Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut
ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IMVANEX süstesuspensioon Rõuge- ja ahvirõugevaktsiin (elus muundatud vaktsiiniaviirus Ankara)
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks annus (0,5 ml) sisaldab: Modifitseeritud vaktsiiniaviirus Ankara –Bavarian Nordic elusviirus1, mitte vähem kui 5 × 107 IÜ*
*infektsioossed ühikud 1Toodetud kanaembrüo rakukultuuris
See vaktsiin sisaldab väikeses koguses kanavalk, bensonaas, gentamütsiini ja tsiprofloksatsiin jääke (vt lõik 4.3).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstesuspensioon. Helekollase kuni kahvatuvalge värvusega, selge kuni piimjas suspensioon.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Rõugete, ahvirõugete ja vaktsiiniaviirusest põhjustatud haiguse vastane aktiivne immuniseerimine alates 2 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Selle vaktsiini kasutamine peab toimuma kooskõlas ametlike soovitustega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Esmane vaktsineerimine (isikud, keda ei ole eelnevalt rõugete, ahvirõugete ega vaktsiiniaviiruse vastu vaktsineeritud) Valitud kuupäeval tuleb manustada esimene 0,5 ml annus. Teine 0,5 ml annus tuleb manustada mitte varem kui 28 päeva pärast esimest annust. Vt lõigud 4.4 ja 5.1.
Revaktsineerimine (isikud, keda on eelnevalt rõugete, ahvirõugete ja vaktsiiniaviiruse vastu vaktsineeritud) Revaktsineerimise õige aja väljaselgitamiseks ei ole piisavalt andmeid. Kui revaktsineerimist peetakse vajalikuks, tuleb manustada ühekordne 0,5 ml annus, vt lõigud 4.4 ja 5.1.
Patsientide erirühmad Immuunpuudulikkusega patsientidele (nt HIV-iga nakatunud patsiendid, kes saavad immunosupressiivravi), keda on eelnevalt rõugete, ahvirõugete ja vaktsiiniaviiruse vastu vaktsineeritud, tuleb manustada kaks revaktsineerimisannust. Mitte varem kui 28 päeva pärast esimest tõhustusannust tuleb teha teine revaktsineerimine.
Lapsed IMVANEXi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis
Immuniseerimine tuleb teostada subkutaanse süstena, eelistatult õlavarde.
Manustamisjuhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või jääkide (kanavalk, bensonaas, gentamütsiin ja tsiprofloksatsiin) suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Ülitundlikkus ja anafülaksia
Nagu kõikide süstitavate vaktsiinide puhul, peab vaktsiini manustamise järgselt harva tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni korral olema kiiresti kättesaadav vastav meditsiiniline abi ja järelevalve.
Samaaegsed haigused
Palavikuga kulgeva ägeda haiguse või ägeda infektsiooniga isikutel tuleb immuniseerimine edasi lükata. Kerge infektsioon ja/või väike palavik ei tohiks olla vaktsineerimise edasilükkamise põhjuseks.
Üldised soovitused
IMVANEXi ei tohi manustada intravaskulaarse süstena.
Vaktsiini efektiivsuse piirangud
IMVANEXi rõugete, ahvirõugete ja vaktsiiniaviirusest põhjustatud haiguse vastase kaitsetoime efektiivsust ei ole inimestel uuritud, vt lõik 5.1.
Kõikidel vaktsineeritavatel ei pruugi immuunvastust tekkida.
Revaktsineerimise õige aja väljaselgitamiseks ei ole piisavalt andmeid.
Eelnev IMVANEXiga immuniseerimine võib muuta nahareaktsiooni järgnevalt manustatud paljunemisvõimelisele rõugevaktsiinile, andes tulemuseks vähenenud nahareaktsiooni või selle puudumise, vt lõik 5.1.
Atoopilise dermatiidiga isikud
Atoopilise dermatiidiga isikutel esines vaktsineerimisjärgselt rohkem paikseid ja süsteemseid sümptomeid (vt lõik 4.8).
Immuunpuudulikkusega isikud
Andmeid on saadud HIV-iga nakatunud isikutelt CD4 rakkude arvuga ≥ 100 rakku/µl ja ≤ 750 rakku/µl. Võrreldes tervetega on HIV-iga nakatunud isikutel täheldatud nõrgemat immuunvastust (vt lõik 5.1). Immuunvastuse kohta IMVANEXi kasutamisel immuunpuudulikkusega isikutel andmed puuduvad.
7-päevase vahega manustatud kahe IMVANEXi annuse puhul olid immuunvastused madalamad ning esines rohkem paikseid reaktsioone kui kahe annus puhul, mida manustati 28-päevase vahega. Seetõttu tuleb vältida annustevahelisi intervalle, mis on lühemad kui 28 päeva.
