RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Grindeks, 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab imatiniibmesilaati, mis vastab 100 mg imatiniibile.

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Pruunikasoranžid želatiinist kõvakapslid, pikkus 19 mm. Kapsli sisu on valge kuni helekollane või pruunikaskollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imatiniib on näidustatud: − täiskasvanute ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL) positiivne ( Ph+) krooniline müeloidleukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine; − kroonilises faasis Ph+ KML täiskasvanute ja laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis; − koos kemoteraapiaga täiskasvanute ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoompositiivne äge lümfoblastleukeemia (Ph+ ALL); − monoteraapiana täiskasvanutel, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne Ph+ ALL; − täiskasvanute raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD); − täiskasvanute raviks, kellel on kaugelearenenud hüpereosinofiilne sündroom (HES) ja/või krooniline eosinofiilne leukeemia (KEL), FIP1L1-PDGFRalfa geeni muutustega.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud: − täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks; − adjuvantravi täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekke riskiga patsiendid ei tohi adjuvantravi saada. − täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud PDFS raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul

hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määral mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel ning retsidiivivabal elulemusel GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemused PDGFR geneetiliste muutustega MDS/MPD patsientidel on väga vähesed (vt lõik 5.1). Välja arvatud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ja maliigsete sarkoomide ravis kogenud arst.

Annustamine täiskasvanutele KML korral Imatinib Grindeks’i soovitatav annus kroonilises faasis KML-iga täiskasvanud patsientidele on 400 mg ööpäevas. KML on kroonilises faasis, kui kõik järgmised kriteeriumid on täidetud: blaste on veres ja luuüdis < 15%, basofiile on perifeerses veres < 20%, trombotsüüte > 100x109 /l.

Imatinib Grindeks’i soovitatav annus aktseleratsioonifaasis täiskasvanud patsientidele on 600 mg ööpäevas. Aktseleratsioonifaasi korral peab olema täidetud vähemalt üks järgmistest kriteeriumitest: blaste ≥ 15%, kuid veres või luuüdis < 30%, blaste koos promüelotsüütidega veres või luuüdis ≥ 30% (juhul, kui blaste on < 30%), basofiile perifeerses veres ≥ 20%, trombotsüüte < 100x109 /l hoolimata ravist.

Imatinib Grindeks’i soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Blastse kriisi puhul on veres või luuüdis blaste ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, v.a hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus: kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ravi lõpetamise mõju pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist ei ole uuritud.

Annuse suurendamist 400 mg-lt 600 mg-ni või 800 mg-ni kroonilises faasis patsientidel või 600 mg-lt kuni maksimaalse annuseni 800 mg (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad ravimi tõsised kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (kõikidel juhtudel); vähemalt 3-kuulise raviga ei saavutata piisavat hematoloogilist remissiooni; 12- kuulise raviga ei saavutata tsütogeneetilist ravivastust; eelnevalt saavutatud hematoloogilise remissiooni ja/või tsütogeneetilise ravivastuse taandumine. Patsiente peab pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgima, sest suuremate annuste puhul esineb ka suurem kõrvaltoimete tekkerisk. Annustamine lastele KML korral Laste annused peavad põhinema kehapindalal (mg/m2). Kroonilises ja kaugelearenenud faasis KML-iga lastel on ööpäevane soovitatav annus 340 mg/m2 (mitte ületada koguannust 800 mg). Ravimit võib manustada üks kord ööpäevas korraga või võib ööpäevase annuse jagada kahe manustamiskorra vahel: üks hommikul ja üks õhtul. Soovitatav annus on välja töötatud väikese arvu laste järgi (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Alla 2-aastaste laste ravi suhtes kogemused puuduvad.

Lastel võib kaaluda annuse suurendamist 340 mg/m2-lt 570 mg/m2-ni (mitte ületada koguannust 800 mg), kui puuduvad ravimi tõsised kõrvaltoimed, leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia ja on täidetud järgmised tingimused: haiguse progresseerumine (kõikidel juhtudel); vähemalt 3-kuulise raviga ei saavutata piisavat hematoloogilist remissiooni; 12-kuulise raviga ei saavutata tsütogeneetilist ravivastust; eelnevalt saavutatud hematoloogilise remissiooni ja/või tsütogeneetilise ravivastuse taandumine. Patsiente peab pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgima, sest suuremate annuste puhul esineb ka suurem kõrvaltoimete tekkerisk.

Annustamine täiskasvanutele Ph+ ALL korral

Imatinib Grindeks’i soovitatav annus Ph+ ALL-iga täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on imatiniib annuses 600 mg ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Ravi kestus imatiniibiga võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem imatiniibi manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL-i puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia imatiniibiga annuses 600 mg ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine lastele Ph+ ALL korral Lastel tuleb annustamise aluseks võtta kehapindala (mg/m2). Ph+ ALL korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral Imatinib Grindeks’i soovitatav annus MDS/MPD-ga täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilises uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral HES/KEL-i puhul on Imatinib Grindeks’i soovitatav annus täiskasvanud patsientidel 100 mg ööpäevas.

Annuse suurendamist 100 mg-lt kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise GIST-iga täiskasvanud patsientidel on Imatinib Grindeks’i soovitatav annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-ni või 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksema annuse kasutamisel (vt lõik 5.1). Ravi kestus: GIST-iga patsientide kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 7 kuud (7 päeva kuni 13 kuud). Ei ole uuritud, kuidas mõjub ravi katkestamine pärast positiivse ravitulemuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on Imatinib Grindeks’i soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Sellel näidustusel läbiviidud kliinilises uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1)

Annustamine PDFS korral Imatinib Grindeks’i soovitatav annus PDFS-iga täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse muutmine kõrvaltoimete esinemisel Mittehematoloogilised kõrvaltoimed Kui imatiniibi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, peab kõrvaltoime möödumiseni ravi peatama. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse sündmuse algset raskusastet.

Kui bilirubiinisisaldus ületab > 3 korra normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõus üle > 5 korra IULN, peab imatiniibi manustamise katkestama,

kuni bilirubiinisisaldus on langenud tasemele < 1,5 korra üle IULN ja transaminaaside aktiivsus < 2,5 korra üle IULN. Seejärel võib ravi imatiniibiga jätkata vähendatud ööpäevase annusega. Täiskasvanutel peab annust vähendama 400 mg-lt 300 mg-ni või 600 mg-lt 400 mg-ni või 800 mg-lt 600 mg-ni. Lastel vähendatakse ööpäevast annust 340 mg/m2-lt 260 mg/m2-ni.

Hematoloogilised kõrvaltoimed Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annust vähendada või ravi katkestada järgneva tabeli põhjal.

Annuse muutmine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL (algannus 100 ANC < 1,0 x 109/l 1. Katkestada ravi imatiniibiga kuni ANC ≥1,5 mg) ja/või × 109/l ja trombotsüüdid ≥75 × 109/l. KML krooniline faas, ANC < 1,0 x 109/l 1. Katkestada ravi imatiniibiga kuni ANC ≥1,5 MDS/MPD ja GIST ja/või × 109/l ja trombotsüüdid ≥75 × 109/l. (algannus 400 mg) trombotsüüdid 2. Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st HES/KEL < 50 x 109/l annusega enne rasket kõrvaltoimet). (annus 400 mg) 3. Kui ANC langeb <1,0 × 109/l ja/või Kroonilises faasis KML ANC < 1,0 × 109/l 1. Katkestada imatiniibi ravi, kuni ANC ≥ lastel ja/või 1,5 × 109/l ja trombotsüüdid ≥ 75 × 109/l. (annus 340 mg/m2) trombotsüüdid 2. Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st KML aktseleratsioonifaas a ANC < 0,5 × 109/l 1. Kontrollida, kas tsütopeenia tuleneb ja blastne kriis ning Ph+ ja/või leukeemiast (luuüdi aspiraat või biopsia). ALL (algannus 600 mg) trombotsüüdid 2. Kui tsütopeenia ei tulene leukeemiast, KML aktseleratsioonifaas a ANC < 0,5 × 109/l 1. Kontrollida, kas tsütopeenia tuleneb ja blastne kriis lastel ja/või leukeemiast (luuüdi aspiraat või biopsia). (algannus 340 mg/m2) trombotsüüdid 2. Kui tsütopeenia ei tulene leukeemiast, PDFS ANC < 1,0 x 109/l 1. Katkestada ravi imatiniibiga kuni ANC ≥1,5 (annus 800 mg) ja/või × 109/l ja trombotsüüdid ≥75 × 109/l.

ANC = absoluutne neutrofiilide arv a esineb vähemalt 1 kuu pärast ravi Patsientide eripopulatsioonid Lapsed: Puuduvad kogemused alla 2-aastaste KML-iga ja alla 1-aastaste Ph+ ALL-iga laste ravis (vt lõik 5.1). Väga vähene on kasutamise kogemus lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL-i korral.

