilik fruktoositalumatus veel olla diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsiendirühmale vastunäidustatud, v.a äärmise kliinilise vajaduse ja alternatiivide puudumise korral.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Naistepuna ürt: irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 sisalduse vähenemine plasmas. Väikeses farmakokineetika uuringus (n=5), kus irinotekaani annuses 350 mg/m2 manustati koos 900 mg

naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 sisalduse 42%-list vähenemist plasmas. Seetõttu ei tohi naistepuna ürti koos irinotekaaniga manustada.

Nõrgestatud elusvaktsiinid (nt kollapalaviku vaktsiin): risk generaliseerunud vaktsiinireaktsiooni tekkeks, mis võib lõppeda surmaga. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud ravi ajal irinotekaaniga ja 6 kuud pärast kemoteraapia lõpetamist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine tohib kasutada, kuid ravivastus neile vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4) Irinotekaani samaaegne manustamine tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) tugevate inhibiitorite või indutseerijatega võib muuta irinotekaani metabolismi ning seda tuleb vältida (vt lõik 4.4):

Ravimpreparaadid, mis on tugevad CYP3A4 ja/või UGT1A1 indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin või apalutamiid):

Irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi vähenenud ekspositsiooni ja vähenenud farmakodünaamiliste toimete risk. Mitmetes uuringutes on näidatud, et CYP3A4 indutseerivate krambivastaste ravimpreparaatide samaaegne manustamine viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi ekspositsiooni ja farmakodünaamiliste toimete vähenemiseni. Selliste krambivastaste ravimpreparaatide mõju avaldub SN-38 ja SN-38G AUC vähenemises 50% või enam. Lisaks CYP3A4 ensüümide indutseerimisele võib irinotekaani ja selle metaboliitide ekspositsiooni vähenemises oma osa olla võimendatud glükuronisatsioonil ja suurenenud sapiga eritumisel. Lisaks on fenütoiini puhul risk krambihoogude halvenemiseks, mille põhjuseks on fenütoiini vähenenud imendumine seedetraktist tsütotoksiliste ravimite toimel.

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, erütromütsiin, telitromütsiin): Ühes uuringus näidati, et ketokonasooli samaaegsel manustamisel vähenes APC AUC 87% ja suurenes SN-38 AUC 109% võrreldes irinotekaani manustamisega ainsa ravimina.

UGT1A1 inhibiitorid (nt atasanaviir, ketokonasool, regorafeniib): Risk irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 süsteemse ekspositsiooni suurenemiseks. Arst peab sellega arvestama, kui kombinatsiooni kasutamine on vältimatu.

Teised CYP3A4 inhibiitorid (nt krisotiniib, idelalisiib): Risk irinotekaani toksilisuse suurenemiseks, mille põhjuseks on irinotekaani metabolismi vähenemine krisotiniibi või idelalisiibi toimel. Kasutamisel on vajalik ettevaatus K-vitamiini antagonistid: suurenenud risk verejooksude ja trombootiliste sündmuste tekkeks kasvajaliste haiguste korral. Kui K-vitamiini antagonist on näidustatud, on nõutav sagedasem INR (rahvusvaheline normaliseeritud suhe) jälgimine.

Samaaegne kasutamine, millega tuleb arvestada Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus): liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Neuromuskulaarsed blokaatorid: irinotekaani koostoimeid neuromuskulaarsete blokaatoritega ei saa välistada. Kuna irinotekaanil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise toimega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokaadi indutseerivat toimet ja antagoniseerida mittedepolariseerivate ravimpreparaatide poolt indutseeritud neuromuskulaarset blokaadi.

Teised kombinatsioonid 5-fluorouratsiil/foliinhape: 5-fluorouratsiili/foliinhappe manustamine kombinatsioonraviskeemis ei muuda irinotekaani farmakokineetikat.

Bevatsizumab: suunatud ravimi koostoimeuuringus ei tõendatud bevatsizumabi olulist mõju

irinotekaani ja selle aktiivse metaboliidi SN-38 farmakokineetikale. See aga ei välista toksilisuse suurenemist, mis tuleneb nende ravimite farmakoloogilistest omadustest.

Tsetuksimab: puuduvad tõendid, et tsetuksimab mõjutaks irinotekaani ohutusprofiili ja vastupidi.

