Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tabletid Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1mg aksitiniibi.
Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3mg aksitiniibi.
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5mg aksitiniibi.
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7mg aksitiniibi.
Teadaolevat toimet omav abiaine:
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tablett Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 33,6mg laktoosmonohüdraati. Inlyta 3mg õhukese polümeerikattegatablett Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35,3mg laktoosmonohüdraati.
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tablett Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 58,8mg laktoosmonohüdraati.
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tablett Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 82,3mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane ovaalne õhukese polümeerikattegatablett, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ja teisel küljel „1XNB“.
Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ja teisel küljel „3XNB“.
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane kolmnurkne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“jateisel küljel„5XNB“.
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane teemandikujuline õhukese polümeerikattega tablett,mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ja teisel küljel „7XNB“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Inlyta on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel eelnev ravi sunitiniibi või tsütokiinidega ei ole andnud tulemusi.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Inlytaga peab läbi viima vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.
Annustamine Soovitatav aksitiniibi annus on 5mg kaks korda ööpäevas.
Ravi tuleb jätkata seni, kuni saavutatakse kliiniline kasu või kuni ilmneb talumatu toksilisus, mida ei saa kontrolli alla teiste ravimite või annuse kohandamisega.
Kui patsient oksendab või jääb annus vahele, ei tohi lisaannust võtta. Järgmine annus tuleb võtta ettenähtud ajal.
Annuse kohandamine Annusesuurendamist või vähendamist soovitatakse individuaalse ohutuse ja taluvuse alusel. Patsientidel, kes taluvad aksitiniibi algannust 5mg kaks korda ööpäevas ilma kõrvaltoimeteta, mis on suuremadkui aste 2 [st ilma tõsiste kõrvaltoimeteta, CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versiooni 3.0 kohaselt] kahel järjestikusel nädalal, võib annust suurendada kuni 7mg kaks korda ööpäevas juhul, välja arvatud kui patsiendi vererõhk ei ole kõrgem kui 150/90mmHg või kui patsient saab hüpertensioonivastast ravi. Seejärel võib samade kriteeriumite alusel suurendada annust maksimaalselt 10mg kaks korda ööpäevas nendel patsientidel, kes taluvad aksitiniibi annust 7mg kaks korda ööpäevas.
Mõne kõrvaltoime kontrollimine võib vajada aksitiniibravi ajutist või püsivat lõpetamist ja/või annuse vähendamist (vt lõik 4.4). Kui annuse vähendamine on vajalik, võib annust vähendada kuni 3mg kaks korda ööpäevas ja edasi kuni 2mg kaks korda ööpäevas.
Annust ei pea kohandama patsiendi vanuse, rassi, soo ega kehakaalu alusel.
Koosmanustamine tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega Aksitiniibi ja tugevate CYP3A4/5 inhibiitorite koosmanustamine võib suurendada aksitiniibi plasmakontsentratsioone(vt lõik4.5). Soovitatav on valida teine sarnase toimega ravim, millel puudub või on minimaalne CYP3A4/5 inhibeeriv toime.
Kuigi ei ole uuritud aksitiniibi annuse kohandamist tugevaid CYP3A4/5inhibiitoreid saavatel patsientidel, on soovitatav tugevate CYP3A4/5inhibiitorite koosmanustamisel vähendada aksitiniibi annust ligikaudupoole võrra (nt algannuse 5mg kaks korda ööpäevas võib vähendada 2mg kaks korda ööpäevas). Mõne kõrvaltoime kontrollimine võib vajada aksitiniibravi ajutist või püsivat lõpetamist (vt lõik4.4). Kui tugeva inhibiitori koosmanustamine lõpetatakse, tuleb kaaluda aksitiniibi sellise annuse taaskasutamist, mis eelnes tugeva CYP3A4/5inhibiitori kasutamisele (vt lõik4.5).
Koosmanustamine tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega Aksitiniibi koosmanustamine tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega võib vähendada aksitiniibi plasmakontsentratsioone (vt lõik4.5). Soovitatav on valida teine sarnase toimega ravim, millel puudub või on minimaalne CYP3A4/5 indutseeriv toime.
Kuigi ei ole uuritud aksitiniibi annuse kohandamist tugevaid CYP3A4/5indutseerijaid saavatel patsientidel, on soovitatav tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega koosmanustamisel järk-järgult suurendada aksitiniibi annust. On teatatud, et suure annuse CYP3A4/5 indutseerijate manustamisel on saavutatud maksimaalne induktsioon ühe nädala jooksul. Kui suurendatakse aksitiniibi annust, tuleb patsienti hoolikalt jälgida võimaliku toksilisuse suhtes. Mõne kõrvaltoime kontrollimine võib vajada aksitiniibravi ajutist või püsivat lõpetamist ja/või annuse vähendamist (vt lõik4.4). Kui tugeva indutseerijaga koosmanustamine lõpetatakse, tuleb kaaluda aksitiniibi sellise annuse taaskasutamist, mis eelnes tugeva CYP3A4/5 indutseerija kasutamisele (vt lõik4.5).
Patsientide erirühmad
Eakad (≥65 eluaastat) Annust ei ole vaja kohandada (vt lõigud4.4 ja 5.2).
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik5.2). Andmed aksitiniibravi kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <15ml/min, puuduvad.
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassA) patsientidel ei ole vaja aksitiniibi annust kohandada. Aksitiniibi annuse vähendamine on soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klassB) (nt algannus 5mg kaks korda ööpäevas vähendada 2mg kaks korda ööpäevas). Aksitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klassC) ja seetõttu ei tohi nendel patsientidel seda kasutada (vt lõigud4.4 ja 5.2). Lapsed Inlytaohutust ja efektiivsust lastel ja noorukitel alla 18 aasta ei ole hinnatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis Aksitiniib on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta suu kaudu kaks korda ööpäevas ligikaudu12tunnise vahega kas toiduga või ilma (vt lõik5.2). Needtuleb neelata tervelt koos klaasi veega.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus aksitiniibi või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Allpool kirjeldatud spetsiifilisi kõrvaltoimeid tuleb jälgida enne ja perioodiliselt ravi ajal aksitiniibiga.
Südamepuudulikkuse juhud Kliinilistes uuringutes aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel teatati südamepuudulikkuse juhtudest (sealhulgas südamepuudulikkus, kongestiivne südamepuudulikkus, kardiopulmonaarne puudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon ja parema vatsakese puudulikkus) (vt lõik4.8).
Südamepuudulikkuse nähtusid või sümptomeid tuleb aksitiniibravi kestel perioodiliselt jälgida. Südamepuudulikkuse ravimiseks võib olla vajalik aksitiniibravi ajutine katkestamine või alaline lõpetamine ja/või annuse vähendamine.
Hüpertensioon Kliinilistes uuringutes aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel teatati väga sageli hüpertensioonist (vt lõik4.8).
Kontrolligakliinilises uuringus oli keskmine hüpertensiooni (süstoolne rõhk >150mmHg või diastoolne rõhk >100mmHg) algusaeg esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist aksitiniibiga ja vererõhu tõus oli jälgitav juba 4. päeval pärast ravi algust aksitiniibiga.
Vererõhk peab enne ravi alustamist aksitiniibiga olema kontrolli all. Patsientetuleb hüpertensiooni suhtes jälgida ja vajaduse korral kasutada antihüpertensiivset ravi. Kui hüpertensioon püsibhoolimata antihüpertensiivsete ravimite kasutamisest, tuleb aksitiniibi annust vähendada. Kui patsiendil areneb raske hüpertensioon, tuleb ravi aksitiniibiga ajutiselt katkestada ja alustada uuesti väiksema annusega, kui patsient on normotensiivne. Kui ravi aksitiniibiga katkestatakse, tuleb antihüpertensiivset ravi saavaid patsiente jälgida hüpotensiooni tekke suhtes (vt lõik4.2).
Raske või püsiva arteriaalse hüpertensiooni ning sümptomite puhul, mis viitavad pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vt allpool), tuleb kaaluda diagnostilist aju magnetresonantstomograafiat (MRT).
Kilpnäärme talitluse häired Kliinilistes uuringutes teatati sageli aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel hüpotüreoidismi ja vähemal määral hüpertüreoidismi (vt lõik4.8).
Kilpnäärme talitlust tuleb ravi ajal aksitiniibiga jälgida enneravi algust ja hiljem perioodiliselt. Hüpo- või hüpertüreoidismi tuleb ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt, et säilitada eutüreoidne seisund.
Arteriaalse emboolia ja tromboosi juhud Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on täheldatud arteriaalse emboolia ja tromboosi juhte (sealhulgas mööduv isheemiaatakk, müokardiinfarkt, ajuinsult ja silma võrkkesta arteri oklusioon) (vt lõik4.8). Aksitiniibi tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esineb nende seisundite tekkeoht või neil on juba neid seisundeid esinenud. Aksitiniibi ei ole uuritud patsientidel, kellel on eelneva 12kuu jooksul esinenud embooliat ja tromboosi.
Venoosse emboolia ja tromboosi juhud Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud venoosse emboolia ja tromboosi juhte (sealhulgas kopsuemboolia, süvaveenitromboos ja silma võrkkesta veeni oklusioon/tromboos) (vt lõik4.8).
Aksitiniibi tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esineb nende seisundite tekkeoht või on juba neid seisundeid esinenud. Aksitiniibi ei ole uuritud patsientidel, kellel on eelneva 6kuu jooksul esinenud venoosset embooliat ja tromboosi.
Hemoglobiini või hematokriti väärtuste tõus Ravi ajal aksitiniibiga võib tekkida hemoglobiini või hematokriti väärtuste tõus (vt lõik4.8, polütsüteemia). Erütrotsüütide osakaalu suurenemine võib suurendada emboolia ja tromboosi ohtu.
Hemoglobiini ja hematokriti väärtusi tuleb ravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem perioodiliselt. Kui hemoglobiin ja hematokriti väärtused tõusevad üle normväärtuse,tuleb patsiente ravida standardse meditsiinipraktika kohaselt, et langetada hemoglobiin ja hematokrit rahuldava tasemeni.
Hemorraagia Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud hemorraagiajuhtudest (vt lõik4.8).
Aksitiniibi ei ole uuritud patsientidel, kellel on ravimata ajumetastaasidevõi hiljutise aktiivse gastrointestinaalse verejooksutunnused, ning sedaei tohi neil kasutada. Kui veritsus nõuab meditsiinilist sekkumist, tuleb ravi aksitiniibiga ajutiselt katkestada.
Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Inlyta kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.
Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsioonist ja fistulite tekkimisest (vt lõik4.8).
Seedetrakti perforatsiooni või fistuli sümptomeid tuleb ravi ajal aksitiniibiga perioodiliselt jälgida.
Haavade paranemisega seotud tüsistused Ametlikke uuringuid aksitiniibi toimest haavade paranemisele ei ole tehtud.
Ravi aksitiniibiga tuleb katkestada vähemalt 24tundi enne plaanilist operatsiooni. Aksitiniibravi jätkamise otsus operatsiooni järel peab põhinema haavade paranemise adekvaatsel kliinilisel hinnangul.
Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud PRES-ist (vt lõik4.8).
PRES on neuroloogiline häire, mis võib avalduda peavalu, krampide, letargia, segasuse, pimedaksjäämise ning teiste visuaalsete ja neuroloogiliste häiretena. Esineda võib kerge kuni raske hüpertensioon. PRES-i diagnoosi kinnitamiseks on vajalik magnetresonantsuuring. PRES-i sümptomitega patsientidel tuleb kas ajutiselt või püsivalt lõpetada ravi aksitiniibiga. Aksitiniibravi taasalustamise ohutus nendel patsientidel, kellel on varem esinenud PRES-i, ei ole teada. Proteinuuria Aksitiniibi kliinilistes uuringutes on teatatud proteinuuriast, sealhulgas 3. ja 4.raskusastmes (vt lõik4.8).
Proteinuuria esinemist on soovitatav ravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem perioodiliselt. Patsientidel, kellel tekib mõõdukas kuni raske proteinuuria, tuleb vähendada annust või ajutiselt katkestada ravi aksitiniibiga (vt lõik4.2).Ravi aksitiniibiga tuleb katkestada, kui patsiendil tekib nefrootiline sündroom.
Maksaga seonduvad kõrvaltoimed Kontrolligakliinilises uuringus on kirjeldatud aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel maksaga seonduvaid kõrvaltoimeid. Sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja vere bilirubiinisisalduse suurenemine (vt lõik4.8). Samaaegset ALAT [>3 korda üle normi ülemise piiri (ULN)] ja bilirubiinisisalduse (>2 korda ULN) suurenemist ei ole täheldatud.
Annuse kohandamise kliinilises uuringus täheldati ühel patsiendil, kellele manustati aksitiniibi algannuses 20mg kaks korda ööpäevas (neljakordne soovituslik algannus), samaaegset ALAT-i (12korda ULN) ja bilirubiinisisalduse (2,3korda ULN) suurenemist, mida loeti ravimiga seotud maksatoksilisuseks.
Maksafunktsioonide teste tulebravi ajal aksitiniibiga jälgida enne ravi algust ja hiljem perioodiliselt.
Maksakahjustus Aksitiniibi kliinilistes uuringutes leiti, et aksitiniibi sisaldus plasmas mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klassB) oli kaks korda suurem, kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassB) patsientidel soovitatakse aksitiniibi annust vähendada (vt lõik4.2).
Aksitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klassC) ja seetõttu ei tohi seda sellel patsientiderühmal kasutada.
Eakad (≥65 aasta) ja rass Aksitiniibi kontrolligakliinilises uuringus oli 34% aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest vanuses ≥65 aastat. Enamik patsientidest olid valgest rassist (77%)või asiaadid (21%). Kuigi ei saa välistada vanematel patsientidel ja asiaatidel suuremat kõrvaltoimete tekkimise riski, ei esinenud ≥65-aastaste ja nooremate ning valgest rassist ja asiaatidest patsientide vahel üldiselt suuri erinevusi aksitiniibi ohutuses ning efektiivsuses.
Patsiendi vanuse ja rassi alusel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud4.2 ja 5.2).
Abiained
Laktoos See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusegavõi glükoos-galaktoosi malabsorptsioonigapatsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro andmed viitavad, et aksitiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4/5 ning vähemal määral CYP1A2, CYP2C19 ja uridiindifosfaat-glükuronosüül-transferaas (UGT) 1A1 kaudu.
CYP3A4/5 inhibiitorid CYP3A4/5 tugev inhibiitorketokonasool, mida manustati 400mg üks kord ööpäevas 7päeva jooksul, suurendas tervetel vabatahtlikel 5mg suukaudse aksitiniibi keskmist kõveraalust pindala (AUC) 2korda ja C suurenes 1,5korda. Aksitiniibi koosmanustamine CYP3A4/5 tugevate inhibiitoritega max (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, erütromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) võib suurendada aksitiniibi plasmakontsentratsiooni. Ka greipfruut võib suurendada aksitiniibi plasmakontsentratsioone. Soovitatav on valida selline ravim, millel puudub või on minimaalne CYP3A4/5 inhibeeriv toime. Kui tugeva CYP3A4/5inhibiitori koosmanustamine on vajalik, tuleb aksitiniibi annust kohandada (vt lõik4.2). CYP1A2 ja CYP2C19 inhibiitorid CYP1A2 ja CYP2C19 moodustavad väiksema osa (<10%) aksitiniibi metabolismist. Nende isoensüümide tugevate inhibeerijate toimet aksitiniibi farmakokineetikale ei ole uuritud. Nende isoensüümide tugevaid inhibiitoreid kasutavad patsiendid peavad olema ettevaatlikud, sest esineb oht aksitiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemiseks.
CYP3A4/5 indutseerijad CYP3A4/5 tugev indutseerija rifampitsiin, mida manustati 600mg üks kord ööpäevas 9päeva jooksul, vähendas tervetel vabatahtlikel 5mg ühekordsesuukaudse annuse aksitiniibi keskmist AUC- d 79% ja C vähenes 71%. max
Aksitiniibi koosmanustamine CYP3A4/5 tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal ja Hypericum perforatum(naistepuna) võib vähendada aksitiniibi plasmakontsentratsiooni. Soovitatav on valida selline ravim, millel puudub või on minimaalne CYP3A4/5 indutseeriv toime. Kui tugeva CYP3A4/5 indutseerija koosmanustamine on vajalik, tuleb aksitiniibi annust kohandada(vt lõik4.2).
CYP ja UGT inhibeerimise ning indutseerimise in vitrouuringud In vitro uuringud näitasid, et aksitiniib ei inhibeeri CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ega UGT1A1 terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures.
In vitrouuringud näitasid, et aksitiniibil on CYP1A2 inhibeeriv toime. Seetõttu võib aksitiniibi koosmanustamisel CYP1A2 substraatidega suureneda CYP1A2substraatide (nt teofülliin) plasmakontsentratsioon.
In vitrouuringud näitasid, et aksitiniibil on CYP2C8 inhibeeriv toime.Kuid aksitiniibi koosmanustamine CYP2C8 substraadi paklitakseeliga ei suurendanud paklitakseeli plasmakontsentratsioone kaugelearenenud vähiga patsientidel, viidates CYP2C8 kliiniliselt olulise inhibeerimise puudumisele.
Inimese maksarakkude in vitro uuringud näitasid samuti, et aksitiniib ei indutseeri CYP1A1, CYP1A2 ega CYP3A4/5. Seepärast ei tohiks aksitiniibi koosmanustamine CYP1A1, CYP1A2 või CYP3A4/5 substraatidega plasmakontsentratsiooni in vivovähendada.
In vitro uuringud P-glükoproteiiniga In vitro uuringud näitasid, et aksitiniib inhibeerib P-glükoproteiini. Kuid aksitiniib ei tohiks P-glükoproteiini terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures inhibeerida. Seega ei peaks aksitiniibi koosmanustamine suurendama digoksiini või teiste P-glükoproteiini substraatide plasmakontsentratsioone invivo.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad andmed aksitiniibi kasutamisest rasedatel. Arvestades aksitiniibi farmakoloogilisi omadusi, võib selle manustamine rasedatele põhjustada kahju lootele. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas väärarenguid (vt lõik5.3). Aksitiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise seisund nõuab ravi selle ravimpreparaadiga.
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni nädal pärast ravi kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.
Imetamine Ei ole teada, kas aksitiniib eritub rinnapiima. Ohtu imikule ei saa välistada. Aksitiniibi ei tohi imetamise ajal kasutada.
Fertiilsus Mittekliiniliste tulemuste alusel on aksitiniibil inimese reproduktiivset funktsiooni ja fertiilsust kahjustav toime (vt lõik5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Aksitiniibil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal võivad nad kogeda selliseid toimeid nagu pearinglus ja/või väsimus.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Lõigus4.4 on käsitletudüksikasjalikumalt järgmisi riske, sealhulgas sobivaid rakendatavaid meetmeid: südamepuudulikkuse juhud, hüpertensioon, kilpnäärme talitluse häired, arteriaalse trombemboolia juhud, venoosse trombemboolia juhud, hemoglobiini või hematokriti väärtuste tõus, hemorraagia, seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine, haavade paranemisega seotud tüsistused, PRES, proteinuuria ja maksaensüümide aktiivuse suurenemine.
Enamlevinud (≥20%) kõrvaltoimed pärast ravi aksitiniibiga olid kõhulahtisus, hüpertensioon, väsimus,vähenenud söögiisu, iiveldus, kehakaalu vähenemine, düsfoonia, palmoplantaarne erütrodüsesteesia(käe-jala) sündroom, hemorraagia, hüpotüreoidism, oksendamine, proteinuuria, köha ja kõhukinnisus.
Kõrvaltoimete tabel Tabelis 1 on toodud kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed 672patsiendi koondandmete kogumi järgi neerurakk-kartsinoomiga patsientidekohta, keda raviti aksitiniibiga (vt lõik5.1).Needhõlmavad ka turuletulekujärgselt kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimeid.
Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa, esinemissageduse ja raskusastmete alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg- ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Praegune aksitiniibi ohutuse andmebaas on liiga väike selleks, et tuvastada harva ja väga harva esinevad kõrvaltoimed.
Kategooriad on määratud kliinilistes uuringutes saadud absoluutsetele esinemissageduste koondandmetele põhinedes. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Neerurakk-kartsinoomi uuringutes teatatud kõrvaltoimed aksitiniibiga ravitud patsientidel (N=672) Organsüsteemi Aste 3b Aste 4b klass % % Vere ja Sage Aneemia 6,3 1,2 0,4 lümfisüsteemi Trombotsütopeenia 1,6 0,1 0 häired Polütsüteemiac 1,5 0,1 0 Endokriinsüsteemi Väga sage Hüpotüreoidismc 24,6 0,3 0 häired Sage Hüpertüreoidismc 1,6 0,1 0,1 Ainevahetus-ja Väga sage Söögiisu vähenemine 39,0 3,6 0,3 toitumishäired Sage Dehüdratsioon 6,7 3,1 0,3 Närvisüsteemi Väga sage Peavalu 16,2 0,7 0 häired Maitsetundlikkuse 11,5 0 0 Kõrva ja labürindi Sage Tinnitus 3,1 0 0 kahjustused
Organsüsteemi Aste 3b Aste 4b klass % % Südame häired Sage Südamepuudulikkuse 1,8 0,3 0,7 Vaskulaarsed Väga sage Hüpertensioong 51,2 22,0 1,0 häired Hemorraagiac, d, h 25,7 3,0 1,0 Respiratoorsed, Väga sage Düspnoed 17,1 3,6 0,6 rindkere ja Köha 20,4 0,6 0 mediastiinumi Düsfoonia 32,7 0 0,1 häired Sage Neeluvalu 7,4 0 0 Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus 55,4 10,1 0,1 Maksa ja sapiteede Sage Hüperbilirubineemia 1,3 0,1 0,1 häired Koletsüstiitn 1,0 0,6 0,1 Maksa ja sapiteede Sage Hüperbilirubineemia 1,3 0,1 0,1 häired Naha ja Väga sage Palmoplantaarne 32,1 7,6 0 nahaaluskoe erütrodüsesteesia(käe- kahjustused jala sündroom) Lihaste, luustikuja Väga sage Artralgia 17,7 1,9 0,3 sidekoe Valu jäsemetes 14,1 1,0 0,3 kahjustused Sage Müalgia 8,2 0,6 0,1 Neerude ja Väga sage Proteinuurial 21,1 4,8 0,1 kuseteede häired Sage Neerupuudulikkusm 1,6 0,9 0,1 Üldised häired ja Väga sage Väsimus 45,1 10,6 0,3 manustamiskoha Asteeniad 13,8 2,8 0,3 reaktsioonid Limaskesta põletik 13,7 1,0 0
Organsüsteemi Aste 3b Aste 4b klass % % Uuringud Väga sage Kaalulangus 32,7 4,9 0 a Ravi ajal tekkinud kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduse järgi kõikidel põhjustel. b Riikliku Vähiinstituudi CTCAE, versioon3.0 c Vt valitud kõrvaltoimete kirjelduste lõiku. d On täheldatud surmaga lõppenud (aste5) juhte. e Sealhulgas leukoentsefalopaatia. fSealhulgas südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiopulmonaalne puudulikkus, väljutusfraktsiooni langus, vasaku vatsakese funktsioonihäire ja parema vatsakese funktsioonihäire. gSealhulgas maliigne hüpertensioon, vererõhu tõus, hüpertensioon ja hüpertensiivne kriis. hSealhulgas aktiveeritud osalise tromboplastiini aja pikenemine, anaalne verejooks, arteriaalne verejooks, vere sisaldumine uriinis, kesknärvisüsteemi verejooks, ajuverejooks, hüübimisaja pikenemine, konjunktiivi verejooks, põrutus, verine kõhulahtisus, düsfunktsionaalne emakaverejooks, epistaksis, maoverejooks, seedetrakti verejooks, igemete veritsus, veriokse, veriroe, hematokriti taseme langus, hematoom, hematuuria, hemoglobiinitaseme langus, veriröga, verejooks, pärgarteri verejooks, kuseteede verejooks, hemorroidide verejooks, hemostaas, suurenenud kalduvus verevalumite tekkeks, rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu tõus, seedetrakti alaosa verejooks, mustroe, petehhiad, neelu verejooks, protrombiiniaja pikenemine, kopsuverejooks, purpur, rektaalne verejooks, vere punaliblede arvu vähenemine, neerude verejooks, skleera verejooks, munandikoti hematotseele, põrna hematoom, leegikujuline verejooks küüne all, subarahnoidaalne verejooks, keele verejooks, seedetrakti ülaosa verejooks ja tupeverejooks. iSealhulgas Buddi-Chiari sündroom, süvaveenitromboos, kägiveeni tromboos, vaagnapiirkonna veenitromboos, kopsuarterite trombemboolia, reetina veeni sulgus, reetina veeni tromboos, rangluualuse veeni tromboos, veenitromboos ja jäseme veenitromboos. jSealhulgas äge müokardiinfarkt, emboolia, müokardiinfarkt, reetina arteri sulgus ja mööduv isheemiline atakk. kSeedetrakti perforatsioon ja fistul hõlmavad järgmisi eelistatavaid termineid: kõhuõõne abstsess, anaalne abstsess, anaalne fistul, fistul, seedetrakti anastomoosi leke, seedetrakti perforatsioon, jämesoole perforatsioon, söögitoru-bronhide fistul ja peritoniit. lProteinuuria hõlmab järgmisi eelistatavaid termineid: valk uriinis, valgu sisaldumine uriinis ja proteinuuria. mSealhulgas äge neerupuudulikkus. nKoletsüstiit hõlmab: äge koletsüstiit, koletsüstiit, nakkuslik koletsüstiit. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Südamepuudulikkuse juhud (vt lõik4.4) Kontrolligakliinilises uuringus aksitiniibiga (N=359) ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel teatati südamepuudulikkuse juhtudest 1,7%-l aksitiniibi saanud patsientidest, sealhulgas südamepuudulikkus (0,6%), kardiopulmonaalne puudulikkus (0,6%), vasaku vatsakese düsfunktsioon (0,3%) ja parema vatsakese puudulikkus (0,3%). 4. astme südamepuudulikkusega seotud
kõrvaltoimetest teatati 0,6%-l aksitiniibi saanud patsientidest. Surmaga lõppenud südamepuudulikkusest teatati 0,6%-l aksitiniibi saanud patsientidest.
Monoteraapia uuringutes aksitiniibiga (N=672) ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel teatati südamepuudulikkuse juhtudest (sealhulgas südamepuudulikkus, kongestiivne südamepuudulikkus, kardiopulmonaalne puudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon ja parema vatsakese puudulikkus) 1,8%-l aksitiniibi saanud patsientidest. 3/4 astme südamepuudulikkuse juhtudest teatati 1,0%-l aksitiniibi saanud patsientidest ja surmaga lõppenud südamepuudulikkuse juhtudest teatati 0,3%-l aksitiniibi saanud patsientidest.
Kilpnäärme talitluse häired (vt lõik4.4) Kontrolligakliinilises uuringus teatati aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest hüpotüreoidismi 20,9%-l ja hüpertüreoidismi 1,1%-l. Kilpnääret stimuleeriva hormooni (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) sisalduse suurenemist teatati kõrvaltoimena 5,3%-l aksitiniibravi saavatest patsientidest. Rutiinsete laboratoorsete hindamiste käigus täheldati, et patsientidel, kellel enne ravi oli TSH <5µRÜ/ml, tõusis TSH ravi korral aksitiniibiga 32,2%-l patsientidest kuni ≥10µRÜ/ml.
Neerurakk-kartsinoomiga patsientidel läbiviidudaksitiniibi kliiniliste uuringute (N=672) koondandmete kohaselt esines hüpotüreoidismi 24,6%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi. Hüpertüreoidismi esines 1,6%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi.
Venoosse emboolia ja tromboosijuhud (vt lõik4.4) Kontrolligakliinilises uuringus teatati 3,9%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest venoosse emboolia ja tromboosi juhtudest, sealhulgas kopsuemboolia (2,2%), silma võrkkesta veeni oklusioon/tromboos (0,6%) ja süvaveenide tromboos (0,6%). Astmega 3/4 venoosset embooliat ja tromboosi teatati 3,1%-l aksitiniibravi saavatest patsientidest. Surmaga lõppenud kopsuembooliast teatati ühel aksitiniibiga ravitud patsiendil (0,3%). Neerurakk-kartsinoomiga patsientidel läbiviidudaksitiniibi kliiniliste uuringute (N=672) koondandmete kohaselt esines venoosse emboolia ja tromboosi juhtusid 2,8%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi. 3.astme venoosse emboolia ja tromboosi juhtusid esines 0,9%-l patsientidest. 4.astme venoosse emboolia ja tromboosi juhtusid esines 1,2%-l patsientidest. Surmaga lõppenud venoosse emboolia ja tromboosi juhtusid esines 0,1%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi.
Arteriaalse emboolia ja tromboosi juhud (vt lõik4.4) Kontrolligakliinilises uuringus neerurakk-kartsinoomiga patsientidel esines arteriaalset embooliat ja tromboosi kõrvaltoimena 4,7% aksitiniibiga ravitud patsientidest, sealhulgas müokardiinfarkti (1,4%), mööduvat isheemilist atakki (0,8%) ja ajuinsulti (0,6%). 3,3%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk- kartsinoomiga patsientidest teatati astmega 3/4 arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtudest. Surmaga lõppenud ägedast müokardiinfarktist ja ajuinsuldist teatati kummastki ühel patsiendil (0,3%). Aksitiniibi monoteraapia uuringutes (N=850) teatati 5,3%-l aksitiniibravi saavatest patsientidest kõrvaltoimena arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtudest (sealhulgas mööduv isheemiline atakk, müokardiinfarkt ja ajuinsult).
Neerurakk-kartsinoomiga patsientidel läbiviidudaksitiniibi kliiniliste uuringute (N=672) koondandmete kohaselt esines arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtusid2,8%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi. 3.astme arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtusid esines 1,2%-l patsientidest. 4.astme arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtusid esines 1,3%-l patsientidest. Surmaga lõppenud arteriaalse emboolia ja tromboosi juhtusid esines 0,3%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi.
Polütsüteemia (vt hemoglobiini-või hematokritisisalduse suurenemine lõigus4.4) Kontrolligakliinilises uuringus teatati 1,4%-l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest polütsüteemiast. Rutiinsete laboratoorsete hindamiste käigus tuvastati hemoglobiini tõus üle ULN 9,7%-l aksitiniibravi saanud patsientidel. Neljas kliinilises uuringus teatati 13,6%-l
aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga (N=537) patsientidest hemoglobiinitaseme tõusust üle ULN.
Neerurakk-kartsinoomiga patsientidel läbiviidudaksitiniibi kliiniliste uuringute (N=672) koondandmete kohaselt esines polütsüteemiat 1,5%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi.
Hemorraagia (vt lõik4.4) Kontrolligakliinilises uuringus, kuhu ei kaasatud ravimata ajumetastaasidega patsiente, teatati 21,4%- l aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest kõrvaltoimena hemorraagiast. Aksitiniibiga ravitud patsientidel esinesid hemorraagiliste kõrvaltoimetena muu hulgas ninaverejooks (7,8%), hematuuria (3,6%), veriköha (2,5%), rektaalne verejooks (2,2%), igemete veritsemine (1,1%), maoverejooks (0,6%), ajuverejooks (0,3%) ja seedetrakti alaosa verejooks (0,3%). Astmega >3 hemorraagiat täheldati 3,1%-l aksitiniibiga ravitud patsientidest (sealhulgas ajuverejooks, maoverejooks, verejooks seedetrakti alumises osas ja veriköha). Surmaga lõppenud hemorraagiat teatati ühel aksitiniibiga ravitud patsiendil (0,3%) (maoverejooks). Aksitiniibi monoteraapia uuringutes (N=850) täheldati 3,9%-l aksitiniibiga ravitud patsientidest veriköha, >3 astme veriköha esines 0,5% patsientidest.
Neerurakk-kartsinoomiga patsientidel läbiviidudaksitiniibi kliiniliste uuringute (N=672) koondandmete kohaselt esines hemorraagia juhtusid 25,7%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi. 3.astmehemorraagilisi kõrvaltoimeid esines 3%-l patsientidest. 4.astme hemorraagilisi kõrvaltoimeid esines 1%-l patsientidest ja surmaga lõppenud hemorraagiatesines 0,4%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi.
Seedetrakti perforatsioon ja fistuli moodustumine (vt lõik4.4) Kontrolligakliinilises uuringus täheldati 1,7% aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest kõrvaltoimena seedetrakti perforatsiooni-tüüpi nähte, sealhulgas anaalfistul (0,6%), fistul (0,3%) ja seedetrakti perforatsioon (0,3%). Aksitiniibi monoteraapia uuringutes (N=850) täheldati 1,9%-l patsientidest seedetrakti perforatsiooni-tüüpi nähte ja surmaga lõppenud seedetrakti perforatsiooni täheldati ühel patsiendil (0,1%). Neerurakk-kartsinoomiga patsientidel läbiviidudaksitiniibi kliiniliste uuringute (N=672) koondandmete kohaselt esines seedetrakti perforatsiooni ja fistulit 1,9%-l patsientidest, kes kasutasid aksitiniibi.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Aksitiniibi üleannustamisele puudub spetsiifiline ravi.
Kontrolligakliinilises uuringus täheldati aksitiniibiga ravitud neerurakk-kartsinoomiga patsientidest ühel pearinglust(aste1). See patsient sai kogemata 4 päeva jooksul 20mg annuse kaks korda ööpäevas.
Aksitiniibi annuse kohandamise kliinilises uuringus leiti, et ravimit algannuses 10mg või 20mg kaks korda ööpäevas saanud ravialustest esines kõrvaltoimetena hüpertensiooni, hüpertensiooniga seotud krampe ja surmaga lõppevat veriköha.
Üleannustamise kahtluse korral tuleb ravi aksitiniibiga katkestada ja rakendada toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EK01
Toimemehhanism Aksitiniib on tugev selektiivne vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptorite (VEGFR)-1, VEGFR-2 ja VEGFR-3 türosiinkinaasi inhibiitor. Need retseptorid on seotud patoloogilise angiogeneesiga, tuumori kasvu ja vähi metastaaside arenguga. On näidatud,et aksitiniib pärsib tugevalt VEGF-seotud endoteelirakkude paljunemist ja elulemust. Aksitiniib pärssis VEGFR-2 fosforüülimist siirdatud kasvaja veresoontes, mis ekspresseeris in vivosihtmärki ning põhjustas tuumori arengu pidurdumise, regressiooni ja metastaaside pidurdumise mitmetes kasvajamudelites.
Mõju QTc-intervallile Randomiseeritud 2-suunalises ristuvas uuringus manustati 35 tervele vabatahtlikule suukaudselt ühekordne annus aksitiniibi (5mg) koos ketokonasooliga (7 päeva 400mg) või ilma. Selleuuringu tulemused näitasid, et aksitiniibi plasmasisaldus oli kuni 2 korda suurem kui terapeutiliselt eeldatav 5mg annuse manustamise järel, kuid see ei kutsunud esile olulist QT-intervalli pikenemist.
Kliiniline efektiivsusja ohutus Aksitiniibi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud avatud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (N=723), kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi lõppu ühe süsteemse ravimiga (sealhulgas sunitiniibi, bevatsizumabi, temsiroliimust või tsütokiini sisaldav raviskeem), randomiseeriti (1:1) aksitiniibi (N=361) või sorafeniibi (N=362) rühma. Esmase tulemusnäitaja, progressioonivaba elulemuse (Progression-free Survival, PFS) hindamine oli sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR) ja üldine elulemus (Overall Survival, OS). Selles uuringus osalenud patsientidest olid 389 (53,8%) varem saanud ühe sunitiniibipõhiseravikuuri, 251 (34,7%) ühe tsütokiinipõhise ravikuuri (interleukiin-2 või interferoon alfa), 59 (8,2%) ühe bevatsizumabipõhise ravikuuri ja 24 (3,3%) ühe temsiroliimusepõhise ravikuuri. Demograafilised lähteandmed ja haigustunnused olid aksitiniibi-ja sorafeniibirühmade vahel sarnased vanuse, soo, rassi, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoori, geograafilise piirkonna ja eelneva ravi suhtes.
Üldises patsientide populatsioonis ja kahes peamises alarühmas (varasema sunitiniibraviga ja varasema tsütokiinraviga) esines statistiliselt oluline aksitiniibi paremus sorafeniibi ees esmase tulemusnäitaja progressioonivaba elulemuse osas (vt tabel2 ning joonised 1, 2 ja 3). Mõju tugevus keskmisele progressioonivabale elulemusele oli erinev eelneva raviga alarühmades. Kaks alarühma olid liiga väikesed, et anda usaldusväärseid tulemusi (varasem ravi temsiroliimusega või varasem ravi bevatsizumabiga). Statistiliselt olulist erinevust elulemuses ravirühmade vahel üldpopulatsioonis ega alarühmades ei esinenud.
Tabel 2. Tõhususe tulemusnäitajad Tulemusnäitaja/uuringu- populatsioon Üldine ITT N=361 N=362 Mediaan PFSa,bkuudes (95% CI) 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) <0,0001c Mediaan OSdkuudes (95% CI) 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS ORRb,e% (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f(1,41, 3,00) 0,0001g Varasem ravi sunitiniibiga N=194 N=195 Mediaan PFSa,bkuudes (95% CI) 4,8 (4,5, 6,5) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h Mediaan OSdkuudes (95% CI) 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS ORRb,e% (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f(0,79, 2,75) NS Varasem ravi tsütokiiniga N=126 N=125 Mediaan PFSa,bkuudes (95% CI) 12,0 (10,1, 13,9) 6,6 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) <0,0001h Mediaan OSdkuudes (95% CI) 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS ORRb,e% (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f(1,43…3,99) 0,0002i CI=usaldusintervall, HR=riski suhtarv, hazard ratio(aksitiniib/sorafeniib); ITT: ravikavatsuslik populatsioon; NE: ei ole võimalik hinnata; NS: ei ole statistiliselt oluline; ORR: objektiivne ravivastuse määr; OS: üldine elulemus; PFS: progressioonivaba elulemus. a Aeg randomiseerimisest kuni progresseerumise või surmani ükskõik mis põhjusel olenevalt sellest, kumb esineb enne. Piirkuupäev:3.juuni 2011. b Hinnatud sõltumatu radioloogi poolt soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) kohaselt. c Ühepoolne p-väärtus ravi logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG staatuse ja varasema ravi alusel. d Piirkuupäev: 1. november 2011. e Piirkuupäev: 31. august 2010. f ORR-i jaoks kasutatakse suhtelist riski. Suhteline risk > 1 näitas suuremat ravivastuse tõenäosust aksitiniibi rühmas; suhteline risk < 1 näitas suuremat ravivastuse tõenäosust sorafeniibi rühmas. g Ühepoolne p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseerituna ECOG staatuse ja varasema ravi alusel. h Ühepoolne p-väärtus logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG staatuse alusel. i Ühepoolne p-väärtus Cochran-Mantel-Haenszeli testist, stratifitseerituna ECOG staatuse alusel. Joonis 1. Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver üldise populatsiooni sõltumatu hindamise järgi
Joonis 2. Varasema sunitiniibravi alarühma Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver sõltumatu hindamise järgi
Joonis 3. Varasema tsütokiinravi alarühma Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver sõltumatu hindamise järgi
Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aksitiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta neeru-või neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom ja neeru rabdoidtuumor) puhul (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Aksitiniibi suukaudse manustamise järel on keskmine absoluutne biosaadavus 58% võrreldes veenisisese manustamisega. Aksitiniibi poolestusaeg plasmas on 2,5…6,1 tundi. Aksitiniibi 5mg
annuse manustamine kaks korda ööpäevas tõi kaasa kahekordse akumuleerumise võrreldes ühekordse annusega. Arvestades aksitiniibi lühikest poolestusaega saavutatakse püsikontsentratsioon 2…3päevaga algannuse manustamisest.
Imendumine ja jaotumine Aksitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 4 tunniga aksitiniibisuukaudse manustamise järel, keskmine T vahemikus 2,5...4,1tundi. Aksitiniibi manustamine koos keskmiselt rasvase toiduga tõi kaasa 10% madalama plasmataseme kui tühja kõhuga manustamisel. Manustamine koos suure rasvasisalduse ja kaloririkka toiduga tõi kaasa 19% madalama plasmataseme. Aksitiniibi võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik4.2). Keskmine C ja AUC suurenesid proportsionaalselt aksitiniibi annusega vahemikus 5…10mg. max Invitro aksitiniibi seondumine inimese plasmavalkudega on >99% eelistusega albumiiniga ja mõõdukas α -happelise glükoproteiiniga. Täiskõhuga manustamisel 5mg 2korda ööpäevas olid geomeetriline keskmine C ja 24tunni AUC kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga patsientidel vastavalt 27,8ng/ml ja 265ng/h/ml. Geomeetriline keskmine kliirens ja näiline jaotusruumala vastavalt 38l/h ja 160 l. Biotransformatsioon ja eritumine Aksitiniibi metaboliseeritakse peamiselt maksas CYP3A4/5 ning vähemal määral CYP1A2, CYP2C19 ja UGT1A1 poolt. 5mg suukaudse aksitiniibi radioaktiivse annuse manustamise järel tuvastati 30...60% radioaktiivsusest roojas ja 23% uriinis. 12% manustatud annusest (muutumatul kujul) oli peamine tuvastatud komponent roojas. Muutumatul kujulaksitiniibi uriinis ei tuvastatud; karboksüülhappe ja sulfoksiidi metaboliidid moodustasid uriinis suurema osa radioaktiivsusest. Plasmas moodustasid peamise radioaktiivse komponendi N-gükuroniidi metaboliidid (50% ringlevast radioaktiivsusest) ning muutumatuaksitiniibi ja sulfoksiidi metaboliidid moodustasid ligikaudu20% ringlevast radioaktiivsusest. Sulfoksiidi ja N-glükuroniidi metaboliidid omavad in vitro ligikaudu400 ja 8000 korda väiksemat toimet VEGFR-2 suhtes kui aksitiniib. Patsientide erirühmad
Eakad, sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kaugelearenenud kasvajaga (sealhulgas kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom) patsientidel ja tervetel vabatahtlikel näitas, et vanusel, sool, kehakaalul, rassil, neerufunktsioonil, UGT1A1 ega CYP2C19 genotüübil ei ole kliiniliselt olulist mõju.
Lapsed Aksitiniibi ei ole uuritud alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Maksakahjustus In vitroja in vivo andmed viitavad, et aksitiniibi metaboliseeritakse peamiselt maksas.
Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli aksitiniibi plasmakontsentratsioon üksikannuse manustamisel kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassA) isikutel sarnane ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassB) isikutel ligikaudukaks korda suurem. Aksitiniibi ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassC) isikutel ja seetõttu ei tohi seda selles patsientiderühmas kasutada (vt lõik4.2 „Annustamine ja manustamisviis“).
Neerukahjustus Aksitiniib ei ole muutumatul kujul uriinis tuvastatav.
Aksitiniibi ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Neerurakk-kartsinoomiga patsientide aksitiniibravi kliinilistes uuringutes jäid uuringust välja need patsiendid, kelle seerumi kreatiniinisisaldus oli 1,5 korda suurem kui ULN või arvutuslik kreatiniini kliirens <60ml/min. Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitasid, et aksitiniibi kliirens ei olnud neerukahjustusega patsientidel muutunud ja aksitiniibi annuse kohandamine ei ole vajalik.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvtoksilisus Peamised toksilisuse asjaolud hiirtel ja koertel 9kuu korduvannuse manustamise järel olid seotud seedetrakti, vereloome, reproduktiivsüsteemi, skeletisüsteemi ja hammastega, kusjuures täheldatava kahjuliku toimeta annus (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) onligikaudu samaväärne või väiksem, kui on eeldatav plasmatase (AUC) inimestel soovitusliku kliinilise algannuse korral.
Kartsinogeensus Aksitiniibiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.
Genotoksilisus Aksitiniib ei olnud tavapärastes in vitro uuringutes mutageenne ega klastogeenne. Märgatav suureneminepolüploidsuses oli täheldatav in vitrokontsentratsiooni >0,22 mikrogrammi/ml juures. Väiketuumaliste polükromaatiliste erütrotsüütide arvu suurenemistin vivotäheldati kahjuliku toimeta annuse (NOAEL) puhul, mis ületas 69 korda inimesel eeldatava plasmakontsentratsiooni. Genotoksilisuse leide ei loeta inimestel kasutatavate annuste puhul kliiniliselt olulisteks.
Reproduktsioonitoksilisus Aksitiniibiga seotud leiud munandites ja munandimanustes hõlmasid muuhulgas organite vähenenud kaalu, atroofiat või degeneratsiooni, suguvõimeliste rakkude vähenemist, hüpospermiat või ebanormaalset seemnerakkude kuju ning vähenenud spermatosoidide tihedust ja arvu. Need tulemused olid täheldatavad hiirtel 12-kordse inimesele sobiva annuse juures ja koertel väiksema annuse juures kui inimesele manustatav annus. 57-kordse inimestel kasutatava annuse juures ei esinenud hiirtel toimet paaritumisele ega fertiilsusele. Tulemused emastel loomadel näitasid hilinenud seksuaalset küpsust, vähenenud või puuduvat kollakeha, emaka kaalu vähenemist ja emaka atroofiat inimestele sobivatele annustele lähedaste annuste juures. Vähenenud fertiilsust ja loote elulemust täheldati emastel hiirtel kõikide annuste juures, ka väikseima 10-kordse inimestel kasutatava annuse juures. Tiined hiired, kellele manustati aksitiniibi inimesele sobivate annustega sarnastes annustes, näitasid suulaelõhe ja skeletimuutuste tekkeriski suurenemist, sealhulgas hilinenud luustumist. Perinataalse ja postnataalse arengutoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.
Toksilisus noorloomadel Kui hiirtele ja koertele manustati ligikaudu6-kordne inimestel kasutatav aksitiniibi annus vähemalt 1kuu jooksul, täheldati pöörduvat kasvuplaadi düsplaasiat. Osaliselt pöörduvat hambakaariest täheldati nendel hiirtel, kellele manustati rohkem kui 1 kuu jooksul inimestele eeldatavalt sobiva annusega sarnast annust. Noorloomadel ei ole teisi lastel tekkida võivaid toksilisi toimeid uuritud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat
Tableti kate Hüpromelloos2910 (15 mPa·s) Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Triatsetiin (E1518) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tablett Alumiinium/alumiiniumblister, milles on 14õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 28või 56õhukese polümeerikattega tabletti.
HDPE pudel silikageelist kuivatusaine ja polüpropüleenist korgiga, sisaldab 180õhukese polümeerikattega tabletti. Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tablett Alumiinium/alumiiniumblister, milles on 14õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 28või 56õhukese polümeerikattega tabletti.
HDPE pudel silikageelist kuivatusaine ja polüpropüleenist korgiga, sisaldab 60õhukese polümeerikattega tabletti.
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tablett Alumiinium/alumiiniumblister, milles on 14õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 28või 56õhukese polümeerikattega tabletti.
HDPE pudel silikageelist kuivatusaine ja polüpropüleenist korgiga, sisaldab 60õhukese polümeerikattega tabletti.
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tablett Alumiinium/alumiiniumblister, milles on 14õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 28või 56õhukese polümeerikattega tabletti.
HDPE pudel silikageelist kuivatusaine ja polüpropüleenist korgiga, sisaldab 60õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBRID
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/12/777/001 EU/1/12/777/002 EU/1/12/777/003
Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/12/777/007 EU/1/12/777/008 EU/1/12/777/009
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/12/777/004 EU/1/12/777/005 EU/1/12/777/006
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/12/777/010 EU/1/12/777/011 EU/1/12/777/012
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV/MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. september 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:22. mai 2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa:Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 tabletti 56 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/12/777/001 28 tabletti EU/1/12/777/002 56 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 1mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADINIMETUS
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
180 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJANIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/12/777/003
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 1mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 1mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Pfizer
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 tabletti 56 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/12/777/007 28 tabletti EU/1/12/777/008 56 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 3mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
60 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/12/777/009
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 3mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 3mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Pfizer
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablettsisaldab 5mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 tabletti 56 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/12/777/004 28 tabletti EU/1/12/777/005 56 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 5mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta5mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
60 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/12/777/006
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 5mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 5mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Pfizer
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 tabletti 56 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/12/777/010 28 tabletti EU/1/12/777/011 56 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 7mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7mg aksitiniibi.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
60 tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/12/777/012
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVEBRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
inlyta 7mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Inlyta 7mg õhukese polümeerikattega tabletid aksitiniib
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Pfizer