Imatiniibi kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 18 aastastel lastel MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL-i korral ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus: Imatiniibi metabolism toimub põhiliselt maksas. Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset soovitatavat annust 400 mg ööpäevas. Kui patsient ei talu antud annust, võib seda vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häire klassifikatsioon:

Maksafunktsiooni Maksafunktsiooni testid häire Kerge Üldbilirubiin: = 1,5 ÜNV Mõõdukas Üldbilirubiin: > 1,5…3,0 ÜNV Raske Üldbilirubiin: > 3…10 ÜNV ÜNV = ülemine normaalväärtus ASAT = aspartaataminotransferaas

Neerupuudulikkus: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavate patsientide algannuseks on minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravimit, võib toime puudumise korral annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad: Imatiniibi farmakokineetikat ei ole eakatel patsientidel täpsemalt uuritud. Kliinilistes uuringutes, milles osalenud patsientidest rohkem kui 20% olid 65-aastased ja vanemad, ei täheldatud täiskasvanud patsientidel olulisi vanusest sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi. Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Manustamisviis

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega, vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse nähte. Annused 400 mg ja 600 mg tuleb manustada üks kord ööpäevas, annus 800 mg ööpäevas tuleb aga manustada 400 mg annusena kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul. Kui patsient (laps) ei ole võimeline kapslit alla neelama, võib selle sisu lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas. Kuna loomkatsetes on esinenud reproduktiivtoksilisust ja võimalik risk inimlootele ei ole teada, peab viljastumisvõimelisi naisi, kes avavad kapsleid, nõustama kapsli sisu käsitsemisel olema ettevaatlik ning vältima kokkupuudet naha ja silmadega või kapsli sisu sissehingamist (vt lõik 4.6). Pärast avatud kapslite käsitsemist tuleb kohe käed pesta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui imatiniibi manustatakse koos teiste ravimitega, esineb ravimite koostoime võimalus. Ettevaatus on vajalik imatiniibi tarvitamisel koos proteaasi inhibiitorite, asoolirühma seenevastaste ravimite, teatud makroliidide (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraatide (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariini ja teiste kumariini derivaatidega (vt lõik 4.5).

Imatiniibi ja CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna e Hypericum perforatum) kooskasutamine võib oluliselt nõrgendada imatiniibi toimet, mis suurendab ravi ebaõnnestumise ohtu. Seetõttu peab tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi kooskasutamist vältima (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism Imatiniibi ravi ajal levotüroksiiniga asendusravi saavate türeoidektoomia läbinud patsientidel on teatatud hüpotüreoidismi kliinilisest esinemisest (vt lõik 4.5). Nende patsientide kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) sisaldust peab hoolikalt jälgima.

Maksatoksilisus Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Neerude kaudu eritub ainult 13% ravimist. Maksafunktsiooni häirega (kerge, mõõdukas või raske) patsientidel peab hoolikalt jälgima perfeerse vere näitajaid ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Peab meeles pidama, et GIST (gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustust, sh maksapuudulikkust ja maksa nekroosi. Imatiniibi kombineerimisel keemiaravi suurte annustega on täheldatud raskete maksareaktsioonide esinemissageduse suurenemist. Juhtudel, kui imatiniibi kombineeritakse maksapuudulikkust põhjustava keemiaraviga, peab maksafunktsiooni hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus Ligikaudu 2,5%-l esmakordselt KML-i diagnoosi saanud imatiniibi tarvitaval patsiendil on teatatud raskest vedelikupeetusest (pleuraefusioon, ödeem, kopsuturse, astsiit, pindmised tursed). Seetõttu soovitatakse patsiente regulaarselt kaaluda. Seletamatu kehakaalu tõusu põhjus tuleb välja selgitada ning vajadusel määrata toetav ravi ja tarvitusele võtta sobivad meetmed. Kliinilistes uuringutes oli selliste juhtude esinemissagedus suurem eakatel patsientidel ja eelneva südamehaigusega patsientidel. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsiente ravida ettevaatusega. Südamehaigusega patsiendid Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskiteguritega või anamneesis esineva neerupuudulikkusega patsiente peab hoolikalt jälgima. Kõiki patsiente, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid, peab uurima ja ravima.

Hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel, kelle südamelihases esineb HES-rakkude infiltratsioon, on kardiogeense šoki / vasaku vatsakese funktsioonihäire üksikuid juhte seostatud imatiniibi ravi alustamisel esineva HES-rakkude degranulatsiooniga. Süsteemsete steroidide, vereringet toetavate meetmete ja imatiniibi ravi ajutise katkestamise korral oli seisund pöörduv. Imatiniibi kasutamisel on aeg-ajalt teatatud südamega seotud kõrvaltoimete esinemisest. Seetõttu peab hüpereosinofiilse sündroomiga / kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (HES/KEL) patsientide valimis enne ravi alustamist hoolikalt kaaluma imatiniibi raviga seonduva kasu/riski suhet.

Müelodüsplastilisi/müeloproliferatiivseid haiguseid, mille korral esineb trombotsüütide kasvuteguri retseptori (PDGFR) geeni ümberkorraldus, võib seostada eosinofiilide suure sisaldusega. Seetõttu peab HES-i/KEL-iga patsientidel ja kaasuva eosinofiilide suure sisaldusega MDS-i/MPD-ga patsientidel enne imatiniibi manustamist mõtlema kardioloogi konsultatsiooni, ehhokardiogrammi ja seerumi troponiinisisalduse määramise vajadusele. Kui üks näitajatest on ebanormaalse väärtusega, peab ravi

alustamisel määrama järelkontrolli aja kardioloogi juures ja samal ajal imatiniibi raviga kasutama 1…2 nädalat profülaktiliselt süsteemseid steroide (1…2 mg/kg).

Seedetrakti verejooks Mitteopereeritava ja/või metastaatilise GIST-iga patsiente hõlmanud uuringus teatati nii seedetrakti kui ka tuumorisisestest verejooksudest (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole tuvastatud riskitegureid (nt kasvaja suurus, asukoht, hüübimishäired), mis suurendaks GIST-iga patsientidel ühe või teise verejooksu vormi esinemise riski. Et suurenenud vaskulariseeritus ja veritsuskalduvus on GIST-i olemusele ja kliinilisele kulule iseloomulikud, tuleb kõiki patsiente jälgida verejooksu suhtes ning rakendada ravi standardskeeme ja -protseduure.

Lisaks on KML, ALL ja teiste haigustega patsientidel turuletulekujärgselt teatatud mao antrumi piirkonna vaskulaarsest ektaasiast (gastric antral vascular ectasia, GAVE) (vt lõik 4.8). Vajadusel tuleb kaaluda ravi katkestamist imatiniibiga.

Tuumorilahustussündroom Tuumorilahustussündroomi (TLS) esinemise võimalikkuse tõttu soovitatakse enne ravi alustamist imatiniibiga ravida kliiniliselt olulist dehüdratsiooni ja kõrget kusihappesisaldust (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktivatsioon Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR-ABL- türosiinkinaasi inhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne imatiniibiga ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B- hepatiidi ravi spetsialistidega. Imatiniibi ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8).

Fototoksilisus Imatiniibi raviga seotud fototoksilisuse riski tõttu tuleb otsese päikesekiirguse käes viibimist vältida või minimeerida. Patsiente tuleb juhendada, et nad kasutaksid keha katvat riietust ja nahakaitsekreeme, millel on kõrge päikesekaitsefaktori sisaldus (SPF). Trombootiline mikroangiopaatia BCR-ABL-türosiinkinaasiinhibiitoreid (TKI-d) on seostatud trombootilise mikroangiopaatiaga (TMA), sealhulgas on esinenud kõrvaltoime teatisi imatiniibi kasutajatelt (vt lõik 4.8). Kui imatiniibi võtval patsiendil ilmnevad TMA-ga seostatud laboratoorsed või kliinilised leiud, peab ravi katkestama ja teostama täieliku TMA hindamise, sealhulgas määrama ADAMTS13 aktiivsuse ja anti-ADAMTS13- antikehad. Kui analüüsidel tuvastatakse kõrgenenud anti-ADAMTS13-antikehade sisaldus koos madala ADAMTS13 aktiivsusega, siis ei tohi ravi imatiniibiga jätkata.

Laboratoorsed analüüsid Ravi ajal imatiniibiga peab regulaarselt tegema täielikke vereanalüüse. KML-iga patsientide imatiniibi ravi on seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Samas on antud tsütopeeniate esinemine ilmselt seotud ravitava haiguse staadiumiga ja need esinesid sagedamini KML-i aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis kui KML-i kroonilises faasis. Vajaduse korral võib ravi imatiniibiga katkestada või annust vähendada lõigus 4.2 toodud soovituste kohaselt.

Imatiniibi tarvitavate patsientide maksatalitlust (transaminaasid, bilirubiin, aluseline fosfataas) peab regulaarselt jälgima.

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on imatiniibi plasmasisaldus üldiselt suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Tõenäoliselt seetõttu, et antud patsientidel on imatiniibi siduva valgu

happelise alfa-glükoproteiini (alfa-acid glycoprotein, AGP) plasmasisaldus suurem. Neerukahjustusega patsientidel peab algannus olema minimaalne. Raske neerukahjustusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Kui patsient ei talu annust, võib seda vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Pikaajalisel imatiniibi ravil võib olla seos neerufunktsiooni kliiniliselt olulise langusega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni ning seejärel ravi ajal hoolikalt jälgida, pöörates erilist tähelepanu patsientidele, kellel esinevad neerufunktsiooni häire riskifaktorid. Kui täheldatakse neerufunktsiooni häiret, tuleb seisundit käsitleda ja ravi määrata vastavalt standardsetele ravijuhistele.

Lapsed Imatiniibi kasutanud lastel ja eelpuberteediealistel noorukitel on teatatud kasvupeetusest. Kroonilise müeloidse leukeemiaga laste vaatlusuuringu käigus teatati pärast 12 ja 24 ravikuud kasvu mediaani standardhälbe statistiliselt olulisest vähenemisest (selle kliiniline tähtsus on teadmata) kahes väiksemas alarühmas sõltumata puberteedist või soost. Soovitatav on imatiniibiga ravi saavate laste kasvu hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni Ühendid, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 aktiivsust (nt proteaasi inhibiitorid, nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asoolrühma seenevastased ravimid, sh ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, nt erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin), võivad aeglustada imatiniibi metabolismi ja suurendada selle kontsentratsiooni. Tervetel katseisikutel täheldati ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annuse samaaegsel manustamisel imatiniibi kontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist (imatiniibi keskmine C ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%). Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 perekonna inhibiitoritega peab olema ettevaatlik. Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni Imatiniibi ja CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal, fosfenütoiin, primidoon või naistepuna ehk Hypericum perforatum) kooskasutamine võib oluliselt nõrgendada imatiniibi toimet, mis suurendab ravi ebaõnnestumise riski. Rifampitsiini korduvate 600 mg annuste ja seejärel imatiniibi ühekordse 400 mg annuse manustamise tulemusena vähenesid C ja AUC vähemalt 54% ja 74% võrreldes väärtustega, mis ilmnesid siis, kui eelnevalt ei kasutatud rifampitsiini. Sarnaseid tulemusi täheldati pahaloomuliste glioomidega patsientidel, keda raviti ensüüme indutseeriva toimega epilepsiavastaste ravimite (EIAED), nt karbamasepiini, okskarbasepiini ja fenütoiini tarvitamise ajal imatiniibiga. Imatiniibi plasma AUC vähenes võrreldes EIAED-d mittetarvitavate patsientidega 73% võrra. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi kooskasutamist peab vältima. Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni imatiniib võib muuta Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist C ja AUC väärtust vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis viitab sellele, et imatiniib pärsib CYP3A4. Seetõttu soovitatakse imatiniibi samaaegsel manustamisel koos kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraatidega (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin) olla ettevaatlik. Imatiniib võib suurendada muude CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite (nt triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, st statiinid jne) plasmakontsentratsiooni. Imatiniibi kasutamisega kaasneva teadaoleva veritsusriski (nt hemorraagia) suurenemise tõttu peavad antikoagulantravi vajavad patsiendid kasutama kumariini derivaatide, nt varfariini asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini. Imatiniib pärsib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust in vitro sarnaste kontsentratsioonide juures nagu CYP3A4 puhul. Imatiniibi 400 mg kaks korda ööpäevas manustataval annusel oli pärssiv toime CYP2D6 poolt vahendatud metoprolooli metabolismile: metoprolooli C ja AUC suurenesid ligikaudu 23% võrra (90% CI [1,16…1,30]). Kui imatiniibi manustatakse koos CYP2D6 substraatidega,

ei ole annuse muutmine vajalik. Samas peab kitsa terapeutilise aknaga CYP2D6 substraatide, nt metoprolooli kasutamisel olema ettevaatlik. Metoprolooli tarvitavaid patsiente võib olla vajalik kliiniliselt jälgida.

Imatiniib pärsib in vitro paratsetamooli O-glükuroonimist; Ki väärtus on 58,5 mikromol/l. Antud pärssivat toimet ei ole täheldatud in vivo 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamisel. Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb imatiniibi ja paratsetamooli suurte annuste samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik.

Levotüroksiini kasutavatel türeoidektoomia läbinud patsientidel võib plasma levotüroksiinisisaldus olla imatiniibi samaaegsel manustamisel väiksem (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav ettevaatlikkus. Samas ei ole täheldatud koostoime taga olev mehhanism hetkel selge.

On olemas kliinilised kogemused imatiniibi ja keemiaravimite kooskasutamisega Ph+ ALL-iga patsientidele (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja keemiaravi vahelised koostoimed ei ole hästi teada. Imatiniibi kõrvaltoimete, st hepatotoksilisuse, müelosupressiooni jt esinemissagedus võib suureneda ja on teatatud, et L-asparaginaasi samaaegsel kasutamisel võib hepatotoksilisuse risk olla suurem (vt lõik 4.8). Seetõttu peab imatiniibi kasutamisel antud kombinatsioonis olema ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal imatiniibiga ja vähemalt 15 päeva pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Imatiniibi kasutanud naistel on turuletulekujärgselt teatatud spontaansetest abortidest ja kaasasündinud väärarengutest imikutel. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele on teadmata. Imatiniibi ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, peab patsienti teavitama võimalikest riskidest lootele.

Imetamine Imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima on piiratud andmed. Kahte imetavat naist hõlmanud uuringud näitasid, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil mõõdetud piima ja plasma suhe oli imatiniibi puhul 0,5 ja selle metaboliidi puhul 0,9, mis viitab sellele, et metaboliit eritub rinnapiima suuremal määral. Arvestades imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning imiku ööpäevast rinnapiima tarbimist, on ekspositsioon ilmselt siiski väike (~10% terapeutilisest annusest). Samas ei ole imatiniibi väikese annuse mõju imikule teada ja seega ei tohi imatiniibi kasutavad naised ravi ajal ja vähemalt 15 päeva pärast ravi lõpetamist last rinnaga toita. Fertiilsus Prekliinilistes uuringutes ei mõjutanud ravim isaste ega emaste rottide viljakust, kuigi täheldati mõju reproduktiivsuse näitajatele (vt lõik 5.3). Imatiniibi kasutavatel patsientidel ei ole uuritud ravimi mõju viljakusele ja gametogeneesile. Viljakuse pärast mures olevad imatiniibi kasutavad patsiendid peavad nõu pidama oma arstiga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada, et ravi ajal imatiniibiga võivad esineda kõrvaltoimed, nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigused, mistõttu on kõrvaltoimete tekkepõhjuse hindamine keeruline. Seisundit mõjutavad põhihaiguse sümptomite mitmekesisus, haiguse progresseerumine ja erinevate ravimite samaaegne manustamine.

KML-i kliinilistes uuringutes esines ravimiga seotud kõrvaltoimest tingitud ravimi võtmise katkestamist 2,4%-l esmakordselt diagnoositud patsientidest, 4%-l hilises kroonilises faasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist, 4%-l aktseleratsioonifaasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5%-l blastses kriisis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST-i puhul katkestas uuringuravimi tarvitamise ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid sarnased kõikide näidustuste puhul, v.a kaks erandit. KML-iga patsientidel esines tõenäoliselt põhihaiguse olemuse tõttu rohkem luuüdi supressiooni kui GIST-iga patsientidel. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-i uuringus täheldati kokku 7 patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (3 patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (3 patsiendil) või mõlemat (1 patsiendil). Seedetrakti kasvajad võisid olla seedetrakti verejooksu alguskohaks (vt lõik 4.4). Seedetraktist ja kasvajast pärinev verejooks võib olla ulatuslik ja lõppeda mõnikord surmaga. Mõlemal juhul olid kõige tavalisemad (≥ 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, müalgia, lihaskrambid ja lööve. Kõikides uuringutes täheldati sageli pindmisi turseid. Neid kirjeldati peamiselt silmade ümber või alajäsemete piirkonnas. Tursed olid siiski harva rasked ja neid oli võimalik leevendada diureetikumide, muu toetava ravi või imatiniibi annuse vähendamise teel.

Kui Ph+ ALL-iga patsientidel kombineeriti imatiniibi ja keemiaravi suuri annuseid, täheldati transaminaaside aktiivsuse tõusu ja hüperbilirubineemia väärtuste põhjal esinevat pöörduvat maksatoksilisust. Kuigi lastel on seni kirjeldatud vähe kõrvaltoimeid, on need ohutusalaste andmete vähesust arvestades sarnased ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel Ph+ ALL korral. Kuigi ohutusalased andmed lastel Ph+ ALL korral on väga piiratud, ei ole uusi ohtusid lastel identifitseeritud.

Erinevad kõrvaltoimed, nt pleuraefusioon, astsiit, kopsuturse ja kehakaalu kiire tõus koos pindmiste tursetega või ilma, koonduvad ühise nimetaja „vedelikupeetus” alla. Antud kõrvaltoimeid on tavaliselt võimalik leevendada imatiniibi ravi ajutise katkestamise ning diureetikumide ja muu toetava ravi abil. Samas võivad mõned kõrvaltoimeid olla tõsised või eluohtlikud. Osa blastses kriisis patsiente suri pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse samaaegse esinemise tagajärjel. Lapsi hõlmanud kliinilistes uuringutes ei esinenud olulisi ohutusleide.

Kõrvaltoimete loend tabelina Allpool on ära toodud sagedamini kui üksikutel juhtudel esinevad kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduste alusel. Sageduste vahemikud on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse järjekorras; sagedasemad eespool.