Kasvajavastased ained (sealhulgas flutsütosiin kui 5-fluorouratsiili eelravim): sarnase kõrvaltoimete profiiliga teiste kasvajavastaste ainete kasutamine võib tugevdada irinotekaani kõrvaltoimeid, näiteks müelosupressiooni.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon Võimaliku genotoksilisuse tõttu tuleb rasestumisvõimelistele naistele soovitada, et nad kasutaksid üliefektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast irinotekaani viimase annuse manustamist (vt lõik 4.4).

Võimaliku genotoksilisuse tõttu tuleb rasestumisvõimelise naispartneriga meestele soovitada, et nad kasutaksid efektiivset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast irinotekaani viimase annuse manustamist (vt lõik 4.4).

Rasedus Irinotekaani kasutamise kohta raseduse ajal on andmed piiratud. On tõestatud, et irinotekaan on loomadel embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik 5.3). Seega, tuginedes loomkatsete tulemustele ja irinotekaani toimemehhanismile, ei tohi Irinotecan Kabi’t raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral.

Rasestumisvõimelistel naistel ei tohi alustada ravi irinotekaaniga enne, kui rasedus on välistatud. Kui ükskõik kumb partneritest saab ravi irinotekaaniga, tuleb rasedust vältida.

Imetamine Olemasolevad piiratud andmed näitavad, et irinotekaan ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Seega, võimalike kõrvaltoime tekke tõttu rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb rinnaga toitmine katkestada ravi ajaks irinotekaaniga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Fertiilsus Puuduvad andmed irinotekaani mõju kohta inimese viljakusele. Loomadel on täheldatud irinotekaani kahjulikke toimeid järglaste viljakusele (vt lõik 5.3). Enne Irinotecan Kabi’ga ravi alustamist tuleb kaaluda patsientide nõustamist sugurakkude konserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Irinotecan Kabi mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada pearingluse või nägemishäirete võimaluse eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Kabi manustamist, ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel autojuhtimist või masinatega töötamist vältida.

4.8 Kõrvaltoimed

KLIINILISED UURINGUD Kõrvaltoimete andmed on saadud ulatuslikest metastaatilise kolorektaalvähi uuringutest; esinemissagedused on esitatud allpool. Teiste näidustuste puhul esinevad kõrvaltoimed on eeldatavasti sarnased nagu kolorektaalvähi korral.

Kõige sagedasemad (≥ 1/10), irinotekaani annust piiravad kõrvaltoimed on hiline kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja verehäired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja ei olnud kumulatiivne; päevade arvu mediaan minimaalse väärtuseni oli 8 päeva sõltumata sellest, kas kasutati monoteraapiat või kombineeritud ravi.

Väga sageli esines mööduv raskekujuline äge kolinergiline sündroom.

Peamiste sümptomitena määratleti varane kõhulahtisus ja mitmesugused muud sümptomid, näiteks kõhuvalu, higistamine, pupilli ahenemine ja suurenenud süljevool, mis tekkisid irinotekaani infusiooni manustamise ajal või esimese 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Need sümptomid kadusid pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).

MONOTERAAPIA Järgmised kõrvaltoimed, millel arvatakse olevat võimalik või tõenäoline seos irinotekaani manustamisega, on registreeritud 765 patsiendil, kes said monoteraapiat soovitatava annusega 350 mg/m2. Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Kõrvaltoimed, millest teatati irinotekaani monoteraapias (skeem 350 mg/m2 iga 3 nädala järel) MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Eelistermin Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Väga sage Kolinergiline sündroom Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Juuste väljalangemine (pöörduv) Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Limaskestapõletik reaktsioonid Väga sage Püreksia Uuringud Sage Veres kreatiniini sisalduse tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (monoteraapia)

Raske kõhulahtisus esines 20%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi soovitusi. Hinnatavatest ravitsüklitest 14% puhul oli tegemist raske kõhulahtisusega. Mediaanaeg esimese vedela isteni oli 5. irinotekaani infusioonile järgnenud päev.

Iiveldus ja oksendamine olid rasked ligikaudu 10%-l antiemeetilist ravi saanud patsientidest.

Kõhukinnisust täheldati vähem kui 10%-l patsientidest.

Neutropeeniat esines 78,7%-l patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide hulk < 500 rakku/mm3) 22,6%-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 18% puhul oli neutrofiilide hulk väiksem kui 1000 rakku/mm3, sh 7,6%-l oli neutrofiilide hulk < 500 rakku/mm3.

Üldine taastumine toimus tavaliselt 22. päevaks.

Febriilsest neutropeeniast teatati 6,2%-l patsientidest ja 1,7%-l ravitsüklitest.

