Intelence – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 25mg tabletid INTELENCE 100mg tabletid INTELENCE 200mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

INTELENCE 25mg tabletid

Üks tablett sisaldab 25mg etraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 40mg laktoosi (monohüdraadina). Üks tablettsisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annusesja onpõhimõtteliselt naatriumivaba.

INTELENCE 100mg tabletid

Üks tablett sisaldab 100mg etraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 160mg laktoosi (monohüdraadina). Üks tablett sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annusesja onpõhimõtteliselt naatriumivaba.

INTELENCE 200mg tabletid

Üks tablett sisaldab 200mg etraviriini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annusesja onpõhimõtteliselt naatriumivaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

INTELENCE 25mg tabletid

Tablett Valge kunivalkjas ovaalne poolitusjoonega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk“TMC“. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

INTELENCE 100mg tabletid

Tablett Valge kuni valkjas ovaalne tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “T125“ ja teisel küljel on “100“.

INTELENCE 200mg tabletid

Tablett Valge kuni valkjas kaksikkumer piklik tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “T200“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INTELENCE kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitori ja teiste retroviirusvastaste ravimitega onnäidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooni raviks täiskasvanutele, kes on eelnevalt saanud retroviirusvastast ravi ja 2-aastastele ning vanematele lastele, kes on eelnevalt saanud retroviirusvastast ravi (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-nakkuse ravi kogemusega arst.

Annustamine

INTELENCE’i tuleb alati manustada kombinatsioonis teiste retroviirusvastasteravimitega.

Täiskasvanud Etraviriini soovitatav annustäiskasvanutele on 200mg (üks 200mg tablett või kaks 100mg tabletti), mida võetakse suukaudselt kaks korda ööpäevas pärast sööki (vt lõik 5.2).

Lapsed (2-aastased kuni alla 18-aastased) Etraviriini soovitatav annus lastele (2-aastased kuni alla 18-aastased, kes kaaluvad vähemalt 10kg) lähtub kehakaalust (vt alltoodud tabel). INTELENCE tablett(e) võetakse suukaudselt pärast sööki (vt lõik 5.2).

Tabel1. Etraviriini soovitatav annus 2-aastastele kuni alla 18-aastastele lastele Kehakaal Annus Tabletid ≥10kuni <20kg 100mg kaks korda neli 25mg tabletti kaks korda ööpäevas või üks ≥20 kuni <25kg 125mg kaks korda viis 25mg tabletti kaks korda ööpäevas või üks ≥25 kuni <30kg 150mg kaks korda kuus 25mg tabletti kaks korda ööpäevas või üks ≥30kg 200mg kaks korda kaheksa 25mg tabletti kaks korda ööpäevas või

Vahelejäänud annus

Kui patsient on unustanud INTELENCE’i tablette võtta ja kui see meenub patsiendile 6 tunni jooksul tavalisest manustamise ajast, tuleb see manustada pärast sööki nii kiiresti kui võimalik ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi tavapärasel ajal. Kui unustatud annusest on möödunud enam kui 6 tundi, tuleb patsiendil unustatud annus vahele jätta ning järgmine annus tuleb manustada senise raviskeemi tavapärasel ajal. Kui patsient oksendab 4tunni jooksul alates ravimi võtmisest, tuleb niipea kui võimalik pärast sööki võtta teine INTELENCE’i annus. Kui patsient oksendab pärast 4tunni möödumist ravimi võtmisest, ei ole patsiendil vaja võtta teist annust enne, kui on järgmine regulaarne ettenähtud ravimi manustamise aeg.

Eakad Andmed INTELENCE’i kasutamise kohta >65-aastastel patsientidel on piiratud (vt lõik 5.2), mistõttu on vajalik ettevaatus selles vanuserühmas.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega(Child-Pugh’ klass A või B) patsientidel ei soovitata annuseid kohandada; mõõduka maksakahjustusegapatsientidel tuleb INTELENCE’i kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega(Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole etraviriini farmakokineetikat uuritud. Seetõttu ei soovitata raske maksakahjustusegapatsientidel INTELENCE’i kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusegapatsientidel ei ole vajaannuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 2-aastased) INTELENCE’i ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel. Antud hetkel 1-kuni 2-aastaste laste kohta teadaolevad andmed, mis on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja5.2, viitavadsellele, et kasu ei kaalu üles riske selles vanuserühmas. Alla 1-aastaste laste kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks. Patsientidele tuleb öelda, et nad neelaksid tableti(d) alla tervena koos vedeliku, näiteks veega. Patsiendid, kes ei ole võimelised tabletti/tablette tervelt neelama, võivad lahustada tableti(d) klaasitäies vees(vt lõik4.4).

Ravimpreparaadi dispergeerimise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine elbasviiri/grasopreviiriga (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sobivaim on kombineerida INTELENCE’i teiste retroviirusvastaste ravimitega, mis toimivad patsiendi viiruse vastu (vt lõik 5.1).

Vähenenud viroloogilist vastust etraviriini suhtes täheldati patsientidel viiruse tüvede suhtes, millel esines 3 või enam alljärgnevat mutatsiooni: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ja G190A/S (vt lõik 5.1). Järeldused, mis puudutavad konkreetsete mutatsioonide või mutatsioonimustrite asjakohasust, täienevad lisaandmetega ning resistentsuse testivastuste analüüsil on soovitatav alati arvestada kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

Puuduvad muud andmed peale andmete ravimite koostoimete kohta (vt lõik 4.5) etraviriini kombineerimisel raltegaviiri või maravirokiga.

Rasked naha-ja ülitundlikkusreaktsioonid

Etraviriini kasutamisel on kirjeldatud raskeid naha kõrvaltoimeid. Kliinilistes uuringutes onharva (<0,1%) teatatudStevensi-Johnsoni sündroomistja multiformsest erüteemist. Ravi INTELENCE’iga tuleb raske nahareaktsiooni ilmnedes ära jätta.

Kliinilised andmed on piiratud ning ei saa välistada suurenenud riski nahareaktsioonide tekkeks patsientidel, kellel on varem NNRTIdega seoses tekkinud nahareaktsioonid. Selliste patsiendide korral peab olema ettevaatlik jaseda eriti juhul, kui on varem esinenud raskeid naha kõrvaltoimeid.

Etraviriini kasutamisel on teatatud raskete ülitundlikkusreaktsioonide juhtudest, sh DRESS (ravimist tingitud nahalööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja TEN (toksiline epidermaalne nekrolüüs), mis on mõnikord osutunud fataalseks (vt lõik4.8). DRESSi sündroomi iseloomustavad nahalööve, palavik, eosinofiilia ja süsteemne haaratus (sh, kuid mitte ainult raske nahalööve või nahalööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihaste või liigeste valu, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja eosinofiilia). Aeg sümptomite tekkeni on tavaliselt ligikaudu 3…6nädalat ja tulemus on pärast ravi katkestamist ja pärast kortikosteroidravi alustamist enamikel juhtudel soodne.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et nad peavad otsima arstiabi, kui tekib raske nahalööve või ülitundlikkusreaktsioonid. Patsiendid, kellel diagnoositakse ülitundlikkusreaktsioon ravi ajal, peavad kohe ravi INTELENCE’iga katkestama.

Pärast raske nahalööbe tekkimist võib viivitus INTELENCE’iga teostatava ravi peatamises kaasa tuua eluohtliku reaktsiooni.

Patsiendid, kes on lõpetanud ravi ülitundlikkusreaktsioonide tõttu, ei tohi alustada uuesti ravi INTELENCE’iga.

Lööve

Etraviriini kasutamisel on täheldatud löövet. Kõige sagedamini oli lööve kerge kuni mõõduka raskusastmega, tekkis 2. ravinädalal ja pärast 4. ravinädalat esines seda harva. Lööve taandus tavaliselt ravi jätkudes 1 kuni 2 nädalaga iseenesest. INTELENCE’i määramisel naistele peab määraja olema teadlik, et naistel esines löövet sagedamini (vt lõik 4.8).