Ärevusega seotud reaktsioonid
Vaktsineerimisega seoses võivad psühhogeense reaktsioonina nõelaga süstimisele tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sh vasovagaalsed reaktsioonid (sünkoop), hüperventilatsioon või stressiga seotud reaktsioonid. Minestuse tagajärjel tekkivate vigastuste ennetamiseks tuleb kindlasti võtta kasutusele ettevaatusabinõud.
Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid teiste vaktsiinide või ravimpreparaatidega ei ole uuritud. Seetõttu tuleb vältida IMVANEXi koosmanustamist teiste vaktsiinidega. Vaktsiini manustamist koos ükskõik millise immuunglobuliiniga, sh vaktsiinia immuunglobuliiniga (VIG), ei ole uuritud ning tuleb vältida.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
IMVANEXi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida IMVANEXi kasutamist raseduse ajal. IMVANEXi manustamist raseduse ajal võib kaaluda ainult juhul, kui võimalik kasu ületab mis tahes potentsiaalse riski emale ja lootele.
Imetamine
Ei ole teada, kas IMVANEX eritub rinnapiima. Ettevaatusena on parem vältida IMVANEXi kasutamist imetamise ajal. IMVANEX’i kasutamist imetamise ajal võib kaaluda vaid juhul, kui võimalik kasu ületab mis tahes potentsiaalsed riskid emale ja lapsele.
Fertiilsus
Loomkatsed ei näidanud tõendeid kahjulikust toimest emas- ega isasloomade fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
IMVANEXi toime kohta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele andmed puuduvad. Lõigus 4.8 mainitud kõrvaltoimed võivad aga mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise
võimet (nt pearinglus).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte IMVANEXi ohutust on hinnatud 22 kliinilises uuringus (21 lõpetatud ja 1 käimasolev kliiniline uuring (POX-MVA-045)), kus rohkem kui 6000-le eelnevalt vaktsiiniaga mitte kokkupuutunud isikule manustati neljanädalase vahega kaks annust vähemalt 5 × 107 IÜ, samas kui 534-le eelnevalt vaktsiiniat ja IMVANEXi saanule manustati ühekordne revaktsineerimisannus.
Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid ja tavalised, vaktsiinidele tüüpilised süsteemsed reaktsioonid, mis olid kerge kuni mõõduka tugevusega ning taandusid ilma sekkumiseta seitsme päeva jooksul pärast vaktsineerimist.
Kõigi vaktsineerimiste (1., 2. või revaktsineerimise) puhul teatati sarnastest kõrvalnähtudest.
Kõrvaltoimete loend tabeli kujul
Kõigis kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete loetlemiseks on kasutatud järgmisi esinemissagedusi.
Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Tabel 1: IMVANEXi kliiniliste uuringute käigus (N = 7992 osalejat) ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 klass kuni < 1/10) < 1/100) kuni < 1/1000) Infektsioonid ja - - nasofarüngiit sinusiit - infestatsioonid ülemiste gripp Vere ja - - lümfadenopaatia - - lümfisüsteemi häired
Ainevahetus- ja - söögiisuhäire - toitumishäired Psühhiaatrilised - - unehäire - - häired Närvisüsteemi peavalu - pearinglus migreen äge perifeerne häired paresteesia perifeerne näonärvi Kõrva ja labürindi - - - vertiigo - kahjustused Südame häired - - - tahhükardia - Respiratoorsed, - - farüngo- orofarüngeaalne - rindkere ja larüngeaalne valu valu mediastiinumi nohu
häired köha Seedetrakti häired iiveldus - kõhulahtisus suukuivus -
Naha ja - - lööve nõgestõbi - nahaaluskoe sügelus naha kahjustused dermatiit värvimuutus
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 klass kuni < 1/10) < 1/100) kuni < 1/1000) Lihaste, luustiku müalgia artralgia lihaste ja seljavalu - ja sidekoe valu luustikujäikus lihasekrambid kahjustused jäsemetes kaelavalu Üldised häired ja valu külmavärinad süstekoha valu -
manustamiskoha süstekohas sõlmed soojenemine kaenlaalustes reaktsioonid punetus süstekohas kaenlaaluste turse eksfoliatsioon süstekohas värvimuutus haiglane olek süstekohas paistetus süstekohas veritsus süstekoha
süstekohas püreksia süstekohas põletik süstekoha hematoom süstekoha ärritus süstekoha kõvenemine süstekohas nahaõhetus paresteesia süstekoha valu rindkeres lööve
sügelus süstekohas väsimus reaktsioon
Uuringud - kehatemperat troponiin I vere -
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 klass kuni < 1/10) < 1/100) kuni < 1/1000) Vigastus, - - - vigastus - mürgistus ja protseduuri tüsistused
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Atoopilise dermatiidiga (AD) isikud Platseebokontrollita kliinilises uuringus, kus IMVANEXi ohutust võrreldi AD-ga ja tervetel isikutel, teatasid AD-ga isikud sagedamini erüteemist (61,2%) ja paistetusest (52,2%) süstekohas kui terved isikud (vastavalt 49,3% ja 40,8%). AD-ga isikutel esines võrreldes tervete isikutega sagedamini ka järgmiseid süsteemseid sümptomeid: peavalu (33,1% vs 24,8%), lihasvalu (31,8% vs 22,3%), külmavärinad (10,7% vs 3,8%), iiveldus (11,9% vs 6,8%) ja väsimus (21,4% vs 14,4%). 7% IMVANEXi kliinilistes uuringutes osalenud AD-ga isikutest koges uuringute jooksul nahaseisundi ägenemist või halvenemist.