Tabelis 1 välja toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused

Tabel 1 Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, kopsupõletik1, Harv Seeninfektsioon Teadmata B-hepatiidi reaktivatsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Harv Tuumorilahustussündroom Teadmata Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos* Immuunsüsteemi häired

Teadmata Anafülaktiline šokk* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia Sage Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia Aeg-ajalt Trombotsüteemia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia, Harv Hemolüütiline aneemia, trombootiline mikroangiopaatia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksia Aeg-ajalt Hüpokaleemia, suurenenud söögiisu, hüpofosfateemia, vähenenud Harv Hüperkaleemia, hüpomagneseemia Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Aeg-ajalt Depressioon, libiido langus, ärevus Harv Segasusseisund Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu2 Sage Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpesteesia Aeg-ajalt Migreen, unisus, sünkoop, perifeerne neuropaatia, mäluhäired, Harv Kõrgenenud intrakraniaalne rõhk, krambid, nägemisnärvi põletik Teadmata Ajuturse* Silma kahjustused Sage Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktiivi Aeg-ajalt Silmade ärritus, silmavalu, silmaümbruse turse, skleerade Harv Katarakt, glaukoom, papillödeem Teadmata Klaaskeha verejooks* Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus3, kopsuturse Harv Arütmia, kodade virvendusarütmia, südameseiskus, Teadmata Perikardiit*, südame tamponaad* Vaskulaarsed häired4 Sage Õhetus, hemorraagia Aeg-ajalt Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse Teadmata Tromboos/emboolia* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Düspnoe, ninaverejooks, köha Aeg-ajalt Pleuraefusioon5, farüngolarüngeaalne valu, farüngiit Harv Pleuraalne valu, kopsufibroos, pulmonaalne hüpertensioon, Teadmata Äge hingamispuudulikkus11*, interstitsiaalne kopsuhaigus* Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu6 Sage Puhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,

Aeg-ajalt Stomatiit, suuhaavandid, seedetrakti verejooks7, röhitsused, veriroe, Harv Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus Teadmata Iileus/soole obstruktsioon*, seedetrakti perforatsioon*, Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus Harv Maksapuudulikkus8, maksanekroos Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve Sage Kihelus, näo turse, nahakuivus, punetus, alopeetsia, öine Aeg-ajalt Mädavilliline lööve, kontusioon, suurenenud higistamine, Harv Äge febriilne neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte Teadmata Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom*, lihhenoidne Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasspasmid ja krambid, muskuloskeletaalne valu, sh lihasvalu9, Sage Liigeste turse Aeg-ajalt Liigeste ja lihaste jäikus, osteonekroos* Harv Lihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia Teadmata Kasvupeetus lastel* Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neeruvalu, hematuuria, äge neerupuudulikkus, sagenenud Teadmata Krooniline neerupuudulikkus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne Harv Hemorraagiline kollaskeha / hemorraagiline munasarjatsüst Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Vedelikupeetus ja turse, väsimus Sage Nõrkus, püreksia, anasarka, külmatunne, külmavärinad Aeg-ajalt Valu rinnus, halb enesetunne Uuringud Väga sage Kehakaalu tõus Sage Kehakaalu langus Aeg-ajalt Kreatiniinisisalduse suurenemine veres, kreatiini fosfokinaasi

Harv Amülaasisisalduse suurenemine veres

* Nendest imatiniibi kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt turuletulekujärgselt. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteatised ja ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis ei ole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost imatiniibi plasmakontsentratsiooniga. 1 Kopsupõletikust teatati sagedamini transformeerunud KML-i ja GIST-iga patsientidel. 2 Peavalu oli kõige sagedasem GIST-iga patsientidel. 3 Patsiendiaasta kohta täheldati südameprobleeme, sh südame paispuudulikkust, sagedamini transformeerunud KML-iga patsientidel kui kroonilise KML-iga patsientidel. 4 Õhetus oli kõige sagedasem GIST-iga patsientidel ning veritsus (hematoom, hemorraagia) kõige sagedasem GIST-iga patsientidel ja transformeerunud KML-iga patsientidel (KML-AP ja KML- BC). 5 Pleuraefusioonist teatati sagedamini GIST-iga patsientidel ja transformeeritud KML-iga patsientidel (KML-AP ja KML-BC) kui kroonilise KML-iga patsientidel. 6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati sagedamini GIST-iga patsientidel. 8 Teatatud on üksikutest surmaga lõppenud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest. 9 Turuletulekujärgselt on täheldatud imatiniibi ravi ajal või pärast ravi lõppu lihas-skeletivalu. 10 Lihas-skeleti valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML-iga patsientidel kui GIST-iga patsientidel. 11 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel. 12 Sealhulgas nodoosne erüteem. Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides Hematoloogilised muutused Kõigis KML-i uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures nende esinemissagedus näib olevat suurem suurte ≥ 750 mg annuste kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse staadiumiga. 3. või 4. astme neutropeeniate (ANC < 1,0 × 109/l) ja trombotsütopeeniate (trombotsüütide arv < 50 × 109/l) esinemissagedus oli blastses kriisis ning aktseleratsioonifaasis 4...6 korda suurem (neutropeenia esines vastavalt 59…64%-l ja trombotsütopeenia 44…63%-l patsientidest) võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML-iga patsientidega (neutropeenia esines 16,7%-l ja trombotsütopeenia 8,9%-l patsientidest). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-i korral täheldati 4. astme neutropeeniat (ANC < 0,5 × 109/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 × 109/l) vastavalt 3,6%-l ja < 1%-l patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaanväärtus oli tavaliselt vastavalt 2...3 nädalat ja 3...4 nädalat. Antud kõrvaltoimeid on tavaliselt võimalik leevendada annuse vähendamise või imatiniibi ravi katkestamisega. Harvadel juhtudel võib see nõuda püsivat ravi katkestamist. KML-iga lastel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed 3. või 4. astme tsütopeenia, sh neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Need sümptomid esinevad tavaliselt esimeste ravikuude jooksul. Mitteopereeritava ja/või metastaatilise GIST-iga patsiente hõlmanud uuringus teatati 3. ja 4. astme aneemia esinemisest vastavalt 5,4%-l ja 0,7%-l patsientidest. See võib vähemalt osal patsientidel olla seotud seedetrakti või kasvajasisese verejooksuga. 3. ja 4. astme neutropeeniat esines vastavalt 7,5%-l ja 2,7%-l patsientidest ning 3. astme trombotsütopeeniat 0,7%-l patsientidest. Ühelgi patsiendil ei esinenud 4. astme trombotsütopeeniat. Valgete vereliblede (WBC) ja neutrofiilide arvu vähenemine esines tavaliselt esimese kuue ravinädala jooksul. Pärast seda püsisid arvud võrdlemisi stabiilsena.

Biokeemilised muutused KML-iga patsientidel täheldati transaminaaside aktiivsuse või bilirubiinisisalduse olulist suurenemist (vastavalt < 5% ja < 1%). Seda leevendati tavaliselt annuse vähendamise või ravi katkestamisega (antud episoodide kestuse mediaanväärtus oli ligikaudu 1 nädal). Maksanäitajate ebanormaalsete väärtuste tõttu katkestati ravi püsivalt vähem kui 1%-l KML-iga patsientidest. GIST-iga patsientidest (uuring B2222) esines 3. või 4. astme alaniini aminotransferaasi (ALT) sisalduse suurenemist 6,8%-l ning 3. või 4. astme

aspartaadi aminotransferaasi (AST) sisalduse suurenemist 4,8%-l. Bilirubiinisisalduse suurenemine esines alla 3%-l patsientidest.

Esines ka tsütolüütilist ja kolestaatilist hepatiiti ning maksapuudulikkust. Mõnel juhul lõppesid need surmaga, sh üks patsient, kes kasutas suures annuses paratsetamooli.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on piiratud. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli antud juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus kas „paranenud” või „tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul on teatatud järgmistes nähtudest.

Täiskasvanud 1200...1600 mg (kestus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, punetus, turse, paistetus, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, vähenenud söögiisu. 1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiini fosfokinaasi sisalduse suurenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu. 6400 mg (ühekordse annusena): kirjanduses on teatatud ühest haigusjuhust, kus patsiendil esinesid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu vähenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine. 8...10 g (ühekordse annusena): teatatud on oksendamisest ja seedetrakti valust.

Lapsed Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, esinesid oksendamine, kõhulahtisus ja anoreksia. Teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, esinesid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus. Üleannustamise korral peab patsienti jälgima ja rakendama vastavat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EA01.

Toimemehhanism Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi (TK) aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: Kit, c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku kasvufaktori (SCF) retseptor, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvufaktori retseptorid

alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib pärssida ka antud retseptorite kinaaside vahendatud rakulisi mehhanisme.

Farmakodünaamilised toimed Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi nii in vitro, rakulisel kui ka in vivo tasemel. Ühend pärsib selektiivselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCR-ABL suhtes positiivsetes rakukultuurides kui ka Philadelphia kromosoomi suhtes positiivsetelt KML-iga ja ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL) patsientidelt pärinevates värsketes leukeemiarakkudes.

Antud ühend avaldab BCR-ABL suhtes positiivseid kasvajarakke kasutavates loomamudelites in vivo kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-Ri, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit-i retseptori türosiinkinaasi inhibiitor ning pärsib PDGF-i ja SCF-i vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit-i mutatsioon. Erinevate partnervalkude liitumise tagajärjel toimuv PDGF-i retseptori või Abl-i valgu türosiinkinaasi konstitutiivne aktivatsioon või PDGF-i konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL-i ja PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR-i ja Abl-i kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidleukeemia kliinilised uuringud Nii täiskasvanutel kui ka lastel põhineb imatiniibi tõhusus üldisel hematoloogilisel remissioonil, tsütogeneetilisel ravivastusel ja progressioonivabal elulemusel. Välja arvatud äsja diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, ei ole üheski kontrollitud uuringus näidatud kliinilist kasu, näiteks haigusega seotud sümptomite leevenemist või paranenud elulemust.