Lapsed

Lastele, kes ei suuda neelata tabletti/tablette tervelt, võib tableti/tabletid vedelikus lahustada. Seda tohib kaaluda üksnes juhul,kui laps tõenäoliselt võtab sisse kogu tableti/tablettideannuse vedelikus lahustatult(vt lõigud4.2 ja6.6). Lapsele ja/või hooldajale tuleb rõhutada, kui oluline on manustada terve annus, et vältida ravimi liigväikest kontsentratsiooni ja viroloogilise ravivastuse puudumist. Kui esineb mis tahes kahtlus, kas laps soostub võtma kogu tableti/tablettide annusevedelikus lahustatult, tuleb kaaluda ravi mõne muu retroviirusvastase ravimpreparaadiga.

Eakad Eakate ravi kogemused on piiratud. III faasi uuringus sai etraviriini kuus 65-aastast või vanemat patsienti ning 53patsienti vanuses 56...64. Kõrvaltoimete tüüp ja sagedus oli >55-aastastel patsientidel sarnane noorematega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasedus

Etraviriini suurenenud ekspositsiooni tõttu raseduse ajal on ettevaatus vajalik nende rasedatega, kes saavad samal ajal teisi ravimpreparaate või kellel on kaasuvad haigused, mis võivad suurendada etraviriini ekspositsiooni.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Etraviriin metaboliseerub ja eritub peamiselt maksa kaudu ning seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Seondumata ravim võib avaldada toimet (seda ei ole uuritud) ja seetõttu on vajalik ettevaatus mõõduka maksakahjustusega patsientidel puhul. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole etraviriini uuritud ning seetõttu ei soovitata selle grupi patsientidel seda kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kaasuv B-või C-hepatiidi viirusinfektsioon Olemasolevate andmete piiratuse tõttu peab olema ettevaatlik kaasuva B-või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientide korral. Ei saa välistada võimalikku kõrgemat riski maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseks.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellisedmuutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib CART-ravi alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike patogeenide suhtes, põhjustades raske kliinilise seisundi või sümptomite ägenemise. Tüüpjuhul on selliseid reaktsioone täheldatud CART-ravi esimestel nädalatel või kuudel. Vastavad näited on tsütomegaloviirus-retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalne mükobakteriaalne infektsioon ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Kõiki põletikusümptome tuleb analüüsida ning vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbija autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Osteonekroos

Kuigiosteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Koostoimed teiste ravimitega

Etraviriini ei soovitata kombineerida tipranaviiri/ritonaviiriga farmakokineetilise koostoime tõttu (etraviriini AUC vähenes 76%), mis võib oluliselt kahjustada viroloogilist vastust etraviriini suhtes. Etraviriini kombinatsioon daklatasviiri, atasanaviiri/kobitsistaadi või darunaviiri/kobitsistaadiga ei ole soovitatav (vt lõik4.5).

Lisainfo koostoimete kohta teiste ravimitega on toodud lõigus 4.5.

Laktoositalumatus ja laktaasi puudulikkus

INTELENCE 25mg tabletid Üks tablett sisaldab 40mg laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

INTELENCE 100mg tabletid Üks tablett sisaldab 160mg laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mis mõjutavad ekspositsiooni etraviriinile

Etraviriin metaboliseerub CYP3A4, CYP2C9 ja CYP2C19 kaudu ning sellele järgneb metaboliitide glükuronidatsioon uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UDPGT) vahendusel. CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 aktiveerivad ravimid võivad suurendada etraviriini kliirensit, mille tulemusel etraviriini sisaldus plasmas langeb. Etraviriini ja CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 pärssivate ravimite koosmanustamisel võib etraviriini kliirens langeda ning plasmasisaldus suureneda.

Ravimid, mida mõjutab etraviriini manustamine

Etraviriin on nõrk CYP3A4 aktiveerija. Etraviriini manustamine koos ravimitega, mida metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 vahendusel, võib vähendada nende ravimite sisaldust plasmas ning seetõttu võib nende ravitoime lüheneda või nõrgeneda. Etraviriin on nõrk CYP2C9 ja CYP2C19 inhibiitor. Etraviriin on ka nõrk P-glükoproteiini inhibiitor. Peamiselt CYP2C9 või CYP2C19 vahendusel metaboliseeritavate või P-glükoproteiini vahendusel transporditavate ravimite koosmanustamine võib suurendada nende ravimite sisaldust plasmas, mis võib omakorda võimendada või pikendada nende ravitoimet või muuta kõrvaltoimete profiili.

Tabelis2on loetletud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed valitud retroviirusvastaste ning mitte-retroviirusvastaste ravimitega. Tabel ei sisalda kõiki andmeid.

Koostoimete tabel Tabelis2on loetletud koostoimed etraviriini ning samaaegselt manustatavate ravimite vahel (tõus on tähistatud kui “↑”, langus kui “↓”, mõju puudumine kui “↔”, ei ole tehtud kui “ND”, usaldusintervall kui “CI”).

Tabel2. Koostoimed ja annuse soovitused koosmanustamisel teiste ravimitega Ravimid terapeutilise Toime ravimi tasemel Soovitused valdkonna alusel Vähimruutude koosmanustamise kohta INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid NRTId Didanosiin didanosiin Pole märgatud olulist toimet 400mg üks kord AUC ↔0,99 (0,79…1,25) didanosiini ja etraviriini PK ööpäevas C ND parameetritele. Tenofoviirdisoproksiil tenofoviir Pole märgatud olulist toimet 245mg üks kord AUC ↔1,15 (1,09…1,21) tenofoviiri ja etraviriini PK ööpäevasb C ↑1,19 (1,13…1,26) parameetritele. Teised NRTId Pole uuritud, aga arvestades teiste NRTIde (nt INTELENCE’i võib kasutada

NNRTId Efavirens Kahe NNRTI kombineerimine ei ole osutunud INTELENCE’i ei soovitata Nevirapiin kasulikuks. Etraviriini kasutamine koos manustada koos teiste Rilpiviriin efavirensi või nevirapiiniga võib põhjustada NNRTIdega. HIV proteaasi inhibiitorid (PId) –võimendamata (st lisaks ei manustata väikeses annuses ritonaviiri) Indinaviir Etraviriinikasutamine koos indinaviiriga võib INTELENCE’i ei soovitata HIV PId –võimendatud väikeses annuses ritonaviiriga Atasanaviir/ritonaviir atasanaviir INTELENCE’i ja 300/100mg üks kord AUC ↓0,86 (0,79…0,93) atasanaviiri/ritonaviiri ööpäevas C ↓0,62 (0,55…0,71) kombinatsiooni võib Darunaviir/ritonaviir darunaviir INTELENCE’i ja 600/100mg kaks korda AUC ↔1,15 (1,05…1,26) darunaviiri/ritonaviiri ööpäevas C ↔1,02 (0,90…1,17) kombinatsiooni võib Fosamprenaviir/ amprenaviir Manustamisel koos ritonaviir AUC ↑1,69 (1,53…1,86) INTELENCE’iga võib olla 700/100mg kaks korda C ↑1,77 (1,39…2,25) vajalik ööpäevas C ↑1,62 (1,47…1,79) amprenaviiri/ritonaviiri ja Lopinaviir/ritonaviir lopinaviir INTELENCE’i ja (tablett) AUC ↔0,87 (0,83…0,92) lopinaviiri/ritonaviiri 400/100mg kaks korda C ↓0,80 (0,73…0,88) kombinatsiooni võib ööpäevas C ↔0,89 (0,82…0,96) kasutada annuseid Sakvinaviir/ritonaviir sakvinaviir INTELENCE’i ja 1000/100mg kaks AUC ↔0,95 (0,64…1,42) sakvinaviiri/ritonaviiri korda ööpäevas C ↓0,80 (0,46…1,38) kombinatsiooni võib

Tipranaviir/ritonaviir tipranaviir INTELENCE’i eisoovitata 500/200mg kaks korda AUC ↑1,18 (1,03…1,36) manustada koos ööpäevas C ↑1,24 (0,96…1,59) tipranaviiri/ritonaviiriga (vt HIV PId –võimendatud kobitsistaadiga Atasanaviir/kobitsistaat Ei ole uuritud. Etraviriinimanustamine koos INTELENCE’i manustamine Darunaviir/kobitsistaat atasanaviiri/kobitsistaadiga või koos CCR5 antagonistid Maravirok maravirok Maraviroki soovitatav annus 300mg kaks korda AUC ↓0,47 (0,38…0,58) kombinatsioonis ööpäevas C ↓0,61 (0,53…0,71) INTELENCE’iga ning PIga Maravirok/darunaviir/ C ↔1,08 (0,98…1,19) korral, mida ei soovitata ritonaviir C ↔1,05 (0,95…1,17) kasutada koos maravirokiga. 150/600/100mg kaks maravirok* INTELENCE’i annust ei ole korda ööpäevas AUC ↑3,10* (2,57…3,74) vaja kohandada. Fusiooni inhibiitorid Enfuvirtiid etraviriin* INTELENCE’i ja enfuvirtiidi 90mg kaks korda AUC ↔a koosmanustamisel ei ole ööpäevas C ↔a koostoimeid oodata.

Integraasi ahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviir Etraviriin vähendas oluliselt 50mg üks kord AUC ↓0,29 (0,26…0,34) dolutegraviiri ööpäevas C ↓0,12 (0,09…0,16) plasmakontsentratsioone. Dolutegraviir + dolutegraviir manustamine ja eeldatakse, darunaviir/ritonaviir AUC ↓0,75 (0,69…0,81) et seda nõrgendab 50 mg üks kord C ↓0,63 (0,52…0,77) atasanaviiri/ritonaviiri ööpäevas + 600/100 C ↓0,88 (0,78…1,00) manustamine. mg kaks korda etraviriin ööpäevas AUC ↔a INTELENCE’i koos Dolutegraviir + AUC ↔ 1,11(1,02…1,20) darunaviiri/ritonaviiri või lopinaviir/ritonaviir C ↑1,28 (1,13…1,45) lopinaviiri/ritonaviiri. Seda 50 mg üks kord C ↔1,07 (1,02…1,13) kombinatsiooni võib ööpäevas + 400/100 etraviriin kasutada annuseid mg kaks korda AUC ↔a kohandamata. ööpäevas C ↔a Raltegraviir raltegraviir INTELENCE’i ja 400mg kaks korda AUC ↓0,90 (0,68…1,18) raltegraviiri kombinatsiooni ööpäevas C ↓0,66 (0,34…1,26) võib kasutada annuseid ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin 0,5mg digoksiin INTELENCE’i ja digoksiini ühekordse annusena AUC ↑1,18 (0,90…1,56) võib kasutada annuseid Amiodaroon Pole uuritud. INTELENCE võib põhjustada INTELENCE’iga Bepridiil nimetatud antiarütmikumide koosmanustatavate Disopüramiid plasmakontsentratsioonide langust. antiarütmikumide Flekainiid ravikontsentratsioone on Lidokaiin (süsteemne) soovitatav jälgida ning ravida Meksiletiin patsienti ettevaatusega. Propafenoon Kinidiin ANTIBIOOTIKUMID Asitromütsiin Pole uuritud. Arvestades asitromütsiini INTELENCE’it ja

Klaritromütsiin klaritromütsiin Etraviriini toimel 500mg kaks korda AUC ↓0,61 (0,53…0,69) ekspositsioon ööpäevas C ↓0,47 (0,38…0,57) klaritromütsiinile vähenes, ANTIKOAGULANDID Varfariin Poleuuritud. Etraviriinvõib põhjustada Varfariini ja INTELENCE’i ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Pole uuritud.Karbamasepiin, fenobarbitaal ja Kombinatsiooni ei soovitata Fenobarbitaal fenütoiin võivad vähendada etraviriini Fenütoiin plasmakontsentratsiooni. SEENEVASTASED RAVIMID Flukonasool flukonasool INTELENCE’i ja 200mg üks kord AUC ↔0,94 (0,88…1,01) flukonasooli võib kasutada hommikuti C ↔0,91 (0,84…0,98) annuseid kohandamata. Itrakonasool Pole uuritud. Posakonasoolon tugev CYP3A4 INTELENCE’i ja neid Ketokonasool inhibiitor, mis võib suurendada etraviriini seentevastaseid ravimeid Posakonasool plasmakontsentratsiooni. Itrakonasoolja võib kasutada Vorikonasool vorikonasool INTELENCE’i ja 200mg kaks korda AUC ↑1,14 (0,88…1,47) vorikonasooli võib kasutada ööpäevas C ↑1,23 (0,87…1,75) annuseid kohandamata.

MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/ artemeeter Põhjendatud on hoolikas lumefantriin AUC ↓ 0,62 (0,48…0,80) malaariavastase ravivastuse 80/480mg, 6annust 0., C ↓ 0,82 (0,67…1,01) jälgimine, kui koos 8., 24., 36., 48., ja 60. C ↓ 0,72 (0,55…0,94) manustatakse INTELENCE’i tunnil dihüdroartemisiniin ja artemeetrit/lumefantriini, MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Pole uuritud. Rifampitsiin ja rifapentiin võivad Kombinatsiooni ei soovitata Rifapentiin põhjustada etraviriini plasmakontsentratiooni Rifabutiin Kaasuva võimendatud PIga: INTELENCE’i (koos 300mg üks kord Koostoimeid ei ole uuritud. Varasematele võimendatud PIga) ja ööpäevas andmetele tuginedes võib oodata ekspositsiooni rifabutiini kombinatsiooni BENSODIASEPIINID Diasepaam Pole uuritud. Etraviriini toimel võib diasepaami Tuleb kaaluda alternatiive KORTIKOSTEROIDID Deksametasoon Pole uuritud. Deksametasooni toimel võib Süsteemset deksametasooni (süsteemne) etraviriini plasmakontsentratsioon langeda. tuleb kasutada ettevaatusega

ÖSTROGEENIL PÕHINEVAD KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool etünüülöstradiool Östrogeenil ja/või 0,035mg üks kord AUC ↑1,22 (1,13…1,31) progesteroonil põhinevate ööpäevas C ↔1,09 (1,01…1,18) kontratseptiivide ja Noretindroon C ↑1,33 (1,21…1,46) INTELENCE’i 1mg üks kord noretindroon kombinatsioon ei vaja ööpäevas AUC ↔0,95 (0,90…0,99) annuste kohandamist. OTSESE TOIMEGA C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED Ribaviriin Ei ole uuritud, kuid arvestades ribaviriini INTELENCE’i ja ribaviriini Daklatasviir Ei ole uuritud. Etraviriini manustamine koos INTELENCE’i manustamine Elbasviir/grasopreviir Ei ole uuritud. Etraviriini manustamine koos Samaaegne manustamine on TAIMSED PREPARAADID Naistepuna Pole uuritud. Naistepuna toimel võib etraviriini Kombinatsiooni ei soovitata (Hypericum plasmakontsentratsioon langeda. perforatum) HMGCO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin atorvastatiin INTELENCE’i ja 40mg üks kord AUC ↓0,63 (0,58…0,68) atorvastatiini kombinatsioon ööpäevas C ND ei vaja annuste kohandamist, Fluvastatiin Pole uuritud. Pravastatiinija etraviriini vahel ei Võib olla vajalik nende Lovastatiin ole koostoimeid oodata. HMGCo-A reduktaasi Pravastatiin Lovastatiin, rosuvastatiinja simvastatiinon inhibiitorite annuste Rosuvastatiin CYP3A4 substraadid ning koosmanustamisel kohandamine. Simvastatiin etraviriiniga võib HMGCo-A reduktaasi H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin etraviriin INTELENCE’i võib 150mg kaks korda AUC ↓0,86 (0,76…0,97) manustada koos H 2 -retseptori ööpäevas C ND antagonistidega ilma

IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Pole uuritud. Etraviriini toimel võib Süsteemseid Sirolimus tsüklosporiini, sirolimuse ja takrolimuse immunosupressante tuleb Takrolimus plasmakontsentratsioon langeda. INTELENCE’iga NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon R(-)metadoon Kliinilist seisundit arvestades individuaalsed annused AUC↔1,06 (0,99…1,13) ei olnud vaja vahemikus 60mg kuni C ↔1,10 (1,02…1,19) INTELENCE’iga 130mg üks kord C ↔1,02 (0,96…1,09) koosmanustamise ajal ega ööpäevas S(+)metadoon järel metadooni annust FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil 50mg sildenafiil PDE-5 inhibiitorite ühekordse annusena AUC ↓0,43 (0,36…0,51) samaaegsel kasutamisel Tadalafiil C ND INTELENCE’iga võib olla Vardenafiil C ↓0,55 (0,40…0,75) vajalik PDE-5 inhibiitori TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITORID Klopidogreel In vitroandmed näitavad, et etraviriinil on Ettevaatusabinõuna on PROOTONIPUMBA INHIBIITORID Omeprasool etraviriin INTELENCE’i võib 40mg üks kord AUC ↑1,41 (1,22…1,62) manustada koos ööpäevas C ND prootonipumba SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID Paroksetiin paroksetiin INTELENCE’i võib 20mg üks kord AUC ↔1,03 (0,90…1,18) manustada koos ööpäevas C ↓0,87 (0,75…1,02) paroksetiiniga ilma annuseid a Võrdlus põhineb anamneesil. b Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga annuses 300mg üks kord ööpäevas. Märkus: ravimitevaheliste koostoimete uuringutes kasutati erinevaid etraviriini ravimvorme ja/või annuseid, mis andsid samasuguse eksopositsiooni, ning seetõttu kehtivad ühe ravimvormi koostoimed ka teise puhul. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Langetades otsust retroviirusvastaste ainete kasutamiseks HIV infektsiooni ravis rasedatel naistel, millest tulenevalt väheneb risk HIV vertikaalseks edasikandumiseks vastsündinule, tuleb ravimi ohutuse hindamisel loote seisukohast võtta üldreeglina arvesse nii loomkatsete andmeid kui kliinilist kogemust rasedatega.

Tiinetel rottidel on täheldatud platsentaarbarjääri läbimist, kuid pole teada, kas etraviriin läbib platsentaarbarjääri ka rasedatel naistel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmete alusel on malformatsioonide risk inimesel ebatõenäoline. Olemasolevad kliinilised andmed ei anna põhjust kahelda ravimi ohutuses, kuid need andmed on väga piiratud.

Imetamine

Etraviriin eritub inimese rinnapiima. Kuna rinnapiimaga toidetud lastel võib esineda kõrvaltoimeid, tuleb naisi juhendada, et nad ei tohi INTELENCE’i kasutamise ajal imetada.HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-iülekandumist.

Fertiilsus

Puuduvad andmed etraviriini toime kohta inimese fertiilsusele. Rottidel ei mõjutanud etraviriiniravi paaritumist ega fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

INTELENCE mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Uuringuid INTELENCE’i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Etraviriiniga ravitud patsientidel on teatatud sellistest kõrvaltoimetest nagu unisus ja peapööritus ning nendega tuleb arvestada, kui hinnatakse patsiendi võimekust juhtida autot või käsitseda masinaid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini (sagedusega ≥10%) etraviriini puhul teatatud kõikide raskusastmete kõrvaltoimed olid nahalööve, kõhulahtisus, iiveldus ja peavalu. IIIfaasi uuringutes oli katkestamise määr mis tahes kõrvaltoimete tõttu etraviriini saavatel patsientidel 7,2%. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis põhjustas ravi katkestamise oli nahalööve.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Tabelis3on kokkuvõtlikult toodud etraviriiniga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.Sagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv(<1/10000).

Tabel3. Kõrvaltoimed, mida on täheldatud etraviriiniga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt Organsüsteemi klass Sagedus- Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi sage trombotsütopeenia, aneemia, neutrofiilide arvu häired langus Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus ravimi suhtes Ainevahetus-ja sage suhkurtõbi, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia, toitumishäired suurenenud madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) Psühhiaatrilised häired sage ärevus, unetus, unehäired Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Silma kahjustused sage hägune nägemine Kõrva ja labürindi aeg-ajalt vertiigo kahjustused Südame häired sage müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired sage hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere sage pingutusdüspnoe ja mediastiinumi häired aeg-ajalt bronhospasm Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus Maksa ja sapiteede sage suurenenud alaniinaminotransferaasi (ALAT) häired aktiivsus, suurenenud aspartaataminotransferaasi Naha ja nahaaluskoe väga sage lööve kahjustused sage öine higistamine, kuiv nahk, kihelus Neerude ja kuseteede sage neerupuudulikkus, suurenenud vere häired kreatiniinisisaldus Reproduktiivsüsteemi ja aeg-ajalt günekomastia rinnanäärme häired Üldised häired ja sage nõrkus manustamiskoha reaktsioonid a Neid kõrvaltoimeid täheldati teistes kliinilistes uuringutes peale DUET-1 ja DUET-2. b Needkõrvaltoimed on tuvastatud etraviriini turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nahalööve Nahalööve oli kõige sagedamini kerge kuni mõõduka raskusastmega, üldiselt makulaarne kuni makulopapulaarne või erütematoosne, enamasti tekkis teisel ravinädalal ja pärast 4.nädalat oli mittesage. Nahalööve kadus enamasti iseenesest ja taandus tavaliselt1...2nädala jooksul ravi jätkudes (vt lõik4.4). Nahalööbe esinemissagedus oli naistel suurem kui meestel DUET uuringutes etraviriini harus (≥2.astme nahalööbest teatati 9/60 [15,0%] naiste hulgas vs.51/539 [9,5%] meeste hulgas; nahalööbe tõttu ravi katkestamistest teatati 3/60 [5,0%] naiste hulgas vs.10/539 [1,9%] meeste hulgas) (vt lõik4.4). Puudusid soolised erinevused nahalööbe raskusastmes või nahalööbe tõttu ravi katkestamisega seoses. Kliinilised andmed on piiratud ja välistada ei saa suurenenud nahareaktsioonide riski patsientidel, kellel on anamneesis NNRTI-ga seotud nahareaktsioon (vt lõik4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase ravikombinatsiooni (CART) alustamisel avalduda põletikureaktsioon asümptomaatilisele või oportunistlikule infektsioonile. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbija autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed (1-aastased kuni alla 18-aastased)

Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb kahel ühe rühmaga uuringul. PIANO (TMC125-C213) on IIfaasi uuring, milles 101retroviirusvastast ravi varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 6kuni vähem kui 18aastat said INTELENCE’i kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega. TMC125-C234/IMPAACTP1090 on I/IIfaasi uuring, milles 26retroviirusvastast ravi varem saanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 1aasta kuni vähem kui 6aastat said INTELENCE’i kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik5.1). UuringutesPIANO ja TMC125-C234/IMPAACTP1090 olid ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga. Uuringus PIANO teatati lööbest naistel sagedamini kui meestel (≥2. astme löövet täheldati 13/64 [20,3%] naiste hulgas vs. 2/37 [5,4%] meeste hulgas; lööbest tingitud ravimi kasutamise lõpetamist täheldati 4/64 [6,3%] naiste hulgas vs. 0/37 [0%] meeste hulgas) (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini oli tegu kerge kuni mõõduka makulaarset/papulaarset tüüpi lööbega, mis tekkis teisel ravinädalal. Lööve kadus enamasti iseenesest ja taandus tavaliselt ravi jätkudes 1 nädalaga.

Turuletulekujärgses retrospektiivses kohortuuringus, mille eesmärgiks oli tõendada etraviriini pikaajaline ohutusprofiil HIV-1 infektsiooniga lastel janoorukitel, kes said etraviriini koos teise HIV-1 retroviirusvastase ravimiga (N=182), teatati Stevensi-Johnsoni sündroomist suurema esinemissagedusega (1%) kui on teatatud täiskasvanute kliinilistes uuringutes (<0,1%).

Teised patsiendirühmad

Kaasuva B-ja/või C-hepatiidiga patsiendid DUET-1ja DUET-2ühisanalüüsis esines kaasuva infektsiooniga etraviriiniga ravitud uuritavatel võrreldes kaasuva infektsiooniga platseeborühma uuritavatega enam maksaga seotud kõrvaltoimeid. Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus INTELENCE’i kasutamisel (vt ka lõike 4.4ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad andmed etraviriini sümptomitega kulgenud üleannustamise kohta, kuid on võimalik, et kõige sagedamad täheldatavad sümptomid on etraviriini kõige sagedamad kõrvaltoimed, s.o lööve, kõhulahtisus, iiveldus ja peavalu. Etraviriinile puudub spetsiifiline antidoot. INTELENCE’i üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ning patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Kuna aga etraviriin on suures osas valkudega seotud, ei ole seetõttu tõenäoline, et toimeainet saaks dialüüsiga olulisel määral organismist väljutada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AG04.

Toimemehhanism

Etraviriin on inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübi (HIV-1) NNRTI. Etraviriin seondub otse pöördtranskriptaasiga (RT) ning blokeerib RNA-ja DNA-sõltuva DNA polümeraasi toimeid, pärssides ensüümi aktiivsust katalüüsi kohas.

In vitro viirusvastane toime Etraviriin toimib T-rakuliinides ja primaarsetes rakkudes metsikut tüüpi HIV-1vastu mediaanse EC väärtusega vahemikus 0,9kuni 5,5nM. Etraviriin toimib HIV-1rühma M (alatüübid A, B, C, D, E, F ja G) ning HIV-1rühma O primaarsete isolaatide vastu EC väärtusega vastavalt vahemikus 0,3kuni 1,7nM ja 11,5kuni 21,7nM. Kuigi etraviriin toimib in vitrometsikut tüüpi HIV-2suhtes mediaanse EC väärtusega 5,7kuni 7,2µM, ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu HIV-2infektsiooni etraviriiniga ravida. Etraviriin säilitab aktiivsuse HIV-1viirusetüvede suhtes, mis on resistentsed nukleosiidi pöördtranskriptaasi ja/või proteaasi inhibiitorite suhtes. Peale selle on etraviriini kordne muutus (fold change, FC) EC ≤3, võrreldes 60%-ga 6171NNRTI-resistentsest kliinilisest isolaadist. Resistentsus Etraviriini tõhusust seoses NNRTI resistentsusega uuringu alguses hinnati peamiselt etraviriini manustamisel kombinatsioonis darunaviiri/ritonaviiriga (DUET-1ja DUET-2). Võimendatud proteaasi inhibiitorid, nagu darunaviir/ritonaviir, näitasid kõrgemat resistentsuse barjääri võrreldes teiste retroviirusvastaste ravimitega. Etraviriini alanenud tõhususe korral (>2etraviriiniga seotud mutatsiooni olemasolu uuringu alguses, vt lõik „Kliiniline kogemus“)rakenduvad tundlikkuse läved juhul, kui etraviriini manustatakse kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitoritega.

Tundlikkuse lävi võib olla madalam retroviirusvastaste ravimite kombinatsioonravi korral, kuhu ei kuulu võimendatud proteaasi inhibiitorid.

III faasi uuringutes DUET-1ja DUET-2olid etraviriini sisaldanud ebaeduka raviskeemiga kõige sagedamini kaasnenud mutatsioonid V108I, V179F, V179I, Y181C jaY181I, mis tavaliselt ilmnesid mitme teise NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide taustal. Kõikides teistes uuringutes, kus osalenud HIV-1infektsiooniga patsiendid said etraviriini, tekkis kõige sagedamini järgmisi mutatsioone: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y.

Ristresistentsus

Kui etraviriini sisaldav viiruseravi on olnud ebaedukas, ei soovitata samadele patsientidele efavirensi ja/või nevirapiini.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ravi saanud täiskasvanud patsiendid Pöördelised uuringud Etraviriini tõhusust kinnitavad tõestusmaterjalid põhinevad 48. nädala andmetel 2III faasi uuringust DUET-1ja DUET-2. Need uuringud olid ülesehituselt identsed ning igas uuringus oli etraviriini tõhusus sarnane. Alltoodud tulemused on kogutud kahe uuringu põhjal.

Uuringu iseloomustus

• Ülesehitus: randomiseeritud (1: 1) platseebokontrollitud topelt-pimeuuring.
• Ravi: etraviriin vs.platseebo, lisaks taustskeemile (background regimen, BR), mis sisaldas darunaviiri/ritonaviiri (DRV/rtv), uurija valitud N(t)RTId ja vajadusel enfuvirtiidi (ENF).
• Põhilised uuringusse valiku kriteeriumid:  HIV-1hulk plasmas >5000HIV-1RNA koopiat/ml skriiningul  1või enam NNRTI resistentsusega seotud mutatsiooni (RAMi) skriiningul või ravieelsel genotüübi analüüsil (st arhiveeritud resistentsus)  3või enam primaarset PI mutatsiooni skriiningul  stabiilsel retroviirusvastasel režiimil vähemalt 8nädalat.
• Stratifitseerimine. Randomiseerimine stratifitseeriti järgneva alusel: ENFi kasutamine taustskeemis, darunaviiri eelnev kasutamine ja skriiningul olnud viiruse hulk.
• Viroloogilise vastusena määratleti mittemääratava viirusehulga saavutamine (<50HIV-1RNA koopiat/ml).

Tõhususe tulemuste kokkuvõte

Tabel4. DUET-1ja DUET-2ühendatud 48.nädala andmed Algnäitajad HIV-1RNA 4,8log koopiat/ml 4,8log koopiat/ml mediaanhulk plasmas CD4rakkude 99x106rakku/l 109x106rakku/l mediaanarv Tulemused Kinnitatud mittemääratav viirusehulk (<50HIV-1RNA koopiat/ml)a n (%) Üldine 363(60,6%) 240(39,7%)

de novoENF 109(71,2%) 93(58,5%) Mitte-de novoENF 254(57,0%) 147 (33,0%) <400HIV-1RNA koopiat/mla 428(71,5%) 286(47,4%) n (%) HIV-1RNA log keskmine muutus –0,6 10 –2,25 –1,49 algnäitajast (–0,8; –0,5)c (log koopiat/ml)b CD4-rakkude arvu keskmine muutus +98,2 +72,9 algnäitajast (x106/l)b Igasugune AIDSile viitav haigus ja/või 35(5,8%) 59(9,8%) surm n(%) a Imputeerimine vastavalt TLOVRi algoritmile (TLOVR= Time to Loss of Virologic Response,aeg viroloogilise vastuse kadumiseni). b Mittelõpetanu= imputeerimise viga (NC=F) c Ravi erinevused põhinevad ANCOVA mudeli vähimruutude keskmisel, mis arvestab stratifikatsioonitegureid. P-väärtus <0,0001HIV-1RNA keskmise languse osas; P-väärtus= 0,0006CD4raku hulga keskmise muutuse suhtes. d Usaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; logistilise regressioonimudeli P-väärtus <0,0001, arvestab stratifikatsioonitegureid. e Usaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; P-väärtus= 0,0408. f Usaldusintervall ravivastuste erinevuste kohta; P-väärtus CMH-kontrollkatsest stratifikatsioonifaktorite puhul= 0,0199de novo korral ja <0,0001mitte-de novokorral. Ravi ja ENFi vahel oli oluline seos ning seetõttu tehti peamine analüüs 2ENF-kihi kohta (patsiendid, kes kasutasid ENFi korduvalt või mitte üldse vs. patsiendid, kes kasutasid ENFi de novo). DUET-1ja DUET-2uuringute 48. nädala ühendatud analüüs näitas, et etraviriinirühm ületas platseeborühma sõltumata sellest, kas ENFi kasutati de novo(p= 0,0199) või mitte (p<0,0001). Selle analüüsi tulemused ENF-kihi järgi (48. nädala andmed) on näidatud tabelis4. Etraviriini rühmas jõudis kliinilise tulemusnäitajani (AIDSinadefineeritud haigus ja/või surm) oluliselt vähem patsiente kui platseeborühmas (p= 0,0408). Tabelis5on toodud viroloogilise vastuse (määratletud kui viiruse hulk <50HIV-1RNA koopiat/ml) alarühma analüüsi 48. nädala tulemused viiruse alghulga ning CD4alghulga (ühendatud DUET andmed) põhjal. Tabel5. DUET-1ja DUET-2ühendatud andmed Alarühmad Etraviriin+ BR Platseebo + BR HIV-1RNA algnäitaja <30 000koopiat/ml 75,8% 55,7% ≥30 000ja <100 000koopiat/ml 61,2% 38,5% ≥100 000koopiat/ml 49,1% 28,1% CD4algne hulk (x 106/l) <50 45,1% 21,5% ≥50ja <200 65,4% 47,6% ≥200ja <350 73,9% 52,0% ≥350 72,4% 50,8% Märkus: imputeerimine vastavalt TLOVRi algoritmile (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, aeg viroloogilise vastuse kadumiseni).

Uuringu alguses määratud genotüüp ja fenotüüp ning viroloogiliste tulemuste analüüsid Uuringutes DUET-1ja DUET-2seostati kolme või enama järgneva mutatsiooni olemasolu uuringu alguses –V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ja G190S (etraviriini RAMid) –langenud viroloogilise vastusega etraviriini suhtes (vt tabel6). Need individuaalsed mutatsioonid tekkisid teiste NNRTIRAMide olemasolul. V179F ei esinenud kunagi ilma mutatsioonita Y181C.

Järeldused, mis puudutavad konkreetsete mutatsioonide või mutatsioonimustrite asjakohasust, täienevad lisaandmetega ning resistentsuse testivastuste analüüsil on soovitatav alati arvestada kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

Tabel6. Viirusehulgaga <50HIV-1RNA koopiat/ml uuritavate osakaal 48. nädalal etraviriini RAMide algarvu järgi edutu viiruseraviga populatsioonis DUET-1ja DUET-2uuringutes Etraviriini RAMide Etraviriini rühmad algne hulk* N=549 Kõik vahemikud 63,3% (254/401) 78,4% (109/139) 0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46) 1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51) 2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27) ≥3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15) Kõik vahemikud 37,1% (147/396) 64,1% (93/145) * Etraviriini RAMid= V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Märkus: kõik patsiendid DUET uuringus said taustravi, mis sisaldas darunaviiri/rtv, uuringuarsti valitud NRTId ja vajadusel enfuvirtiidi.

K103N –kõige sagedasem NNRTI mutatsioon uuringu DUET-1ja DUET-2alguses –eksisteerimisel üksinda ei olnud määratletud etraviriini suhtes resistentsust põhjustava mutatsioonina. Veel enam, selle mutatsiooni eksisteerimine üksinda ei mõjutanud etraviriinirühma ravivastust. Lisaandmed on vajalikud, tegemaks järeldusi K103N mõju kohta selle eksisteerimisel kombinatsioonis teiste NNRTIde mutatsioonidega. DUET uuringutest saadud andmed viitavad asjaolule, et algse etraviriini EC kordne muutus (FC) koos järk-järgult kahanevate ravivastustega täheldatuna üle FC 3ja FC 13oli viroloogilist vastusreaktsiooni prognoosivaks faktoriks. FC alarühmad põhinevad valitud patsiendipopulatsioonidel uuringutes DUET-1ja DUET-2ning need pole mõeldud esitama lõplikku kliinilist tundlikkuse määra etraviriini suhtes. Otsene võrdlus proteaasi inhibiitoritega proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud patsientidel (uuring TMC125-C227) TMC125-C227oli esmane, randomiseeritud, aktiivse kontrolliga avatud uuring, kus hinnati etraviriini ohutust ja tõhusust raviskeemis, mis ei ole käesoleva ravimi näidustuseks heaks kiidetud. TMC125-C227uuringus manustati etraviriini (N=59) 2uurija valitud NRTIga (st ilma ritonaviiriga võimendatud PIta) ning võrreldi uurija valitud PI ja 2NRTI kombinatsiooniga (N=57). Uuringu valimisse kuulusid PId varem mittesaanud, kuid NNRTId saanud patsiendid, kellel oli ilmnenud NNRTI resistentsus.

12. nädalal oli viroloogiline vastus suurem kontroll-PI rühmas (–2,2log koopiat/ml alates algväärtusest; n=53) kui etraviriinirühmas (–1,4log koopiast/ml alates algnäitajast; n=40). Erinevus ravirühmade vahel oli statistiliselt oluline.

Nendele uuringutulemustele tuginedes ei soovitata etraviriini kasutada kombinatsioonis N(t)RTIdega ainult patsientidel, kellel puhul NNRTId ja N(t)RTId sisaldava raviskeemi viroloogiline vastus oli ebapiisav.

Lapsed

Eelnevalt ravisaanud lapsed (6-aastased kuni alla 18-aastased) PIANO on ühe rühmaga II faasi uuring, kus hinnati etraviriini farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 101-leelnevalt retroviirusvastast ravisaanud HIV-1 infektsiooniga 6-aastasel kuni alla 18- aastasel lapsel, kes kaalusid vähemalt 16kg. Uuringusse võeti patsiente, kes said stabiilset retroviirusvastast ravi, mille puhul viroloogiline vastus oli kadumas, mille kinnituseks oli HIV-1hulk plasmas ≥ 500HIV-1RNA koopiat/ml. Sõelumisel nõuti viiruse tundlikkuse kontrollimist etraviriini suhtes.

Algtasemel oli HIV-1mediaanhulk plasmas ≥ 3,9log HIV-1RNA koopiat/ml ja CD4rakkude mediaanarv oli algtasemel 385x106rakku/l. Tabel7. Viroloogilised ravivastused (ravikavatsuse analüüs -aeg viroloogilise vastuse kadumiseni (intention to treat –time to loss of virologic response, ITT -TLOVR)), log viiruse hulga muutus võrreldes algtasemega (NC= F), ja CD4 osakaal ja rakkude arvu muutus võrreldes algtasemega (NC= F) 24. nädalaks uuringu TMC125-C213 ja DUET uuringute ühendatud andmete põhjal Uuring TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213 Studies Vanus sõeluuringu ajal 6 kuni 12 kuni 6 kuni ≥18 aastat Ravigrupp <12aastat <18aastat <18aastat ETR Viroloogilised parameetrid Viiruse hulk<50koopiat/ml

24. nädalal, n(%)

Viiruse hulk<400koopiat/ml

24. nädalal, n(%)

≥1 log langus võrreldes 10 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3) algtasemega 24. nädalal, n(%) log viiruse hulga (koopiat/ml) muutus –1,51 (0,13) algtasemest kuni 24. nädalani, –1,68 (–4,3; keskmine(standardviga) ja 0,9) mediaan (vahemik) Immunoloogilised parameetrid CD4 rakkude arvu muutus võrreldes algtasemega (x106 rakku/l), keskmine(standardviga) ja mediaan (vahemik) CD4 rakkude osakaalu muutus võrreldes algtasemega, mediaan (vahemik) N= uuringus osalejate arv, kelle kohta on andmed; n= jälgimiste arv. 48. nädalal oli 53,5%-l kõigist lastest HIV-1 hulk plasmas selline, mida ei olnud TLOVR algoritmi abil võimalik tuvastada (<50 HIV-1RNA koopiat/ml). Laste osakaal, kelle HIV-1 hulk oli <400HIV-1 RNA koopiat/ml, oli 63,4%. HIV-1RNA mediaanhulga muutus algtasemest kuni 48. nädalani oli -1,53log koopiat/ml, ja keskmine CD4rakkude hulga suurenemine võrreldes algtasemega oli 156x106rakku/l.

Varem ravi saanud lapsed (vanuses 1aasta kuni vähem kui6aastat)

TMC125-C234/IMPAACTP1090 on I/IIfaasi uuring, milles hinnatakse INTELENCE’i farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust 20retroviirusvastast ravi varem saanudHIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses2aastat kuni vähem kui 6aastat(kohortI) ja 6retroviirusvastast ravi varem saanudHIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses1aasta kuni vähem kui 2aastat(kohortII). IIIkohorti ei kaasatud ühtegi patsienti(≥2kuud kuni<1aasta). Uuringusse kaasati patsiendid, kelle viroloogiliseltebaõnnestunudretroviirusvastane raviskeemoli kestnudvähemalt8nädalat või kellel oli ravi katkestatud pärast vähemalt 4nädalatning kellel oli anamneesis viroloogiline ebaõnnestumine retroviirusvastase raviskeemi ajal, kui kinnitatud HIV-1 RNA viirusekoormus oli üle 1000koopia/ml, ilma sõeluuringul saadud tõenditeta etraviriini suhtes tekkinud fenotüüpseleresistentsusele.

Tabelis8on kokku võetud viroloogilise ravivastuse tulemused uuringus TMC125-C234/IMPAACTP1090.

Tabel8. Viroloogilised ravivastused(ITT-FDA hetkeseis*) 48.nädalal uuringus TMC125-C234/IMPAACTP1090 Ravieelne Plasma HIV-1 RNA 4,4 log koopiat/ml 4,4 log koopiat/ml CD4+ rakkude arvu mediaan Ravieelse CD4+ protsentuaalne mediaan 48.nädal Viroloogiline ravivastus (plasma viiruskoormus <400HIV-1 RNA koopiat/ml) Plasma HIV-1 RNA muutuse mediaan 48.nädalaks võrreldes -2,31log koopiat/ml -0,665log koopiat/ml ravieelsega CD4+ muutuse mediaan 298,5106rakku/l 0106rakku/l võrreldes ravieelsega (5,15%) (-2,2%) N=patsientide arv ravirühma kohta. * Ravikavatsuslik-FDA hetkeseisu lähenemisviis. Alarühma analüüsid näitasid, et patsientidel vanuses 2kuni vähem kui6aastat oli viroloogiline ravivastus[HIV RNA <400koopiat/ml] 100,0% [6/6] patsientidel, kes neelasid etraviriini tableti tervena,100% [4/4] patsientidel, kes võtsidkombinatsioonis nii vedelikus lahustatudetraviriini kui ka etraviriini terveid tablette, ning 60% [6/10]patsientidel, kes võtsid etraviriini vedelikus lahustatult. Neist 4patsiendist, kellel ei esinenud viroloogilist ravivastust ja kes võtsid etraviriini vedelikus lahustatult, kolmelesines viroloogiline ebaõnnestumine ja probleeme ravi järgimisega, ning üks katkestas ravi enne 48.nädalat ohutusega seotud põhjustel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada INTELENCE’iga läbi viidud uuringute tulemused inimese immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooniga laste ühe või mitme alarühma kohta pediaatriliste uuringute programmi alusel kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Uuring, milles hinnati etraviriini (200mg kaks korda ööpäevas) koos teiste retroviirusvastaste ainetega 15rasedal raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal, näitas, ettäieliketraviriiniekspositsioon oli raseduse ajal üldiselt suurem ja seondumata etraviriini oma väiksem kui sünnitusjärgsel ajal (vt lõik5.2). Selles uuringus ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi emadele või vastsündinutele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etraviriini farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel täiskasvanutel ning täiskasvanutel ja lastel, kes on HIV-1infektsiooni tõttu eelnevalt ravi saanud. Ekspositsioon etraviriinile oli HIV-1infektsiooniga uuritavatel väiksem (35...50%), võrreldes tervetega.

Tabel9. Etraviriini200mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse hinnanguline populatsiooni farmakokineetika HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel (integreeritud andmed III faasi uuringust 48. nädalal)* Parameeter Etraviriin200mg kaks korda ööpäevas AUC (ng•h/ml) 12h Geomeetriline keskmine±standardhälve 4522±4710 Mediaan (vahemik) 4380(458...59084) C (ng/ml) 0h Geomeetriline keskmine±standardhälve 297±391 Mediaan (vahemik) 298(2...4852) * Kõik HIV-1 infektsiooniga osalejad, kes kaasati III faasi kliinilistesse uuringutesse, said osana oma tavapärasest ravist darunaviiri/ritonaviiri annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu on tabelis toodudfarmakokineetiliste parameetrite hinnangud seotud etraviriini farmakokineetiliste parameetrite vähenemisega etraviriini samaaegse manustamise tõttu darunaviiri/ritonaviiriga. Märkus: HIV-1/IIIB-ga nakatatud MT4 rakkude mediaanne EC50suhtes kohandatud valkudega seondumine oli invitro=4ng/ml. Imendumine Etraviriini intravenoosset ravimvormi ei ole ning seetõttu ei ole etraviriini absoluutne biosaadavus teada. Pärast suukaudset manustamist koos toiduga saavutati etraviriini maksimaalne sisaldus plasmas üldjuhul 4tunniga. Tervetel ei mõjutanud samaaegne suukaudse ranitidiini või omeprasooli (st ravimite, mis teadaolevalt tõstavad mao pHd) manustamine etraviriini imendumist. Toidu mõju imendumisele Etraviriini süsteemne ekspositsioon (AUC) vähenes tühja kõhuga manustamisel 50%, võrreldes söögijärgse manustamisega. Seetõttu tuleks INTELENCE’i võtta pärast sööki.

Jaotumine

Etraviriin on ligikaudu 99,9% ulatuses plasmavalkudele seotud, peamiselt albumiinile (99,6%) ja α -happe glükoproteiinile (97,66%...99,02%) in vitro. Etraviriini jaotumist on inimestel uuritud vaid plasma suhtes (mitte tserebrospinaalse vedeliku, genitaaltrakti sekreetide suhtes). Biotransformatsioon

In vitrokatsed inimese maksamikrosoomidega (HLMid) viitavad, et etraviriin läbib peamiselt oksüdatiivse metabolismi maksa tsüstokroomi CYP450 (CYP3A) süsteemi vahendusel ning väiksemas ulatuses CYP2C esindajate vahendusel, millele järgneb glükuronidatsioon. Eritumine

Pärast radiomärgistatud 14C-etraviriini annust oli väljaheitest ja uriinist sedastatav vastavalt 93,7% ja 1,2% manustatud 14C-etraviriini annusest. Muutumatul kujul etraviriini osakaal manustatud annusest oli väljaheites 81,2% kuni 86,4%. Väljaheites sedastatud muutumatul kujul etraviriin on tõenäoliselt imendumata toimeaine. Uriinist muutumatul kujul etraviriini ei avastatud. Etraviriini terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 30...40tundi.

Patsientide erirühmad

Lapsed(1-aastased kuni alla 18-aastased) 122-l eelnevalt ravi saanud HIV-1 infektsiooniga 1-aastasel kuni alla 18-aastasel lapsel läbi viidud etraviriini farmakokineetika uuringus näidati, et kehakaalule vastavate annuste manustamine andis etraviriini plasmakontsentratsiooni, mis oli võrreldav kontsentratsiooniga, mis saavutati etraviriini 200 mg annuse manustamisel täiskasvanutele kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Populatsioonipõhised etraviriini farmakokineetika hinnangud AUC ja C on kokku võetud alltoodud tabelis. Tabel10. Etraviriini farmakokineetilised omadused varem ravi saanud HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 1aasta kuni vähem kui 18aastat (TMC125- C234/IMPAACTP1090 [48nädala analüüs, intensiivne FK] ja PIANO [48nädala analüüs, populatsiooni FK]) Vanusevahemik (aastad) ≥1aasta kuni ≥2aastat kuni 6aastat kuni Parameeter Etraviriin Etraviriin Etraviriin AUC (ng•h/ml) 12h Geomeetriline 3328±3138 3824±3613 3729±4305 keskmine±standardhälve Mediaan (vahemik) 3390 (1148...9989) 3709 (1221...12999) 4560 (62...28865) C (ng/ml) 0h Geomeetriline 193±186 203±280 205±342 keskmine±standardhälve Mediaan (vahemik) 147 (0a...503) 180 (54...908) 287 (2...2276) a Ühel IIkohordi patsiendil oli etraviriini annustamiseelne kontsentratsioon allpool määramispiiri intensiivse FK visiidil. Eakad HIV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et etraviriini farmakokineetika ei ole eri vanuses (18kuni 77aastat, nende seas 6osalejat olid vanuses 65ja vanemad) oluliselt erinev (vt lõigud 4.2ja 4.4). Sugu Meeste ja naiste vahel ei ole olulisi farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Uuringutesse kaasati piiratud arv naisi.

Rass Etraviriini populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel ei näidanud veenvat erinevust etraviriini AUC osas heledanahaliste, latiinode ega mustanahaliste vahel. Teistel rassidel ei ole farmakokineetikat piisavalt uuritud. Maksakahjustus Etraviriin metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi kerge maksakahjustusega(Child-Pugh’ klass A) 8patsienti 8sobitatud kontrolliga ning 8mõõduka maksakahjustusega(Child-Pugh’ klass B) patsienti 8sobitatud kontrolliga, jäi etraviriini mitme annuse farmakokineetiline dispositsioon muutumatuks. Siiski ei ole seondumata ravimi kontsentratsioone hinnatud. Võib eeldada ekspositsiooni suurenemist seondumata ravimile. Mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul ei soovitata annust kohandada, kuid on vajalik ettevaatus. INTELENCE’i ei ole raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) uuritud ja seetõttu ei soovitata kasutada (vt lõigud 4.2ja 4.4).

Kaasuv B-ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon Uuringute DUET-1ja DUET-2populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas B-ja/või C-hepatiidiga HIV-1infektsiooniga patsientidel etraviriini kliirensi langust (mille tagajärjel on võimalik ekspositsiooni suurenemine ja ohutusprofiili muutumine). Silmas pidades piiratud teadaolevaid

andmeid kaasuva B-ja/või C-hepatiidiga patsientidel tuleb nendel patsientidel INTELENCE’i kasutada erilise ettevaatusega (vt lõigud 4.4ja 4.8).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole etraviriini farmakokineetikat uuritud. Massitasakaalu uuringus radioaktiivse 14C-etraviriiniga leiti, et <1,2% manustatud etraviriini annusest eritatakse uriiniga. Uriinis ei sedastatud muutumatul kujul ravimit, mistõttu on neerukahjustuseoodatav mõju etraviriini eliminatsioonile minimaalne. Etraviriin on suurel määral plasmavalkudega seonduvning seetõttu ei ole olulisel määral eemaldatavhemo-või peritoneaaldialüüsi teel (vtlõik4.2).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Uuringus TMC114HIV3015 hinnati 200mg etraviriini kaks korda ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ravimitega 15 rasedal raseduse teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgsel ajal. Täielik etraviriini ekspositsioon pärast 200mg etraviriini manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastase ravi skeemis oli üldiselt suurem raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga (vt tabel11). Erinevused olid vähem väljendunud seondumata etraviriini ekspositsioonis. Naistel, kes said 200mg etraviriini kaks korda ööpäevas, olid sünnitusjärgse ajaga võrreldes raseduse ajal kõrgemad keskmised C , AUC ja C väärtused. Teise ja kolmanda trimestri keskmised väärtused olid nendes parameetrites omavahel võrreldavad. Tabel11. Täielikuetraviriini farmakokineetilised tulemused pärast 200mg etraviriini manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgsel ajal. Etraviriini farmakokineetika Keskmine ± standardhälve (mediaan) C , ng/ml 269±182 (284) 383±210 (346) 349±103 (371) min C , ng/ml 569±261 (528) 774±300 (828) 785±238 (694) max AUC h*ng/ml 5004±2521 (5246) 6617±2766 (6836) 6846±1482 (6028) 12h, a n=9 AUC12h jaoks Iga isik oli iseenda kontrolliks ja isikutevahelise võrdlusega olidtäieliku etraviriini C , C ja AUC väärtused raseduse teise trimestri ajal vastavalt 1,2, 1,4 ja 1,4 korda kõrgemad kui 12h sünnitusjärgsel ajal.Raseduse kolmanda trimestri ajal olid need väärtused vastavalt 1,1, 1,4 ja 1,2 korda kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilisi loomkatseid on etraviriiniga tehtud hiirtel, rottidel, küülikutel ja koertel. Hiirtel olid sihtorganid maks ja hüübimissüsteem. Hemorraagilist kardiomüopaatiat täheldati vaid isashiirtel ning see arvati olevat tekkinud sekundaarsena K-vitamiini puudusest tingitud raskele koagulopaatiale. Rottidel olid sihtorganid maks, kilpnääre ja hüübimissüsteem. Hiirtel oli ekspositsioon samaväärne inimeste sama näitajaga, kuid rottidel väiksem kui soovitatud annuse puhul saavutatud kliiniline ekspositsioon. Koertel täheldati muutusi maksas ja sapipõies ligikaudu 8korda suurema ekspositsiooni puhul kui inimeste ekspositsioon, mida täheldati soovitatud annuste juures (200mg kaks korda ööpäevas). Rottidel tehtud uuringutes ei täheldatud mõju paaritumisele või viljakusele ekspositsiooniväärtustel, mis vastasid inimesele kliiniliselt soovitatud annuste puhul. Etraviriiniga ei täheldatud rottidel ja küülikutel teratogeensust ekspositsioonide puhul, mis vastas inimesele kliiniliselt soovitatud annuste puhustele ekspositsioonidele. Etraviriinil ei olnud mõju järeltulijate arengule laktatsiooni ajal ega selle järel, kui emaslooma ekspositsioon oli inimesele soovitatud kliinilise annuse juures täheldatuga samaväärne.

Etraviriinil ei olnud kartsinogeenset toimet rottidele ja isastele hiirtele. Emastel hiirtel täheldati hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide arvu suurenemist. Emastel hiirtel täheldatud hepatotsellulaarseid leide peetakse üldiselt närilistele spetsiifilisteks, maksaensüümide induktsiooniga seostuvateks, ja nende tähtsus inimestele on piiratud. Suurimates testitud annustes oli etraviriini süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) 0,6-kordne (hiirtel) või 0,2-kuni 0,7-kordne (rottidel), võrreldes inimestel soovitatava raviannuse juures (200mgkaks korda ööpäevas) täheldatuga. In vitroja in vivouuringud etraviriiniga ei viidanud mutageensusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

INTELENCE 25mg tabletid

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Laktoosmonohüdraat

INTELENCE 100mg tabletid

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Laktoosmonohüdraat

INTELENCE 200mg tabletid

Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

INTELENCE 25mg tabletid

2aastat. 8nädalat pärast pudeli avamist.

INTELENCE 100mg tabletid

2aastat.

INTELENCE 200mg tabletid

2aastat. 6nädalat pärast pudeli avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis ja hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge võtke kuivatusainepakikesi pudelistvälja.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

INTELENCE 25mg tabletid

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 120tabletti ja 2kuivatusainepakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga. Igas kartongkarbis on üks pudel.

INTELENCE 100mg tabletid

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 120tabletti ja 3desikandi pakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga. Igas kartongkarbis on üks pudel.

INTELENCE 200mg tabletid

Pudel on suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) plastpudel, mis sisaldab 60tabletti ja 3desikandi pakikest ning on varustatud polüpropüleenist (PP) lapsekindla korgiga. Igas kartongkarbis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Patsiendid, kes ei saa tabletti/tablette tervena neelata võivad tableti(d) klaasitäies vees dispergeerida. Patsienti tuleb järgmiselt juhendada:

• asetage tablett/tabletid 5 ml (1 teelusikatäiesse) vette või vähemalt sellisesse kogusesse vedelikku, mis kataks kogu tableti,
• segage hoolikalt, kuni vesi muutub piimjaks,
• soovi korral võib lisada veel vett või ka apelsinimahla või piima (patsiendid ei tohi panna tablette apelsinimahla või piima sisse enne vee lisamist),
• saadud segu tuleb kohe ära juua,
• seejärel tuleb klaasi mitu korda vee, apelsinimahla või piimaga loputada ja loputamiseks kasutatud vedelik iga kord täielikult ära juua, olla kindel kogu annuse manustamises.

Vedelikus lahustatud INTELENCE’itablett/tabletid tuleb võtta enne teisi retroviirusvastaseid vedelikke, mida võib vaja olla samaaegselt võtta.

Patsienti ja/või tema hooldajat tuleb juhendada, et ta/nad pöörduks(id)ravimit määranud arsti poole, kuipatsientei ole võimeline alla neelama kogu vedelikus lahustatud annust(vt lõik4.4).

Soojade (>40°C) või karboniseeritud jookide kasutamist tuleb vältida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25mg: EU/1/08/468/003 100mg: EU/1/08/468/001 200mg: EU/1/08/468/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. august 2008 Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 23. august 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOAMUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen 04100Borgo San Michele Latina Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõudedasjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mistahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 25mg tabletid etravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 25mg etraviriini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet leiate pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni Mitte kasutada pärast 8nädala möödumist pudeli esmasest avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge võtke kuivatusainepakikesi pudelistvälja.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

intelence 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 25mg tabletid etravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 25mg etraviriini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 100mg tabletid etravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100mg etraviriini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet leiate pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge võtke kuivatusainepakikesi pudelistvälja.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

intelence 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 100mg tabletid etravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100mg etraviriini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

120tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja hoida pudeltihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 200mg tabletid etravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200mg etraviriini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni Mitte kasutada pärast 6nädala möödumist pudeli esmasest avamisest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge võtke kuivatusainepakikesi pudelistvälja.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

intelence 200mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTELENCE 200mgtabletid etravirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200mg etraviriini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis ja hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/468/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED