Invokana – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Invokana on näidustatud ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutele lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: - monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse või vastunäidustuste tõttu; - täiendava ravina lisaks teistele suhkurtõve ravimitele. Uuringutulemused, mis puudutavad kombinatsioonravisid, mõju glükeemilisele kontrollile, kardiovaskulaarsetele ja renaalsetele sündmustele, ning uuritud populatsioonide andmed vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekrivõi meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Invokana ja milleks seda kasutatakse

Invokana sisaldab toimeainet kanagliflosiini, mis kuulub „veresuhkrusisaldust vähendavate ravimite” rühma.

Invokanat kasutatakse:  täiskasvanutelning 10-aastastel ja vanematel lastel2.tüüpi suhkurtõve raviks.

Selle ravimi toime suurendab suhkrukogust, mis teie kehast uriiniga eemaldatakse. Ravim vähendab suhkrusisaldust teie veres ja aitab vältida südamehaigust2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel.See aitab ka aeglustada neerufunktsiooni halvenemist 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel mehhanismi kaudu, mis vähendab vere glükoosisisaldust.

Invokanat saab kasutada üksi või koos teiste ravimitega, mida te võib-olla kasutate oma 2.tüüpi suhkurtõve raviks [näiteks metformiin, insuliin, DPP-4 inhibiitor (nagu sitagliptiin, saksagliptiin või linagliptiin), sulfonüüluurea (nagu glimepiriid või plipisiid) või pioglitasoon], mis vähendavad veresuhkrusisaldust. Te võib-ollajuba võtate oma 2.tüüpi suhkurtõve raviks neist ravimitest üht või enamat. Samuti on tähtis, et jätkaksite oma meditsiiniõe või arsti käest saadud dieeti ja füüsilist koormust puudutavate nõuannete järgimist.

Mis on 2.tüüpi suhkurtõbi? 2.tüüpi suhkurtõbi on seisund, mille korral organism ei tooda piisavalt insuliini ja organismi toodetav insuliin ei toimi nii hästi, kui peaks. Samuti võib teie organism toota liiga palju suhkrut. Kui see juhtub, koguneb suhkur (glükoos) teie veres, mis võib põhjustada tõsiseid meditsiinilisi probleeme, nagu südamehaigus, neeruhaigus, pimedus ja amputeerimine.

2. Mida on vaja teada enne Invokana võtmist

Invokanatei tohi võtta  kui olete kanagliflosiini või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Invokana võtmist ja ravi ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kuidas ära hoida organismi vedelikupuudust (dehüdratsiooni) (dehüdratsiooni tunnused vt lõik4);  kui teil on 1.tüüpi suhkurtõbi, sest Invokanat ei tohi selle seisundi raviks kasutada;

 kui teil esineb kiire kehakaalu langus, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, ülemäärane janu, kiirenenud sügav hingamine, segasus, ebatavaline unisus või väsimus, magusa lõhnaga hingeõhk, magus või metalli maitse suus või uriini või higi lõhna muutused, siis rääkige sellest arstile või minge kohe lähimasse haiglasse. Need sümptomid võivad olla diabeetilise ketoatsidoosi tunnusteks –see on harvaesinev, kuid tõsine, mõnikord eluohtlik seisund,mis võib teil tekkida suhkurtõve korral, kui ketokehade hulk teie uriinis või veres on suurenenud (see on nähtav analüüsides). Risk diabeetilise ketoatsidoosi tekkeks võib olla suurem, kui olete kaua paastunud, tarvitate liigselt alkoholi, teil on tekkinud organismi vedelikupuudus (dehüdratsioon), teie insuliini annuseid on järsult vähendatud või teie organism vajab rohkem insuliini seoses kirurgilise operatsiooni või tõsise haigusega.  kui teil on tulemas suur kirurgiline operatsioon või protseduur, mille tõttu on vajalik pikemaajaline paastumine, küsige oma arstilt, kas te peatelõpetama Invokana võtmise ja millal selle võtmist taas alustada.  kui teil on diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus suure veresuhkrusisalduse, kiire kaalukaotuse, iiveldusevõi oksendamisega). Invokanat ei tohi selle seisundi raviks kasutada;  kui teil on rasked neeruprobleemid või kui te saate dialüüsi;  kui teil on rasked maksaprobleemid;  kui teil on kunagi olnud raske südamehaigus või kui teil on olnud insult;  kui te saate vererõhku langetavaid (hüpertensioonivastaseid) ravimeid ja teil on kunagi esinenud madal vererõhk (hüpotensioon). Rohkem teavet saate allpool asuvast lõigust: „Muud ravimid ja Invokana”;  kui teile on tehtud alajäseme amputatsioon;  kontrollige kindlasti regulaarselt oma labajalgade seisundit ja pidage kinni kõigist teistest jalahoolduse ja piisava niisutuse tagamise soovitustest, mida tervishoiutöötaja on teile andnud. Te peate otsekohe teatama oma arstile, kui märkate jalal mis tahes haavandeid või värvuse muutusi või kui tunnete jalas kasvõi kerget hellust või valu. Mõned uuringud viitavad sellele, et kanagliflosiini võtmine võib suurendada alajäseme (enamasti varvaste ja pöia) amputatsiooniriski.  kui teil tekivad samal ajal sellised sümptomidnagu valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, rääkige otsekohe oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk nekrotiseerivale lahkliha fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid tõsinevõi isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.  kui teil on suguelundite pärmseeninfektsiooni nähud, nagu ärritus, sügelus, ebatavaline voolus või lõhn;  kui teil on tõsine neerude või kuseteede infektsioon koos palavikuga. Arst võib paluda teil peatada Invokana võtmise, kuni olete paranenud. Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), pidage enne ravimi võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Neerutalitlus Enne ravi algust selle ravimiga ja ravi ajal kontrollitakse teie neere veretesti abil.

Uriini glükoosisisaldus Selle ravimi toimemehhanismi tõttu on selle ravimi võtmise ajal teie uriinitest suhkru (glükoosi) suhtes positiivne.

Lapsed ja noorukid Invokanat võib kasutada10-aastastel ja vanematel lastel. Alla 10-aastaste laste kohta puuduvad andmed. Invokanat ei soovitata alla 10-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Invokana Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Sest ravim võib mõjutada teiste ravimite toimet. Samuti võivad teised ravimid mõjutada selle ravimi toimet.

Eriti öelge oma arstile, kui te kasutate mõnda allpool nimetatud ravimitest:  teised diabeedivastased ravimid, kas insuliin või sulfonüüluurea (nagu glimepiriid või glipisiid) –teie arst võib teie annust vähendada, et vältida veresuhkru liigset vähenemist (hüpoglükeemia);  ravimid, mida kasutatakse vererõhu langetamiseks (antihüpertensiivsed ravimid), sealhulgas diureetikumid (kasutatakse organismist liigse vee eemaldamiseks, nimetatakse ka vee väljaajamise tabletiks), sest need ravimid võivad langetada teie vereõhku eemaldades liigse vee organismist. Liiga suure vedelikukao võimalikud sümptomid on toodud lõigus4;  naistepuna (taimne ravim depressiooni raviks);  karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal (kasutatakse krampide raviks);  liitium (ravim, mida kasutatakse bipolaarse häire raviks);  efavirens või ritonaviir (kasutatakse HIV infektsiooni raviks);  rifampitsiin (antibiootikum, mida kasutatakse tuberkuloosi raviks);  kolestüramiin (vere kolesteroolisisalduse vähendamiseks mõeldud ravim) (vt lõik3 „Kuidas Invokanat võtta“);  digoksiin või digitoksiin (ravim, mida kasutatakse teatud südameprobleemide raviks). Vajalik võib olla digoksiini-või digitoksiinisisalduse kontrollimine teie veres, kui seda ravimit võetakse koos Invokanaga;  dabigatraan (verevedeldaja, mis vähendab verehüüvete tekkimise riski).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist või kasutamise jätkamist nõu oma arsti või apteekriga. Invokanat ei tohi raseduse ajal võtta. Niipea, kui te saate teada, et olete rase, rääkige oma arstiga, kuidasoleks kõige parem katkestada ravi Invokanaga ja kontrollida oma veresuhkru taset.

Ärge kasutage imetamise ajal Invokanat. Pidage nõu oma arstiga, kas lõpetada selle ravimi võtmine või lõpetada imetamine.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Invokanal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele, jalgrattaga sõitmisele ning seadmete ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on teatatud pearinglusest või peapööritusest, mis võib mõjutada teie võimet juhtida autot, sõita jalgrattaga või kasutada masinaid ja seadmeid.

Invokana võtmine koos suhkurtõve ravimitega, mida nimetatakse sulfonüüluureateks (nagu glimepiriid või glipisiid), või insuliiniga võib suurendada hüpoglükeemia (madal veresuhkrusisaldus) tekkimise riski. Nähtude hulka kuuluvad hägune nägemine, huulte kipitus, higistamine, kahvatus, meeleolu muutused või ärevus-või segasustunne. See võib mõjutada teie võimet juhtida autot, sõita jalgrattaga ning kasutada tööriistu ja masinaid. Teatage nii kiiresti kui võimalik oma arstile, kui teil tekivad madala veresuhkrutaseme sümptomid.

Invokana sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Invokana sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Invokanat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta  Invokanaalgannus on üks 100mg tablett ööpäevas. Teie arst otsustab, kas suurendada annust 300mg-ni.  Teie arst võib piirata annuse 100mg-le, kui teil on probleemid neerudega.  Teie arst määrab teile sobiva annuse.

Selle ravimi võtmine  Neelake tablett alla tervelt koos veega.  Te võite tableti võtta koos toiduga või ilma. Parim on võtta tablett enne esimest söögikorda.  Proovige seda võtta iga päev samal ajal. See aitab meeles pidada tableti võtmist.  Kui teie arst on määranud kanagliflosiini koos mis tahes sapphapete sekvestrandiga (nt kolestüramiin) (ravimitega, mis vähendavad kolesteroolisisaldust), peate te võtma kanagliflosiini vähemalt 1tund enne või 4…6tundi pärast sapphapete sekvestrantide võtmist.

Teie arst võib Invokanat välja kirjutada koos teise veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga. Pidage meeles, et peate võtma kõiki ravimeid nii, nagu teie arst on teile selgitanud. Siis saavutate oma tervise jaoks parimad tulemused.

Dieet ja füüsiline aktiivsus Suhkurtõve kontrollimiseks peate jälgima oma arsti, apteekri või meditsiiniõe soovitusi toitumise ja füüsilise aktiivsuse suhtes. Eriti kui te järgite diabeetilist kaalukontrolli dieeti, jätkake selle järgimist selle ravimi kasutamise ajal.

Kui te võtate Invokanat rohkem,kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit rohkem kui ette nähtud, rääkige sellest arstile või minge kohe lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Invokanat võtta  Kui te unustate annuse võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Aga kui on juba peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus vahele.  Ärge võtke kahekordset annust (kaht annust samal päeval), kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Invokana võtmise Teie veresuhkrusisaldus võib suureneda, kui lõpetate selle ravimi võtmise. Ärge lõpetage selle ravimi võtmist oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neidei teki.

Lõpetage Invokana võtmine ja rääkige sellest arstile või minge kohe lähimasse haiglasse, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

Raske allergiline reaktsioon (harv, võib esineda kuni 1 inimesel 1000st) Raske allergilise reaktsiooni võimalikud nähud võivad olla:  näo, huulte, suu, keele või kõri turse, mis võib põhjustada hingamis-või neelamisraskuse teket.

Diabeetiline ketoatsidoos (harv, võib esineda kuni 1 inimesel 1000st) Need on diabeetilise ketoatsidoosi nähud (vt ka lõik2):  ketokehade hulga suurenemine teie uriinis või veres;  kiire kaalulangus;  iiveldus või oksendamine;

 kõhuvalu;  ülemäärane janu;  kiirenenud sügav hingamine;  segasus;  ebatavaline unisus või väsimus;  magusa lõhnaga hingeõhk, magus või metalli maitse suus võiuriini või higi lõhna muutused.

See seisund võib tekkida sõltumata teie veresuhkru tasemest. Neerufunktsiooni halvenemisel võib diabeetilist ketoatsidoosi esineda tihedamini. Arst võib otsustada, et teie ravi Invokanaga tuleb ajutiselt peatada või lõpetada.

Dehüdratsioon (aeg-ajalt, võib tekkida kuni 1 inimesel 100st)  liigne vedelikukaotus organismist (dehüdratsioon). See esineb sagedamini eakatel patsientidel (≥75aasta), neeruprobleemidega patsientidel ja vett väljaajavaid tablette (diureetikume) võtvatel patsientidel. Dehüdratsiooni võimalikud nähud on:

• pearinglus; minestamine või pearinglus püsti tõusmisel; väga kuiv või kleepuv suu, tugev janutunne; tugev nõrkus-või väsimustunne; uriinikoguse vähenemine või puudumine; südame löögisageduse kiirenemine.

Kui täheldate endal ükskõik millist järgmistest kõrvaltoimetest, võtke kohe ühendust oma arstiga: Hüpoglükeemia (väga sage, võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10st)  madal veresuhkrusisaldus (hüpoglükeemia) –selle ravimi võtmisel koos insuliini või sulfonüüluureaga (nagu glimepiriid või glipisiid). Madal veresuhkrusisalduse võimalikud nähud on:

• nägemise hägustumine; huulte kipitus; värinad, higistamine, kahvatus; meeleolumuutused või ärevustunne või segasus.

Teie arst räägib teile, kuidas madalat veresuhkrusisaldust ravida ja mida teha, kui tekivad ülalkirjeldatud nähud.

Kuseteede infektsioonid (sage, võivad esineda kuni 1inimesel 10st)  Need on kuseteede raske infektsiooni nähud:

• palavik ja/või külmavärinad; põletustunne urineerimisel; valu seljas või küljes.

Ehkki seda esineb vaid aeg-ajalt, siiski kui märkate uriinis verd, rääkige sellest kohe oma arstile.

Muud kõrvaltoimed: Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10st)  vaginaalne seeninfektsioon.

Sage (võivad esineda kuni 1inimesel 10st)  peenise või eesnaha lööve või punetus (seeninfektsioon);

 muutunud urineerimine (sealhulgas sagedamini või suuremas koguses urineerimine, äkiline vajadus urineerida, vajadus urineerida öösel);  kõhukinnisus;  janutunne;  iiveldus;  veretestid võivad näidata muutusi vererasva (kolesterooli) tasemes ja punaste vereliblede arvu (hematokrit) suurenemist.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1inimesel 100st)  lööve või punane nahk –see võib olla sügelev ja esineda võivad nahapinnast kõrgemad paapulid, immitseda vedelikku või villiline lööve;  nõgestõbi;  veretestid võivad näidata muutusi neerutalitluses (kreatiniini või uurea taseme tõus) või kaaliumisisalduse suurenemist;  veretestid võivad näidata vere fosfaadisisalduse suurenemist;  luumurd;  neerupuudulikkus (peamiselt organismi liigse vedelikukaotuse tagajärjel);  alajäseme (enamasti varvaste) amputatsioonid, eriti juhul kui teil on suur risk südamehaiguse tekkeks;  fimoos –raskused eesnaha tagasitõmbamisel üle peenisepea;  nahareaktsioonid pärast päikesevalgusega kokkupuutumist.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)  nekrotiseeriv lahkliha fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede tõsine infektsioon).

Kõrvaltoimetest teatamine Kuiteil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Invokanat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril pärast „EXP“ ja karbil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage Invokanat, kui täheldate, et pakend on kahjustatud või näib olevat avatud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Invokana sisaldab  Toimeaine on kanagliflosiin.

• Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati, mis vastab kas 100mg või 300mg kanagliflosiinile.

 Teised koostisosad on:

• tableti sisu: laktoos (vt lõik 2 „Invokana sisaldab laktoosi“), mikrokristalliline tselluloos(E460[i]), hüdroksüpropüültselluloos(E463), naatriumkroskarmelloos(E468) ja magneesiumstearaat(E572); õhuke polümeerikate: polüvinüülalkohol(E1203), titaandioksiid(E171), makrogool/PEG 3350(E1521)ja talk(E553b). 100mg tablett sisaldab ka kollast raudoksiidi(E172).

Kuidas Invokana välja näeb ja pakendi sisu  Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on kollased, kapslikujulised, 11mm pikad, ühel küljel on märgistus „CFZ” ja teisel küljel „100”.  Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on valged, kapslikujulised, 17mm pikad, ühel küljelon märgistus „CFZ” ja teisel küljel „300”.

Invokana on müügil PVC/alumiiniumist perforeeritud üksikannuse blistrites. Pakendid on karbid, mis sisaldavad 10x1, 30x1, 90x1 või 100x1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Menarini Benelux NV/SA UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tél/Tel: +32 (0)2 721 4545 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Берлин-Хеми/А. Менарини България EООД Menarini Benelux NV/SA “ ” Тел.: +359 2454 0950 Tél/Tel: +32 (0)2 721 4545 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Česká republika Magyarország Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika Janssen-Cilag Kft. s.r.o. Tel.: +36 1 884 2858 Tel: +420 267 199 333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Berlin-Chemie AG AM MANGION LTD Tlf.: +45 78 71 31 21 Tel: +356 2397 6000

Deutschland Nederland Berlin-Chemie AG Menarini Benelux NV/SA Tel: +49 (0)30 6707-0 Tel: +32 (0)2 721 4545

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Berlin-ChemieAG Tel: +372 617 7410 Tlf: +45 78 71 31 21 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich MENARINI HELLAS AE A. Menarini Pharma GmbH Tηλ: +30 210 8316111-13 Tel: +43 1 879 95 85-0 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Laboratorios Menarini, S.A. Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. Tel: +34 93 462 88 00 Tel.: +48 22 566 21 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MENARINI France A. Menarini Portugal –Farmacêutica, S.A. Tél: +33 (0)1 45 60 7720 Tel: +351 210 935 500 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 2071800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +353 1 284 6744 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution c/o Vistor ehf. Slovakia s.r.o Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2544 30730 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Laboratori Guidotti S.p.A. Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi Oy Tel: +39 050 971011 Puh/Tel: +358 403 000 760 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige MENARINI HELLAS AE Berlin-ChemieAG Τηλ: +30 210 8316111-13 Tfn: +45 78 71 31 21 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 100mg kanagliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks tablett sisaldab 39,26mg laktoosi.

Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 300mg kanagliflosiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks tablett sisaldab 117,78mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on kollane, kapslikujuline, ligikaudu 11mm pikk, toimeainet kiiresti vabastav ja õhukese polümeerikattega,ühel küljel on märgistus „CFZ” ja teisel küljel „100”.

Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tablett on valge, kapslikujuline, ligikaudu 17mm pikk, toimeainet kiiresti vabastav ja õhukese polümeerikattega, ühel küljel on märgistus „CFZ” ja teisel küljel „300”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Invokana on näidustatud ebapiisavalt kontrollitud 2.tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutelening 10-aastastele ja vanematele lastelelisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana,kui metformiin ei sobi talumatuse või vastunäidustuste tõttu;
• täiendava ravina lisaks teistele suhkurtõve ravimitele.

Uuringutulemused, mis puudutavad kombinatsioonravisid, mõju glükeemilisele kontrollile, kardiovaskulaarsetele ja renaalsetele sündmustele, ning uuritud populatsioonideandmed vt lõigud4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kanagliflosiini soovitatav algannus on 100mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad üks kord ööpäevas manustatavat kanagliflosiini annust 100mg, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) on ≥60ml/min/1,73m2või CrCl≥60ml/min ja kes vajavad tugevamat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada 300mg kanagliflosiinini üks kord ööpäevas (vt lõik4.4).Soovitused annuse kohandamiseks vastavalt eGFR väärtusele: vt tabel1.

Ettevaatlik tuleb olla, kui annust suurendatakse patsientidel vanuses ≥75aasta, teadaolevalt kardiovaskulaarse haigusega patsientidel või patsientidel, kellel kanagliflosiiniga indutseeritud diurees tekitab riski (vt lõik4.4). Vähenenud vedelikumahuga patsientidel soovitatakse see seisund korrigeerida enne ravi alustamist kanagliflosiiniga (vt lõik4.4).

Kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga (nt sulfonüüluurea), võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust (vt lõigud4.5 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad Tuleb arvestada neerutalitlust ja vedelikumahu vähenemise riski (vt lõik4.4).

Neerukahjustus Diabeetilise neeruhaiguse raviks tuleb kasutada lisaks standardravile (nt AKE inhibiitorid või ARB-d) kanagliflosiini annust 100mg üks kord ööpäevas (vt tabel1). Kuna kanagliflosiini efektiivsus glükeemia alandamisel on mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub,siis tuleb täiendava glükeemilise kontrolli vajadusel kaaluda teiste hüperglükeemiavastaste ravimite lisamist. Soovitused annuse kohandamiseks vastavalt eGFR väärtusele: vt tabel1.

Tabel1. Soovitused annuse kohandamisekstäiskasvanutel ning 10-aastastel ja vanematel lastela eGFR (ml/min/1,73m2) Kanagliflosiini ööpäevane koguannus või CrCl (ml/min) ≥60 30kuni <60b Kasutada annust 100mg. <30b, c a vt lõigud4.4, 4.8, 5.1 ja5.2. b Kui vajalik on täiendav glükeemiline kontroll, tuleb kaaluda teiste hüperglükeemiavastaste ravimite lisamist. c Uriini albumiini/kreatiniini suhe>300mg/g d Jätkata annustamist kuni dialüüsini või neerusiirdamiseni. Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Kanagliflosiini ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel ja selle kasutamine ei ole nendel patsientidel soovitatav (vt lõik5.2).

Lapsed 10-aastaste ja vanemate 2.tüüpi suhkurtõvega laste ravis ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõigud5.1 ja5.2).Piiratud ohutusandmete tõttu on soovitatav ettevaatus annuse suurendamisel 300mg-nilastel kehakaaluga <50kg (vt lõik4.4).

Invokana ohutus ja efektiivsus alla 10-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Manustamisviis

Suukaudne Invokanat tuleb võtta suu kaudu üks kord ööpäevas, soovitatavalt enne päeva esimest söögikorda. Tabletid tuleb alla neelata tervelt.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb, siiski ei tohi samal päeval topeltannust võtta.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave Kanagliflosiini ei tohi kasutada 1.tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt „Diabeetiline ketoatsidoos“ lõigus4.4).

Neerukahjustus

Kanagliflosiini efektiivsus glükeemilise kontrolli tagamisel sõltub neerufunktsioonist ja selle efektiivsus on vähenenud mõõduka neerukahjustusega patsientidel, ja tõenäoliselt puudub tõsise neerukahjustusega patsientidel(vt lõik4.2).

Täiskasvanud patsientidel, kelle eGFR on <60ml/min/1,73m2või CrCl <60ml/min, teatati suuremast vedelikumahu vähenemisest tingitud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) esinemisest, eriti annusega 300mg. Veel teatati sellistel patsientidel rohkematest suurenenud kaaliumisisalduse juhtudest ja seerumi kreatiniini ning vere uurealämmastiku (BUN-i) ulatuslikumast suurenemisest (vt lõik4.8).

Seetõttu tuleb piirduda kanagliflosiini annusega100mg üks kord ööpäevasnendel patsientidel, kelle eGFR on <60ml/min/1,73m2või CrCl <60ml/min (vt lõik4.2). Sõltumata eGFR eelnevast ravist esines kanagliflosiiniga ravitud patsientidel eGFR algne järsk vähenemine, mis seejärel aja jooksulveel veidi langes(vt lõigud4.8 ja5.1).

Neerutalitlust soovitatakse jälgida järgmiselt:

• enne ravi alustamist kanagliflosiiniga ja seejärel vähemalt kord aastas (vt lõigud4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);
• enne ravi alustamist teiste ravimitega, mis võivad halvendada neerutalitlust,ja seejärel perioodiliselt.

On olemas kogemuskanagliflosiini kasutamisegatäiskasvanud patsientidel nii albuminuuriaga kui ka ilma albuminuuriata diabeetilise neeruhaiguse (eGFR≥30ml/min/1,73m2) ravis. Kuigi kasu said mõlema rühma patsiendid, võibalbuminuuriaga patsientidelkanagliflosiini kasutamisest saadav kasu ollasuurem.

Kasutamine patsientidel, kellel esineb vedelikumahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete risk

Oma toimemehhanismi tõttu kanagliflosiin suurendades glükoosi eritumist uriiniga (UGE) indutseerib osmootset diureesi, mis võib vähendada intravaskulaarset mahtu ja langetada vererõhku (vt lõik5.1). Kanagliflosiini kontrolligakliinilistes uuringutestäiskasvanuteltäheldati vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon või hüpotensioon) sagenemist rohkem 300mg annusega ja need esinesid sagedamini esimese kolme kuu jooksul (vt lõik4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel kanagliflosiinist põhjustatud vererõhu langus võib kujutada riski, nagu patsiendid, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus, patsiendid, kelle eGFR on <60ml/min/1,73m2, antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, patsiendid, kes saavad diureetikume või eakad patsiendid (≥65-aastased)(vt lõigud4.2 ja 4.8).

Vähenenud vedelikumahu tõttu täheldati täiskasvanutel tavaliselt väikest keskmist eGFR-i vähenemist esimese 6nädala jooksul pärastravi alustamist kanagliflosiiniga. Patsientidel, kes on tundlikud ülalkirjeldatust suurema intravaskulaarse mahu vähenemise suhtes, täheldati mõnikord suuremaid eGFR-i vähenemisi (>30%), mis seejärel paranesid ja nõudsid harva ravi katkestamist kanagliflosiiniga (vt lõik4.8).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid vedelikumahu vähenemise sümptomitest. Kanagliflosiini ei soovitata lingudiureetikume saavatele patsientidele (vt lõik4.5) või vähenenud vedelikumahuga, nt ägedast haigusest tingitud (nagu gastrointestinaalne haigus) patsientidele.

Kui kanagliflosiini saavatel patsientidel esinevad seisundid, mis võivad viia vedelikumahu vähenemisele (nagu mao-seedetrakti haigus), soovitatakse hoolikalt jälgida vedelikumahtu (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas neerutalitluse testid) ja seerumi elektrolüüte. Patsientidel, kellel väheneb ravi ajal kanagliflosiiniga veremaht, võib kaaluda ravi ajutist katkestamist kuni seisundi korrigeerimiseni. Katkestamisel tuleb kaaluda sagedasemat glükoosisisalduse jälgimist.