Lööve IMVANEX võib esile kutsuda paikseid või rohkem levinud lööbeid. IMVANEXi vaktsineerimisele järgnevad lööbed (0,4%-l osalejatest täheldatud juhud seotud vaktsineerimisega) tekivad tavaliselt esimestel vaktsineerimisele järgnevatel päevadel, on kerge kuni mõõduka tugevusega ning taanduvad üldjuhul tüsistusteta. Lapsed
Noorukid vanuses 12…17 aastat
Uuringu DMID 22-0020 II osa andmed näitavad, et noorukite ja täiskasvanute ohutusprofiilid on sarnased. Uuringu II ossa kaasati 315 noorukit vanuses 12...17 aastat ja 135 täiskasvanut vanuses 18...50 aastat. Kõige sagedam paikne kõrvaltoime oli valu süstekohas (> 70%) ja kõige sagedamad süsteemsed kõrvaltoimed olid väsimus (> 50%) ja peavalu (50%). Reaktogeensus oli noorematel (vanuses 12...14 aastat) ja vanematel (vanuses 15...17 aastat) noorukitel sarnane.
Lapsed vanuses 2 kuni alla 12 aastat IMVANEXi ohutust uuritakse praegu 230 lapsel vanuses 2 kuni 11 aastat käimasolevas II faasi uuringus POX-MVA-045. Selles uuringus (esmane kokkuvõte peamistest andmetest kuni 4. nädalani pärast teist vaktsineerimist) olid teatatud kõrvaltoimete liigid ja esinemissagedused üldjoontes sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Andmebaasi praeguse seisu kohaselt oli kõige sagedam süstekoha reaktsioon valu süstekohas (> 60%) ja kõige sagedam süsteemne kõrvaltoime peavalu (30%).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiin, rõuge- ja ahvirõugevaktsiin, ATC-kood: J07BX01 Efektiivsus loomadel
Ahvilistel läbiviidud uuringud on näidanud, et IMVANEXiga vaktsineerimine kutsus esile immuunvastuse ja kaitsetoime, mis on võrreldav traditsionaalse rõugevaktsiiniga, mida kasutati rõugete elimineerimiseks ja ahviliste kaitsmiseks tõsise haiguse eest, mida seostatakse ahvirõugete viiruse fataalse väljakutsega. Nagu traditsiooniliste rõugevaktsiinide puhul ikka, täheldati ka IMVANEXiga vaktsineeritud ahviliste hulgas märkimisväärset langust nii suremuses kui haigestumuses (viiruskoormus, kaalulangus, rõugete haiguskollete arv jne) võrreldes vaktsineerimata kontroll-loomadega.
Loomkatsed hiirtel on näidanud, et vaktsineerimine IMVANEXiga kaitses hiiri replitseeruvale vaktsiiniaviirusele letaalse ekspositsiooni korral.
Immunogeensus
Serokonversioon vaktsiiniaks vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud tervetel täiskasvanutel ja täiskasvanute erirühmades Vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud isikute uuringusse kaasati nii terved kui ka HIV-nakkuse ja AD-ga isikud, kellele manustati 4-nädalase vahega 2 annust IMVANEXi. Serokonversiooni määrade aluseks vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud isikutel olid vaktsiiniavastase antikeha tiitrid, mis pärast kahe IMVANEXi annuse manustamist olid võrdsed või suuremad kui analüüsi piirväärtus. ELISA ja PRNT serokonversioonid olid järgmised.
Tabel 2. Serokonversiooni määrad vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud tervetel isikutel ja patsientide erirühmades ELISA andmeil SCR - ELISA 7./14. päev1 28. päev1 42. päev1
Uuring N (95% (95% (95% POX-MVA-0052 Terve 183 POX-MVA-0083 POX-MVA-0094 Terve 66 POX-MVA-0112 POX-MVA-0132 Terve 21196
Tabel 3. Serokonversiooni määrad vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud tervetel isikutel ja patsientide erirühmades PRNT andmeil SCR - PRNT 7./14. päev1 28. päev1 42. päev1 Tervislik Uuring N (95% (95% (95% seisund POX-MVA- 45,1 56,7 89,2 Terve 183 0052 (37,7; 52,6) (49,1; 64,0) (83,7; 93,4) Terve 194 POX-MVA- (2,6; 9,8) (18,6; 31,2) (81,0; 91,1) 0083 Atoopiline 5,6 26,8 90,3 dermatiit (3,1; 9,3) (21,4; 32,7) (86,0; 93,6) POX-MVA- 12,1 10,6 82,5 Terve 66 0094 (5,4; 22,5) (4,4; 20,6) (70,9; 90,9) Terve 88 POX-MVA- (5,2; 20,0) (12,9; 31,0) (66,4; 85,9) 0112 15,7 22,5 60,3 HIV 351 POX-MVA- Ei ole Ei ole 99,8 Terve 21196 0132 kohaldatav5 kohaldatav5 (99,5; 99,9) 17./14. päev vastab 1 või 2 nädalale pärast esimest IMVANEXi annust (analüüsi ajapunkt 7. päeval esines ainult uuringutes POX-MVA-008 ja POX-MVA-011; uuringus POX-MVA-005 toimus esimene vaktsineerimisjärgne analüüs 14. päeval); 28. päev vastab 4 nädalale pärast esimest IMVANEXi annust; 42. päev vastab 2 nädalale pärast teist IMVANEXi annust; SCR = serokonversiooni määr; PRNT = plaagi neutralisatsiooni test; ELISA = ensüümne immunosorbenttest, kus antigeeniks on MVA, 2Kogu populatsioon (Full Analysis Set – FAS) (POX-MVA-013: immunogeensusanalüüsi populatsioon (Immunogenicity Analysis Set – IAS)); 3Uuringuplaani kohane populatsioon (Per Protocol Analysis Set – PPS); 4seropositiivsuse määrad, 5 immunogeensusproovi ei võetud, 6 rühmade 1…3 kombinatsioon. Serokonversioon vaktsiiniaks vaktsiiniaga eelnevalt kokkupuutunud tervetel täiskasvanutel ja täiskasvanute erirühmades Serokonversiooni määrade aluseks vaktsiiniaga eelnevalt kokkupuutunud isikutel oli vähemalt kahekordne tõus ravieelsete antikeha tiitrites pärast ühe IMVANEXi annuse manustamist. Tabel 4. Serokonversiooni määrad vaktsiiniaga eelnevalt kokkupuutunud tervetel isikutel ja patsientide erirühmades ELISA andmeil SCR - ELISA 0. päev1 7./14. päev1 28. päev1 42. päev1 Tervislik Uuring N SCR % (95% (95% (95% seisund POX- MVA- Terve 200 - Ei ole kohaldatav 0052 POX- MVA- Terve 61 - Ei ole kohaldatav 0242 POX- Terve 9 - MVA- 0112 HIV 131 -
Tabel 5. Serokonversiooni määrad vaktsiiniaga eelnevalt kokkupuutunud tervetel isikutel
ja patsientide erirühmades PRNT andmeil SCR - PRNT 0. päev1 7./14. päev1 28. päev1 42. päev1 Tervislik Uuring N SCR % (95% (95% (95% seisund POX- MVA- Terve 200 - Ei ole kohaldatav 0052 POX- MVA- Terve 61 - Ei ole kohaldatav 0242 POX- Terve 9 - MVA- 0112 HIV 131 - 10. päev vastab IMVANEXiga vaktsineerimise päevale; 7./14. päev vastab 1 või 2 nädalale pärast esimest IMVANEXi annust (esimene vaktsineerimisjärgne analüüs 7. päeval uuringus POX-MVA-011; uuringutes POX-MVA-005 ja POX- MVA-024 14. päeval); 28. päev vastab 4 nädalale pärast IMVANEXiga vaktsineerimist; SCR = serokonversiooni määr; 2Kogu populatsioon (Full Analysis Set – FAS): PRNT = plaagi neutralisatsiooni test; ELISA = ensüümne immunosorbenttest, kus antigeeniks on MVA. Pikaajaline immunogeensus vaktsiiniale täiskasvanutel Vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud isikute esmasele IMVANEXiga vaktsineerimisele järgnenud 24-kuulist perioodi hõlmavate pikaajalise immunogeensuse uuringute piiratud andmed on järgmised. Tabel 6. Serokonversiooni määrad vaktsiiniaga eelnevalt mitte kokkupuutunud tervetel isikutel 24 kuu jooksul ELISA ja PRNT andmeil Kuu N SCR % GMT SCR % GMT 2 178 98,9 328,7 86,0 34,0 6 178 73,0 27,9 65,2 7,2 24* 92 71,7 23,3 5,4 1,3 ELISA = ensüümne immunosorbenttest, kus antigeeniks on MVA; GMT = tiitri geomeetriline keskmine; N = spetsiifilises uuringurühmas osalenute arv; PRNT = plaagi neutralisatsiooni test; SCR = serokonversiooni määr. *esindab seropositiivsuse määrasid. Revaktsineerimisannus täiskasvanutel Kaks kliinilist uuringut on näidanud, et IMVANEX suudab võimendada olemasolevat immunoloogilist mäluvastust vaktsiiniale, mis kutsuti esile kas ammu manustatud litsentseeritud rõugevaktsiiniga või kaks aastat pärast IMVANEXi.
Tabel 7. Serokonversiooni määrad pärast revaktsineerimisannust ELISA ja PRNT andmeil
Esmane immuniseerimine 2 IMVANEXi annust 92 72 23 75 100 738 100 1688 Litsentseeritud rõugevaktsiin 2 IMVANEXi annust 92 5,4 1 75 92 54 99 125 Litsentseeritud rõugevaktsiin 10. päev vastab IMVANEXiga revaktsineerimise päevale (eelrevaktsineerimine); 7. ja 14. päev vastavad 1 või 2 nädalale pärast IMVANEXiga revaktsineerimist; N = spetsiifilises uuringurühmas osalenute arv; ELISA = ensüümne immunosorbenttest, kus antigeeniks on MVA; PRNT = plaagi neutralisatsiooni test; S+ = seropositiivsuse määr; GMT = tiitri geomeetriline keskmine. Immunogeensus ja vaktsiinist ACAM2000 tingitud reaktsiooni leevenemine tervetel täiskasvanutel IMVANEXi toimet võrreldi (provokatsioonikatse) vaktsiiniga ACAM2000 (teise põlvkonna nõrgestatud elus rõugevaktsiin, mis on toodetud rakukultuuris ja litsentseeritud USAs) randomiseeritud, avatud, mittehalvemuse kliinilises uuringus tervetel täiskasvanutel (USA sõjaväelased) vanuses 18…42 aastat, kes ei olnud varem rõugevaktsiini saanud (uuring POX-MVA- 006). Kokku randomiseeriti 433 osalejat suhtes 1 : 1 saama kas kaks annust IMVANEXi, millele järgnes vaktsiini ACAM2000 üksikannus neljanädalaste intervallidega, või vaktsiini ACAM2000 üksikannuse. Vaktsiini ACAM2000 manustamiseks kasutati skarifitseerimist.
Esimese esmase kaastulemusnäitaja hindamiseks võrreldi vaktsiiniaspetsiifiliste neutraliseerivate antikehade kontsentratsioone visiitidel, kus oli saavutatud maksimaalsed kontsentratsioonid (IMVANEXi puhul 42. päeval pärast esimest vaktsineerimist, kui osalejad said kaks annust tavapärase vaktsineerimiskava kohaselt, ja vaktsiini ACAM2000 puhul 28. päeval). IMVANEXi toimel oli neutraliseerivate antikehade maksimaalne geomeetriline keskmine tiiter (geometric mean titer, GMT) 153,5 (n = 185; 95% CI 134,3; 175,6), mis oli mittehalvem pärast vaktsiiniga ACAM2000 skarifitseerimist saavutatud GMT väärtusest 79,3 (n = 186; 95% CI 67,1; 93,8).
Teise esmase kaastulemusnäitajaga hinnati seda, kas enne vaktsiini ACAM2000 manustamist leeveneb IMVANEXiga vaktsineerimise (n = 165) tulemusena nahareaktsioon (mõõdetuna kahjustatud ala maksimaalse pindalana mm2-s) vaktsiinile ACAM2000 (n = 161). 13. kuni 15. päeval oli neil osalejatel, kellele manustati vaktsiini ACAM2000, maksimaalse kahjustatud ala mediaanpindala 75 mm2 (95% CI 69,0; 85,0) ja neil, kes said IMVANEXi, oli see 0,0 (95% CI 0,0; 2,0).
Vaktsiini efektiivsus täiskasvanutel
Tegelikes tingimustes tehtud vaatlusuuringutes, mis viidi läbi (kohalike soovituste kohaselt) vaktsineerimist vajavatel isikutel, täheldati, et vaktsiini efektiivsus ahvirõugete vastu tekkis hiljemalt 14 päeva pärast vaktsineerimista, vaktsiini kohandatud efektiivsus pärast ühte IMVANEXi annust jäi vahemikku 35% kuni 89% ja pärast kahte IMVANEXi annust vahemikku 66% kuni 90%.
Tabel 8. Vaktsiini efektiivsus vähemalt 14 päeva pärast vaktsineerimista
Uuringu ülesehitus Vaktsineerimis- Riik efektiivsus (% efektiivsus (% Periood strateegia juhtkontrolluuring 77% 89% aug 2022...märts 2023 (60...87) (56...97) juhtkontrolluuring 36% 66% aug 2022...nov 2022 (22...47)* (47...78)* retrospektiivne Ameerika 81% 83% kohortuuring PrEP/PEP Ühendriigid (64...90)* (28...96)* mai 2022...dets 2022 hõlmatusuuring 86% 90% juuli 2022...okt 2022 (83...89)* (86...92)* juhtkontrolluuring 68% 89% juuni 2022...dets 2022 (25...87)* (44...98)* retrospektiivne kohortuuring PrEP – juuli 2022...dets 2022 Hispaania prospektiivne kohortuuring PEP – mai 2022...aug 2022 juhtkontrolluuring 35% (–2...59) Kanada PrEP – juuni 2022...sept 2022 65% (1...87)*** hõlmatusuuring 78% ÜK PrEP – juuli 2022...dets 2022 (54...89)** Märkus. Kõik andmed on kohandatud andmed vaktsiini efektiivsuse kohta subkutaansel manustamisel, kui ei ole märgitud teisiti. * Hõlmab nii subkutaanse kui ka intradermaalse manustamise. ** Kohandamata andmed vaktsiini efektiivsuse kohta. *** Põhineb indiviiditasandi andmetel täiendatuna riskikäitumise küsimustiku vastustega. a PEP manustati ≤ 14 päeva pärast ekspositsiooni. Mõju hospitaliseerimisele Ameerika Ühendriikides 2022. a maist kuni 2023. a maini läbi viidud seireuuringus leiti, et IMVANEX vähendab ahvirõugete tõttu hospitaliseerimise riski. Võrreldes ahvirõugeid põdevate vaktsineerimata patsientidega, oli haiglaravile sattumise šanss pärast ühte IMVANEXi annust 0,27 (95% CI; 0,08...0,65) ja pärast kahte IMVANEXi annust 0,20 (95% CI; 0,01...0,90). Hinnanguline suhtelise riski vähenemine oli pärast ühte IMVANEXi annust 73% ja pärast kahte IMVANEXi annust 80%. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada IMVANEXiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta rõugete, ahvirõugete ja vaktsiiniaviirusest põhjustatud haiguse ärahoidmise eesmärgil teostatava rõugete, ahvirõugete ja vaktsiiniaviirusest põhjustatud infektsiooni ja haiguse vastase aktiivse immuniseerimise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Uuring noorukitel vanuses 12…17 aastat (DMID 22-0020 II osa) Uuring DMID 22-0020 oli Ameerika Ühendriikides läbi viidud avatud mitmekeskuseline II faasi uuring, millel oli kaks eesmärki:
- hinnata vaktsiiniannuste kokkuhoiu strateegiat, milles kasutatakse täiskasvanute intradermaalset vaktsineerimist, et pikendada piiratud varude jätkumist globaalse tervishoiukriisi ajal (uuringu DMID 22-0020 I osa – randomiseeritud);
- hinnata vaktsiini ohutust ja immunogeensust noorukitel vanuses 12...17 aastat, et hõlmata vaktsineerimiseks sobilikku populatsiooni ka noorukid (uuringu DMID 22-0020 II osa).
Osalejad, noorukid vanuses 12...17 aastat ja täiskasvanud vanuses 18...50 aastat, said kaks IMVANEXi 0,5 ml tavaannuse subkutaanset süstet – 1. ja 29. uuringupäeval (28-päevase vahega) – ning neid jälgiti pärast teist annust kokku 365 päeva jooksul.
Esmane tulemusnäitaja oli vaktsiiniaspetsiifiliste neutraliseerivate antikehade tiiter PRNT põhjal 2 nädalat pärast IMVANEXi vaktsiini teise annuse manustamist. Esmase analüüsi jaoks kombineeriti uuringu I osast täiskasvanud osalejate andmed, keda oli standardskeemi kohaselt vaktsineeritud, II osa täiskasvanute andmetega (211 osalejat) ning võrreldi neid II osa noorukite tulemustega (315 osalejat). Mittehalvemus loeti tõendatuks, kui GMT suhte 95% usaldusvahemiku alumine piir oli vähemalt 0,67. Esmane analüüs näitas vaieldamatult, et noorukite immuunvastus ei olnud halvem täiskasvanute koondrühma omast, nagu nähtub allolevast tabelist.
Tabel 9. Vaktsiiniaspetsiifilise PRNT esmase hüpoteesi testimine 2 nädalat pärast teist vaktsineerimist, modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon
Statistiline Noorukid Täiskasvanute mõõtühik (II osa) koondandmed n 304 208 GMT 470,3 293,2 (95% (422,3; 523,8) (249,8; 344,2) usaldusvahemik) GMTR Ei ole kohaldatav 1,60 (95% (1,32; 1,95) usaldusvahemik) p-väärtusa Ei ole kohaldatav < 0,001
Usaldusvahemiku arvutamisel kasutati GMT jaoks Studenti t-jaotust ja GMTR jaoks Welchi-Satterthwaite t-testi; GMT = tiitrite geomeetriline keskmine (geometric mean titer); GMTR = noorukite ja täiskasvanute tiitrite suhte geomeetriline keskmine (geometric mean titer ratio); N = osalejate arv modifitseeritud ravikavatsuslikus populatsioonis; n = osalejate arv, kelle kohta olid antud ajapunktis andmed olemas; PRNT = lüüsilaike vähendava neutralisatsiooni test. a Kahe valimiga ja ebavõrdsete muutujatega (mittehalvemuse marginaal 0,67; kahepoolne I tüüpi vea määr 0,05) t-test kontrollimaks nullhüpoteesi, mille järgi noorukite humoraalne immuunvastus ei ole antud ajapunktis vaktsiiniaspetsiifilise PRNT GMT põhjal halvem täiskasvanute omast. b Esmases analüüsis kombineeriti võrdlusrühma andmeteks uuringu I osa 3. rühma täiskasvanute, kes said subkutaanselt MVA-BN-i, andmed uuringu II osa täiskasvanute andmetega. Enamikul osalejaist modifitseeritud ravikavatsuslikus populatsioonis oli serokonversioon 43. päevaks toimunud (99,0%-l noorukitest ja 97,7%-l täiskasvanutest). Pikaajalised serokonversiooni määrad olid 210. päeval 82,9% noorukitest ja 54,6% täiskasvanutest ning 394. päeval 81,5% noorukitest ja 46% täiskasvanutest. Uuring lastel vanuses 2 kuni alla 12 aastat (POX-MVA-045) See on praegu toimuv avatud II faasi uuring IMVANEXi immunogeensuse ja ohutuse hindamiseks 230 tervel lapsel vanuses 2 kuni 11 aastat võrreldes 230 terve täiskasvanuga vanuses 18 kuni 50 aastat. Osalejad said 1. ja 29. uuringupäeval (28-päevase vahega) kaks IMVANEXi 0,5 ml tavaannuse subkutaanset süstet ning neid jälgitakse pärast teist annust kokku 365 päeva jooksul.
Esmane tulemusnäitaja oli vaktsiiniaspetsiifiliste neutraliseerivate antikehade tiiter PRNT põhjal 2 nädalat pärast IMVANEXi vaktsiini teise annuse manustamist. Esmane analüüs näitas, et kaasatud laste immuunvastus ei olnud halvem täiskasvanud osalejate omast, kuna GMT suhte kahepoolse 95% usaldusvahemiku alumine piir ületas eelnevalt kindlaksmääratud mittehalvemuse piiri 0,667.
Tabel 10. Vaktsiiniaspetsiifiliste neutraliseerivate antikehade tiiter PRNT põhjal 2 nädalat pärast teist vaktsineerimist (immunogeensuse hindamiseks sobilik populatsioon)
Statistiline mõõtühik Lapsed (vanuses 2 kuni 11 aastat) Täiskasvanud
n 70 157 227 224
GMTa 618,1 488,7 525,4 205,9 (95% usaldusvahemik) (511,5; 746,8) (440,8; 541,8) (479,0; 576,3) (180,4; 235,0) GMT suhe 3,002 2,374 2,552 (lapsed/täiskasvanud)b (95% usaldusvahemik) GMT = tiitrite geomeetriline keskmine (geometric mean titer); LCL = usaldusvahemiku alumine piir (lower confidence limit); LLOQ = alumine määramispiir (lower limit of quantification); NAb = neutraliseeriv antikeha (neutralizing antibody); N = osalejate arv rühmas; n = olemasolevate tulemustega osalejate arv; PRNT = lüüsilaike vähendava neutralisatsiooni test (plaque reduction neutralization test); UCL = usaldusvahemiku ülemine piir (upper confidence limit); a = aastat. a Alla LLOQ jäävaid analüüsi tulemusi kasutatakse arvutustes väärtusega ½ × LLOQ (st 10). Määratluse kohaselt jäävad selles populatsioonis kõigi osalejate uuringueelsed tulemused alla LLOQ. b GMT puhul võrreldakse iga laste rühma (vanuses 2...5 aastat, 6...11 aastat ja kõik kokku) täiskasvanute kohordiga. Keskmiste erinevust hinnatakse logaritmilisel skaalal Studenti t-testi abil, rakendades Satterthwaite’i korrektsiooni kümnendlogaritmitud (log10) neutraliseerivate antikehade tiitrite tulemustele. Seejärel teisendatakse keskmiste erinevus eksponentsiaalfunktsiooni abil tagasi algsele skaalale, mille tulemusena saadakse hüpoteesi testimisel järelduse tegemiseks vajalik suhe. Vaktsiiniaspetsiifiliste neutraliseerivate antikehade serokonversiooni teisesel analüüsil oli 2 nädalat pärast teist vaktsineerimist mõlemas kahest laste rühmast 100%-l ja täiskasvanud osalejatest 97,3%-l toimunud serokonversioon. Erandlikud asjaolud Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Ei kohaldata.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvtoksilisuse, paikse tolerantsuse, naiste fertiilsuse, embrüo-loote ja postnataalse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Trometamool Naatriumkloriid Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat temperatuuril -20 °C +/-5 °C 5 aastat temperatuuril -50 °C +/-10 °C
9 aastat temperatuuril -80 °C +/-10 °C Pärast ülessulatamist võib vaktsiini säilitada lubatud kõlblikkusaja jooksul pimedas, temperatuuril
2 C...8 °C, kuni 2 kuud enne kasutamist. Ülessulatatud viaali ei tohi uuesti külmutada.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida sügavkülmas (temperatuuril -20 °C +/-5 °C või -50 °C +/-10 °C või -80 °C +/-10 °C). Kõlblikkusaeg sõltub säilitamistemperatuurist. Vaktsiini võib säilitada lubatud kõlblikkusaja jooksul lühiajaliselt külmikus, temperatuuril 2 C...8 °C, kuni 2 kuud enne kasutamist. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
0,5 ml suspensioon punnkorgiga (bromobutüülkummi) viaalis (I tüüpi klaas).
Pakendi suurused: 1 üheannuseline viaal, 10 üheannuselist viaali või 20 üheannuselist viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Enne kasutamist lasta viaalil soojeneda temperatuurini vahemikus 8 C...25 °C. Enne kasutamist tuleb viaali vähemalt 30 sekundi jooksul õrnalt loksutada.
Pärast ülessulatamist on IMVANEX helekollase kuni kahvatuvalge värvusega, selge kuni piimjas suspensioon. See võib sisaldada helekollaseid kuni kahvatuvalgeid hõljumeid.
Suspensiooni tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvimuutuse osas. Juhul kui on märgata viaali kahjustusi, võõrosakesi ja/või kõrvalekallet füüsikalisest aspektist, visake vaktsiin ära. Süstimiseks tõmmatakse 0,5 ml annus süstlasse. Üks viaal on ühekordseks kasutamiseks.
Kasutamata vaktsiin või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Bavarian Nordic A/S Philip Heymans Alle 3 DK-2900 Hellerup Taani
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/855/001 EU/1/13/855/002
EU/1/13/855/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. juuli 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS
A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII
KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
Bavarian Nordic A/S Hejreskovvej 10 A, Kvistgård, 3490, Taani
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Bavarian Nordic A/S Hejreskovvej 10 A, Kvistgård, 3490, Taani
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
- Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine
Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA
JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa
hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Number Kirjeldus Kuupäev SOB-002 Ohutuse ja efektiivsuse piisava monitoorimise tagamiseks Olekuaruanne tuleb peab müügiloa hoidja tegema järgmise uuringu, kus esitada iga-aastase kogutakse andmeid IMVANEX’i kasutamisest ümberhindamise profülaktilise vaktsiinina ja/või ringleva rõugeviiruse raames taastekke korral.
SOB-005 IMVANEXi ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise Olekuaruanne tuleb tagamiseks aktiivses immuniseerimises rõugete ja esitada iga-aastase vaktsiiniaviiruse põhjustatud haiguste vastu peab müügiloa ümberhindamise hoidja igal aastal esitama aruanded IMVANEXi ohutust ja raames efektiivsust puudutava mis tahes uue teabe kohta.
SOB-006 IMVANEXi ohutusteabe täiendavaks kirjeldamiseks lastel 31. juuli 2027 vanuses 2 kuni 11 aastat peab müügiloa hoidja esitama kliinilise uuringu lõpparuande uuringu POX-MVA-045 kohta:
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PAKEND 1 VIAALIGA PAKEND 10 VIAALIGA PAKEND 20 VIAALIGA
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IMVANEX süstesuspensioon Rõuge- ja ahvirõugevaktsiin (elus modifitseeritud vaktsiiniaviirus Ankara)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 annuse (0,5 ml) tiiter on vähemalt 5 × 107 IÜ (IÜ = infektsioossed ühikud)
3. ABIAINED
Trometamool Naatriumkloriid Süstevesi Lisateabe saamiseks vt infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstesuspensioon.
1 üheannuseline viaal. 10 üheannuselist viaali. 20 üheannuselist viaali.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Subkutaanne. Üles sulatada toatemperatuuril (15 °C…25 °C). Viaali tuleb vähemalt 30 sekundi jooksul õrnalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Lisateabe saamiseks skannige kood või külastage veebisaiti https://imvanex.qrdoc.bavarian- nordic.com Tuleb lisada QR-kood
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP (-20 °C +/-5 °C): EXP (-50 °C +/-10 °C): EXP (-80 °C +/-10 °C):
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida sügavkülmas (temperatuuril -20 °C +/-5 °C või -50 °C +/-10 °C või -80 °C +/-10 °C), valguse eest kaitstult. Kõlblikkusaeg sõltub säilitamistemperatuurist. Lisateavet ülessulatamise, kõlblikkusaja ja säilitamise kohta vt infolehest.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Bavarian Nordic A/S Philip Heymans Alle 3 DK-2900 Hellerup Taani
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/855/001 EU/1/13/855/002 EU/1/13/855/003
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
IMVANEX süstevedelik Rõuge- ja ahvirõugevaktsiin s.c.
2. MANUSTAMISVIIS
Subkutaanne
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP (-20 °C +/-5 °C): EXP (-50 °C +/-10 °C): EXP (-80 °C +/-10 °C):
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1 annus (0,5 ml)