Läbi on viidud kolm suurt rahvusvahelist avatud kontrollrühmata II faasi uuringut Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) kaugelearenenud, blastses kriisis või aktseleratsioonifaasis KML patsientidel, teiste Ph+ leukeemiatega patsientidel või kroonilises staadiumis, kuid eelnevalt ebaõnnestunud alfa–interferoonraviga KML patsientidel. Üks suur avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud III faasi uuring on tehtud esmakordselt diagnoositud Ph+ KML patsientidel. Lisaks on ravitud lapsi kahes I faasi uuringus ja ühes II faasi uuringus.

Kõigis kliinilistes uuringutes olid 38...40% patsientidest ≥ 60-aastased ja 10...12% patsientidest ≥ 70- aastased. Krooniline staadium, esmakordselt diagnoositud: selles III faasi uuringus täiskasvanud patsientidel võrreldi imatiniibi monoteraapiat alfa–interferooni (IFN) ja tsütarabiini (Ara–C) kombinatsiooniga. Patsiendid, kellel puudus ravivastus (täieliku hematoloogilise ravivastuse puudumine kuue kuu möödudes, leukotsüütide arvu suurenemine, olulise tsütogeneetilise ravivastuse puudumine 24 kuu möödudes), kellel ravivastus kadus (täieliku hematoloogilise ravivastuse või olulise tsütogeneetilise ravivastuse kadu) või kellel arenes raske ravitalumatus, võidi üle viia alternatiivsesse ravirühma. Imatiniibi rühmas raviti patsiente annusega 400 mg ööpäevas. IFN-i rühmas raviti patsiente IFN-i sihtannusega 5 MRÜ/m2 ööpäevas subkutaanselt kombinatsioonis subkutaanse Ara–C annusega 20 mg/m2 ööpäevas 10 päeva kuus.

Kokku randomiseeriti 1106 patsienti, 553 kumbagi rühma. Rühmad olid esialgsete näitajate põhjal hästi tasakaalus. Vanuse mediaan oli 51 aastat (vahemik 18...70 aastat), kusjuures 21,9% patsientidest olid 60-aastased ja vanemad. Mehi oli 59% ja naisi 41%; valgeid oli 89,9% ja mustanahalisi 4,7%. Seitse aastat pärast viimase patsiendi uuringusse värbamist oli esmavaliku ravi kestuse mediaan 82 ja 8 kuud vastavalt imatiniibi ja IFN-i rühmas. Teisese valiku imatiniibi ravi kestuse mediaan oli 64 kuud. Esmavaliku imatiniibi ravi saavatel patsientidel oli keskmine ööpäevane annus üldjuhul 406±76 mg. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Progresseerumine defineeriti kui ükskõik milline järgmistest sündmustest: progresseerumine aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, surm, täieliku hematoloogilise ravivastuse või olulise

tsütogeneetilise ravivastuse kadu või suurenenud leukotsüütide arv patsientidel, kellel ei saavutatud täielikku hematoloogilist ravivastust asjakohasest ravist hoolimata. Oluline tsütogeneetiline ravivastus, hematoloogiline ravivastus, molekulaarne ravivastus (minimaalse residuaalhaiguse hindamine), ajavahemik aktseleratsioonifaasi või blastse kriisini ja elulemus olid peamised teisesed tulemusnäitajad. Tulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Ravivastus esmakordselt diagnoositud KML uuringus (84 kuu andmed)

(Parim ravivastuse määr) Imatiniib IFN+Ara-C Hematoloogiline ravivastus Täielik hematoloogiline ravivastus n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)* [95 % CI] [94,7%, 97,9 %] [52,4 %, 60,8 %]

Tsütogeneetiline ravivastus Oluline ravivastus n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)* [95 % CI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9%, 27,1 %] Täielik tsütogeneetiline ravivastus n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)* Osaline tsütogeneetiline ravivastus (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %)

Molekulaarne ravivastus** Oluline ravivastus 12. kuuks (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 % Oluline ravivastus 24. kuuks (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 % Oluline ravivastus 84. kuuks (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 % * p< 0,001, Fischeri täpne test ** Molekulaarse ravivastuse protsendiline osakaal baseerub kättesaadavatel näidetel Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥4 nädalat): Leukotsüütide arv < 10x109 /l, trombotsüüte < 450x109 /l, müelotsüüte+metamüelotsüüte veres < 5%, veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, basofiile < 20%, puudub ekstramedullaarne haigus. Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%), vähene (36...65%) või minimaalne (66...95%). Oluline ravivastus (0...35%) hõlmab nii täieliku kui osalise ravivastuse. Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: Bcr–Ab1 transkriptide arvu ≥ 3 logaritmiline vähenemine perifeerses veres võrrelduna algväärtusega (mõõdetud reaalajas kvantitatiivse pöördtranskriptaasi PCR meetodil).

Täieliku hematoloogilise ravivastuse, olulise tsütogeneetilise ravivastuse ja täieliku tsütogeneetilise ravivastuse sagedused esmavaliku ravi puhul leiti Kaplan-Meieri hinnangfunktsiooni kasutades, mille puhul ravivastuse puudumised tsenseeriti viimase läbivaatuse kuupäeval. Seda hinnangfunktsiooni kasutades saadud kumulatiivsed ravivastuse sagedused esmavaliku imatiniibi ravi puhul vahemikus 12 kuni 84 kuud paranesid järgmiselt: täielik hematoloogiline ravivastus vastavalt 96,4% ning 98,4% ja täielik tsütoloogiline ravivastus vastavalt 69,5% ning 87,2%. 7-aastase järelkontrolli jooksul täheldati imatiniibi rühmas 93 (16,8%) progresseerumise juhtu: 37 (6,7%) juhul oli tegemist progresseerumisega aktseleratsioonifaasi/blastsesse kriisi, 31 (5,6%) juhul olulise tsütogeneetilise ravivastuse kaoga, 15 (2,7%) juhul täieliku hematoloogilise ravivastuse kaoga või leukotsüütide arvu suurenemisega ning 10 (1,8%) juhul KML-iga mitteseotud surmadega. IFN+Ara– C rühmas täheldati aga 165 (29,8%) progresseerumise juhtu, millest 130 ilmnesid esmavaliku IFN+Ara– C ravi ajal.

Patsientide osa, kelle haigus ei progresseerunud 84 kuu möödudes aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, oli imatiniibi rühmas oluliselt kõrgem kui IFN-i rühmas (92,5% versus 85,1%, p< 0,001). Aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi progresseerumise aastane määr vähenes ajas ning oli neljandal ja viiendal aastal vähem kui 1%. Progressioonivaba elulemus 84 kuu möödudes oli 81,2% imatiniibi rühmas ja 60,6% kontrollrühmas (p< 0,001). Imatiniibi kasutamisel vähenes progresseerumise aastane määr ajas ka kõigil teistel juhtudel.

Imatiniibi ja IFN+Ara–C rühmas suri kokku vastavalt 71 (12,8%) ja 85 (15,4%) patsienti. 84 kuu möödudes oli hinnatud üldine elulemus vastavalt 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) randomiseeritud imatiniibi ja IFN+Ara–C rühmas (p=0,073, logaritmiline astaktest). Tulemusnäitajat – haiguse progresseerumiseni kuluvat aega – mõjutab oluliselt suur IFN+Ara–C ravilt imatiniibi ravile üleviimise sagedus. Imatiniibi ravi toimet elulemusele kroonilises faasis, äsja diagnoositud KML puhul on täiendavalt uuritud ülaltoodud imatiniibi andmete retrospektiivses analüüsis koos esmaste andmetega ühest teisest III faasi uuringust, kus IFN+Ara–C (n=325) kasutati samasuguse skeemi alusel. Selles retrospektiivses analüüsis demonstreeriti imatiniibi paremust IFN+Ara–C ees üldise elulemuse suhtes (p< 0,001); 42 kuu jooksul suri 47 (8,5%) imatiniibi patsienti ja 63 (19,4%) IFN+Ara–C patsienti.

Tsütogeneetilise ravivastuse ja molekulaarse ravivastuse määral oli ilmne toime pikaajalistele ravitulemustele imatiniibiga ravi saanud patsientidel. 84. kuuks ei olnud aktseleratsioonifaasi/blastsesse kriisi progresseerunud 96% (93%) patsientidest, kes olid 12. kuuks saavutanud täieliku (osalise) tsütogeneetilise ravivastuse, ning ainult 81% patsientidest, kellel puudus 84. kuul oluline tsütogeneetiline ravivastus (p< 0,001 üldiselt, p=0,25 võrreldes täielikku ja osalist tsütogeneetilist ravivastust). Patsientidel, kellel esines Bcr–Abl transkriptide arvu vähemalt 3–logaritmiline vähenemine pärast 12-kuulist ravi, oli 99% tõenäosus jääda 84. kuuks aktseleratsioonifaasi/blastse kriisi progressioonivabaks. Samasugused tulemused saadi ka 18 kuu andmete analüüsil.

Annuse suurendamine oli selles uuringus lubatud annuselt 400 mg ööpäevas kuni 600 mg ööpäevas, seejärel 600 mg ööpäevas kuni 800 mg ööpäevas. Pärast 42 kuulist jälgimist leidis 11 patsiendil kinnitust tsütogeneetilise ravivastuse kadumine (nelja nädala jooksul). Nendest 11-st patsiendist neljal suurendati annust 800 mg-ni ööpäevas, nendest kaks saavutasid uuesti tsütogeneetilise ravivastuse (üks osalise ja teine täieliku, hiljem ka molekulaarse ravivastuse). Annust ei suurendatud 7 patsiendil ning neist ainult ühel taastus tsütogeneetiline ravivastus. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem nendel 40 patsiendil, kellel annust suurendati 800 mg-ni ööpäevas võrrelduna patsientide populatsiooniga enne annuse suurendamist (n=551). Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid gastrointestinaalsed hemorraagiad, konjunktiviit ja transaminaaside või bilirubiini taseme tõus. Teised kõrvaltoimed esinesid kas sama või väiksema sagedusega.

Krooniline staadium, interferoonravi ebaõnnestumine: 532 täiskasvanud patsiendil alustati ravi annusega 400 mg. Patsiendid jaotusid kolme peamisse rühma: hematoloogiline ebaõnnestumine (29%), tsütogeneetiline ebaõnnestumine (35%) või interferooni talumatus (36%). Patsiendid olid eelnevalt saanud IFN-i ravi annustega ≥ 25x106 RÜ nädalas mediaanselt 14 kuud ja olid kõik hilises kroonilises staadiumis; diagnoosist oli möödunud mediaanselt 32 kuud. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (täielik pluss osaline ravivastus, 0 kuni 35% Ph+ metafaase luuüdis). Selles uuringus saavutas 65% patsientidest olulise tsütogeneetilise ravivastuse, mis 53%-l patsientidest oli täielik (kinnitunud 43%) (tabel 3). Täielik hematoloogiline ravivastus saavutati 95%-l patsientidest.

Aktseleratsioonifaas: osales 235 täiskasvanud patsienti KML aktseleratsioonifaasis. Esimesed 77 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ning ülejäänud 158 patsienti alustasid annusega 600 mg. Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogiline ravivastus, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise ravivastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (st blastid kadunud luuüdist ja verest, kuid ilma täieliku perifeerse vere normaliseerumiseta nagu täieliku reaktsiooni puhul) või KML kroonilise faasi taastumisena. Kinnitunud hematoloogiline ravivastus saavutati 71,5% patsientidel (tabel 3). Oluline oli, et 27,7% patsientidest saavutasid ka olulise tsütogeneetilise ravivastuse, mis oli täielik 20,4% patsientidel (kinnitus 16% patsientidest). Annusega 600 mg ravitud patsientide progressioonivaba elulemus ja üleüldine elulemus olid hinnanguliselt keskmiselt vastavalt 22,9 ja 42,5 kuud.

Müeloidne blastne kriis: osales 260 patsienti, kellel esines müeloidne blastne kriis. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis saanud keemiaravi („eelnevalt ravitud patsiendid”), 165 patsienti (63%) ei olnud varem ravitud („ravimata patsiendid”). Esimesel 37 patsiendil alustati ravi annusega 400 mg. Seejärel täiendati uuringuplaani, mis võimaldas kasutada suuremaid annuseid, ja ülejäänud 223 patsiendi algannus oli 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise ravivastuse esinemine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise ravivastusena, leukeemia tunnuste puudumisena või KML-i kroonilise faasi taastekkena (kasutati samu kriteeriume nagu aktseleratsioonifaasi uuringus). Antud uuringus esines hematoloogiline remissioon 31%-l patsientidest (36%-l ravimata patsientidest ja 22%-l eelnevalt ravitud patsientidest). Ravivastuse esinemissagedus oli suurem 600 mg annust kasutanud patsientidel (33%) võrreldes 400 mg annust kasutanud patsientidega (16%, p = 0,0220). Eelnevalt ravimata ja ravitud patsientide hinnangulise elulemuse mediaanväärtus oli vastavalt 7,7 ja 4,7 kuud.

Lümfoidne blastne kriis: I faasi uuringutes osales vähe patsiente (n = 10). Hematoloogilise remissiooni esinemissagedus oli 2…3 kuu jooksul 70%.

Tabel 3 Ravivastus täiskasvanute KML-i uuringutes

Hematoloogiline ravivastus1 95 % (92,3...96,3) 71 % (65,3...77,2) 31 % (25,2…36,8) Täielik hematoloogiline 95 % 42 % 8 % ravivastus (CHR) Leukeemia tunnuste Ei ole kohaldatav 12 % 5 % puudumine (NEL) Kroonilise faasi taasteke Ei ole kohaldatav 17 % 18 % (RTC) Oluline tsütogeneetiline 65 % (61,2...69,5) 28 % (22,0...33,9) 15 % (11,2…20,4) ravivastus2 Täielik 53 % 20 % 7 % (Kinnitatud3) (95% CI) (43 %) [38,6...47,2] (16 %) [11,3...21,0] (2 %) [0,6…4,4] Osaline 12 % 7 % 8 % 1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnitatakse ≥ 4 nädala möödudes): CHR (complete haematological response): uuring 0110 [leukotsüütide arv < 10x109 /l, trombotsüüte < 450x109 /l, müelotsüüte+metamüelotsüüte veres < 5%, veres puuduvad blastid ja promüelotsüüdid, basofiile < 20%, puudub ekstramedullaarne haaratus] ja uuringutes 0102 ja 0109 (ANC ≥ 1,5 × 109/l, trombotsüüte ≥ 100 × 109/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5%, puudub ekstramedullaarne haaratus) NEL (no evidence of leukaemia): samad kriteeriumid nagu CHR-i puhul, kuid ANC ≥ 1 × 109/l ja trombotsüüte ≥ 20 × 109/l (ainult 0102 ja 0109) RTC (return to chronic phase) < 15% blaste luuüdis ja perifeerses veres, < 30% blaste + promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres, < 20% basofiile perifeerses veres, ekstramedullaarse haiguskolde puudumine, v.a põrnas ja maksas (ainult 0102 ja 0109). 2 Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui ka osalise ravivastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%) 3 Täielik tsütogeneetiline ravivastus, mida kinnitab teine luuüdi tsütogeneetiline hindamine, mis viiakse läbi vähemalt 1 kuu pärast esimest luuüdi uuringut. Lapsed Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses < 18 aastat, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n = 11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n = 15). Tegemist oli eelnevalt palju ravi saanud patsientide valimiga: 46%-le oli varem siiratud luuüdi ja 73% olid eelnevalt saanud erinevate ravimitega kemoteraapiat. Patsiente raviti imatiniibi annusega 260 mg/m2 ööpäevas (n = 5), 340 mg/m2 ööpäevas (n = 9), 440 mg/m2 ööpäevas (n = 7) ja 570 mg/m2 ööpäevas (n = 5). 9-st kroonilises faasis KML-iga patsiendist, kelle kohta olid olemas tsütogeneetilised andmed,

saavutas täieliku ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse vastavalt 4 (44%) ja 3 (33%) patsienti, oluline tsütogeneetiline ravivastus esines 77%-l patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises ühe ravimrühmaga II faasi uuringus osales kokku 51 last, kellel esmakordselt diagnoositi kroonilises faasis KML ja keda ei olnud ravitud. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m2 ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei esinenud annust piiravat toksilisust. Imatiniibi ravi tulemusena tekkis esmakordselt diagnoositud KML-iga lastel kiire ravivastus. Täielik hematoloogiline remissioon esines 8 ravinädala möödudes 78%-l patsientidest. Täieliku hematoloogilise remissiooniga kaasnes 65%-l juhtudest täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel esinenud tulemustega. Peale selle täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81%-l patsientidest, kellest 16% saavutas osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamikul täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3...10 kuud, mediaanaeg oli Kaplan-Meieri hinnangu põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidse leukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ph+ ALL kliinilised uuringud Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL: kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioonkemoteraapiaga 55-l esmakordselt diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs 50%; p = 0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL-i transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapiarühmas pärast 2 nädalat kestnud ravi (p = 0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL-i transkriptide tase mõlemas rühmas ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse ega üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p = 0,01) kui ka haigusvaba elulemuse osas (p = 0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211-lt esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL-iga patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioonkemoteraapiaga (vt tabel 4) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93%-l (147/158) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90%-l (19/21) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49/102). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollrühma näitajatest (DFS p<0,001; OS p<0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01). Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10 Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5; Remissiooni induktsioon DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6…7, 13…16; Konsolidatsioonravi MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15; I, III, V 6-MP 25 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…20 Konsolidatsioonravi Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1…5; II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1…5 Uuring AAU02 Induktsioonravi Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1…3, 15…16;

(de novo Ph+ ALL) VCR koguannus 2 mg i.v., päevadel 1, 8, 15, 22; Konsolidatsioon Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), päevadel 1…4; (de novo Ph+ ALL) Mitoksantroon 10 mg/m2 i.v. päevadel 3…5; Uuring ADE04 Eelfaas DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5; Induktsioonravi I DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5; Induktsioonravi II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46; Konsolidatsioonravi DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1…5; Uuring AJP01 Induktsioonravi CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1; Konsolidatsioonravi Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes Säilitusravi VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1; Uuring AUS01 Induktsioon- Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1…3; konsolidatsioonravi Vinkristiin 2 mg i.v., päevadel 4, 11; Säilitusravi VCR 2 mg i.v. iga kuu 13 kuu jooksul; Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS-i profülaktikaks. Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6-merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne Lapsed Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said imatiniibi (340 mg/m2 ööpäevas) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures imatiniibiga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniibi ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniibi ravi kestus päevades

esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n=50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,6% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said 20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Tabel 5 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm 1 VP-16 (100 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1…5 (3 nädalat) Ifosfamiid (1,8 g/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1…5 Konsolidatsioonirühm 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval (3 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6 Reinduktsioonirühm 1 VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 8 ja 15 (3 nädalat) DAUN (45 mg/m2 ööpäevas boolusena, IV): päevadel 1 ja 2 Intensiivrühm 1 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15 (9 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6 Reinduktsioonirühm 2 VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 8 ja 15 (3 nädalat) DAUN (45 mg/m2 ööpäevas boolusena, IV): päevadel 1 ja 2 Intensiivrühm 2 Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15 (9 nädalat) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6

Säilitusravi MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval (8-nädalased tsüklid) Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6 Tsüklid 1....4 annust) iii: päevadel 2 ja 3 Säilitusravi Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5) (8-nädalased tsüklid) 12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS1 Tsükkel 5 ja CNS2 Säilitusravi VCR (1,5 mg/m2 ööpäevas, IV): päevadel 1, 29 (8-nädalased tsüklid) DEX (6 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1…5; 29…33 Tsüklid 6…12 6-MP (75 mg/m2 ööpäevas, PO): päevadel 1…56 G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV = intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA-C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on <0,1 µM, q6h = iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales 128 patsienti (vanuses 1 kuni <18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL: kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-iga patsientidel, saavutasid 411-st uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411-st patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel, ilma et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL-iga patsiendil oli haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtus vahemikus 2,6...3,1 kuud ning üldise elulemuse mediaanväärtus 401 uuritud patsiendi seas oli 4,9...9 kuud. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad. MDS/MPD kliinilised uuringud Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist näitavaid kontrollrühmaga uuringuid ei ole. Avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL-i, Kit-i või PDGFR-i valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD-ga patsienti, keda

raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat.

Pikaajaliste ohutuse ja efektiivsuse andmete kogumiseks imatiniibiga ravitud patsientidelt, kellel on müeloproliferatiivsed kasvajad PDGFRbeeta rekombinatsiooniga, loodi vaatlusandmetel põhinev register (uuring L2401). Registrisse võetud 23 imatiniibi kasutanud patsiendi ööpäevase annuse mediaan oli 264 mg (vahemik: 100 kuni 400 mg) ning kestuse mediaan 7,2 aastat (vahemik 0,1 kuni 12,7 aastat). Vaatlusandmetel põhineva registri omaduste tõttu saadi hematoloogilise, tsütogeneetilise ja molekulaarse hindamise andmed vastavalt 22-lt, 9-lt ja 17-lt patsiendilt 23-st. Andmete konservatiivsel käsitlemisel, mille korral loeti andmete puudumist ravivastuse puudumiseks, täheldati 20/23 (87%) patsientidest täielikku hematoloogilist ravivastust, 9/23 (39,1%) täielikku tsütogeneetilist ravivastust ning 11/23 (47,8%) molekulaarset ravivastust. Kui ravivastuse määra arvutamisel võeti arvesse patsiente, kellel oli vähemalt üks valiidne hindamine, olid täieliku hematoloogilise, täieliku tsütogeneetilise ja molekulaarse ravivastuse määrad vastavalt 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) ja 11/17 (64,7%).

Lisaks sellele on 13 publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD-ga patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFR-i geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Nende patsientide vanus oli vahemikus 2…79 aastat. Hiljutises publikatsioonis on täiendav teave, et nendest 11-st patsiendist 6 on endiselt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis avaldati andmed 12 MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi mediaanselt 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel lahenesid täielikult tsütogeneetilised kõrvalekalded ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-PCR-i mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis vastavalt mediaanväärtuses 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üleüldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise translokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

Lapsed MDS/MPD diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Neljas publikatsioonis kirjeldati viit MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5…340 mg/m2 ööpäevas. Kõikidel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus. HES/KEL kliinilised uuringud Ühes mitmekeskuselises II faasi avatud uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet Abl-i, Kit-i või PDGFR-i proteiin-türosiinkinaasiga seotud eluohtlike haigustega patsientide erinevatele populatsioonidele. Selles uuringus raviti 14 HES/KEL-iga patsienti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL-iga patsiendi andmetest, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117 patsiendil 176-st. Nendest 117 patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas- positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRalfa-positiivse HES-iga patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRalfa liit-kinaas-positiivsetel patsiendil saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Hiljutises publikatsioonis on teavitatud, et nendest 65 patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni kestuse mdiaanväärtuses 28 kuud (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli vahemikus 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtude aruannetes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati südame, närvisüsteemi, naha ja nahaaluskoe, respiratoorsete, rindkere ja mediastiinumi, lihaste, luustiku ja sidekoe, vaskulaarsete ning seedetrakti häirete osas.

Lapsed HES/KEL-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis kirjeldati kolme HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuses 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, täielik tsütogeneetiline ja/või täielik molekulaarne ravivastus.

Kliinilised uuringud mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST-iga patsientidel Mitteopereeritavate või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollrühmata rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg või 600 mg suu kaudu üks kord ööpäevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti Kit-i antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin- biotiinperoksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ja vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Groupi (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on toodud tabelis 6.

Tabel 6 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

Parim ravivastus n (%) Täielik ravivastus 1 (0,7) Osaline ravivastus 98 (66,7) Stabiilne haigus 23 (15,6) Progresseeruv haigus 18 (12,2) Ei ole hinnatav 5 (3,4) Ei ole teada 2 (1,4)

Kahe rühma vahel puudusid erinevused ravivastuste määrades. Märkimisväärne arv patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (jälgimisaja mediaanväärtus 31 kuud). Ravivastuse saavutamiseni kulunud aja mediaanväärtus oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Nendel, kes saavutasid ravivastuse, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja mediaanväärtus oli 122 nädalat (95% CI 106…147), uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Üldise elulemuse mediaanset taset ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan- Meieri hinnangufunktsioon 68%. Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus annuste 400 mg ja 600 mg kasutamisel. Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103 patsiendil. Nendest patsientidest saavutasid annuse suurendamise järel 6 patsienti osalise ravivastuse ja 21 patsienti haiguse stabiliseerumise, üleüldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete kohaselt ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine 400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste kasutamisel.

GIST-i adjuvantravi kliinilised uuringud Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus ≥3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse

GIST täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või vastav platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibi toimel pikenes oluliselt RVE. Imatiniibi rühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30...mittehinnatav]; [14...mittehinnatav]; (riskimäär = 0,398 [0,259...0,610], p<0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p<0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk ligikaudu 89% võrreldes platseeboga (riskimäär = 0,113 [0,049...0,264]).

Esmase GIST operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ITT (intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on toodud alagrupi analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei madalas ega ka väga madalas riskigrupis. Üleüldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 7 Uuringu Z9001 RVE analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Riski- Riskitase Patsientide Juhtumite arv / Üldine RVE määr (%) kriteerium määr (%) patsientide arv riskisuhe 12. kuu 24. kuu NIH Madal 29,5 0/86 vs. 2/90 NE 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Keskmine 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Kõrge 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Väga madal 20,7 0/52 vs. 2/63 NE 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Madal 25,0 2/70 vs. 0/69 NE 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Keskmine 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 Kõrge 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 * Täielik järelkontrolli periood; NE – ei ole hinnatav Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg ööpäevas 12 kuulist ravi ja 36 kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST resektsioon ja üks järgnevaist: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse vaateväljas (high power fields, HPF); või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik, milline mitootiline lugem või ükskõik, millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), mediaanvanus oli 61 aastat (vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaan oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani. Kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibi ravi pikendas oluliselt RVE võrreldes 12-kuulise imatiniibi raviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabel 8, joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibi ravi pikendas oluliselt üldist elulemust võrreldes 12- kuulise imatiniibi raviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabel 8, joonis 2).

Pikem ravi kestvus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtumite arv on liiga väike.

Tabel 8 12-kuuline ja 36-kuuline imatiniibi ravi (SSGXVIII/AIO uuring)

RVE %(CI) %(CI) 12 kuud 93,7 (89,2…96,4) 95,9 (91,9…97,9) 24 kuud 75,4 (68,6…81,0) 90,7 (85,6…94,0) 36 kuud 60,1 (52,5…66,9) 86,6 (80,8…90,8) 48 kuud 52,3 (44,0…59,8) 78,3 (70,8…84,1) 60 kuud 47,9 (39,0…56,3) 65,6 (56,1…73,4) Elulemus 36 kuud 94,0 (89,5…96,7) 96,3 (92,4…98,2) 48 kuud 87,9 (81,1…92,3) 95,6 (91,2…97,8) 60 kuud 81,7 (73,0…87,8) 92,0 (85,3…95,7)

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT populatsioon)

Riskirühm : Sündmused (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Joonis 2 Kaplan-Meieri hinnangud üldisele elulemusele (ITT populatsioon)

Riskirühm : Sündmused (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 Lapsed c-Kit-positiivse GIST-iga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7-s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST-iga (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul GIST-iga lastest puudusid c-Kit või PDGFR mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse esinemiseni.

PDFS kliinilised uuringud Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 PDFS-iga patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFS-iga patsiendid olid vanuses 23…75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFS-iga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli ravi kestuse mediaanväärtus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses on teatatud veel kuuest PDFS-iga patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat, keda raviti imatiniibiga. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi kestuse mediaanväärtus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibile ravivastuse saanutel.

Lapsed PDFS-i diagnoosiga lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kolmes publikatsioonis kirjeldati viit PDFS-iga ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400…520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Plasma farmakokineetilisi profiile analüüsiti 1. päeval ja 7. või 28. päeval. Selleks ajaks saavutati püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine Keskmine imatiniibi absoluutne biosaadavus on 98%. Suukaudsel annustamisel erinesid plasma imatiniibi AUC väärtused erinevatel patsientidel oluliselt. Manustamisel koos rasvarikka toiduga vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (C vähenes 11% võrra ja t pikenes 1,5 tunni võrra) ja täheldati AUC vähest langust (7,4% võrra), võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud. Jaotumine In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondumine plasmavalkudega ligikaudu 95%. Enamasti toimus seondumine albumiini ja happelise alfa- glükoproteiiniga, vähesel määral ka lipoproteiinidega.

Biotransformatsioon Peamine inimese organismis ringlev metaboliit on N-demetüülitud piperasiini derivaat, millel on algühendi toimega sarnased in vitro toimed. Metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC väärtusest. N-demetüülitud metaboliidi seondumine plasmavalkudega on sarnane algühendi omaga.

Imatiniib ja N-demetüülitud metaboliit moodustavad koos ligikaudu 65% ringlevast radioaktiivsusest (AUC ). Ülejäänud ringlev radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest. (0–48 h) In vitro tulemuste põhjal on inimesel peamiseks imatiniibi biotransformatsiooni vahendavaks katalüsaatoriks P450 ensüüm CYP3A4. Võimalike samal ajal manustatavate ravimite hulgast (atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) esines imatiniibi metabolismi pärssiv võimalik kliiniliselt oluline toime ainult erütromütsiinil (IC 50 mikroM) ja flukonasoolil (IC 118 mikroM). Imatiniib on in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. K väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 μmol/l. Imatiniibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid patsientidel on 2…4 μmol/l. Sellest lähtuvalt on võimalik, et CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 pärsivad koosmanustatavate ravimite toimet. Imatiniib ei muutnud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni. Samas pärssis see CYP2C8 konkureeriva pärssimise tõttu paklitakseeli metabolismi (K = 34,7 μM). Antud Ki väärtus on palju suurem kui patsientide eeldatavad imatiniibi i plasmasisaldused. Seetõttu ei esine imatiniibi ja 5-fluorouratsiili või paklitakseeli samaaegsel manustamisel tõenäoliselt koostoimeid. Eritumine Pärast 14C-ga märgistatud imatiniibi suukaudse annuse manustamist leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatul kujul eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena. Lineaarsus/mittelineaarsus Tervetel vabatahtlikel oli pärast suukaudset manustamist t ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et üks kord ööpäevas manustamine on piisav. Annus ja keskmine AUC suurenesid lineaarselt ja suukaudselt manustatud imatiniibi annuse vahemikus 25...1000 mg proportsionaalselt. Korduval manustamisel imatiniibi kineetika ei muutunud. Üks kord ööpäevas manustamisel oli tasakaalukontsentratsiooni juures ravimi kuhjumine 1,5...2,5-kordne. Farmakokineetika GIST-iga patsientidel GIST-iga patsientidel oli tasakaalukontsentratsioon 1,5 korda suurem kui sama annuse (400 mg ööpäevas) saanud KML-iga patsientidel. GIST-iga patsientide esialgsel populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil leiti, et imatiniibi farmakokineetika on statistiliselt olulisel määral seotud kolme muutujaga (albumiin, valgevereliblede arv ja bilirubiin). Albumiinisisalduse vähenemise tagajärjel vähenes kliirens (CL/f); valgevereliblede suurenenud arv viis CL/f vähenemiseni. Samas ei ole antud seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse muutmist. Antud patsientide valimis võib maksa metastaaside esinemine viia maksapuudulikkuse tekke ja ravimi aeglustunud metabolismini. Populatsiooni farmakokineetika

KML-iga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal mõjutas vanus vähesel määral jaotusruumala (12% tõus > 65-aastastel patsientidel). Antud muutust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile: 50 kg kaaluval patsiendil on keskmine eeldatav kliirens 8,5 l/h, 100 kg kaaluval patsiendil on kliirens tõusnud 11,8 l/h-ni. Antud muutusi ei peeta piisavaks, et kohandada annuseid kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Lapsed Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järel ka lastel kiiresti. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m2 ööpäevas samad kontsentratsioonid nagu täiskasvanutel vastavalt 400 mg ja 600 mg annused. AUC võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m2 ööpäevas näitas, et pärast korduvat üks kord ööpäevas manustamist esines 1,7-kordne ravimi kuhjumine. Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) laste kokkuvõtliku populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad, nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks, imatiniibi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi plasmakontsentratsioon laste hulgas, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Neerukahjustus Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat plasmakontsentratsiooni kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne, mis vastab plasma AGP 1,5-kordsele suurenemisele. Imatiniib seondub tugevasti AGP-ga. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel tõenäoliselt sarnane, sest neerude kaudu eritub ainult väike osa imatiniibist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Kuigi farmakokineetilises analüüsis ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei olnud imatiniibi keskmine ekspositsioon erineva maksakahjustuse raskusastmega patsientidel suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutusprofiili uuriti rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduvannustamise toksilisuse uuringutes täheldati rottidel, koertel ja ahvidel kergeid kuni mõõdukaid hematoloogilisi muutusi, millega rottidel ja koertel kaasnesid muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtmärkorganiks maks. Mõlemal liigil täheldati transaminaaside aktiivsuse kerget kuni mõõdukat suurenemist ning kolesterooli-, triglütseriidide, üldvalgu- ja albumiinisisalduse kerget vähenemist. Rottide maksas ei esinenud histopatoloogilisi muutusi. 2 nädalat ravi saanud koertel esines raske maksatoksilisus, millega kaasnesid maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hepatotsellulaarne nekroos, sapijuha nekroos ja sapijuha hüperplaasia.

2 nädalat ravi saanud ahvidel esines neerutoksilisus, mis väljendus neerutuubulite koldelise mineraliseerumise ja laienemisena ning tubulaarse nekroosina. Mitmel loomal täheldati vere uurea ja kreatiniinisisalduse tõusu. Rottidel esines 13-nädalases uuringus ≥ 6 mg/kg annuste juures neerude papillide ja kusepõie transitoorse epiteeli hüperplaasia, kusjuures seerumi ega uriini parameetrid ei muutunud. Pikaajalise ravi puhul imatiniibiga täheldati oportunistlike infektsioonide esinemissageduse suurenemist.

39-nädalases ahvidel läbi viidud uuringus ei tehtud kindlaks täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldavat annust väikseima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes

ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusena süvenesid antud loomadel tavalises olukorras allasurutud malaarianakkused.

Imatiniib ei osutunud in vitro bakteriraku testi (Amesi test), in vitro imetajaraku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vahesaadust, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseks. Üks nimetatud vahesaadustest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende munandite ja munandimanuste kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Toime ei ilmnenud, kui annus oli ≤ 20 mg/kg. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Kui emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, ei ilmnenud toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Toime ei ilmnenud, kui annus oli ≤ 20 mg/kg.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, kes sai ravimit 45 mg/kg ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F järglastel langes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning pisut vähenes nende pesakondade arv, kes jõudsid eesnaha eraldumise kriteeriumideni. F fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (no observed effect level, NOEL) nii emasloomade kui ka F põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast annusest 800 mg). Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes ligikaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Antud toimed ei ilmnenud, kui annus oli ≤ 30 mg/kg. Noorte rottide arengutoksilisuse uuringus (10. kuni 70. päeval pärast sündi) uusi sihtorganeid ei leitud võrreldes täiskasvanud rottidel teadaolevate sihtorganitega. Noorte loomade toksilisuse uuringus täheldati toimeid kasvule ning tupe avanemise ja eesnaha eraldumise hilinemist annuste puhul, mis vastasid ligikaudu 0,3-...2-kordsele keskmisele kontsentratsioonile lastel suurima soovitatud annuse 340 mg/m² korral. Peale selle täheldati noorte loomade (võõrutusaja lähedal) suremust annuste puhul, mis vastasid ligikaudu 2-kordsele keskmisele kontsentratsioonile lastel suurima soovitatud annuse 340 mg/ m² korral. Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg ööpäevas rottidel läbi viidud 2-aastase kestusega kartsinogeensuse uuringus täheldati statistiliselt olulist eluea lühenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg ööpäevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganid olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnäärmed, neerupealised ja mao mittenäärmeline osa. Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste ≥ 30 mg/kg ööpäevas manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele ööpäevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m2 ööpäevas korral. NOEL oli 15 mg/kg ööpäevas. Neeru

adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoomid, kõrvalkilpnäärme adenoomid, neerupealise säsi hea- ja pahaloomulised kasvajad ning mao mittenäärmelise osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg ööpäevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg ööpäevas või 800 mg ööpäevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m2 ööpäevas kasutamisel. NOEL oli 30 mg/kg ööpäevas.

Selle rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mittekasvajalised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinorganites ja hammastes. Kõige olulisemad neist leidudest olid südame hüpertroofia ja laienemine, mis põhjustasid osal katseloomadel südamepuudulikkuse nähte.

Keskkonnariski hindamine Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Talk Magneesiumstearaat

Želatiinist kõvakapsel (kapslikeha ja kapslikaas) Titaandioksiid (E 171) Punane raudoksiid (E 172) Kollane raudoksiid (E 172) Želatiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamiseks eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud PVC/PVDC/alumiiniumist blisterpakenditesse.

Blisterpakendis on 10 kapslit. Pakendi suurused: 60 või 120 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti Tel: +371 67083205 Faks: +371 67083505 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

827413

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.10.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.09.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2023