Diabeetiline ketoatsidoos

Harvadel juhtudel on SGLT2 inhibiitoritega (sh kanagliflosiin) ravitud patsientidel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA) (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Mitmetel juhtudel oli seisundi kliiniline pilt ebatüüpiline, veresuhkru väärtused olid tõusnud vaid mõõdukalt, jäädes alla 14mmol/l (250mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esinemise tõenäosus on suurem kanagliflosiini suuremate annuste kasutamisel, sh lastel kehakaaluga alla 50kg, sest 300mg annusega saavutatud ekspositsioon võib ületada täiskasvanutel täheldatud taset (vt lõik4.2).DKA risk on ilmselt suurem mõõduka kuni raske neerufunktsioonilangusega patsientidel, kes vajavad insuliini. Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Patsiente, kellel tekivad sellised sümptomid, tuleb kohe ketoatsidoosi suhtes hinnata, vaatamata sellele, milline on veresuhkru tase.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse või on diagnoositud DKA, tuleb ravi Invokanaga kohe peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud ägedatetõsiste meditsiiniliste seisundite tõttu. Võimalusel tuleb Invokana kasutamine lõpetada sobivaksajaperioodiks(mõned päevad) enne suuremahulistkirurgilistoperatsiooni, sh kõhuõõne ja bariaatrilised operatsioonid, või enne mis tahes teisi invasiivseid protseduure, mis on seotud pikemaajalise paastumisega. Soovitatav on jälgida ketoonide sisaldustseerumis.Kaaluda alternatiivsethüperglükeemiavastastravi, sh insuliini.

Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi Invokanagavõib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne Invokanaga ravi alustamist tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mille tõttu patsiendil võib olla eelsoodumus ketoatsidoosi tekkeks.

Pärast Invokana kasutamise katkestamist võib mõnedel patsientidel esineda prolongeeritud diabeetiline ketoatsidoos st see võib kesta kauem,kui võiks eeldada kanagliflosiini plasma poolväärtusaja järgi(vt lõik5.2). Täheldatud on prolongeeritud glükosuuriat koos püsiva diabeetilise ketoatsidoosiga. Prolongeeritud diabeetilise ketoatsidoosi perioodid võivad olla seotud kanagliflosiinist sõltumatute teguritega. Prolongeeritud diabeetilist ketoatsidoosi võib soodustada insuliinipuudulikkus, mis tuleb korrigeerida, kui see onleidnud kinnitust.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh väikese beetarakkude funktsionaalse reserviga patsiendid (sh 2.tüüpi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või latentse autoimmuunse diabeediga täiskasvanud patsiendid (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) või pankreatiidi anamneesiga patsiendid), patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toitumist või tugevat dehüdratsiooni, patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haigestumise, kirurgilise sekkumise või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Neil patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT2 inhibiitorravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT2 inhibiitori kasutamise ajal, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Kanagliflosiini ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud 1.tüüpi diabeediga patsientidel ning seda ei tohi kasutada 1.tüüpi diabeediga patsientide raviks. Vähesed kliinilistest uuringutest saadud andmed on näidanud, et DKA esinemissagedus 1.tüüpi diabeediga patsientide seas, kes said ravi SGLT2 inhibiitoriga, oli sage.

Alajäseme amputatsioonid

Pikaajalistes kanagliflosiini kliinilistes uuringutes 2.tüüpi diabeedigatäiskasvanudpatsientidel, kellel on kardiovaskulaarne haigus või vähemalt 2kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, seostati Invokanat alajäseme amputatsiooni suurenenud riskiga võrreldes platseeboga (vastavalt 0,63vs. 0,34sündmust 100patsientaasta kohta) ning see suurenemine esines enamasti varvaste ja pöiapuhul(vt lõik4.8). Pikaajalises kliinilises uuringus 2.tüüpi diabeediga jadiabeetilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel ei täheldatud alajäseme amputatsiooni riski erinevusi patsientidel, kes said ravi 100mg kanagliflosiiniga võrreldesplatseeboga. Selles uuringus rakendati allpool kirjeldatud ettevaatusmeetmeid. Kuna selle kõrvaltoime mehhanism ei ole välja selgitatud, on teadmata ka amputatsiooni riskitegurid, välja arvatud üldised riskitegurid. Enne ravi alustamist Invokanaga tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid riskitegureid, mis võivad suurendada amputatsiooniriski. Ettevaatusabinõuna tuleb kaaluda suure amputatsiooniriskiga patsientide hoolikat jälgimist ning patsientide nõustamist teemal, kui tähtis on rutiinne ennetav jalahooldus ning piisava hüdreerituse tagamine. Samuti tuleb kaaluda ravi lõpetamist Invokanaga patsientidel, kellel arenevad amputatsioonieelsed seisundid, nagu alajäseme nahahaavand, infektsioon, osteomüeliit või gangreen.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais-ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid tõsise ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevadsamal ajalsellisedsümptomidnagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal-või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda

urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Invokana võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Tõusnud hematokrit

Kanagliflosiinraviga täheldati haematokriti tõusu (vt lõik4.8), seetõttu on vajalik hoolikas jälgimine juba tõusnud hematokritiga patsientidel.

Eakad

Eakatel patsientidel võib esineda vedelikumahu vähenemise suurem risk, neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega ja neil võib esineda neerutalitluse kahjustus. Patsientidel vanuses ≥75aastat teatati vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suuremast esinemissagedusest. Veel teatati sellistel patsientidel suuremast eGFR-i vähenemisest (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Suguelundite seeninfektsioonid

Samalaadselt naatriumi-glükoosi kotransporter2 (SGLT2) inhibeerimise mehhanismiga, mille puhul esineb suurenenud UGE, teatati kanagliflosiini kliinilistes uuringutes vulvovaginaalsest kandidiaasist naistel ja balaniidist või balanopostiidist meestel (vt lõik4.8). Infektsiooni teke oli tõenäolisem neil mees-ja naispatsientidel, kellel oli anamneesis suguelundite seeninfektsioonid. Balaniit või balanopostiit esines peamiselt ümberlõikamata meespatsientidel, mis harvadel juhtudel viis fimoosini ja/või ümberlõikamiseni. Enamikku genitaalide seeninfektsioonidest raviti toopiliste seenevastaste ravimitega, mille oli välja kirjutanud tervishoiutöötaja või oli patsient ise ravinud, jätkates samal ajal ravi Invokanaga.

Kuseteede infektsioonid

Turuletulekujärgselt on kanagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud tüsistunud kuseteede infektsioonide juhtudest (sh püelonefriit ja urosepsis), mis viisidtihti ravi katkestamiseni. Tüsistunud kuseteede infektsioonidega patsientidel tuleb kaaluda kanagliflosiini kasutamiseajutist katkestamist.

Südamepuudulikkus

Kogemused New York Heart Associationi (NYHA) IIIklassi patsientidega on piiratud ja kogemused puuduvad kanagliflosiini kliinilistest uuringutest NYHA IVklassi patsientidega. Uriini laboratoorne hindamine

Toimeaine toimemehhanismi tõttu on kanagliflosiini võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Laktoositalumatus

Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumitabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Kanagliflosiin võib tugevdada diureetikumide toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, võivad põhjustada hüpoglükeemiat. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksem annus kanagliflosiiniga kombineerimisel (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite mõju kanagliflosiinile

Kanagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9) ja 2B4 (UGT2B4). Kanagliflosiini transpordib P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP).

Ensüümi indutseerijad (nagu naistepuna ehk Hypericum perforatum, rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin, karbamasepiin, ritonaviir, efavirens) võivad vähendadaekspositsioonikanagliflosiinile. Pärast kanagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (C ) vähenemist vastavalt 51% ja 28% võrra. Kanagliflosiini ekspositsiooni vähenemine võib vähendada efektiivsust. Kui UGT-de ja transportvalkude kombineeritud indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, on kanagliflosiinile tekkiva vastuse hindamiseks asjakohane vere glükoosisisalduse kontrolli jälgimine. Kui UGT ensüümide indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, võib annuse suurendamist 300mg ööpäevas kaaluda patsientidel, kes juba taluvad annust 100mg kanagliflosiini ööpäevas, kelle eGFRon ≥60ml/min/1,73m2või CrCl≥60ml/min ja kes vajavad vere glükoosisisalduse lisakontrolli. Patsientidel, kelle eGFRon 45 kuni <60ml/min/1,73m2või CrCl45 kuni <60ml/min ja kes võtavad kanagliflosiini 100mg ööpäevas ning kes saavad kaasnevat ravi UGT ensüümi indutseerijaga ja vajavad glükeemilist lisakontrolli, tuleb kaaluda teisi vere glükoosisisaldust vähendavaid ravimeid (vt lõigud4.2 ja 4.4). Kolestüramiin võib vähendada kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni. Kanagliflosiini tuleb manustada vähemalt 1tund enne või 4…6tundi pärast sapphapete sekverstante, et vähendada võimalikke häireid nende imendumises.

Koostoimete uuringud viitavad, et kanagliflosiini farmakokineetikat ei mõjuta metformiin, hüdroklorotiasiid, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), tsüklosporiin ja/või probenetsiid.

Kanagliflosiini mõju muudele ravimitele

Digoksiin Kanagliflosiini annus 300mg üks kord ööpäevas 7päeva jooksul kombinatsioonis digoksiini 0,5mg üksikannusega, millele järgnes annus 0,25mg ööpäevas 6päeva jooksul, põhjustas digoksiini AUC 20% suurenemise ja C -i 36% suurenemise, mille põhjuseks oli tõenäoliselt P-gp inhibeerimine. On täheldatud, et kanagliflosiin inhibeerib P-gp-d in vitro. Digoksiini või muid südameglükosiide (nt digitoksiin) võtvaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.

Liitium SGLT2inhibiitori samaaegne kasutamine liitiumiga võib vähendada liitiumi kontsentratsioone seerumis. Ravi ajal kanagliflosiiniga tuleb hoolikamalt jälgida liitiumi kontsentratsioone seerumis (eriti ravi alustamisel ja annuste muutmise korral).

Dabigatraan Kanagliflosiini (nõrkP-gp inhibiitor) koosmanustamise toimet dabigatraaneteksilaadile (P-gp substraat) ei ole uuritud. Kuna dabigatraani kontsentratsioonid võivad kanagliflosiini juuresolekul suureneda, tuleb jälgida veritsuse või aneemia sümptome kui dabigatraani kombineeritakse kanagliflosiiniga.

Simvastatiin Kanagliflosiini annus 300mg üks kord ööpäevas 6päeva jooksul kombinatsioonis simvastatiini (CYP3A4 substraat) 40mg üksikannusega põhjustas simvastatiini AUC 12% suurenemise ja C -i 9% suurenemise ning simvastatiinhappe AUC 18% ja C -i 26% suurenemise. Simvastatiini ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Rinnavähi resistentsusvalgu inhibeerimist kanagliflosiini poolt ei saa soolestiku tasandil välistada ja seetõttu võib tekkida suurenenud ekspositsioon ravimite korral, mida rinnavähi resistentsusvalk transpordib, näiteks teatud statiinid, nagu rosuvastatiin, ja mõned vähivastased ravimid. Koostoimete uuringutes ei olnud kanagliflosiinil püsikontsentratsioonide juures olulist toimet metformiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glibenklamiidi, paratsetamooli, hüdroklorotiasiidi või varfariini farmakokineetikale.

Mõju ravimpreparaatide testidele ja laboratoorsetele testidele

1,5-AG test

Invokana kasutamisel tekkiv glükoosi suurenenud eritumine uriiniga võib näidata vääralt väiksemat 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) sisaldust ja muuta 1,5-AG mõõtmise glükeemilise kontrolli hindamisel ebausaldusväärseks. Seetõttu ei tohi kanagliflosiini kasutavatel patsientidel kasutada glükeemilise kontrolli hindamiseks 1,5-AG teste. Täpsema teabe saamiseks on soovitatav võtta ühendust spetsiifilise 1,5-AG testi tootjaga.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kanagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Katsed loomadel on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik5.3).

Kanagliflosiini ei tohi raseduse ajal kasutada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi kanagliflosiiniga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas kanagliflosiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et kanagliflosiin/metaboliidid eritub(vad) rinnapiima, samuti on näidatud farmakoloogiliselt vahendatud toimeid rinnapiimatoidul olevatele järglastele ja noortele rottidele, kes on kanagliflosiiniga kokku

puutunud (vt lõik5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kanagliflosiini ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Kanagliflosiini toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kanagliflosiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente teavitada hüpoglükeemia riskist, kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga, ja vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus) suurenenud riskist (vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kanagliflosiini ohutust hinnati 226452.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsiendil, sealhulgas 13278patsiendil, keda raviti kanagliflosiiniga, ja 9367patsiendil, keda raviti võrdlusravimiga 15topeltpimedas kontrolligaIIIja IVfaasi kliinilises uuringus. Kokku 10134täiskasvanud patsienti said ravi kahes suunatud kardiovaskulaarses uuringus keskmiseekspositsioonikestusega149nädalat (223nädalat uuringus CANVAS ja 94nädalat uuringus CANVAS-R) ning 8114täiskasvanud patsienti said ravi 12topeltpimedas kontrolligaIIIja IVfaasi kliinilises uuringus keskmise ekspositsiooni kestusega49nädalat.Suunatud renaalsete tulemuste uuringus osales kokku 43972.tüüpi diabeediga ja diabeetilise neeruhaigusega täiskasvanud patsienti, kelle keskmine ekspositsiooni kestus oli 115nädalat.

Peamine ohutuse ja talutavuse hindamine viidi läbi nelja 26-nädalase platseebokontrolliga täiskasvanute kliinilise uuringu (monoteraapia ja täiendav ravi metformiiniga, metformiini ja sulfonüüluureaga ning metformiini ja pioglitasooniga) ühendatud analüüsis (n=2313). Insuliini või sulfonüüluureaga kombineerimisel olid raviajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed hüpoglükeemia, vulvovaginaalne kandidiaas, kuseteede infektsioon ja polüuuria või pollakisuuria (st sage urineerimine). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamisele ≥0,5%-l kõigist kanagliflosiiniga ravitud täiskasvanud patsientidest, olid nendes uuringutes vulvovaginaalne kandidiaas (0,7%-l naispatsientidest) ja balaniit või balanopostiit (0,5%-l meespatsientidest). Ohutuse lisaanalüüsid (sealhulgas pikaajalised andmed) kogu kanagliflosiini programmist (platseebo ja aktiivse kontrolliga uuringud) pärinevate andmetega viidi läbi teatatud kõrvaltoimete hindamiseks, et tuvastada kõrvaltoimed (tabel2) (vt lõigud4.2 ja 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis2toodud kõrvaltoimed põhinevad ülalkirjeldatud platseebo-ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsil. Tabelis on toodud ka kanagliflosiini kõrvaltoimed, millest on teatatud ülemaailmselt turuletulekujärgsel kasutamisel. Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel2. Kõrvaltoimed (MedDRA) platseebo-eja aktiivse kontrolliga uuringutesteja turuletulekujärgsest kogemusest tabelina Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid väga sage Vulvovaginaalne kandidiaasb,j

sage Balaniit või balanopostiitb,k, kuseteede teadmata Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ Immuunsüsteemi häired harv Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus-ja toitumishäired väga sage Hüpoglükeemia koos insuliini või aeg-ajalt Dehüdratsioona harv Diabeetiline ketoatsidoosb Närvisüsteemi häired aeg-ajalt Posturaalne pearinglusa, sünkoopa Vaskulaarsed häired aeg-ajalt Hüpotensioona, ortostaatiline hüpotensioona Seedetrakti häired sage Kõhukinnisus, januf, iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused aeg-ajalt Valgusülitundlikkus, lööveg, urtikaaria harv Angioödeem Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused aeg-ajalt Luumurdh Neerude ja kuseteede häired sage Polüuuria või pollakisuuriai aeg-ajalt Neerupuudulikkus (peamiselt vedelikumahu Uuringud sage Düslipideemial, hematokriti suurenemineb,m aeg-ajalt Vere kreatiniinisisalduse suurenemineb,n, vere Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid aeg-ajalt Alajäseme (enamasti varvaste ja pöia) a Seotud vedelikumahu vähenemisega; vt lõik4.4 ja valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. b Vt lõik4.4 ja valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. c Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. d Vt lõik4.4. e Eraldiolevatest kesksetest uuringutest (sh mõõduka neerukahjustusega patsiendid; eakad patsiendid (≥55-aastased kuni ≤80-aastased); suurenenud kardiovaskulaarse ja renaalse riskiga patsiendid) pärit ohutusprofiile peeti üldiselt vastavaks selles tabelis näidatud kõrvaltoimetele. f Janu hõlmab termineid „janu”, „suukuivus” ja „polüdipsia”. g Lööve hõlmab mõisteid „erütematoosne lööve”, „generaliseerunud lööve”, „makulaarne lööve”, „makulopapulaarne lööve”, „papulaarne lööve”, „sügelev lööve”, „pustulaarne lööve” ja „vesikulaarne lööve”. h Seotud luumurruga; vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus allpool. i Polüuuria või pollakisuuria hõlmab mõisteid „polüuuria”, „pollakisuuria”, „uriinipakitsus”, „noktuuria” ja suurenenud uriinikogus”. j Vulvovaginaalne kandidiaas hõlmab mõisteid „vulvovaginaalne kandidiaas”, „vulvovaginaalne seeninfektsioon”, „vulvovaginiit”, „vaginaalne infektsioon”, „vulviit” ja „genitaalne seeninfektsioon”. k Balaniit või balanopostiit hõlmabmõisteid „balaniit”, „balanopostiit”, „Candida balaniit” ja „suguelundite seeninfektsioon”. l Keskmine protsendiline suurenemine algtasemest kanaglifosiin 100mg ja 300mg vsplatseebo olid vastavalt totaalsel kolesteroolil 3,4% ja 5,2% vs0,9%; HDL-kolesteroolil 9,4% ja 10,3% vs4,0%; LDL-kolesteroolil 5,7% ja 9,3% vs 1,3%; mitte-HDL-kolesteroolil 2,2% ja 4,4% vs0,7%; triglütseriididel 2,4% ja 0,0% vs7,6%.

m Keskmine muutus algtasemest hematokritis oli vastavalt 2,4% ja 2,5% kanagliflosiin 100mg ja 300mg võrreldes 0,0% platseebol. n Keskmine protsendiline muutus algtasemest kreatiniinis oli vastavalt 2,8% ja 4,0% kanagliflosiin 100mg ja 300mg võrreldes 1,5% platseebol. o Keskmine protsendiline muutus algtasemes vere uurealämmastikus oli vastavalt 17,1% ja 18,0% kanagliflosiin 100mg ja 300mg võrreldes 2,7% platseebol. p Keskmine protsendiline muutus algtasemes vere kaaliumisisalduses oli vastavalt 0,5% ja 1,0% kanagliflosiin 100mg ja 300mg võrreldes 0,6% platseebol. q Keskmine protsendiline muutus algtasemes seerumi fosfaadisisalduses oli 100mg kanagliflosiinil 3,6% ja 300mg kanagliflosiinil 5,1% võrreldes 1,5% platseebol. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Diabeetiline ketoatsidoos

Ühes pikaajalises renaalsete tulemusteuuringus 2.tüüpi suhkurtõvega ja diabeetilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel olid diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) tõendatud haigestumuskordajad 0,21(0,5%, 12/2200) ja 0,03(0,1%, 2/2197)100jälgimisperioodi patsientaasta kohta vastavalt 100mg kanagliflosiini ja platseebo puhul; 14-st DKA patsiendist 8-l (7said 100mg kanagliflosiini ja 1platseebot) oli ravieelne eGFR 30kuni <45ml/min/1,73m2(vt lõik4.4).

Alajäseme amputatsioonid

2.tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või vähemalt 2kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, seostati kanagliflosiini alajäseme amputatsiooni suurenenud riskiga, nagu selgus CANVAS ühendprogrammist, mis koosnes uuringutest CANVAS ja CANVAS-R –kahest suurest pikaajalisest randomiseeritud platseebokontrolliga uuringust, milles hinnati 10134täiskasvanud patsienti. Suundumus ilmnes varakult, juba esimese 26ravinädala jooksul. Uuringutes CANVAS ja CANVAS-R jälgiti patsiente keskmiselt vastavalt 5,7ja 2,1aastat. Sõltumata sellest, kas patsient sai ravi kanagliflosiini või platseeboga, oli amputatsioonirisk kõige suurem neil patsientidel, kellel oli uuringueelses anamneesis varasem amputatsioon, perifeersete veresoonte haigus või neuropaatia. Alajäseme amputatsiooni risk ei olnud annusega seotud. CANVAS ühendprogrammi amputatsioonitulemused on esitatud tabelis3.

Pikaajalises renaalsete tulemuste uuringus CREDENCE 4397täiskasvanud patsiendil, kellel oli 2.tüüpi diabeet ja diabeetiline neeruhaigus, puudusid alajäseme amputatsiooniriski erinevused 100mg kanagliflosiini kasutamisel võrreldes platseeboga (vastavalt 1,2vs. 1,1sündmust 100patsientaasta kohta [HR:1,11; 95%CI0,79; 1,56]) (vt lõik4.4).Teistes kanagliflosiiniga läbi viidud 2.tüüpi diabeedi uuringutes, mis hõlmasid 8114täiskasvanud patsiendist koosnevat suhkurtõve üldpopulatsiooni, ei täheldatud alajäseme amputatsiooni riski erinevusi võrreldes kontrollrühmaga.

Tabel3. Amputatsioonide koondanalüüs uuringutes CANVAS ja CANVAS-R Sündmusega isikute koguarv, n (%) 47 (1,1) 140 (2,4) Haigestumuskordaja (100patsientaasta kohta) 0,34 0,63 Riskitiheduste suhe (95% CI) vs.platseebo 1,97 (1,41; 2,75) Väiksemahuline amputatsioon, n (%)* 34/47 (72,3) 99/140 (70,7) Suuremahuline amputatsioon, n (%)† 13/47 (27,7) 41/140 (29,3) Märkus. Haigestumuse aluseks on vähemalt ühe amputatsiooniga patsientide arv, mitte amputatsioonisündmuste koguarv. Patsiendijälgimise arvestus algas 1.päevast pärast esmakordset amputatsiooni. Mõnedel patsientidel tuli läbi teha rohkem kui üks amputatsioon. Väikse-ja suuremahuliste amputatsioonide osakaalu aluseks on iga patsiendi kõige kõrgem amputatsioonitase. * Varvas või pöid † Hüppeliiges, põlve alt või põlve pealt Kõigist CANVAS programmis amputatsiooni läbinud isikutest olid mõlemas ravirühmas kõige sagedasemad (71%) amputatsioonikohad varvas ja pöid (tabel3). Korduvaid amputatsioone (mõnel

juhul mõlemat alajäset haaravaid) täheldati harva ning nende osakaalud olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Mõlemas ravirühmas olid amputatsioonivajadust põhjustanud meditsiinisündmusteks kõige sagedamini alajäseme infektsioonid, diabeetilised jalahaavandid, perifeersete arterite haigus ja gangreen (vt lõik4.4).

Vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimed

Nelja 26-nädalase platseebokontrolliga täiskasvanute uuringu ühendatudanalüüsis oli kõigi vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon, dehüdratsioon ja sünkoop) esinemissagedus 1,2% kanagliflosiin 100mg, 1,3% kanagliflosiin 300mg ja 1,1% platseebo puhul. Kahes aktiivse kontrolliga uuringus oli esinemissagedus kanagliflosiini rühmas sarnane võrdlusravimite puhul täheldatuga.

Ühes pikaajalistest suunatud kardiovaskulaarsetest uuringutest (CANVAS), kus täiskasvanud patsiendid olid üldiselt vanemad ja diabeetiliste tüsistuste esinemissagedus suurem, olid vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete haigestumuskordajad kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseebo puhul vastavalt 2,3, 2,9 ja 1,9sündmust 100patsientaasta kohta.

Nende kõrvaltoimete riskitegurite hindamiseks viidi läbi 13 kontrolligaIII ja IVfaasi uuringu täiskasvanud patsientide suurem ühendatud analüüs (N=12441), mis hõlmas mõlemat kanagliflosiini annust. Ühendatud analüüsis esines lingudiureetikume saavatel patsientidel,algse eGFR-iga 30 kuni <60ml/min/1,73m2patsientidel ja ≥75aasta vanustel patsientidel üldiselt nende kõrvaltoimete suurem esinemissagedus. Lingudiureetikume saavatel patsientidel olid haigestumuskordajad kanagliflosiin 100mg puhul 5,0 ja kanagliflosiin 300mg puhul 5,7sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta võrreldes 4,1-ga kontrollrühmas. Algse eGFR-iga 30 kuni <60ml/min/1,73m2patsientidel olid haigestumuskordajad kanagliflosiin 100mg puhul 5,2 ja kanagliflosiin 300mg puhul 5,4sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta võrreldes 3,1-ga kontrollrühmas. ≥75aasta vanustel patsientidel olid haigestumuskordajad kanagliflosiin 100mg puhul 5,3 ja kanagliflosiin 300mg puhul 6,1sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta võrreldes 2,4-ga kontrollrühmas (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Ühes pikaajalises renaalsete tulemuste uuringus 2.tüüpi suhkurtõvega ja diabeetilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel olidmahuvähenemisega seotud sündmuste haigestumuskordajad100mg kanagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt 2,84ja 2,35sündmust100patsientaasta kohta.Täheldati haigestumuskordaja suurenemiseseosteGFR vähenemisega. Isikutel, kellel oli eGFR30kuni <45ml/min/1,73m2, oli mahuvähenemise haigestumuskordaja suurem kanagliflosiini rühmas (4,91sündmust100patsientaasta kohta)võrreldes platseeborühmaga(2,60sündmust100patsientaasta kohta), kuid eGFR≥45 kuni<60 ja eGFR60 kuni<90ml/min/1,73m2alarühmades olid rühmade haigestumuskordajad sarnased. Kardiovaskulaarses uuringus ja suuremas ühendatud analüüsis, samuti suunatud renaalsete tulemuste uuringustäiskasvanutel ei esinenud kanagliflosiiniga sagedamini ravi katkestamist vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete tõttu ega vähenenud vedelikumahuga seotud raskeid kõrvaltoimeid.

Hüpoglükeemia kasutamisel täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ravimiga

Ravirühmades, sealhulgas platseeborühmas, oli kasutamisel monoteraapiana või täiendava ravina metformiinile hüpoglükeemia esinemissagedus väike (ligikaudu 4%). Kui kanagliflosiin lisati insuliinravile, täheldati hüpoglükeemiat 49,3%-l, 48,2%-l ja 36,8%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga, ning raske hüpoglükeemia esines 1,8%-l, 2,7%-l ja 2,5%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga. Kui kanagliflosiin lisati ravile sulfonüüluureaga, täheldati

hüpoglükeemiat 4,1%-l, 12,5%-l ja 5,8%-l täiskasvanud patsientidest, keda raviti vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga (vt lõigud4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Vulvovaginaalsest kandidiaasist (sealhulgas vulvovaginiidist ja vulvovaginaalsest seeninfektsioonist) teatati 3,2%-l platseeboga ravitud täiskasvanud naispatsiendil võrreldes 10,4% ja 11,4% vastavalt kanagliflosiin 100mgja kanagliflosiin 300mg-ga ravitud naispatsiendiga. Enamik teateid vulvovaginaalse kandidiaasi kohta pärines esimesest neljast ravikuust kanagliflosiiniga. Kanagliflosiini võtvate naispatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,3%-l. Kokku 0,7% naispatsientidest katkestas ravi kanagliflosiiniga vulvovaginaalse kandidiaasi tõttu (vt lõik4.4). CANVAS programmis oli infektsiooni kestuse mediaan kanagliflosiinirühmas pikem kui platseeborühmas.

Candidapõhjustatud balaniit või balanopostiit esines täiskasvanud meespatsientidel kanagliflosiini-ja platseeborühmas sagedusega vastavalt 2,98 ja 0,79sündmust 100patsientaasta kohta. Kanagliflosiini võtvate meespatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,4%-l. Kanagliflosiinravi jäeti meespatsientidel ära candida-balaniidi või balanopostiidi tõttu sagedusega 0,37sündmust 100patsientaasta kohta. Fimoosist teatati kanagliflosiini-ja platseeborühmas sagedusega vastavalt 0,39 ja 0,07sündmust 100patsientaasta kohta.Ümberlõikamine teostati sagedusega 0,31 ja 0,09sündmust 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiini-ja platseeborühmas (vt lõik4.4).

Kuseteede infektsioonid

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini kanagliflosiin 100mg ja 300mg (vastavalt 5,9% ja 4,3%) kui platseebo puhul (4,0%). Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad ja raskete kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud. Neis uuringutes osalejad allusidstandardsetele ravimeetoditele, jätkates ravi kanagliflosiiniga.

Turuletulekujärgselt on aga kanagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud tüsistunud kuseteede infektsioonide juhtudest (sh püelonefriit ja urosepsis), mis viisidtihti ravi katkestamiseni.

Luumurd

Kardiovaskulaarses uuringus (CANVAS) 4327ravitud täiskasvanud isikul, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või vähemalt kaks kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, olid kõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordajad 100patsientaasta kohta vastavalt 1,6, 1,8 ning 1,1 kanagliflosiini annusega 100mg, kanagliflosiini annusega 300mg ja platseeboga, kusjuures luumurdude puhul täheldati erinevustravirühmade vahel juba esimese 26ravinädala jooksul. Kahes teises pikaajalises uuringus täiskasvanutel ja täiskasvanute üldisel diabeedipopulatsioonil läbi viidud uuringutes ei täheldatud kanagliflosiinipuhul suurenenud luumurru riski võrreldes kontrollrühmaga. Teises kardiovaskulaarses uuringus (CANVAS-R) 5807ravitud täiskasvanud isikul, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või vähemalt kaks kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit, olid kõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordajad kanagliflosiini-ja platseeborühmas vastavalt 1,1 ja 1,3sündmust 100patsientaasta kohta jälgimisperioodi kestel.

Ühes pikaajalises renaalsete tulemuste uuringus 4397-l ravitud täiskasvanud isikul, kellel oli 2.tüüpi diabeet ja diabeetiline neeruhaigus, oli kõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordaja 1,2sündmust 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta nii 100mg kanagliflosiini-kui ka platseeborühmas.Teises 2.tüüpi diabeedi uuringus kanagliflosiiniga, kuhu kaasati 7729täiskasvanud patsienti hõlmanud tõendatud luumurruga diabeedi üldpopulatsioon, olid kõigi tõendatud luumurdude haigestumuskordajad kanagliflosiini-ja kontrollrühmas vastavalt 1,2 ja 1,1sündmust jälgimisperioodi 100patsientaasta kohta. 104ravinädala järel ei mõjutanud kanagliflosiin negatiivselt luu mineraalset tihedust.

Patsientide erirühmad

Eakad 13platseebokontrolliga ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsis peeti eakate patsientide kanagliflosiini ohutusprofiili üldiselt vastavaks nooremate patsientide omale. Patsientidel vanuses ≥75aastat esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem haigestumuskordaja: 5,3, 6,1 ja 2,4sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ning kontrollrühmas. eGFR-i vähenemisest teatati kanagliflosiin 100mg ja300mg rühmas (vastavalt –3,4 ja–4,7ml/min/1,73m2) võrreldes kontrollrühmaga (−4,2ml/min/1,73m2). Keskmine algtaseme eGFR oli 62,5, 64,7 ja 63,5ml/min/1,73m2vastavalt 100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini ja kontrollrühmas (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Neerukahjustuspuudulikult kontrollitud 2.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel Täiskasvanud patsientidel, kelle esialgne eGFR oli <60ml/min/1,73m2, esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem haigestumuskordaja: 5,3,5,1 ja 3,1sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Seerumi kaaliumisisalduse suurenemise üldine haigestumuskordaja oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel 4,9,6,1 ja 5,4sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeboga. Üldiselt oli suurenemine mööduv ega vajanud spetsiifilist ravi.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel esines seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist 9,2µmol/lja BUN-i suurenemist ligikaudu 1,0mmol/l võrra mõlema kanagliflosiini annusega.

Haigestumuskordajad ükskõik millal ravi ajal esinenud eGFR-i suure vähenemise (>30%) puhul olid 7,3, 8,1 ja 6,5sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseeborühmas. Viimasel algtasemejärgsel hindamisel olid selliste vähenemiste haigestumuskordajad 3,3,2,7 ja 3,7sündmust ekspositsiooni 100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiin 100mg, kanagliflosiin 300mg ja platseebotsaanud patsientidel (vt lõik4.4).

Kanagliflosiiniga ravitud patsientidel esines sõltumata ravieelsest eGFR väärtusest algselt kerge keskmise eGFR langus. Seejärel jäi eGFR püsima samale tasemele või suurenes järk-järgult ravi jätkumisel. Keskmine eGFR taastus ravieelse tasemeni pärast ravi lõpetamist, mis näitab, et mainitud neerufunktsiooni muutustes võivad oma osa mängida hemodünaamilised muutused. Neerukahjustus diabeetilise neeruhaigusega 2.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel Pikaajalises renaalsete tulemuste uuringus 2.tüüpi suhkurtõvega ja diabeetilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli renaalsete sündmuste esinemus mõlemas rühmas sage, kuid sagedus oli väiksem kanagliflosiini rühmas(5,71sündmust100patsientaasta kohta) võrreldes platseeborühmaga (7,91sündmust100patsientaasta kohta). Ka tõsiseid ja raskeid renaalseid sündmusi esines kanagliflosiini rühmas harvem kui platseeborühmas. Renaalsete sündmuste haigestumuskordajad olid väiksemad kanagliflosiini kasutamisel võrreldes platseeboga kõigis kolmes eGFR kihis; suurimat renaalsete sündmuste haigestumuskordajat täheldati eGFR 30kuni<45ml/min/1,73m2kihis(9,47 vs. 12,80sündmust100patsientaasta kohta vastavalt kanagliflosiini ja platseebo kasutamisel).

Pikaajalises renaalsete tulemuste uuringus ei täheldatud 100mg kanagliflosiini kasutamisel platseeboga võrreldes erinevusi seerumi kaaliumisisalduses, hüperkaleemia kõrvaltoimete suurenemist egaseerumi kaaliumisisalduse absoluutset (>6,5mEq/l) võisuhtelist (>ülemise normi piiri ja >15% suurenemine võrreldes ravieelsega) suurenemist.

Üldiselt ei esinenud ravirühmadevahelfosfaadi patoloogilisi kõrvalekaldeid kogurühmasega ka kummaskieGFR kategoorias(45kuni<60 või30kuni<45ml/min/1,73m2[CrCl45kuni<60või 30kuni<45ml/min]).

Lapsed UuringusDIA3018said171last vanuses 10aastat ja vanemad, kellel oli 2.tüüpi suhkurtõbi, järgmist ravi: 84osalejat saidkanagliflosiini ja87said platseebot(vt lõik5.1). 10-aastastel ja vanematel lastel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskus olid üldiselt võrreldavad täiskasvanute populatsioonis täheldatuga. Lastel esines järgmisi raviga seotud kõrvaltoimeid kanagliflosiini kasutamisel sagedamini kui platseebo korral: peavalu, nasofarüngiit, kuseteede infektsioonja oksendamine. Suguelundite seen-või bakteriaalsetest infektsioonidest teatati väikesel arvul kanagliflosiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Ükski ravist tingitud kõrvaltoime ei olnud raske ega tõsine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kanagliflosiini üksikannused kuni 1600mg tervetel isikutel ja 300mg kaks korda päevas 12nädala jooksul olid 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt hästi talutavad.

Üleannustamise korral on mõistlik võtta tavapärased kasutusele toetavad meetmed, nt eemaldada imendumata materjal seedetraktist, kasutada kliinilist jälgimist ja alustada vajaduse korral kliinilisi mõõtmisi. 4-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati ebaolulisel määral kanagliflosiini. Eeldatavalt ei saa kanagliflosiini dialüüsida peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained; vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid. ATC-kood: A10BK02.

Toimemehhanism SGLT2 transporter, mis on ekspresseeritud proksimaalsetes neerutorukestes, vastutab suurema osa filtreerunud glükoosi reabsorptsiooni eest torukese valendikust. Suhkurtõvega patsientidel on suurenenud renaalne glükoosi reabsorptsioon, mis võib soodustada püsivat suurenenud veresuhkrusisaldust. Suukaudselt manustatav kanagliflosiin on aktiivne SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimisel vähendab kanagliflosiin filtreeritud glükoosi reabsorptsiooni ja langetab renaalset läve glükoosi jaoks (RT ). Sellega suurendab kanagliflosiin UGE-d, vähendades selle insuliinist sõltumatu G mehhanismiga 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel plasma glükoosisisaldust. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga SGLT2 inhibeerimisel põhjustab ka osmootset diureesi jadiureetiline toime viib süstoolse vererõhu languseni; glükoosi suurenenud eritumine uriiniga põhjustab kalorite kaotust ja seetõttu kehakaalu langust, nagu on näidatud 2.tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringutes. Kanagliflosiini toime suurendada glükoosi eritumist uriiniga, mis otseselt vähendab plasma glükoosisisaldust, ei sõltu insuliinist. Kliinilistes uuringutes kanagliflosiiniga on täheldatud homöostaasi mudeliga hinnatava beetarakkude talitluse (HOMA beeta-rakud) paranemist ja paranenud beetarakkude insuliini sekretsiooni vastusena toidusegu manustamise testile.

IIIfaasi uuringutes andis 300mg kanagliflosiini manustamine enne sööki suurema postprandiaalse glükoosi vähenemise kui 100mg annuse puhul. 300mg kanagliflosiini toime võib osaliselt olla põhjustatud intestinaalse SGLT1 (oluline intestinaalne glükoosi transporter) lokaalsest inhibeerimisest

seoses kanagliflosiini mööduvate suurte kontsentratsioonidega soolevalendikus enne ravimi imendumist (kanagliflosiin on SGLT1 transporteri nõrk inhibiitor). Uuringud ei ole näidanud kanagliflosiini puhul glükoosi malabsorptsiooni.

Kanagliflosiin suurendab naatriumi viimist distaalsetesse tuubulitesse, takistadesSGLT2-sõltuvat glükoosi ja naatriumi tagasiimendumist, suurendades sel viisil tubuloglomerulaarset tagasisidet, mis vähendab intraglomerulaarset rõhku ja hüperfiltratsiooni diabeedi prekliinilistes mudelites ja kliinilistes uuringutes.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast kanagliflosiini suukaudsete üksik-ja korduvannuste manustamist 2.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidele täheldati annusest sõltuvat RT vähenemist ja UGE suurenemist. 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel täheldati I faasi uuringutes 300mg ööpäevase annusega RT algväärtusest 13mmol/l 24-tunnise keskmise RT supressiooni ligikaudu 4…5mmol/l, mis viitab ravist indutseeritud hüpoglükeemia väiksele riskile. RT vähenemine põhjustas 1.faasi uuringutes glükoosi suurenenud eritumist uriiniga vahemikus 77…119g ööpäevas 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel, keda raviti 100mg või 300mg kanagliflosiiniga; täheldatud UGE tähendab 308…476kcal kaotust ööpäevas. RT vähenemine ja UGE suurenemine oli 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel 26-nädalase G annustamisperioodi jooksul püsiv. Täheldati mõõdukat ööpäevase uriinikoguse suurenemist (üldiselt <400…500ml), mis vähenes mõne annustamispäeva jooksul. Kanagliflosiin suurendas põgusalt kusihappe eritumist uriiniga (19% suurenemine võrreldes esialgsega 1.päeval, mis seejärel vähenes 6%-ni 2.päeval ja 1%-ni 13.päeval). Sellega kaasnes seerumi kusihappe kontsentratsiooni püsiv vähenemine ligikaudu 20% võrra. Üksikannuse uuringus 2.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel pidurdas 300mg annus enne toidusegu manustamist glükoosi imendumist soolest ja vähendas postprandiaalset glükoosi nii renaalse kui ka mitterenaalse mehhanismiga. Kliiniline efektiivsus ja ohutus 2.tüüpi diabeedi ravi eesmärkideks on glükeemilise kontrolli parandamine ningkardiovaskulaarseja renaalsehaigestumuse ja suremuse vähendamine. Glükeemilineefektiivsus ja ohutustäiskasvanud patsientidel Kokku 10501 2.tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsienti osales kümnes topeltpimedas kontrolliga kliinilises efektiivsuse ja ohutuse uuringus Invokana toime hindamiseks glükeemilisele kontrollile. Rassilinejaotus: 72% valgenahalised, 16% Aasia päritolu, 5% mustanahalised ja 8% muud rühmad. 17% patsientidest oli Ladina-Ameerika päritolu. 58% patsientidest olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 59,5aastat (vahemik 21…96aastat), neist 3135patsienti olid ≥65-aastased ja 513patsienti ≥75-aastased. 58% patsientidest oli kehamassiindeks (KMI) ≥30kg/m2. Kliinilises arendusprogrammis hinnati 1085patsienti, kelle esialgne eGFR oli 30 kuni <60ml/min/1,73m2. Platseebokontrolliga uuringud Kanagliflosiini uuriti monoteraapiana, kaksikravina koos metformiiniga, kaksikravina koos sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja pioglitasooniga ning täiendava ravina insuliinile (tabel4). Üldiselt põhjustas kanagliflosiin võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulisi (p<0,001) tulemusi glükeemilises kontrollis, sealhulgas HbA , patsientide protsent, kes saavutas HbA <7%, tühja kõhu plasma glükoosisisalduse 1c 1c (FPG) muutus võrreldes esialgsega ja glükoosisisaldus 2tundi pärast sööki (PPG). Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu langust võrreldes platseeboga. Lisaks on uuritud kanagliflosiini kolmikravi metformiini ja sitagliptiiniga, lähtudes annuste määramisel tiitrimisskeemist, milles kasutati algannust 100mg, mida suurendati juba 6.nädalaks annuseni 300mg täiendavat glükeemilist kontrolli vajavatel patsientidel, kelle eGFR oli sobiv ja kes talusid kanagliflosiini 100mg annust (tabel4). Kanagliflosiini annustamisel tiitrimisskeemi alusel