Infektsioone esines ligikaudu 10,3%-l patsientidest (2,5% ravitsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 5,3%-l patsientidest (1,1% ravitsüklitest); surmaga lõppes 2 juhtu.

Aneemiast teatati ligikaudu 58,7%-l patsientidest (8% hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9% hemoglobiin < 6,5 g/dl).

Trombotsütopeenia (<100 000 rakku/mm3) esines 7,4%-l patsientidest ja 1,8%-l ravitsüklitest, kusjuures 0,9%-l oli trombotsüütide hulk ≤50 000 rakku/mm3 – 0,2% ravitsüklitest.

Peaaegu kõik patsiendid olid 22. päevaks taastunud.

Äge kolinergiline sündroom. Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi täheldati 9%-l monoteraapia patsientidest.

Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10%-l monoteraapia patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaaniga ei ole selgelt kindlaks tehtud.

Infektsioonita ja kaasneva raske neutropeeniata püreksia esines 12%-l monoteraapia patsientidest.

Laboriuuringud. Täheldati mööduvat ja kerget kuni mõõdukat tõusu seerumi transaminaaside, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tasemes, mis esines vastavalt 9,2%-l, 8,1%-l ja 1,8%-l patsientidest, kellel puudusid progresseerunud maksa metastaasid.

7,3%-l patsientidest täheldati kreatiniini taseme mööduvat ja kerget kuni mõõdukat tõusu seerumis.

KOMBINEERITUD RAVI

Käesolevas lõigus käsitletakse irinotekaani kõrvaltoimeid.

Puuduvad tõendid, et tsetuksimab mõjutab irinotekaani ohutusprofiili ja vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga täiendavalt teatatud kõrvaltoimed olid samad nagu eeldatakse tsetuksimabi kasutamisel (näiteks aknelaadne dermatiit 88%). Irinotekaani ja tsetuksimabi kombinatsiooni korral esinevate kõrvaltoimete kohta info saamiseks lugege mõlema ravimi omaduste kokkuvõtteid. Kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsiooniga ravitud patsientidel lisaks neile, mis esinevad kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, olid järgmised: Väga sage, iga raskusastme kõrvaltoimed: tromboos/emboolia; Sage, iga astme kõrvaltoimed: ülitundlikkus, müokardi isheemia/infarkt; Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täieliku info saamiseks kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta lugege kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kapetsitabiini ja irinotekaani ning bevatsizumabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel lisaks kapetsitabiini monoteraapiale esinenud või võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga sagedamini esinenud 3. ja 4. astme kõrvaltoimed on järgmised: Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja müokardi isheemia/infarkt. Täieliku info saamiseks kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta lugege kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtteid.

3. astme hüpertensioon oli põhiliseks oluliseks riskiks, mis oli seotud bevatsizumabi lisamisega boolus-irinotekaan/5-FU/FA-le. Lisaks esines selle raviskeemi korral väike tõus 3/4. astme keemiaravi kõrvaltoimete kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduses võrreldes patsientidega, kes said ainult

boolus-irinotekaan/5-FU/FA ravi. Muu info saamiseks bevatsizumabi sisaldava kombinatsiooni kõrvaltoimete kohta lugege bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Irinotekaani on uuritud kombinatsioonis 5-FU ja FA-ga metastaatilise kolorektaalvähi ravis.

Kliinilistest uuringutest saadud kõrvaltoimete ohutusandmed näitavad väga sageli täheldatud NCI 3. või 4. astme võimalikult või tõenäoliselt ravist tingitud kõrvaltoimeid: vere- ja lümfisüsteemi häired, seedetrakti häired ning naha ja nahaaluskoe kahjustused (vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele).

Järgmiseid kõrvaltoimeid, mille seos irinotekaani manustamisega on hinnatud võimalikuks või tõenäoliseks, on täheldatud 145 patsiendil, kes said irinotekaani kombineeritud ravi koos 5FU/FA-ga iga 2 nädala järel soovitatava annusega 180 mg/m2.

Kõrvaltoimed, millest teatati kombineeritud ravis irinotekaaniga (skeem 180 mg/m2 iga 2 nädala järel) MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Eelistermin Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Trombotsütopeenia Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Väga sage Kolinergiline sündroom Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Juuste väljalangemine (pöörduv) Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Limaskestapõletik reaktsioonid Väga sage Asteenia Uuringud Väga sage Transaminaaside (ALAT ja ASAT)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (kombineeritud ravi)

Raske kõhulahtisus esines 13,1%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravi soovitusi. Hinnatavatest ravitsüklitest 3,9% puhul oli tegemist raske kõhulahtisusega.

Rasket iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).

Kõhukinnisust, mis oli tingitud irinotekaanist ja/või loperamiidist, täheldati 3,4%-l patsientidest.

Neutropeeniat esines 82,5%-l patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide hulk < 500 rakku/mm3) 9,8%-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide hulk väiksem kui 1000 rakku/mm3, sh 2,7%-l oli neutrofiilide hulk < 500 rakku/mm3. Üldine taastumine toimus tavaliselt 7…8 päevaga.

Febriilsest neutropeeniast teatati 3,4%-l patsientidest ja 0,9% ravitsüklitest.

Infektsioone esines ligikaudu 2%-l patsientidest (0,5% ravitsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 2,1% patsientidest (0,5% ravitsüklitest); surmaga lõppes 1 juht.

Aneemiast teatati ligikaudu 97,2%-l patsientidest (2,1% hemoglobiin < 8 g/dl).

Trombotsütopeenia (< 100 000 rakku/mm3) esines 32,6%-l patsientidest ja 21,8% ravitsüklitest. Rasket trombotsütopeeniat (trombotsüütide hulk ≤ 50 000 rakku/mm3) ei täheldatud.

Äge kolinergiline sündroom. Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi täheldati 1,4%-l kombineeritud ravi patsientidest.

Asteenia oli raskekujuline 6,2%-l kombineeritud ravi patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaaniga ei ole selgelt kindlaks tehtud.

Infektsioonita ja ilma kaasneva raske neutropeeniata püreksia esines 6,2%-l kombineeritud ravi patsientidest.

Laboriuuringud. Täheldati mööduvat tõusu (1. ja 2. aste) seerumi SGPT, SGOT, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tasemes, mis esines vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% patsientidest, kellel puudusid progresseerunud maksa metastaasid. 3. astme mööduvat tõusu täheldati vastavalt 0%, 0%, 0% ja 1% patsientidest. 4. astme tõusu ei esinenud.

Väga harva teatati amülaasi ja/või lipaasi taseme tõusust.

Harvadel juhtudel teatati hüpokaleemiast ja hüponatreemiast, mis tulenesid peamiselt kõhulahtisusest ja oksendamisest.

MUUD KÕRVALTOIMED, MILLEST ON TEATATUD KLIINILISTES UURINGUTES IRINOTEKAANI IGANÄDALASE MANUSTAMISSKEEMI KORRAL

Irinotekaani kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest ravimiga seotud täiendavatest kõrvaltoimetest: valu, sepsis, anorektaalsed häired, seedetrakti candida infektsioon, hüpomagneseemia, lööve, nahanähud, kõnnakuhäire, segasus, peavalu, sünkoop, õhetus, bradükardia, kuseteede infektsioon, rinnanäärme valu, gammaglutamüültransferaasi tõus, ekstravasatsioon, tuumori lüüsi sündroom, kardiovaskulaarsed häired (stenokardia, südameseiskus, müokardi infarkt, müokardi isheemia, perifeerne vaskulaarne häire, vaskulaarne häire) ja trombemboolilised tüsistused (arteriaalne tromboos, ajuinfarkt, tserebrovaskulaarne sündmus, süvaveenitromboos, perifeerne embolism, kopsuembolism, tromboflebiit, tromboos ja äkksurm) (vt lõik 4.4). TURULETULEKUJÄRGNE JÄRELEVALVE

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA organsüsteemi klass Eelistermin Infektsioonid ja infestatsioonid -Pseudomembranoosne koliit, millest üks on bakterioloogiliselt Vere ja lümfisüsteemi häired -Trombotsütopeenia koos trombotsüütidevastaste antikehadega Immuunsüsteemi häired -Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired -Dehüdratsioon (kõhulahtisuse ja oksendamise tagajärjel) Närvisüsteemi häired -Kõnehäire, peamiselt mööduva iseloomuga, mõnel juhul olid

Südame häired -Hüpertensioon (infusiooni ajal või pärast seda) Vaskulaarsed häired -Hüpotensioon‡ Respiratoorsed, rindkere ja -Irinotekaaniga ravi ajal esineb aeg-ajalt interstitsiaalne mediastiinumi häired kopsuhaigus, mis annab kopsuinfiltraate; on teatatud varastest Seedetrakti häired -Sooleobstruktsioon Maksa ja sapiteede häired -Steatohepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused -Nahareaktsioon Lihaste, luustiku ja sidekoe -Krambid kahjustused Neerude ja kuseteede häired -Neerukahjustus ja äge neerupuudulikkus üldjuhul patsientidel, Üldised häired ja -Infusioonikoha reaktsioon manustamiskoha reaktsioonid Uuringud -Amülaasi sisalduse tõus * nt Pneumocystis jirovecii pneumoonia, bronhopulmonaarne aspergilloos, süsteemne candida. † nt Herpes zoster, gripp, B-hepatiidi reaktivatsioon, tsütomegaloviiruskoliit. ‡ Patsientidel, kellel esines dehüdratsiooni episood seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamisega või sepsis, on teatatud harvaesinevatest neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või kardiovaskulaarse puudulikkuse juhtudest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske

neutropeenia ja raske kõhulahtisus.

Ravi Irinotekaani antidooti ei ole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Topoisomeraas 1 (TOP1) inhibiitorid, ATC-kood: L01CE02

Toimemehhanism

Eksperimentaalsed andmed:

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasi.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin MDR poolt, ja nende tsütotoksiline aktiivsus avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes. Peale selle on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 käärsoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 käärsoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini MDR ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad). Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed: Metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku kombinatsioonravi

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga III faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast raviskeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaani infusioonile annuses 180 mg/m2, manustatuna üks kord kahe nädala jooksul, foliinhappe infusioon (200 mg/m2 2–tunnise intravenoosse infusioonina) ja 5-fluorouratsiil (400 mg/m2 intravenoosse boolusena ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina). Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaani 80 mg/m2 manustamisele foliinhappe infusioon (500 mg/m2 2-tunnise intravenoosse infusioonina) ja seejärel 5-fluorouratsiil (2300 mg/m2 24-tunnise intravenoose infusioonina) kuue nädala vältel. Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198 patsiendil:

Koguvastus (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p-väärtus p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005

Aja mediaan 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 progressioonini (kuudes) p-väärtus p < 0,001 NS p = 0,001

Ravivastuse kestuse 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 mediaan (kuudes) p-väärtus NS p = 0,043 NS Ravivastuse ja 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 stabilisatsiooni kestuse mediaan (kuudes)

p-väärtus p < 0,001 NS p = 0,003 Aja mediaan ravi 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 ebaõnnestumiseni (kuudes)

p-väärtus p = 0,0014 NS p < 0,001 Elulemuse mediaan 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 (kuudes)

p-väärtus p = 0,028 NS p = 0,041 5FU: 5-fluorouratsiil FA: foliinhape NS: Ei ole oluline *: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Iganädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patisentidest, kes said raviks irinotekaani koos 5FU/FA-ga ning 25,6% ainult 5FU/FA-ga ravitutest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8% patsientidest ja 2,4%-l ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest. Peale selle oli aja mediaan püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5FU/FA grupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA grupis (p = 0,046). Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkimiseni oli irinotekaani gruppides pidevalt pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral; näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioonravi bevatsizumabiga III faasi randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus hinnati bevatsizumabi ja irinotekaan/5FU/FA kombinatsiooni jäme- või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku ravimina (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekaan/5FU/FA kombinatsioonile tagas statistiliselt olulise üldise elulemuse suurenemise. Üldise elulemuse alusel mõõdetud kliiniline kasu avaldus kõikides eeldefineeritud patsiendirühmades, sealhulgas vanuse, soo, toimetulekuseisundi, primaarse kasvaja asukoha, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel defineeritud rühmades. Tutvuge ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttega. Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu AVF2107g efektiivsuse tulemused.

Patsientide arv 411 402 Üldine elulemus Aja mediaan (kuud) 15,6 20,3 95% usaldusintervall 14,29…16,99 18,46…24,18 Riski suhe b 0,660 p-väärtus 0,00004 Progresseerumisvaba elulemus Aja mediaan (kuud) 6,2 10,6 Riski suhe 0,54 p-väärtus < 0,0001 Üldise ravivastuse määr Määr (%) 34,8 44,8 95% usaldusintervall 30,2…39,6 39,9…49,8 p-väärtus 0,0036 Ravivastuse kestus Aja mediaan (kuud) 7,1 10,4 25...75 protsentiil (kuud) 4,7…11,8 6,7…15,0 a 5 mg/kg iga 2 nädala järel. b Suhe kontrollgrupiga.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga \ EMR 62 202-013: See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiil/foliinhapet (5-FU/FA) (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumoritega patsientide osakaal üldisest KRAS-i hinnangu läbinud patsientidest oli 64%. Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis. Muutuja/statistika Tsetuksimab + FOLFIRI Tsetuksimab + FOLFIRI ORR % (95%UI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) p-väärtus 0,0038 0,0025 PFS Riskimäär (95% UI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) p-väärtus 0,0479 0,0167 UI = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan pluss infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringu (CAIRO) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku ravis algannusega 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga. Kaheksasada kakskümmend (820) patsienti randomiseeriti saama kas järjestikust ravi (n = 410) või kombineeritud ravi (n = 410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiini ravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaani ravist (350 mg/m2 päeval 1) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 päeval 1).

Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaani (250 mg/m2 päeval 1) kombinatsioonist (XELIRI) ning teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 päeval 1). Kõik ravitsüklid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli progresseerumisvaba elulemuse mediaan ravikavatsuslikus rühmas 5,8 kuud (95% UI, 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% UI, 7,0…8,3 kuud) XELIRI alarühmas (p = 0,0002).

II faasi mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel, kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga. Ükssada viisteist (115) patsienti randomiseeriti saama kapetsitabiini kombinatsioonravi koos irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabiga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30- minutilise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30- kuni 90-minutilise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama kapetsitabiini kombinatsioonravi koos oksaliplatiini ja bevatsizumabiga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2-tunnise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30- kuni 90-minutilise infusioonina päeval 1 iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progresseerumisvaba elulemus ravikavatsuslikus rühmas 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravile allumise määr (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Monoteraapia teise valiku ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi ravis:

II/III faasi kliinilised uuringud, milles ravimit manustati üks kord iga kolme nädala tagant raviskeemi järgi, viidi läbi rohkem kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5-FU ravile. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.

6 kuu NA NA progressioonivaba 33,5* 26,7 p = 0,03 elulemus (%) 12 kuu elulemus (%) 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 Elulemuse mediaan 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 (kuudes) NA = Ei ole kohaldatav * Statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes, milles ravimit manustati üks kord iga kolme nädala tagant raviskeemi järgi, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja elulemuse mediaan 9 kuud. Aja mediaan progresseerumiseni oli 18 nädalat. Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase raviskeemi järgi, manustades 125 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal, millele järgnes kahenädalane ravipaus. Nendes uuringutes oli aja mediaan progresseerumiseni 17 nädalat ja elulemuse mediaan 10 kuud. Iganädalase raviskeemi järgi täheldati

193 patsiendil (algannus 125 mg/m2) võrreldes kolme nädalase raviskeemiga sarnast ohutusprofiili. Esimese vedela iste esinemise aja mediaan oli 11. päev.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi manustati kokku 356 patsiendile, kellel esines EGFR’i ekspresseeriv metastaatiline kolorektaalvähk, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ning kellel oli Karnofsky skoor vähemalt 60, kuid kellest enamikul oli Karnofsky skoor ≥ 80. Randomiseeritud uuring EMR 62 202-007 võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti). Ühevoorulises avatud uuringus IMCL CP02-9923 kasutati kombinatsioonravi 138 patsiendi ravimisel. Nimetatud uuringutest saadud efektiivsusandmed on kokkuvõtlikult toodud alljärgnevas tabelis:

Uuring N ORR DCR PFS (kuud) OS (kuud) Tsetuksimab+irinotekaan EMR 62 218 50 17,5, 121 48,6, 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 202-007 (22,9) 29,1 (55,5) 62,2 IMCL 138 21 9,7, 84 52,2, 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 CP02-9923 (15,2) 22,3 (60,9) 69,1 Tsetuksimab EMR 62 111 12 5,7, 36 23,9, 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 202-007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0 UI = usaldusintervall, DCR (Disease Control Rate) = haiguse kontrolli alla saamise määr (täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund vähemalt 6 nädalat), ORR (Objective Response Rate) = objektiivse ravivastuse määr (täielik ravivastus või osaline ravivastus), OS (Overall Survival) = üldine elulemus, PFS (Progression-Free Survival) = progresseerumisvaba elulemus

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli efektiivsem kui tsetuksimabi monoteraapia arvestades objektiivse ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli alla saamise määra (DCR) ja progresseerumisvaba elulemust (PFS). Randomiseeritud uuringus ei leitud mõju üldisele elulemusele (riski suhe 0,91; p = 0,48).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitatud annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, olid vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 nanogrammi/ml, keskmised kontsentratsioonikõvera alused pindalad (AUC väärtused) olid vastavalt 34 mikrogrammi.h/ml ja 451 nanogrammi.h/ml. Suurt farmakokineetiliste omaduste individuaalset varieeruvust täheldati peamiselt SN-38 osas.

Jaotumine I faasi uuringus 60 patsiendil annustamisskeemiga, mis seisnes 100 kuni 750 mg/m2 annuse 30-minutilises intravenoosses infusioonis iga kolme nädala järel, oli tasakaaluseisundi jaotusruumala (Vss): 157 l/m2. In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.

Biotransformatsioon Massitasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-märgistatud ravimiga on näidanud, et rohkem kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatul kujul, sh 33% roojaga peamiselt sapi koosseisus ja 22% uriiniga. Kaks metaboolset rada muundavad kumbki vähemalt 12% manustatud annusest:

• Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. SN-38

elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38 glükuroniid tõenäoliselt sooles.

• Tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusena avaneb väline piperidiinring ning tekivad APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Muutumatu irinotekaan on põhiline ühend plasmas, millele järgnevad APC, SN-38 glükuroniid ja SN- 38. Vaid SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.

Eritumine I faasi uuringus 60 patsiendil, kelle raviskeem nägi ette 30-minutilist intravenoosset infusiooni 100...750 mg/m2 annusega igal kolmandal nädalal, näitas irinotekaan kas kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine plasma kliirens oli 15 l/h/m2. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi. Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidel, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni nagu 350 mg/m2 manustamine vähiga patsientidele, kellel on maksa normaalsed parameetrid.

Lineaarsus/mittelineaarsus 148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 ekspositsioon suureneb proportsionaalselt CPT-11 manustatud annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Irinotekaani ravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliit SN-38 ekspositsioonidega (AUC). On täheldatud olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (vere valgeliblede ja neutrofiilide langus madalaimal tasemel) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui ka metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Patsiendid, kellel on vähenenud UGT1A1 aktiivsus: Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb SN-38 (irinotekaani aktiivne metaboliit) metaboolsel inaktivatsioonil inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on äärmiselt polümorfne, mis põhjustab erinevusi üksikisikute metaboliseerimisvõimes. Kõige paremini kirjeldatud UGT1A1 geneetilised variandid on UGT1A1*28 ja UGT1A1*6. Need variandid ja teised kaasasündinud UGT1A1 ekspressiooni defitsiidid (nt Gilberti sündroom ja Crigler-Najjar) on seotud selle ensüümi aktiivsuse vähenemisega. Patsientidel, kes on UGT1A1 kehvad metaboliseerijad (nt UGT1A1*28 või *6 variantide homosügootsus), on suurenenud risk raskete kõrvaltoimete, nt neutropeenia ja kõhulahtisuse tekkeks pärast ravi irinotekaaniga, mis tekivad SN-38 kumulatsiooni tagajärjel. Mitmete metaanalüüside andmetel on risk suurem patsientidel, kes saavad irinotekaani annuseid > 180 mg/m2 (vt lõik 4.4).

Raske neutropeenia ja kõhulahtisuse suurenenud riskiga patsientide tuvastamiseks saab kasutada UGT1A1 genotüpiseerimist. Homosügootse UGT1A1*28 esinemissagedus on Euroopa, Aafrika, Lähis-Ida ja Ladina-Ameerika populatisoonides 8…20%. Nendes populatsioonides puudub variant *6 pea täielikult. Ida-Aasia populatsioonides on *28/*28 esinemissagedus ligikaudu 1…4%, *6/*28 esinemissagedus 3…8% ja *6/*6 esinemissagedus 2…6%. Kesk-Aasia ja Lõuna-Aasia populatsioonides on *28/*28 esinemissagedus ligikaudu 17%, *6/*28 esinemissagedus 4% ja *6/*6 esinemissagedus 0,2%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Ames’i testis ei ole mutageenset toimet siiski ilmnenud. Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on alla poole inimesele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi lõppu. Ühekordse ja korduva irinotekaani annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat.

Nende toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.

Reproduktsioon Irinotekaan oli teratogeenne rottidel ja küülikutel annuste juures, mis olid inimeste raviannustest väiksemad. Rottidel esines eksponeeritud loomade väliste väärarengutega järglastel fertiilsuse langus. Seda ei täheldatud morfoloogiliselt tervetel järglastel. Tiinetel rottidel täheldati platsenta massi vähenemist ning järglaskonnal elujõulisuse vähenemist ning käitumishäirete kasvu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool (E420) Piimhape Süstevesi Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei ole teada. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat.

Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb Irinotecan Kabi 20 mg/ml kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja-tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml ja 100 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat: merevaiguvärvi I tüüpi tubulaarsest klaasist 6 ml viaalid, mis on suletud klorobutüül- või bromobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumsulguri ja äratõmmatava plastkaanega. Iga viaal võib, kuid ei pruugi olla termokahanevas pakendis koos plastalusega. Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml infusioonilahuse kontsentraat: merevaiguvärvi I tüüpi tubulaarsest klaasist 20 ml viaalid, mis on suletud klorobutüül- või bromobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumsulguri ja äratõmmatava plastkaanega. Iga viaal võib, kuid ei pruugi olla termokahanevas pakendis koos plastalusega. Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml infusioonilahuse kontsentraat: merevaiguvärvi I tüüpi tubulaarsest klaasist 30 ml viaalid, mis on suletud klorobutüül- või bromobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumsulguri ja äratõmmatava plastkaanega. Iga viaal võib, kuid ei pruugi olla termokahanevas pakendis koos plastalusega.

Irinotecan Kabi 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on saadaval 40 mg/2ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml ja 500 mg/25 ml pakendites, üks viaal pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine Ainult ühekordseks kasutamiseks. Sarnaselt teistele kasvajavastastele ainetele tuleb Irinotecan Kabi 20 mg/ml käsitleda ettevaatusega. Nõutav on prillide, maski ja kinnaste kasutamine. Ravimit peab lahjendama vastava väljaõppega personal aseptilistes tingimustes selleks ettenähtud kohas. Rakendada ettevaatusabinõusid vältimaks sattumist nahale ja limaskestadele.

Kui irinotekaanvesinikkloriidi lahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb seda viivitamatult seebi ja veega põhjalikult pesta. Kui Irinotecan Kabi lahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb seda viivitamatult veega pesta.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine Sarnaselt teiste süstitavate ravimitega PEAB IRINOTECAN KABI 20 MG/ML LAHJENDAMA ASEPTILISTES TINGIMUSTES (vt lõik 6.3).

Lahjendamise juhised Irinotecan Kabi 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati kasutatakse üksnes veenisiseseks infusiooniks pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, kas 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega. Aseptiliselt tõmmata vajalik kogus Irinotecan Kabi 20 mg/ml lahuse kontsentraati viaalist gradueeritud süstlasse ja süstida see 250 ml infusioonikotti või -pudelisse. Infusioonilahust tuleb täielikuks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata. Valmislahus on selge värvitu kuni helekollane lahus, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. Kui viaalis või pärast lahjendamist infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete kohta kehtivaid standardseid protseduurireegleid. Ettevaatusabinõud Irinotecan Kabi 20 mg/ml infusioonilahuse valmistamiseks. 1. Kasutada vastavat ruumi, kanda kaitsekindaid ja -kitlit. Kui vastav ruum puudub, siis kasutada maski ja kaitseprille. 2. Avatud anumad, nagu süstelahuse viaalid ja infusioonipudelid, kasutatud kanüülid, süstlad, kateetrid, voolikud ja tsütostaatiliste ainete jäägid kuuluvad ohtlike jäätmete hulka ja need tuleb hävitada vastavalt OHTLIKE JÄÄTMETE hävitamise kohalikele eeskirjadele.

3. Mahavoolamise korral järgida antud juhised:

• kanda kaitseriietust purunenud klaas korjata kokku ja asetada OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse. saastunud pinnad loputada üle põhjalikult rohke külma veega loputatud pinnad pühkida põhjalikult ja selleks kasutatud materjalid visata OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse.

4. Kui Irinotecan Kabi 20 mg/ml peaks sattuma nahale, tuleb seda piirkonda loputada rohke voolava veega ja seejärel pesta seebi ning veega. Kokkupuutel limaskestadega, tuleb kontaktis olnud piirkonda põhjalikult veega pesta. Kui te tunnete end halvasti, võtke ühendust arstiga. 5. Kui Irinotecan Kabi 20 mg/ml peaks sattuma silma, pesta silmi põhjalikult rohke veega. Pöörduda kohe silmaarsti poole.

Hävitamine Kõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid või muul viisil Irinotecan Kabi’ga kokkupuutunud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ühendite käsitlemise kohalikele juhistele ja haigla standardprotseduurile.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

578708

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18.04.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024