saavutati kliiniliselt ja statistiliselt märkimisväärsed (p<0,001) tulemused glükeemilise kontrolli parandamisel võrreldes platseeboga (sh HbA sisaldus ja tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (fasting plasma glucose, FPG) muutus võrreldes esialgsega) ning statistiliselt märkimisväärne (p<0,01) paranemine patsientide protsendis, kes saavutasid HbA <7%. Lisaks täheldati kehakaalu langust ja süstoolse vererõhu vähenemist võrreldes platseeborühmaga. Tabel4. Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga kliinilistest uuringutesta HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,06 8,01 7,97 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –0,91b –1,16b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–1,09; –0,73) (–1,34; –0,98) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 85,9 86,9 87,5 %-line muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud –2,8 –3,9 –0,6 keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –2,2b –3,3b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–2,9; –1,6) (–4,0; –2,6) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 7,94 7,95 7,96 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –0,62b –0,77b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,76; –0,48) (–0,91; –0,64) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 88,7 85,4 86,7 %-line muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud –3,7 –4,2 –1,2 keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –2,5b –2,9b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–3,1; –1,9) (–3,5; –2,3) Kolmikravi koos metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,13 8,13 8,12 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –0,71b –0,92b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,90; –0,52) (–1,11; –0,73)

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 93,5 93,5 90,8 %-line muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud –2,1 –2,6 –0,7 keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –1,4b –2,0b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–2,1; –0,7) (–2,7; –1,3) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,33 8,27 8,20 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga (kohandatud keskmine) –0,65b –0,73b N/Ac (95% CI) (–0,73; –0,56) (–0,82; –0,65) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine)kg 96,9 96,7 97,7 %-line muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud –1,8 –2,3 0,1 keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga –1,9b –2,4b (kohandatud keskmine) (97,5% CI) (–2,2; –1,5) (–2,8; –2,0) Kolmikravi koos metformiini ja sitagliptiinigae(26nädalat) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,53 8,38 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga -0,89b (kohandatud keskmine) (95% CI) (-1,19; -0,59) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 1c Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus (mg/dl) Algväärtus (keskmine) 186 180 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga -27b (kohandatud keskmine) (95% CI) (-40; -14) Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 93,8 89,9 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes platseeboga -1,8b (kohandatud keskmine) (95% CI) (-2,7; -0,9)

a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi. b p<0,001 võrreldes platseeboga. c Ei kohaldata. d Kanagliflosiin täiendava ravina insuliinile (koos muude veresuhkrusisaldust vähendavate ravimitega või ilma nendeta). e Kanagliflosiini annus 100mg, suurendatud kuni 300mg-ni f p<0,01 võrreldes platseeboga g 90,7%-l kanagliflosiini rühma patsientidest suurendati annust 300mg-ni

Peale ülaltoodud uuringute olid glükeemilise efektiivsuse tulemused, mida täheldati 18-nädalases kaksikravi alluuringus sulfonüüluureaga ning 26-nädalases kolmikravi uuringus metformiini ja pioglitasooniga, üldiselt võrreldavad nendega, mida täheldati teistes uuringutes.

Aktiivse kontrolliga uuringud

Kanagliflosiini võrreldi glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga ning sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (tabel5). Kanagliflosiin 100mg kaksikravina koos metformiiniga põhjustas sarnase HbA vähenemise võrreldes algse väärtusega ja 300mg põhjustas parema (p<0,05) HbA vähenemise võrreldes glimepiriidiga, näidates sellega mittehalvemust. Väiksemal osakaalul täiskasvanud patsientidel, keda raviti kanagliflosiin 100mg annusega (5,6%) ja kanagliflosiin 300mg annusega (4,9%), esines vähemalt üks hüpoglükeemia episood/juht 52-nädalase ravi jooksul võrreldes glimepiriidiga ravitud rühmaga (34,2%). Uuringus, mis võrdles kanagliflosiini 300mg sitagliptiini 100mg-ga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga, näitas kanagliflosiin mittehalvemust (p<0,05) ja paremust (p<0,05) HbA vähenemise osas võrreldes sitagliptiiniga. Hüpoglükeemia episoode/juhte kanagliflosiini 300mg ja sitagliptiini 100mg annuse korral oli vastavalt 40,7% ja 43,2%. Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu olulist langust võrreldes nii glimepiriidi kui ka sitagliptiiniga. Tabel5. Efektiivsuse tulemused aktiivse kontrolliga kliinilistest uuringutesta Võrdlus glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga (52 nädalat) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 7,78 7,79 7,83 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes glimepiriidiga –0,01b –0,12b (kohandatud keskmine) (95% CI) (−0,11, 0,09) (−0,22, −0,02) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 86,8 86,6 86,6 %-line muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) –4,2 –4,7 1,0 Erinevus võrreldes glimepiriidiga –5,2b –5,7b (kohandatud keskmine) (95% CI) (−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1) Võrdlus sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,12 8,13

Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) Erinevus võrreldes sitagliptiiniga –0,37b (kohandatud keskmine) (95% CI) (–0,50; –0,25) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% Kehakaal Algväärtus (keskmine) kg 87,6 89,6 %-line muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) –2,5 0,3 Erinevus võrreldes sitagliptiiniga –2,8d (kohandatud keskmine) (95% CI) (–3,3; –2,2) a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi. b p<0,05. c Ei kohaldata. d p<0,001. Kanagliflosiini esmane kombinatsioonravi metformiiniga Kanagliflosiini on hinnatud kombinatsioonis metformiiniga esmase kombinatsioonravina 2.tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel dieet ja füüsiline koormus ei ole andnud tulemust. 100mg kanagliflosiini ja 300mg kanagliflosiini kombinatsioon XRmetformiiniga andis tulemuseks statistiliselt suuremad HbA sisalduse paranemised võrreldes ainult vastavate kanagliflosiini annustega (100mg ja 300mg) või ainult XRmetformiiniga (tabel6). Tabel6. 26-nädalase aktiivse kontrolliga kliinilise uuringu tulemused kanagliflosiini ja metformiini esmase kombinatsioonravi puhul* XR 100mg 300mg + XR + XR Efektiivsuse metformiin kanagliflosiini kanagliflosiini metformiin metformiin näitaja (N=237) (N=237) (N=238) (N=237) (N=237) HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Erinevus võrreldes 100mg kana- gliflosiiniga (kohandatud keskmine) -0,40‡ (95% CI)† (-0,59; -0,21) Erinevus võrreldes 300mg kana- gliflosiiniga (kohandatud keskmine) -0,36‡ (95% CI)† (-0,56; -0,17)

Erinevus võrreldes XR metformiiniga (kohandatud keskmine) -0,06‡ -0,11‡ -0,46‡ -0,48‡ (95% CI)† (-0,26; 0,13) (-0,31; 0,08) (-0,66; -0,27) (-0,67; -0,28) Patsiendid (%), kes saavutasid HbA <7% 43 39 43 50§§ 57§§ 1c Kehakaal Algväärtus (keskmine), kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % muutus võrreldes algväärtusega (kohandatud keskmine) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Erinevus võrreldes XR metformiiniga (kohandatud keskmine) -0,9§§ -1,8§ -1,4‡ -2,1‡ (95% CI) † (-1,6; -0,2) (-2,6; -1,1) (-2,1; -0,6) (-2,9; -1,4) * Ravikavatsuslik populatsioon † Vähimruutude keskmine, kohandatud kaasmuutujatele, sh esialgne väärtus ja stratifikatsiooni tegur ‡ Kohandatud p=0,001 § Kohandatud p<0,01 §§ Kohandatud p<0,05 Patsientide erirühmad Patsientide erirühmades (eakad patsiendid, patsiendid, kelle eGFR oli 30 kuni <50ml/min/1,73m2, ja kardiovaskulaarse haiguse või selle suure riskiga patsiendid) läbi viidud kolmes uuringus lisati kanagliflosiin patsientide olemasolevale stabiilsele suhkurtõve ravile (dieet, monoteraapia või kombineeritud ravi).

Eakad Kokku 714patsienti vanuses ≥55 kuni ≤80aastat (227patsienti vanuses 65 kuni <75 ja 46patsienti vanuses 75 kuni ≤80aastat), kelle vere glükoosisisalduse kontroll oli suhkurtõve raviga (veresuhkrusisaldust vähendavad ravimid ja/või dieet ja füüsiline koormus) ebaadekvaatne, osales 26nädala jooksul topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Statistiliselt olulisi (p<0,001) muutusi võrreldes algse HbA väärtusega –0,57% ja –0,70% võrreldes platseeboga täheldati vastavalt 100mg ja 300mg annuse puhul (vt lõigud4.2 ja 4.8). Täiskasvanud patsiendid, kelle eGFRoli <60ml/min/1,73m2 Nende täiskasvanud patsientide ühendatud analüüsis (N=721), kelle esialgne eGFR oli 45 kuni <60ml/min/1,73m2, põhjustas kanagliflosiin kliiniliselt olulist HbA vähenemist võrreldes platseeboga: –0,47% kanagliflosiin 100mg puhul ja –0,52% kanagliflosiin 300mg puhul.Patsientidel esialgse eGFR–iga 45 kuni <60ml/min/1,73m2, keda raviti kanagliflosiin 100mg ja 300mg–ga, esines keskmine protsentuaalne kehakaalu muutus võrreldes platseeboga vastavalt –1,8% ja –2,0% Nende täiskasvanud patsientide ühendatud analüüsis (N=348), kelle esialgne eGFR oli <45ml/min/1,73m2, põhjustas kanagliflosiin HbA mõõdukat vähenemist võrreldes platseeboga: -0,23% kanagliflosiin 100mg puhul ja –0,39% kanagliflosiin 300mg puhul.

Enamik patsiente, kelle esialgne eGFRoli <60ml/min/1,73m2, said insuliini ja/või sulfonüüluureat. Sobivalt eeldatava hüpoglükeemia suurenemisega, kui hüpoglükeemiaga mitteseotud ravim lisatakse insuliinile ja/või sulfonüüluureale, täheldati hüpoglükeemia episoodide/juhtude esinemise suurenemist kanagliflosiini lisamisel insuliinile ja/või sulfonüüluureale (vt lõik4.8).

Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus

Neljas platseebokontrolliga uuringus täiskasvanutel põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga esialgse FPG keskmisi muutusi võrreldes platseeboga –1,2mmol/l kuni –1,9mmol/l kanagliflosiin 100mg puhul ja −1,9mmol/l kuni –2,4mmol/l kanagliflosiin 300mg puhul. Need vähenemised püsisid raviperioodi jooksul ja peaaegu maksimaalsena pärast esimest ravipäeva.

Postprandiaalne glükoos

Kasutades toidusegu manustamise testi, põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava ravina koos ühe või kahe suukaudseveresuhkrusisaldust vähendava ravimiga postprandiaalse glükoosisisalduse (PPG) vähenemist esialgsest väärtusest võrreldes platseeboga–1,5mmol/l kuni −2,7mmol/l kanagliflosiin 100mg puhul ja–2,1mmol/l kuni–3,5mmol/l kanagliflosiin 300mg puhul söögieelse glükoosikontsentratsiooni vähenemise ning postprandiaalse glükoosi liikumise vähenemise tõttu.

Kehakaal

Kanagliflosiin 100mg ja 300mg monoteraapiana ning kaksik-või kolmikravina põhjustas 26.nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulist protsentuaalset kehakaalu langust. Kahes 52-nädalases aktiivse kontrolliga uuringustäiskasvanutel, mis võrdlesid kanagliflosiini glimepiriidi ja sitagliptiiniga, oli püsiv ja statistiliselt oluline keskmine protsentuaalne kehakaalu langus kanagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile–4,2% kanagliflosiin 100mg ja–4,7% kanagliflosiin 300mg puhul võrreldes glimepiriidi ja metformiini kombinatsiooniga (1,0%) ning−2,5% kanagliflosiin 300mg puhul kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga võrreldes sitagliptiiniga kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (0,3%).

Täiskasvanud patsientide alarühmas (N=208) aktiivse kontrolliga kaksikravi uuringust metformiiniga, kellele tehti kahekordse energiaga densitomeetria (DXA) ja kõhu kompuutertomograafia (KT) uuring keha koostise uurimiseks, näidati, et ligikaudu kaks kolmandikku kehakaalu langusest kanagliflosiini toimel oli põhjustatud rasvkoe kaotusest, mille korral kaotati samas koguses vistseraalset ja abdominaalset nahaalust rasva. Kakssada üksteist (211) patsienti eakate patsientide kliinilisest uuringust osales keha koostise alluuringus, kus kasutati DXA keha koostise analüüsi. See näitas, et ligikaudu kaks kolmandikku kehakaalu kaotusest kanagliflosiini tõttu võrreldes platseeboga oli põhjustatud rasvkoe kaotusest. Olulisi muutusi luutiheduses trabekulaarses ja kortikaalses piirkonnas ei esinenud. Vererõhk

Platseebokontrolliga uuringutes täiskasvanutel vähendas ravi 100mg ja 300mg kanagliflosiiniga süstoolset vererõhku keskmiselt vastavalt -3,9mmHg ja -5,3mmHg võrreldes platseeboga (-0,1mmHg) ja vähemal määral diastoolset vererõhku, keskmiste muutustega -2,1mmHg ja -2,5mmHg vastavalt 100mg ja 300mg kanagliflosiiniga, võrreldes platseeboga (-0,3mmHg). Südame löögisageduses olulisi muutusi ei esinenud.

Patsiendid, kelle algtaseme HbA >10% kuni ≤12% Alamuuringus täiskasvanud patsientidega, kelle algtaseme HbA oli >10% kuni ≤12%, põhjustas kanagliflosiini monoteraapia HBA vähenemist võrreldes algtasemega (platseeboga kohandamata) 100mg ja 300mg kanagliflosiini puhul vastavalt -2,13% ja -2,56%.

Kardiovaskulaarsed tulemusedCANVAS programmis

CANVAS programmis (uuringute CANVAS ja CANVAS-R ühendatud analüüs) hinnati kanagliflosiini mõju kardiovaskulaarsetele sündmustele 2.tüüpi diabeediga täiskasvanutel, kellel oli kardiovaskulaarne haigus või risk kardiovaskulaarse haiguse tekkeks (kaks või enam kardiovaskulaarse haiguse riskitegurit). Need uuringud olid mitmekeskuselised, mitmerahvuselised, randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelrühmadega, sarnaste kaasamis-ja välistamiskriteeriumitega ning läbi viidud sarnastel patsiendirühmadel. CANVAS programmis võrreldi riski raske kardiovaskulaarse kõrvaltoime sündmuse tekkeks (Major Adverse Cardiovascular Event(MACE)), mis defineeriti koondtulemusnäitajana (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne infarkt ja mittefataalne insult), kanagliflosiini-ja platseeborühmas patsientidel, kes said ka diabeedi ja aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse standardset baasravi.

Uuringus CANVAS randomiseeriti isikud suhtega 1:1:1 100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini või sobitatud platseeborühma. Uuringus CANVAS-R randomiseeriti isikud suhtega 1:1 100mg kanagliflosiini või sobitatud platseeborühma; lubatud oli annuse tiitrimine 300mg-ni (põhinedes ravimi talutavusel ja glükeemilisel vajadusel) pärast 13.nädalat. Samaaegset diabeedivastast ja ateroskleroosi ravi oli lubatud kohandada vastavalt nende haiguste standardravile.

Kokku raviti 10134täiskasvanud patsienti (4327 uuringus CANVAS ja5807 uuringus CANVAS-R; kokku 4344 randomiseeriti platseebo-ja 5790 kanagliflosiini rühmadesse) keskmise ekspositsiooni kestusega149nädalat (223nädalat uuringus CANVAS ja 94nädalat uuringus CANVAS-R). Uuringute lõpuks oli elus 99,6% isikutest. Keskmine vanus oli 63aastat ja 64% olid meessoost. Kuuekümne kuuel protsendil isikutest oli anamneesis kardiovaskulaarne haigus, seejuures 56% anamneesis südame isheemiatõbi, 19% tserebrovaskulaarne haigus ja 21% perifeersete veresoonte haigus; 14% oli anamneesis südamepuudulikkus.

Algtaseme HbA oli keskmiselt 8,2% ja diabeedi keskmine kestus oli 13,5aastat. 1c Patsientide uuringusse kaasamise ajaloli tingimuseks eGFR >30ml/min/1,73m2. Algtasemel oli normaalse neerufunktsiooniga või kerge neerukahjustusega80% patsientidest ning mõõdukas neerukahjustus esines 20% patsientidest (keskmine eGFR 77ml/min/1,73m2). Algtasemel said patsiendid ravi ühe või mitme diabeedivastase ravimpreparaadiga, sh metformiin (77%), insuliin (50%) ja sulfonüüluurea (43%).

CANVAS programmi esmane tulemusnäitaja oli aeg MACE esmase avaldumiseni. Teisesed tulemusnäitajad järjestikuste tingimuslike hüpoteeside kontrollimiseks olid igal põhjusel suremus ja kardiovaskulaarne suremus. Kanagliflosiini ühendatud rühmade patsientidel (100mg kanagliflosiini, 300mg kanagliflosiini ja 100mg-lt 300mg-ni tiitritud kanagliflosiini rühmade koondanalüüs) oli MACE haigestumus väiksem kui platseeborühmas: 2,69versus3,15patsienti 100patsientaasta kohta (koondanalüüsi riskitiheduste suhe: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97).

Allpool on esitatud Kaplani-Meieri kõver MACE esmase avaldumise kohta. Selle järgi täheldati MACE haigestumuse vähenemist kanagliflosiini rühmas juba 26.nädalaks ning vähenemine püsis uuringu lõpuni (vt joonis1).

Joonis1. Aeg MACE esmase avaldumiseni

Uuringus osales 2011täiskasvanud patsienti, kelle eGFR oli 30kuni <60ml/min/1,73m2. MACE leiud 30kuni<60ml/min/1,73m2, 30kuni<45ml/min/1,73m2ja 45kuni<60ml/min/1,73m2 alarühmades olidkooskõlas üldiste tulemustega.

Iga MACE komponent mõjutas positiivselt koondtulemust, nagu on näidatud joonisel2. 100mg ja 300mg kanagliflosiini annuste puhul olid tulemused kooskõlas kombineeritud annuserühmades saadud tulemustega.

Joonis2. Ravitoime esmasele koondtulemusnäitajale ja selle komponentidele

1 P-väärtus paremuse järgi (2-poolne)=0,0158.

Igal põhjusel suremusCANVAS programmis

Kombineeritud kanagliflosiini rühmas oli riskitihedustesuhe igal põhjusel suremuse puhul võrreldes platseeboga 0,87; 95% CI(0,74; 1,01).

Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimineCANVAS programmis

Kanagliflosiin vähendas riski hospitaliseerimist vajava südamepuudulikkuse tekkeks võrreldes platseeboga (riskitihedustesuhe 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)).

Renaalsed tulemusnäitajadCANVAS programmis

Riskitihedustesuhe esmase lahendatud nefropaatia juhu saavutamise aja osas (seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, vajadus neeruasendusravi järele ja neeru surm) oli 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) kanagliflosiinirühmas (0,15juhtu 100patsientaasta kohta) võrreldes platseeboga (0,28juhtu 100patsientaasta kohta). Lisaks vähendas kanagliflosiin albuminuuria progresseerumist 25,8% võrra võrreldes platseeboga (29,2%) (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) patsientidel, kellel oli ravi alguses normo-või mikroalbuminuuria.

Renaalsed tulemused uuringus CREDENCE

100mg kanagliflosiini mõju renaalsetele sündmustele 2.tüüpi suhkurtõvega ja diabeetilise neeruhaigusega (diabetic kidney disease,DKD)täiskasvanutel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr(eGFR)on30kuni<90ml/min/1,73m2ja kellel on albuminuuria (kreatiniin ˃300kuni5000mg/g), hinnati kliinilises uuringus kanagliflosiini ja renaalsete sündmuste hindamiseks tõendatud nefropaatiaga diabeedi korral (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial, CREDENCE). See oli mitmekeskuseline paljurahvuseline randomiseeritud topeltpime sündmustekeskne platseebokontrolliga paralleelrühmadega uuring. UuringusCREDENCE võrreldi riski DKD tekkeks (mis defineeriti koondandmetel lõppstaadiumis neeruhaiguse, seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise, renaalse või kardiovaskulaarse surmana)100mg kanagliflosiini ja platseebo võrdluses DKD standardravi foonil, kaasa arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid(ARB). 300mg kanagliflosiini selles uuringus ei hinnatud.

UuringusCREDENCErandomiseeriti isikud1:1 saama kas 100mg kanagliflosiini või platseebot ning kihitati eGFRsõeltesti järgi30kuni<45, 45kuni<60, 60kuni<90ml/min/1,73m2kihtidesse. Ravi 100mg kanagliflosiiniga jätkati patsientidel kuni dialüüsi alustamiseni või kuni neerutransplantatsioonini.

Kokkuraviti 4397täiskasvanud isikutkeskmise ekspositsiooni kestusega 115nädalat. Keskmine vanus oli63aastat ja 66%olid mehed. Keskmine ravieelneHbA oli8,3% ja ravieelne uriini albumiin/kreatiniini mediaan oli 927mg/g. Ravieelselt kõige sagedamini kasutatud hüperglükeemiavastased ained (antihyperglycaemic agents, AHA)olid insuliin(65,5%), biguaniidid(57,8%) ja sulfonüüluuread(28,8%). Peaaegukõik isikud (99,9%) kasutasid randomiseerimise hetkelAKEinhibiitorit võiARB-d. Ligikaudu92%isikutestsaid ravieelselt kardiovaskulaarset ravi(mis ei hõlmaAKEinhibiitorit/ARB-d)ningligikaudu60% võtsid tromboosivastast ainet(kaasa arvatud atsetüülsalitsüülhape) ja 69% võtsid statiine. Keskmine ravieelneeGFR oli56,2ml/min/1,73m2jaligikaudu60%-lpopulatsioonist oli ravieelne eGFR <60ml/min/1,73m2. Varasema KV haigusega isikuteosakaal oli 50,4%; 14,8%-l oli anamneesis südamepuudulikkus.

Esmane koondtulemusnäitaja uuringusCREDENCE oli aeg ESKD esmakordse avaldumiseni (defineeritud kuieGFR <15ml/min/1,73m2,regulaarse dialüüsravi alustamine või neerutransplantatsioon), seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumiseni ja renaalse või kardiovaskulaarse surmani.

100mg kanagliflosiini vähendas märkimisväärselt riski esmase koondtulemusnäitaja ESKD esmakordseks avaldumiseks, seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumiseksja renaalseksvõi kardiovaskulaarsekssurmaks[p<0,0001; HR:0,70; 95% CI:0,57;0,84] (vt joonis4). Ravi mõju oli

kõigis alarühmades ühtlane, kaasa arvatud kõik kolm eGFR kihti ja isikud, kellel oli või puudus KV haigus anamneesis.

PõhinedesKaplani-Meieri kõveral aja kohta esmase koondtulemusnäitaja esmakordse avaldumiseni, mis on esitatud allpool, oliravitoime tõendatud alates 100mg kanagliflosiini kasutamise 52.nädalast ning püsis kuni uuringu lõpuni(vt joonis3).

100mg kanagliflosiini annus vähendas märkimisväärselt teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate riski, nagu on näidatud joonisel4.

Joonis3. CREDENCE: aeg esmase koondtulemusnäitaja esmakordse avaldumiseni

* Esmase tulemusnäitaja 95% RCI (Repeated Confidence Interval, korduv usaldusintervall), FW I tüüpi veamääraga (family-wise type I error-rate) kontrollitud kahepoolse olulisuse nivooga 0,05.

Joonis4. Ravi mõju esmasele koondtulemusnäitajale ja selle komponentidele ningteisestele tulemusnäitajatele

Nagu näidatud joonisel5, oliplatseeborühma patsientidel eGFR vähenemine ajas progresseeruvalt lineaarne; vastupidiseltesines kanagliflosiini rühmas järsk langus 3.nädalal ja sellele järgnes aeglasemlangus pikema aja jooksul; pärast 52.nädalat oli eGFR vähimruutude keskmine vähenemine kanagliflosiini rühmas väiksem kui platseeborühmas ning ravitoime püsis kuniravi lõpuni.

Joonis5. eGFR vähimruutude keskmine muutus ajas võrreldes ravieelsega(raviaegne analüüsikogum)

UuringusCREDENCEoli renaalsete kõrvaltoimete sündmuskordaja 100mg kanagliflosiini rühmas väiksem kui platseeborühmas(vastavalt 5,71ja 7,91sündmust100patsientaasta kohta vastavalt 100mg kanagliflosiini ja platseebo puhul).

Lapsed

Glükeemiline efektiivsus ja ohutus 10-aastastel ja vanematel lastel UuringDIA3018 olirandomiseerutudtopeltpime platseebokontrolligakaheharuline paralleelrühmadega mitmekeskuseline uuring kestusega52nädalat, sh 26-nädalane topeltpime põhiravi periood, millele järgnes26-nädalane topeltpime jätkuravi periood. Uuringusse kaasati 10-aastased ja vanemad, 2.tüüpi suhkurtõvega ja ebapiisava glükeemilise kontrolliga(HbA ≥6,5% kuni≤11,0%)lapsed, kes enne sõeluuringut järgisid vaid dieedi ja füüsilise koormuse soovitusi või said lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele stabiilses annuses metformiini(koos insuliiniga või ilma) või olid stabiilsel insuliini monoteraapial. Kokku171patsienti randomiseeriti kahte ravirühma (Invokana 100mg või platseebo). Patsientide keskmine vanus oli14,3aastat, sh47,4% olid nooremad kui 15-aastased. Kokku84-st patsiendist, kes said Invokanat,randomiseeriti 13.nädalal uuesti 33patsienti,kellel olid 12.nädalalHbA ≥7,0% ja eGFR≥60ml/min/1,73m2. 16patsienti jätkasid annusega100mg ja 17patsiendi annust suurendati 300mg-ni. Uuringueelselt oli keskmine HbA väärtus8,0% (8,3% platseeborühmas ja7,8% kanagliflosiini rühmas). HbA kohandatud keskmise muutuse erinevuskanagliflosiini(N=77) ja platseebo (N=80)vahel 26.nädalaloli -0,76%, mis oli kliiniliselt oluline ja statistiliselt märkimisväärne(95% CI -1,25;-0,27; p=0,002).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kanagliflosiini farmakokineetika on olemuselt samasugune tervetel isikutel ja 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast suukaudsete 100mg ja 300mg üksikannuse manustamist tervetele katseisikutele imendus kanagliflosiin kiiresti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T mediaan) saavutamisega 1…2tundi pärast annustamist. Kanagliflosiini plasma C ja AUC suurenesid annusega proportsionaalselt vahemikus 50…300mg. Näiv terminaalne poolväärtusaeg (t ) (väljendatuna keskmine± standardhälve) oli 10,6±2,13tundi ja 13,1±3,28tundi vastavalt 100mg ja 300mg annuse puhul. Kanagliflosiini 100…300mg manustamisel üks kord päevas saavutati tasakaalukontsentratsioon 4…5päeva jooksul. Kanagliflosiini farmakokineetika ei sõltu ajast ja see akumuleerus plasmas kuni 36% pärast 100mg ja 300mg korduvannuseid. Imendumine Kanagliflosiini keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 65%. Suure rasvasisaldusega toidu manustamine koos kanagliflosiiniga ei mõjutanud kanagliflosiini farmakokineetikat, mistõttu Invokanat võib võtta koos toiduga või ilma. Võime tõttu vähendada postprandiaalset plasma glükoosisisalduse kõikumist soolest glükoosi imendumise viivituse tõttu soovitatakse Invokanat võtta enne päeva esimest söögikorda (vt lõigud4.2 ja 5.1). Jaotumine Kanagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis pärast ühekordset intravenoosset infusiooni tervetele vabatahtlikele oli 83,5liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. Kanagliflosiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Valkudega seondumine ei sõltu kanagliflosiini plasmakontsentratsioonist. Valkudega seondumine ei ole neeru-või maksakahjustusega patsientidel muutunud. Biotransformatsioon O-glükuroonimine on kanagliflosiini peamine metaboolne eritumistee. Kanagliflosiin glükuroonitakse UGT1A9 ja UGT2B4 poolt kaheks inaktiivseks O-glükuroniidmetaboliidiks. Kanagliflosiini CYP3A4 poolt vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (ligikaudu 7%).

In vitrouuringutes ei inhibeerinud kanagliflosiin suuremates annustes kui terapeutilised annused tsütokroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 või CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 isoensüüme, samuti ei indutseerinud CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 isoensüüme. In vivoei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid CYP3A4-le (vt lõik4.5).

Eritumine

Pärast suukaudse [14C]kanagliflosiini üksikannuse manustamist tervetele isikutele leiti 41,5%, 7,0% ja 3,2% manustatud radioaktiivsest annusest väljaheitest vastavalt kanagliflosiini, hüdroksüülmetaboliidi ja O-glükuroniidmetaboliidina. Kanagliflosiini enterohepaatiline ringeoli ebaoluline.

Ligikaudu 33% manustatud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga peamiselt O-glükuroniidmetaboliitidena (30,5%). Alla 1% annusest eritus muutumatu kanagliflosiinina uriinis. 100mg ja 300mg annuse renaalne kliirens oli vahemikus 1,30…1,55ml/min.

Kanagliflosiin on väikese kliirensiga aine, selle keskmine süsteemne kliirens tervetel isikutel pärast intravenoosset manustamist on 192ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Avatud üksikannuse uuringus hinnati kanagliflosiini 200mg annuse farmakokineetikat erineva neerukahjustuse astmega täiskasvanud isikutel [klassifitseeritud, kasutades CrCl Cockroft-Gaulti valemi alusel] võrreldes tervete isikutega. Uuring hõlmas 8normaalse neerutalitlusega (CrCl≥80ml/min) täiskasvanud isikut, 8kerge neerukahjustusega (CrCl50 kuni <80ml/min) isikut, 8mõõduka neerukahjustusega (CrCl30 kuni <50ml/min) isikut, 8raske neerukahjustusega (CrCl<30ml/min) isikut ja 8ESKD-ga hemolüüsi saavat isikut.

Kanagliflosiini C oli mõõdukalt suurenenud 13%, 29% ja 29% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja max raske neerupuudulikkuse korral, kuid mitte hemodialüüsi saavatel osalejatel. Võrreldes tervete isikutega oli kanagliflosiini AUC suurenenud ligikaudu 17%, 63% ja 50% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral, kuid see oli samasugune ESKD-ga osalejatel ning tervetel isikutel. Hemodialüüs eemaldas kanagliflosiini ebaolulisel määral. Maksakahjustus Võrreldes normaalse maksatalitlusega täiskasvanud patsientidega olid C -i ja AUC geomeetrilised keskmised suhted pärast 300mg kanagliflosiini üksikannuse manustamist vastavalt 107% ja 110% Childi-Pugh’ klassi A (kerge maksakahjustus) kuuluvatel isikutel ning vastavalt 96% ja 111% Childi- Pugh’ klassi B (mõõdukas maksakahjustus) kuuluvatel isikutel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) puudub.

Eakad Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus vanusel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale (vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.8).

Lapsed Uuriti farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi andmeid, mis koguti Ija IIIfaasi kanagliflosiini uuringutest 10-aastastel ja vanematel lastel, kellel oli 2.tüüpi suhkurtõbi. Kanagliflosiini suukaudsete annuste 100mg ja 300mgmanustamisel saavutati ravivastused, mis olid kooskõlas täiskasvanud patsientidel täheldatutega. Farmakomeetrilise mudeli järgi võivadväikese kehakaaluga lastel (kehakaal <50kg) pärast 300mg manustamist üks kord ööpäevas saavutatud ekspositsioonid ületada sama annusega saavutatud ekspositsioone täiskasvanutel (vt ka lõigud4.2 ja4.4).

Teised patsientide erirühmad Farmakogeneetika Nii UGT1A9 kui ka UGT2B4 on geneetilise polümorfismi subjektid. Kliiniliste andmete koondanalüüsis täheldati kanagliflosiini AUC suurenemist (26% ja 18%) isikutel, kellel esines vastavalt UGT1A9*1/*3 alleel ja UGT2B4*2/*2 alleel. Seda kanagliflosiini ekspositsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Toime homosügootidel (UGT1A9*3/*3, esinemissagedus <0,1%) on tõenäoliselt tugevam, kuid seda ei ole uuritud.

Soo, rassi/rahvuse või kehamassiindeksi alusel puudus neil omadustel kliiniliselt oluline mõju kanagliflosiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kanagliflosiinil ei olnud toimeid fertiilsusele ja varasele embrüonaalsele arengule rottidel annustes, mis kuni 19korda ületasid maksimaalse soovitatava annuse inimesele (MRHD).

Loote arengu uuringutes rottidel täheldati metatarsaalsete luude luustumise hilinemist plasmakontsentratsiooni juures, mis oli 73 ja 19korda suurem kui 100mg ja 300mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. Ei ole teada, kas luustumise hilinemist saab panna kanagliflosiini toime arvele kaltsiumi homeostaasile, mida on täheldatud täiskasvanud rottidel. Kanagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni ning kanagliflosiini ekspositsioonid olid 43 ja 12korda suuremad kui 100mg ja 300mg kliinilised ekspositsioonid, täheldati ka luustumise hilinemist, mis oli enam väljendunud kui ainult metformiini kasutamisel.

Pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas emasloomadele manustatud kanagliflosiin (manustatuna 6.gestatsioonipäevast kuni 20.laktatsioonipäevani) väiksemaid kehakaale isastel ja emastel järglastel emasloomale toksiliste annuste (>30mg/kg päevas) juures (plasmakontsentratsioonid ületasid ≥5,9korda plasmakontsentratsioonid inimestel maksimaalse soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisus piirdus kaalutõusu pidurdumisega.

Noorrottide uuringus, kellele manustati kanagliflosiini 21. kuni 90.postnataalsel päeval, ei ilmnenud suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud rottidel täheldatud toimetega. Kuid neeruvaagna laienemist tuvastati täheldatava toimeta annuseplasmakontsentratsioonide juures, mis olid 2,4 ja 0,5korda suuremad kui 100mg ja 300mg kliinilised plasmakontsentratsioonid, ning see ei olnud täielikult pöörduv ligikaudu 1-kuulise taastumisperioodi jooksul. Püsivaid leide noorrottide neerudes võib tõenäoliselt seostada roti arenevate neerude vähenenud võimega tulla toime kanagliflosiinist põhjustatud uriinihulga suurenemisega, sest roti neerude funktsionaalne küpsemine kestab kuni 6.elunädalani. Kanagliflosiin ei suurendanud isas-ja emashiirtel kasvajate esinemissagedust 2-aastases uuringus annustega 10, 30 ja 100mg/kg. Suurim annus 100mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel kuni 14korda suurem300mg kliinilisest annusest. Kanagliflosiin suurendas testikulaarse Leydigi rakkude kasvaja esinemissagedust isastel rottidel kõikides testitud annustes (10, 30 ja 100mg/kg); väikseim annus 10mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel ligikaudu 1,5korda suurem 300mg kliinilisest annusest. Suuremad kanagliflosiini annused (100mg/kg) suurendasid isastel ja emastel rottidel feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate esinemissagedust; AUC ekspositsiooni alusel on 30mg/kg päevas feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate korralumbes 4,5korda suurem kui ekspositsioon ööpäevase kliinilise annuse 300mg korral. Prekliiniliste ja kliiniliste mehhanitsistlike uuringute alusel peetakse Leydigi rakkude kasvajaid, neeru tubulaarseid kasvajaid ja feokromotsütoome rottidele spetsiifiliseks. Kanagliflosiinist indutseeritud neerutorukeste kasvajad ja feokromotsütoomid rottidel näivad olevat põhjustatud süsivesikute malabsorptsiooni poolt kanagliflosiini intestinaalset SGLT1 inhibeeriva toime tõttu rottide sooles; mehhanitsistlikud kliinilised uuringud ei ole näidanud süsivesikute malabsorptsiooni inimestel kanagliflosiini annuste

korral, mis kuni 2korda ületavad inimestele soovitatava kliinilise annuse. Leydigi rakkude kasvajad on seotud luteiniseeriva hormooni (LH) sisalduse suurenemisega, mis on rottidel teadaolev Leydigi rakkude kasvajate tekkemehhanism. 12-nädalases kliinilises uuringus ei suurenenud kanagliflosiiniga ravitud meespatsientidel stimuleerimata luteiniseeriva hormooni sisaldus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoos Mikrokristalliline tselluloos(E460[i]) Hüdroksüpropüültselluloos(E463) Naatriumkroskarmelloos(E468) Magneesiumstearaat(E572)

Õhuke polümeerikate

Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol(E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool/PEG3350(E1521) Talk(E553b) Kollane raudoksiid (E172)

Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol(E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool/PEG3350(E1521) Talk(E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid/alumiinium (PVC/Alu) perforeeritud üksikannuseline blister. Pakendi suurused10x1, 30x1, 90x1, ja 100x1õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/884/001 (10õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/002 (30õhukesepolümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/003 (90õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/004 (100õhukese polümeerikattega tabletti)

Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/13/884/005 (10õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/006 (30õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/007 (90õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/008 (100õhukese polümeerikattega tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:15. november 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:26. juuli 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Cilag S.p.A. Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOAMUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotlusemoodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uutteavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Invokana 100mg õhukese polümeerikattega tabletid Invokana 300mg õhukese polümeerikattega tabletid canagliflozinum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 100mg kanagliflosiinile. Iga tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 300mg kanagliflosiinile.

3. ABIAINED

Laktoos. Lisateavet saate pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett. 10x1õhukese polümeerikattega tabletti 30x1õhukese polümeerikattega tabletti 90x1õhukese polümeerikattega tabletti 100x1õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISEERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/884/001 (100mg –10x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/002 (100mg –30x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/003 (100mg –90x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/004 (100mg –100x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/005 (300mg –10x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/006 (300mg –30x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/007 (300mg –90x1õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/13/884/008 (300mg –100x1õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

invokana 100mg invokana 300mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Invokana 100mg tabletid Invokana 300mg tabletid canagliflozinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU