Incresync – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Incresync on näidustatud teise või kolmanda rea ravimina 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanud 18-aastastel ja vanematel patsientidel : • glükeemilise kontrolli parandamiseks täiskasvanud patsientidel lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele (eriti ülekaalulistel patsientidel), kelle haigus ei ole ainult pioglitasooniga piisavalt kontrollitav ja kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu. • kombinatsioonis metformiiniga (st kombineeritud kolmikravi) glükeemilise kontrolli parandamiseks täiskasvanud patsientidel lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele (eriti ülekaalulistel patsientidel), kelle haigus ei ole piisavalt kontrollitav metformiini ja pioglitasooni maksimaalse talutava annusega. Lisaks võib Incresynci kasutada eraldi võetavate alogliptiini- ja pioglitasoonitablettide asendamiseks nendel 2. tüüpi suhkurtõvega 18-aastastel ja vanematel täiskasvanud patsientidel, keda juba ravitakse selle kombinatsiooniga. Pärast ravi alustamist Incresynciga tuleb patsiendid 3 6 kuu pärast üle vaadata, et hinnata ravivastuse adekvaatsust (st HbA1c vähenemist). Kui ravivastus pole piisav, tuleb ravi Incresynciga lõpetada. Arvestades pikaajalise pioglitasoonravi võimalikke riske, peavad ravi määranud arstid järgnevate rutiinsete ülevaatuste käigus saama kinnitust, et Incresyncist saadav kasu on säilinud (vt lõik 4.4).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Incresync 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Incresync 25 mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Incresync 25 mg/45mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla teistele kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Incresync ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Incresync Incresync sisaldab ühes tabletis kahteerinevat toimeainet, alogliptiini ja pioglitasooni:

• alogliptiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 inhibiitoriteks (dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid). Alogliptiin suurendab insuliinisisaldust organismis pärast sööki ja vähendab suhkrusisaldust.
• pioglitasoon kuulub tiasolidiindioonideks nimetatavate ravimite rühma. See aitab teie kehal paremini kasutada toodetavat insuliini.

Need mõlemad ravimirühmad on suukaudsed diabeedivastased ravimid. Milleks Incresynci kasutatakse Incresynci kasutatakse veresuhkrusisalduse vähendamiseks 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel. 2. tüüpi suhkurtõbe nimetatakse ka insuliinsõltumatuks suhkurtõveks ehk NIDDM-iks.

Incresynci võetakse siis, kui veresuhkrutasetei suudeta piisavalt kontrollida dieedi, füüsilise koormuse ega teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimitega, nagu pioglitasoon või koos võetavad pioglitasoon ja metformiin. Teie arst kontrollib Incresynci toimet3 ja 6 kuud pärast seda, kui alustasite selle võtmist.

Kui te juba võtate alogliptiini ja pioglitasooni eraldi tablettidena, saab need asendada Incresynciühe tabletiga.

On tähtis, et jätkaksite dieeti ja füüsilist koormust puudutavate nõuannete järgimist oma meditsiiniõe või arsti käest saadud juhendite kohaselt.

2. Mida on vaja teada enne Incresynci võtmist

Incresynci ei tohi võtta

• kuiolete alogliptiini, pioglitasooni või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;
• kui teil on olnud tõsine allergiline reaktsioon mistahes sarnase ravimi suhtes, mida te võtate oma veresuhkrusisalduse kontrolliall hoidmiseks. Tõsise allergilise reaktsiooni sümptomid võivad olla lööve, kõrgemad punased laigud nahal (nahalööve), näo, huulte, keele ja kurgu turse, mis võib põhjustada hingamis-ja neelamisraskust. Täiendavateks sümptomiteks võivad olla üldine sügelus ja kuumatunne, mis hõlmab eriti peanahka, suud, kõri, peopesasid ja jalataldu (Stevensi-Johnsoni sündroom);
• kui teil on või on olnud südamepuudulikkus;
• kui teil on maksahaigus;
• kui teil on diabeetiline ketoatsidoos (halvasti ravitudsuhkurtõve raske tüsistus). Selle sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane janu, sage urineerimine, söögiisu kaotus, iiveldus või oksendamine ja kiire kehakaalu kaotus;
• kui teil on või on kunagi olnud põievähk;
• kui teil on veri uriinis, mida arst ei ole kontrollinud. Ärge võtke Incresynci ja laske oma arstil uurida teie uriini niipea kui võimalik.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Incresynci võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi (teie keha ei tooda insuliini);
• kui te võtate suhkurtõve vastu ravimit, mida nimetatakse sulfonüüluureaks (nt glipisiid, tolbutamiid, glibenklamiid), või insuliini;
• kui teil esineb südamehaigus või vedelikupeetus. Peate arstile ütlema ka, kui võtate põletikuvastaseid ravimeid, mis võivad samuti põhjustada vedelikupeetust ja turseid;
• kui te olete eakas ja võtate insuliini, sest teil võib esineda südameprobleemide suurenenud tekkerisk;
• kui teil on probleeme maksa või neerudega. Enne kui alustate selle ravimi võtmist, võetakse teilt vereproov, et kontrollida teie maksa-ja neerutalitlust. Seda kontrolli võidakse korrata teatud ajavahemike järel. Neeruhaiguse korral võib arst Incresynci annust vähendada;
• kui teil on teatud tüüpi diabeetiline silmahaigus, mida nimetatakse maakula ödeemiks (silma tagaosa turse);
• kui teil on tsüstid munasarjades (polütsüstiliste munasarjade sündroom). Võib esineda suurenenud võimalus rasestuda, sest te võite pärast Incresynci võtmist uuesti ovuleerida. Kui see kehtib teie kohta, kasutage plaanimata raseduse vältimiseks sobivat raseduse vältimise meetodit;
• kui teil on või on olnud kõhunäärmehaigus.

Vereanalüüsides võivad ilmneda vähesed muutused rakkude arvus. Teie arst võib neid tulemusi teiega arutada.

Suurem luumurdude arv esines patsientidel, eriti naistel, kes võtsid pioglitasooni. Teie arst arvestab seda teie suhkurtõve ravis.

Võtke ühendust oma arstiga, kui teil tekivad nahavillid, sest tegemist võib olla seisundiga, mida nimetatakse bulloosne pemfigoid. Teie arst võib teil paluda alogliptiini võtmine lõpetada.

Lapsed ja noorukid Incresynci ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta andmete puudumise tõttu.

Muud ravimid ja Incresync Teatage oma arstilevõi apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Eriti öelge oma arstile või apteekrile, kui te kasutate mõnda allpool nimetatud ravimitest:

• gemfibrosiil (kasutatakse kolesteroolisisalduse vähendamiseks),
• rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi ja muude infektsioonide raviks).

Kontrollitakse teie veresuhkrut ja vajalik võib olla Incresynci annuse muutmine.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Incresynci kasutamise kohta rasedatel või imetamise ajal ei ole kogemusi. Incresynci ei tohi kasutada raseduse või imetamise ajal.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teil võivad selle ravimi võtmise ajal esineda nägemishäired. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu või masinaid.Incresynci võtmine koos teiste suhkurtõvevastaste ravimitega võib põhjustada madalat veresuhkrusisaldust(hüpoglükeemia), mis võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Incresync sisaldab laktoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu mõningaid suhkruid, pidage enne Incresynci võtmist nõu oma arstiga.

Incresync sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Incresynci võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst ütleb teile, kui palju Incresynci te peate võtma ja kas te peate muutma teiste võetavate ravimite annuseid.

Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on üks 25mg/45mg tablett. Incresynci tuleb võtta üks kord ööpäevas. Neelake tabletid alla tervelt koos veega. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui teil on neeruprobleemid, võib arst teile määrata väiksema annuse.

Kui te järgite diabeetikudieeti, peate seda jätkama ka Incresynci võtmise ajal.

Teie kehakaalu tuleb kontrollida regulaarsete ajavahemike tagant; kehakaalu tõusust rääkige oma arstile.

Kui te võtate Incresynci rohkem kui ette nähtud Kui te võtate ettenähtust rohkem tablette või kui keegi teine või laps võtab teie ravimit, pöörduge kohe lähimasse erakorralise meditsiini osakonda. Võtke see infoleht või mõned tabletid kaasa, et teie arst teaks täpselt, mida olete võtnud.

Kui te unustate Incresynci võtta Kui te unustasite annuse võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke kahekordset annust (kaht annust samal ajal), kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Incresynci võtmise Ärge lõpetage Incresynci võtmist arstiga nõu pidamata. Teie veresuhkrusisaldus võib suureneda, kui lõpetate Incresynci võtmise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Incresynci võtmine ja teatage kohe arstile, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest.

Sage(võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• Äkki tekkiv ja raske luuvalu või liikumatus(eriti naistel).

Aeg-ajalt(võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• Põievähi sümptomid, sealhulgas veri uriinis, valu urineerimisel või äkki tekkiv vajadus urineerida.

Teadmata(ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Allergiline reaktsioon. Sümptomitena võivad esineda lööve, nõgestõbi, neelamis- või hingamisprobleemid, huulte, näo, kurgu või keele turse ja minestamine.
• Tõsine allergilinereaktsioon: nahakahjustused või laigud teie nahal, mis võivad edasi areneda kahvatu või punase rõngaga ümbritsetud haavanditeks, villideks ja/või naha koorumiseks, millega võivad kaasneda sümptomid nagu sügelus, palavik, üldine halb enesetunne, liigesvalulikkus, nägemishäired, kuumatunne, valulikud või sügelevad silmad ja haavandid suus (Stevensi-Johnsoni sündroom ja mitmekujuline erüteem).
• Tugev ja püsiv valukõhus(mao piirkonnas), mis võib kiirguda selga, ja lisaks ka iiveldus ja oksendamine, sest see võib olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) tunnus.

Kui teil esinevad järgmised kõrvaltoimed, peate seda arutama oma arstiga.

• Madala veresuhkrusisalduse (hüpoglükeemia) sümptomidvõivad esineda Incresynci võtmisel kombinatsioonis insuliini või sulfonüüluureapreparaatidega (nt glipisiid, tolbutamiid, glibenklamiid). Sümptomid võivad olla:värisemine, higistamine, ärevus, hägune nägemine, huulte kipitus, kahvatus, meeleolu muutused või segadus.Teie veresuhkrusisaldus võib langeda normaalsest tasemestallapoole, kuid seda saab jälle normaliseerida suhkru manustamisega. Soovitatav on kaasas kanda paari suhkrutükki, maiustusi, küpsiseid või magusat puuviljamahla;
• külmetus või gripilaadsed sümptomid, nagu kurguvalu, ninakinnisus;
• põskkoopapõletik (sinusiit);
• nahasügelus;
• peavalu;
• kõhuvalu;
• kõhulahtisus;
• seedehäired, kõrvetised;
• iiveldus;
• lihasvalu;
• tuimustunne mõnes kehaosas;
• nägemise ähmastumine või häired;
• kehakaalu tõus;
• paistes või pundunud käed või jalad;
• lööve.

Aeg-ajalt

• unehäired.

Teadmata

• nägemishäired (põhjuseks seisund nimega maakula ödeem);
• maksaprobleemid, nagu iiveldus ja oksendamine, kõhuvalu, ebatavaline või seletamatu väsimus, isu puudumine, tume uriin või naha ning silmavalgete muutumine kollaseks;
• neeru säsiosa põletik (interstitsiaalne nefriit);
• nahavillid (bulloosne pemfigoid).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Kõrvaltoimetest võite ka iseteatada riikliku teavitussüsteemi(vt V lisa)kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Incresynci säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis,niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Incresync sisaldab

• Toimeained on alogliptiin ja pioglitasoon.

Üks25mg/30mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab alogliptiinbensoaati ja pioglitasoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg alogliptiinile ja 30mg pioglitasoonile.

• Teised abiained on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), makrogool 8000, šellak ja must raudoksiid (E172).Vt lõik 2 „Incresync sisaldab laktoosi“.

Üks 25mg/45mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab alogliptiinbensoaati ja pioglitasoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg alogliptiinile ja 45mg pioglitasoonile.

• Teised abiained on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172), makrogool 8000, šellak ja must raudoksiid (E172).Vt lõik 2 „Incresync sisaldab laktoosi“.

Üks 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab alogliptiinbensoaati ja pioglitasoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 12,5mg alogliptiinile ja 30mg pioglitasoonile.

• Teised abiained on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), makrogool 8000, šellak ja glütseroolmonooleaat.Vt lõik 2 „Incresync sisaldab laktoosi“.

Kuidas Incresync välja näeb ja pakendi sisu

• Incresync 25mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on virsikuvärvi, ümmargused (ligikaudu8,7mm läbimõõduga), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „A/P” ja „25/30”.

• Incresync 25mg/45mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on punased, ümmargused (ligikaudu8,7mm läbimõõduga), kaksikkumerad,õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „A/P” ja „25/45”.

• Incresync 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on heledat virsikuvärvi, ümmargused (ligikaudu8,7mm läbimõõduga), kaksikkumerad. õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on punase värviga trükitud „A/P” ja „12.5/30”.

Incresyncon müügil blisterpakendites, mis sisaldavad 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 või 100tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Takeda Pharma A/S Delta Park45 2665Vallensbaek Strand Taani

Tootja Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Takeda BelgiumNV Takeda, UAB Tel/Tél: +32 2 464 06 11 Tel: +370 521 09 070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Такеда БългарияЕООД Takeda Belgium NV Тел.: +359 2 958 27 36 Tel/Tél: +32 2 464 06 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Takeda Pharma Kft. Tel: +420 234722722 Tel: +361 2707030 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Takeda Pharma A/S Takeda HELLASS.A. Tlf: +45 46 77 1010 Tel: +30 210 6387800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Takeda GmbH Takeda Nederland B.V. Tel: +49 (0)800 825 3325 Tel: +31 20 203 5492 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Takeda Pharma AS Takeda AS Tel: +372 6177669 Tlf: +47 800 800 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Takeda Pharma Ges. m.b.H. Τηλ: +30 210 6387800 Tel: +43 (0) 800-20 80 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Laboratorios Menarini, S.A Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel: +34 934 628 800 tel:+48223062447 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Takeda France SAS Tecnimede -Sociedade Técnico-Medicinal, S.A Tel: + 33 1 40 67 33 00 Tel: +351 21 041 41 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +385 1 377 88 96 Tel: +40 21 335 03 91 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Takeda Products Ireland Ltd Takeda Pharmaceuticalsfarmacevtska družba d.o.o.. Tel: 1800 937 970 Tel: +386 (0) 59 082 480 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor hf. Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 (2) 20 602 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Takeda Italia S.p.A. Takeda Oy Tel: +39 06 502601 Puh/Tel:0800 774 051 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Takeda Pharma AB Τηλ: +30 210 6387800 Tel: 020 795 079 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija United Kingdom(Northern Ireland) Takeda Latvia SIA Takeda UK Ltd Tel: +371 67840082 Tel: +44 (0) 2830 640 902 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Incresync 25mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Incresync 25mg/45mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Incresync 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab alogliptiinbensoaati ja pioglitasoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 12,5mg alogliptiinile ja 30mg pioglitasoonile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks tablett sisaldab 121mg laktoosi (monohüdraadina).

Incresync 25mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab alogliptiinbensoaati ja pioglitasoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg alogliptiinile ja 30mg pioglitasoonile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks tablett sisaldab 121mg laktoosi (monohüdraadina).

Incresync 25mg/45mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab alogliptiinbensoaati ja pioglitasoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 25mg alogliptiinile ja 45mg pioglitasoonile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks tablett sisaldab 105mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Incresync 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Heledat virsikuvärvi, ümmargused (ligikaudu8,7mm läbimõõduga), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on punase värviga trükitud „A/P” ja „12.5/30”.

Incresync 25mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid Virsikuvärvi, ümmargused (ligikaudu8,7mm läbimõõduga), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „A/P” ja „25/30”.

Incresync 25mg/45mg õhukese polümeerikattega tabletid Punased, ümmargused (ligikaudu8,7 mm läbimõõduga), kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on halli värviga trükitud „A/P” ja „25/45”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Incresync on näidustatud teise või kolmanda rea ravimina 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanud 18-aastastelja vanematelpatsientidel:

 glükeemilise kontrolli parandamiseks täiskasvanud patsientidel lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele (eriti ülekaalulistel patsientidel), kelle haigus ei ole ainult pioglitasooniga piisavalt kontrollitavja kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.  kombinatsioonis metformiiniga (st kombineeritud kolmikravi) glükeemilise kontrolli parandamiseks täiskasvanud patsientidel lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele (eriti ülekaalulistel patsientidel), kelle haigus ei ole piisavalt kontrollitavmetformiini ja pioglitasooni maksimaalse talutava annusega.

Lisaks võib Incresynci kasutada eraldi võetavate alogliptiini-ja pioglitasoonitablettide asendamiseks nendel 2.tüüpi suhkurtõvega 18-aastastel ja vanematel täiskasvanud patsientidel, keda juba ravitakse selle kombinatsiooniga.

Pärast ravi alustamist Incresynciga tuleb patsiendid 3…6 kuu pärast üle vaadata, et hinnata ravivastuse adekvaatsust (st HbA1c vähenemist). Kui ravivastuspole piisav, tuleb ravi Incresynciga lõpetada. Arvestades pikaajalise pioglitasoonravi võimalikke riske, peavad ravi määranud arstid järgnevate rutiinsete ülevaatuste käigus saama kinnitust, et Incresyncist saadavkasu on säilinud (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erinevate annustamisskeemidejärgimiseks on Incresynci õhukese polümeerikattega tabletid müügil tugevustega 25mg/30mg, 25mg/45mgja 12,5mg/30mg.

Täiskasvanud (≥18-aastased) Annus tuleb individualiseerida patsiendi olemasoleva ravirežiimi alusel.

Patsientidel, kes ei talu metformiini või kellele metformiin on vastunäidustatud ja kellehaigusei ole ainult pioglitasooniga piisavalt kontrollitud, onIncresynci soovitatav annus üks25mg/30mg või 25mg/45 mg tablett üks kord ööpäevas, sõltuvaltpioglitasooni juba võetavastööpäevasestannusest.

Patsientidel, kelle haigusei ole piisavalt kontrollitud pioglitasooni ja maksimaalse talutava metformiini annuse kaksikraviga, tuleb metformiini annus säilitada ja manustada samal ajal Incresynci; soovitatav annus on üks 25 mg/30mg või 25mg/45mg tablett ööpäevas, sõltuvalt pioglitasoonijuba võetavastööpäevasestannusest.

Ettevaatlik tuleb olla, kui algoliptiini kasutatakse koos metformiini ja tiasolidiindiooniga, sest selle kolmikraviga on täheldatud suuremat hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Hüpoglükeemia korral võib kaaluda väiksemat tiasolidiindiooni või metformiini annust. Patsientidel,kes lähevad üle eraldi võetavatelt alogliptiini-ja pioglitasoonitablettidelt, tuleb nii alogliptiini kui ka pioglitasooni annustada ööpäevastes annustes, mida juba võetakse.

Maksimaalne ööpäevane annus Maksimaalset soovitatavat 25mg alogliptiini ja 45mgpioglitasooni ööpäevast annust ei tohi ületada.

Patsientide erirühmad Eakad (≥65aastased) Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik(vt lõik 4.4). Kuid alogliptiini annustamine peab eakamatelpatsientidel olema konservatiivne neerufunktsiooni võimaliku halvenemisetõttu selles populatsioonis.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens(CrCl)>50 kuni≤80ml/min) patsientidel ei ole Incresynci annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (CrCl≥30 kuni≤50ml/min) patsientidele tuleb manustada pool soovitavast alogliptiini annusest. Seega on mõõduka neerukahjustusega patsientidele soovitatav üks 12,5mg/30mgtablettüks kord ööpäevas(vt lõik 5.2).

Incresync ei ole soovitatav raske neerupuudulikkusega (CrCl<30ml/min) või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele.

Neerutalitluse hindamine on soovitatav enne ravi alustamist Incresynciga ja seejärel regulaarselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Incresynci ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Incresynci ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Incresynci tuleb võtta üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kunagi ei tohi võtta samal päeval topeltannust.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1loetletud mis tahes abiainete suhtes või tõsised ülitundlikkusreaktsioonid anamneesis mis tahes dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori manustamisel, sealhulgas anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem (vt lõigud 4.4 ja 4.8);
• Südamepuudulikkus võisüdamepuudulikkuse anamnees (NYHA klassid I kuni IV; vt lõik 4.4);
• Maksakahjustus (vt lõik 4.4);
• Diabeetiline ketoatsidoos;
• Olemasolev põievähk või põievähk anamneesis (vt lõik 4.4);
• Uurimata makrohematuuria (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Incresynci ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Incresync ei ole insuliini asendaja insuliini vajavatel patsientidel.

Vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedelikupeetust, mis võib süvendada või soodustada südamepuudulikkust. Ravides patsiente, kellel on vähemalt üks südamepaispuudulikkuse tekkimise riskitegur (nt varasem müokardiinfarkt või sümptomaatiline pärgarterite haigus või eakad patsiendid), peavad arstid alustama ravi pioglitasooniga kõige väiksema olemasoleva annusega ja suurendama annust järk-järgult. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkuse, kehakaalu tõusu või turse nähtude ja sümptomite suhtes, eriti neid, kelle kardiaalne reserv on vähenenud. Turuletulekujärgselt on teatatud südamepuudulikkuse juhtudest, kui pioglitasooni on kasutatud kombinatsioonis insuliiniga või südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkuse, kehakaalu tõusu või turse nähtude ja sümptomite suhtes, eriti neid,kelle kardiaalne reserv on

vähenenud. Et insuliin ja pioglitasoon on mõlemad seotud vedelikupeetusega, võib samaaegne manustamine suurendada tursete tekkimise riski.Perifeerse turse ja südamepuudulikkuse juhtumeid on patsientidel esinenud ka turuletulekujärgselt pioglitasooni samaaegsel kasutamisel mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega(MSPVAd), sealhulgas selektiivsete COX-2 inhibiitoritega.Ravi Incresynciga tuleb katkestada, kui tekib kardiaalse seisundi halvenemine.

Pioglitasooni kardiaalsete ravitulemite uuring on läbi viidud alla 75-aastastel 2.tüüpi suhkurtõvega ja juba olemasoleva tõsise makrovaskulaarse haigusega patsientidel. Pioglitasooni või platseebot lisati olemasolevale antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aastajooksul. See uuring näitas südamepuudulikkuse teadete sagenemist, siiski ei põhjustanud see uuringus suremuse suurenemist.

Eakad patsiendid

Vanusega seotud riske (eriti pioglitasooni komponendiga seotud põievähk, luumurrud ja südamepuudulikkus) arvestades tuleb eakatel patsientidel enne ravi ning ravi ajal Incresynciga hoolikalt hinnata kasulikkuse ja riski tasakaalu.

Kusepõievähk

Kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüsis teatati põievähi juhtudest sagedamini pioglitasooni puhul (19 juhtu 12506patsiendil, 0,15%) kui kontrollrühmades (7juhtu 10212 patsiendil, 0,07%), HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Pärast patsientide, kelle kokkupuude ravimpreparaadiga oli põievähi diagnoosimise ajal alla ühe aasta, välja jätmist esines 7 juhtu (0,06%) pioglitasooni puhul ja 2juhtu (0,02%) kontrollrühmades. Epidemioloogilised uuringud on samuti näidanud pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi riski suurenemist, kuigi kõigis uuringutes riski statistiliselt olulist suurenemist ei esinenud.

Enne ravi alustamist Incresynciga tuleb hinnata põievähi riskitegureid (riskide hulka kuuluvad vanus, suitsetamine anamnees, kokkupuude teatud tööalaste ainete või kemoterapeutikumidega, nt tsüklofosfamiidiga, või vaagnapiirkonna varasem kiiritusravi). Enne ravi alustamist tuleb uurida makrohematuuriat, kui see esineb.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda kohe oma arsti poole, kui ravi ajal tekib makrohematuuria või muud sümptomid, nagu düsuuria või uriinipakitsus.

Maksatalitluse jälgimine Pioglitasooni turuletulekujärgse kogemuse jooksul on olnud harvu teateid hepatotsellulaarse funktsiooni häirumise kohta (vt lõik 4.8). Alogliptiini kohta on turuletulekujärgselt teatatud maksatalitluse häirest, sealhulgas maksapuudulikkusest. Seetõttu soovitatakse, et Incresynciga ravitavate patsientide maksaensüüme jälgitaks perioodiliselt. Maksaensüüme tuleb kontrollida enne ravi alustamist kõigil patsientidel. Ravi Incresynciga ei tohi alustada patsientidel, kellel algne maksaensüümide sisaldus on suurenenud (ALT >2,5 korda normi ülemine piir) või kellel esinevad mingid muud tõendid maksahaiguse kohta.

Pärast ravi alustamist Incresynciga on soovitatav maksaensüüme jälgida perioodiliselt. Kui ALT väärtused on suurenenud kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, tuleb maksaensüüme uuesti hinnata niipea kui võimalik. Kui ALT väärtused püsivad>3 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi katkestada. Kui patsientidel tekivad sümptomid, mis viitavad maksatalitluse häirele, mille hulka võivad kuuluda teadmata põhjusega iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Otsus patsiendi ravi jätkamise kohta Incresynciga tuleb teha kliinilise hinnangu alusel, oodates laboratoorsete analüüside tulemusi. Ikteruse esinemiseltuleb ravi katkestada.

Neerukahjustus

Et mõõduka või raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on vajalik alogliptiini annust kohandada, on enne ravi alustamist Incresynciga ja seejärel perioodiliselt soovitatav neerutalitluse hindamine (vt lõik 4.2).

Incresync ei ole soovitatav raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele. Pioglitasoonija alogliptiinikasutamise kohta dialüüsi saavatel patsientidel ei ole andmeid ja seetõttu ei tohi sellistel patsientidel kasutada koosmanustatavaid alogliptiini ja pioglitasooni annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes pioglitasooniga esines tõendeid annusega seotud kehakaalu tõusu kohta, mille põhjuseks võib olla rasva kogunemine. Mõnel juhul võib see olla seotud vedelikupeetusega. Mõnedel juhtudel võib kehakaalu tõus olla südamepuudulikkuse sümptom, seetõttu tuleb kehakaalu hoolikalt jälgida. Osa suhkurtõve ravist on dieedi kontrollimine. Patsientidel tuleb soovitada rangelt kinni pidada kontrollitud kalorisisaldusega dieedist.

Hematoloogia

Ravi ajal pioglitasooniga esines võrdlevates kontrollitud uuringutes pioglitasooniga ravitud patsientidel väike keskmise hemoglobiinisisalduse(4%-line suhtelinevähenemine) ja hematokriti väärtuse (4,1%-line suhteline vähenemine) vähenemine, mis vastas hemodilutsioonile. Samasuguseid muutusi täheldati metformiini (hemoglobiinisisalduse3-4%-lineja hematokritiväärtuse3,6-4,1%-line suhteline vähenemine) ning vähemal määral sulfonüüluurea ja insuliiniga (hemoglobiinisisalduse 1-2%-lineja hematokriti väärtuse 1-3,2%-linesuhteline vähenemine)võrdlevates kontrollitud uuringutes pioglitasooniga.

Kasutamine koos teiste hüperglükeemiavastaste ravimitega ja hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia riski suurenemise tõttu kombinatsioonis metformiiniga võib kaaluda metformiini-või pioglitasoonikomponendi väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski selle kombinatsiooni kasutamisel (vt lõik 4.2).

Uurimata kombinatsioonid Incresynci efektiivsus ja ohutus kolmikraviskoos sulfonüüluureaga ei ole tõestatud ning see kasutamisviis ei ole seetõttu soovitatav.

Incresynci ei tohi kasutada kombinatsioonis insuliiniga, sest selle kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Silma kahjustused

Tiasolidiindioonidega, sealhulgas pioglitasooniga, on turuletulekujärgselt teatatud äsja tekkinud või raskenenud diabeetilisest makulaarsest ödeemist koos nägemisteravuse vähenemisega. Paljud neist patsientidest teatasid samaaegsetest perifeersetest tursetest. Ei ole selge, kas esineb otsene seos pioglitasooni ja makulaarse ödeemi vahel, kuid ravimit väljakirjutavad arstid peavad olema teadlikud makulaarse ödeemi võimalikkusest, kui Incresynci saavad patsiendid teatavad nägemisteravuse häiretest; sel juhul tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti vastuvõtule.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahaseisundid (Stevensi-Johnsoni sündroom)ning multiformne erüteem, on täheldatud DPP-4

inhibiitoritega ja neist on alogliptiini puhul turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud. Alogliptiini kliinilistes uuringutes oli anafülaktilistest reaktsioonidest teatamine väikese esinemissagedusega.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkimise riskiga. 13uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli pankreatiidi juhtude üldine esinemissagedus patsientidel, keda raviti 25mg alogliptiini, 12,5mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga, vastavalt 2, 1, 1 või 0 sündmust 1000 patsiendi-aasta kohta.Südame-veresoonkonnaga seotud ravitulemuste uuringus oli pankreatiidi esinemissagedus alogliptiini või platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 3või2juhtu 1000patsiendi-aasta kohta.Turuletulekujärgselt on spontaanselt teatatud ägedastpankreatiidistkui kõrvaltoimest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: püsiv, tugev kõhuvalu, mis võib kiirguda selga. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Incresynciga katkestada; ägeda pankreatiidi kinnitamisel ei tohi ravi Incresynciga uuesti alustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on anamneesis pankreatiit.

Bulloosne pemfigoid

Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidistpatsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh alogliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi alogliptiiniga lõpetada.

Randomiseeritud, kontrollitud, topeltpimedateskliinilistesuuringutes, milles osales 8100pioglitasooniga ja 7400 võrdlusravimiga kuni 3,5 aasta jooksul ravitud patsienti, leiti luumurdude koondanalüüsis kõrvaltoime luumurdsuurenenud esinemissagedus naistel.

Luumurde täheldati 2,6%-l pioglitasooni võtnud naistest võrreldes 1,7%-ga võrdlusravimiga ravitud naistest. Luumurdude sageduse suurenemist ei täheldatud pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) võrreldes võrdlusravimiga (1,5%).

Arvutatud luumurdude esinemissagedus oli 1,9luumurdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1luumurdu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Täheldatud luumurdude suurenenud risk naistel selles pioglitasooni andmekogus on seetõttu 0,8luumurdu 100kasutamise patsiendiaasta kohta.

3,5-aastases kardiovaskulaarse riski uuringus PROactive esinesid luumurrud 44/870-l (5,1%; 1,0luumurdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naispatsiendil võrreldes 23/905 (2,5%; 0,5luumurdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naispatsiendiga. Luumurdude esinemissageduse suurenemist eitäheldatud pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%). Mõningad epidemioloogilised uuringud on viidanud luumurdude riski ühesugusele suurenemisele naistel ja meestel.Seega tuleb pikaajalise ravi korral Incresynciga kaaludaluumurdude riski patsientidel(vt lõik4.8).

Insuliini toime soodustamise tõttu võib pioglitasoonravi polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral põhjustada ovulatsiooni jätkumist. Neil patsientidel võib esineda rasestumiserisk. Seetõttu tuleb patsiente teavitada rasestumiseriskist ja kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi Incresynciga katkestada (vt lõik 4.6).

Incresynci tuleb kasutada ettevaatlikult samaaegsel tsütokroom P450 2C8 inhibiitorite (nt gemfibrosiil) või indutseerijate (ntrifampitsiin) manustamisel. Glükeemilist kontrolli tuleb tähelepanelikult jälgida. Tuleb kaaluda pioglitasooni annuse kohandamist soovitatavate annuste ulatuses või suhkurtõve ravi muutmist (vt lõik4.5).

Incresynci tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku

laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

25mg alogliptiini üks kord ööpäevas ja 45mg pioglitasooni üks kord ööpäevas koosmanustamisel 12päeva jooksul tervetele isikutele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid alogliptiini, pioglitasooni ega nende aktiivsete metaboliitide farmakokineetikale.

Incresynciga ei ole läbi viidud spetsiifilisi farmakokineetilisi ravimite koostoimete uuringuid. Järgnevas osas on välja toodud koostoimed, mida on täheldatud Incresynci individuaalsete koostisainete (alogliptiin/pioglitasoon) puhul, nagu neist on teatatud vastavates ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Koostoimed pioglitasooniga

On teatatud, et pioglitasooni manustamine koos gemfibrosiiliga (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) põhjustab pioglitasooni AUC kolmekordset suurenemist. Annusega seotud kõrvaltoimete sagenemise võimaluse tõttu võib olla vajalik pioglitasooni annuse vähendamine gemfibrosiili samaaegsel manustamisel. Tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist (vt lõik4.4).

On teatatud, et pioglitasooni manustamine koos rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) põhjustab pioglitasooni AUC 54%-list vähenemist. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib olla vajalik pioglitasooni annust suurendada. Tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist (vt lõik4.4).

Koostoimete uuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini, fenprokumooni või metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. Pioglitasooni samaaegne manustamine koos sulfonüüluureatega ei mõjuta sulfonüüluurea farmakokineetikat. Uuringud inimesel ei viita tsütokroom P450 peamiste indutseeritavate ensüümide 1A, 2C8/9 ja 3A4 indutseerimisele. In vitrouuringud ei ole näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibeerimist. Koostoimeid nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimitega, nt suukaudsete kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanalite blokaatorite ja HMGCoA reduktaasi inhibiitoritega, ei ole oodata. Muude ravimite mõju alogliptiinile

Alogliptiin eritub peamiselt muutumatult uriiniga ja metabolism tsütokroom (CYP) P450 ensüümsüsteemi poolt on ebaoluline (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP inhibiitoritega ja neid ei ole näidatud.

Kliiniliste koostoimete uuringute tulemused näitavad samuti, et gemfibrosiilil (CYP2C8/9 inhibiitor), flukonasoolil (CYP2C9 inhibiitor), ketokonasoolil (CYP3A4 inhibiitor), tsüklosporiinil (P-glükoproteiini inhibiitor), vogliboosil (alfa-glükosidaasi inhibiitor), digoksiinil, metformiinil, tsimetidiinil, pioglitasoonil võiatorvastatiinil puuduvad kliiniliselt olulised toimed alogliptiini farmakokineetikale. Alogliptiini mõju muudele ravimitele

In vitrouuringud näitavad, et alogliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 isovorme kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25mg alogliptiini annusega (vt lõik 5.2). Seega ei oodata koostoimeid CYP 450 isovormide substraatidega ja neid ei ole näidatud. Invitrouuringutes leiti, et alogliptiin ei ole toimeainete eritumisega neerudes seotud transporterite substraat ega inhibiitor. Need transporterid on orgaaniliste anioonide transporter 1(OAT1), OAT3 ja orgaaniliste katioonide transporter 2 (OCT2). Lisaks ei viita kliinilised andmed koostoimeteleP-glükoproteiini inhibiitorite või substraatidega.

Kliinilistes uuringutes ei olnud alogliptiinil kliiniliselt olulist toimet kofeiini, (R)-varfariini, pioglitasooni, gliburiidi, tolbutamiidi, (S)-varfariini, dekstrometorfaani, atorvastatiini, midasolaami, suukaudse kontratseptiivi (noretindroon ja etinüülöstradiool), digoksiini, feksofenadiini, metformiini või tsimetidiini farmakokineetikale, mistõttu onin vivokoostoimete tekkimine CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glükoproteiini ja OCT2 substraatidegavähetõenäoline.

Tervetel inimestel ei ole alogliptiinil manustamisel koos varfariiniga toimet protrombiini ajale ega rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule (INR).

Alogliptiini kombinatsioon teiste antidiabeetiliste ravimitega

Metformiini, pioglitasooni (tiasolidiindioon), vogliboosi (alfaglükosidaasi inhibiitor) ja gliburiidiga (sulfonüüluurea) läbi viidud alogliptiini uuringute tulemused ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Incresynci kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed alogliptiini ja pioglitasooni kombineeritud raviga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (pioglitasooniga seotud loote kasvupeetuse ja loote vistseraalsete eripärade kerge sagenemine, vt lõik 5.3).Incresynci ei tohi raseduse ajal kasutada.

Alogliptiiniga seotud risk Alogliptiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Pioglitasooniga seotud risk Pioglitasooni ohutuse määramiseks raseduse ajalpuuduvad piisavad andmed. Loomkatsetes pioglitasooniga oli jälgitav loote kasvupeetus. See oli omistatav pioglitasooni toimele, mis vähendas emaslooma hüperinsulineemiat ja suurendas insuliiniresistentsust, mis esineb tiinuse ajal, vähendades sellega loote kasvu jaoks vajalike metaboolsete substraatide kättesaadavust. Selle mehhanismi tähtsus inimestel ei ole selge.

Imetamine Incresynci kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid läbi viidud. Individuaalsete toimeainetega läbi viidud uuringutes eritusid nii alogliptiin kui ka pioglitasoon lakteerivate rottide piima. Ei ole teada, kas alogliptiin ja pioglitasoon erituvad inimese rinnapiima. Riski imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või Incresync-ravi katkestamine/loobumine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Incresynci toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Alogliptiiniga läbi viidud loomkatsetes kahjulikke toimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Pioglitasooniga läbi viidud loomade fertiilsuse uuringutes ei esinenud mõju kopulatsioonile, eostamisele ega fertiilsusindeksile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Incresyncilei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.Siiski peavad patsiendid, kellel esinevad nägemishäired, olema autot juhtides või masinaid käsitsedes

ettevaatlikud. Patsiendid peavad olema teadlikud hüpoglükeemia tekkeriskist, kui Incresynci kasutatakse koos teiste diabeedivastaste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Äge pankreatiit on tõsine kõrvaltoime, mida seostatakse Incresynci komponendi alogliptiiniga (vt lõik4.4). Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom, anafülaktilised reaktsioonid ja angioödeem, on tõsised ja neid seostatakse Incresynci komponendi alogliptiiniga (vt lõik4.4). Muid Incresynciga seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, sinusiit, peavalu, hüpoglükeemia, iiveldus, kehakaalu tõus ja turse, võib tekkida sageli (≥1/100 kuni <1/10).

Incresynci efektiivsuse ja ohutuse toetamiseks läbi viidud kliinilised uuringud hõlmasid alogliptiini ja pioglitasooni koosmanustamist eraldi tablettidena. Siiski on bioekvivalentsuse uuringud näidanud, et Incresynci õhukesed polümeerikattega tabletid on bioekvivalentsed vastavate alogliptiini ja pioglitasooni annustega, mida manustatakse samaaegselt eraldi tablettidena.

Esitatud teave põhineb kokku 3504-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 1908 patsienti, keda raviti alogliptiini ja pioglitasooniga ning kes osalesid neljas III faasi topeltpimedas platseebo- või aktiivse ravimiga kontrollitud kliinilises uuringus. Nendes uuringutes hinnati koosmanustatud alogliptiini ja pioglitasooni toimet glükeemilisele kontrollile ja nende ohutust algse kombinatsioonravina, kaksikravina patsientidel, keda algul raviti ainult pioglitasooniga (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta), samuti täiendava ravina lisaks metformiinile.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi ja sageduse alusel. Sagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni<1/100); harv (≥1/10000 kuni<1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel1: Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid ülemiste hingamisteede infektsioonid sage sage sage nasofarüngiit sage sinusiit aeg-ajalt sage Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) põievähk aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus teadmata ülitundlikkus ja allergilised reaktsioonid teadmata Ainevahetus-ja toitumishäired hüpoglükeemia sage sage Närvisüsteemi häired peavalu sage sage hüpesteesia sage unetus aeg-ajalt Silma kahjustused nägemishäired sage makulaarne turse teadmata

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Seedetrakti häired kõhuvalu sage sage gastroösofageaalne reflukshaigus sage kõhulahtisus sage düspepsia sage iiveldus sage äge pankreatiit teadmata Maksa ja sapiteede häired maksafunktsioonihäire, sh maksapuudulikkus teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused sügelus sage sage lööve sage eksfoliatiivsed nahaseisundid, sealhulgas teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom multiformne erüteem teadmata angioödeem teadmata urtikaaria teadmata bulloosne pemfigoid teadmata Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused müalgia sage luumurd sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid perifeerne turse sage kehakaalu tõus sage Neerude ja kuseteede häired interstitsiaalne nefriit teadmata Uuringud kehakaalu tõus sage alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Turuletulekujärgsed spontaansed teated ülitundlikkusreaktsioonidest pioglitasooniga ravitud patsientidel hõlmavad anafülaksiat, angioödeemi ja urtikaariat.

Nägemishäiretest on teatatud peamiselt ravi alguses ja see on seotud veresuhkrusisalduse muutustega läätse kumeruse ja refraktiivse indeksi ajutiste muutuste tõttu, nagu on täheldatud teiste hüpoglükeemiliste ravimite puhul. Tursest teatati 6-9%-l patsientidest, keda raviti pioglitasooniga üle ühe aasta kestnud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Turse esinemissagedus võrdlusrühmades (sulfonüüluurea, metformiin) oli 2-5%. Tursed olid enamasti kerged kuni mõõdukad ega nõudnud tavaliselt ravi katkestamist.

Viidi läbi randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud, topeltpimedate kliiniliste uuringute koondanalüüs kõrvaltoime luumurdesinemise suhtes. Uuringutes osales 8100 pioglitasooniga ja 7400võrdlusravimiga kuni 3,5 aasta jooksul ravitud patsienti. Suuremat luumurdude esinemissagedust täheldati pioglitasooni võtvatel naistel (2,6%) võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Luumurdude sageduse suurenemist ei täheldatud pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) võrreldes võrdlusravimiga (1,5%).3,5-aastases uuringus PROactive esinesid luumurrud 44/870-l (5,1%) pioglitasooniga ravitud naispatsiendil võrreldes 23/905 (2,5%) võrdlusravimiga ravitud naispatsiendiga. Luumurdude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes

võrdlusravimiga (2,1%).Turuletulekujärgselt on luumurdudest teatatud nii nais-kui ka meessoost patsientidel (vt lõik4.4).

Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringutes oli keskmine kehakaalu tõus monoteraapiana manustatud pioglitasooniga 2-3kg ühe aasta jooksul. See on sarnane sulfonüüluurea aktiivses võrdlusrühmas täheldatuga. Kombineeritud ravi uuringutes põhjustas pioglitasoon lisatuna metformiinile keskmise kehakaalu tõusu 1,5kg ühe aasta jooksul ja lisatuna sulfonüüluureale 2,8kg. Võrdlusrühmades põhjustas sulfonüüluurea lisamine metformiinile kehakaalu keskmise tõusu 1,3kg ühe aasta jooksul ja metformiini lisamine sulfonüüluurealekehakaalu keskmise languse 1,0kg.

Kliinilistes uuringutes pioglitasooniga oli ALT suurenemise (> 3 korda üle normi ülemise piiri) esinemissagedus võrdne platseebo puhul täheldatuga, kuid väiksem, kui esines metformiini või sulfonüüluurea võrdlusrühmades. Keskmine maksaensüümide sisaldus vähenes pioglitasoonraviga. Turuletulekujärgselt on esinenud maksaensüümide suurenenud sisalduse ja hepatotsellulaarse düsfunktsiooni harvad juhud. Väga harvadel juhtudel on teatatud fataalsest maksapuudulikkusest, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimimüügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Incresynci üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Alogliptiin

Suurim kliinilistes uuringutes manustatud alogliptiini annus oli 800 mg tervetele isikutele ja 400mg annused üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele (vastavalt 32 ja 16korda suurem alogliptiini soovitatavast ööpäevasest annusest 25mg).

Pioglitasoon

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui kõige suurem soovitatav annus 45mg ööpäevas. Maksimaalne teatatud annus 120mg ööpäevas nelja päeva jooksul, seejärel 180mg ööpäevas seitsme päeva jooksul ei olnud seotud mingite sümptomitega. Hüpoglükeemia võib esineda kombinatsiooni korral sulfonüüluureate või insuliiniga.

Üleannustamise korral tuleb patsiendi kliinilise seisundi alusel võtta kasutusele sobivad toetavad meetmed.

Hemodialüüsiga eemaldatakse minimaalsed alogliptiini kogused (3-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati umbes 7% ravimist). Seetõttu on üleannustamise korral hemodialüüsist vähe kliinilist kasu. Ei ole teada, kas alogliptiin eemaldatakse peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained; suukaudsete vereglükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid.

ATC-kood: A10BD09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Incresync on kombinatsioonkahest hüperglükeemiavastasest ravimist, millel onglükeemilise kontrolli parandamiseks 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel teineteist täiendavad ja erinevad toimemehhanismid: alogliptiin, dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor, ja pioglitasoon, tiasolidiindioonide klassi kuuluv ravim. Uuringud suhkurtõve loommudelitel näitasid,et samaaegne ravi alogliptiini ja pioglitasooniga põhjustas glükeemilise kontrolli nii aditiivset kui ka sünergistlikku paranemist, suurendas kõhunäärme insuliinisisaldust ja normaliseeris beetarakkude jaotumise kõhunäärmes.

Alogliptiin Alogliptiin on DPP-4 tugev ja väga selektiivne inhibiitor. Alogliptiin on enam kui 10000 korda selektiivsem DPP-4 suhtes kui muude sarnaste ensüümide, sealhulgas DPP-8 ja DPP-9 suhtes.DPP-4 on peamine ensüüm, mis osaleb sooles vabanevate inkretiinhormoonide, glükagoonisarnase peptiid-1 (GLP-1) ja GIP (glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) kiires degradatsioonis; nendesisaldus suureneb vastusena toidule. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja vabanemist kõhunäärme beetarakkudest, samas inhibeerib GLP-1 ka glükagooni vabanemist ning glükoosi tootmist maksas. Seega parandab alogliptiinglükeemilist kontrolli glükoosist sõltuva mehhanismiga, mille abil suureneb insuliini vabanemine ja suureglükoosisisalduse korralväheneb glükagoonisisaldus.

Pioglitasoon Pioglitasooni toimeid võib vahendada insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon toimib spetsiifiliste tuumaretseptorite (peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptor gamma) aktiveerimise kaudu, mis viib maksa-, rasvkoe-ja skeletilihasrakkudeinsuliinitundlikkuse suurenemisele. On näidatud, et ravi pioglitasooniga vähendab glükoosi tootmist maksas ja suurendab insuliiniresistentsuse korral perifeerset glükoosi omastamist.

Glükeemiline kontroll tühja ja täis kõhuga paraneb 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel pärast ravi pioglitasooniga. Paranenud glükeemiline kontroll on seotud plasma insuliini sisalduse vähenemisega nii tühja kui ka täis kõhuga.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beetarakkude funktsiooni ja suurendab insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on näidanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes põhjustas pioglitasoon püsivalt albumiini/kreatiniini suhte statistiliselt olulist vähenemist võrreldes algse väärtusega. Pioglitasooni (45 mgmonoteraapia vs.platseebo) toimet uuriti väikeses 18-nädalases uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pioglitasoon oli seotud olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalse rasva kogus vähenes oluliselt, samas kui ekstraabdominaalne rasva mass suurenes. Samasuguste muutustega keharasva jaotuses ravi ajal pioglitasooniga on kaasnenud insuliinitundlikkuse paranemine. Enamikus kliinilistest uuringutest täheldati vähenenud plasma üldtriglütseriidide ja vabaderasvhapetening suurenenud HDL-kolesterooli sisaldust võrreldes platseeboga koos väikese, kuid kliiniliselt olulise LDL-kolesterooli sisalduse suurenemisega.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldtriglütseriidide ja vabaderasvhapetesisaldust ning suurendas HDL-kolesterooli sisaldust võrreldes platseebo, metformiini või gliklasiidiga. Pioglitasoon ei põhjustanud statistiliselt olulisi LDL-kolesterooli sisalduse suurenemist võrreldes platseeboga, samas kui vähenemist täheldati metformiini ja gliklasiidiga. 20-nädalases uuringus vähendas pioglitasoon lisaks tühja kõhu triglütseriididele ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, mõjutades nii imendunud kui ka maksas sünteesitud triglütseriide. Need toimed olid sõltumatud pioglitasooni toimetest glükeemiale ja statistiliselt oluliselt erinevad glibenklamiidist.

Kliiniline efektiivsus

Incresynci efektiivsuse toetamiseks läbi viidud kliinilised uuringud hõlmasid alogliptiini ja pioglitasooni koosmanustamist eraldi tablettidena. Siiski on bioekvivalentsuse uuringud näidanud, et Incresynci õhukese polümeerikattega tabletid on bioekvivalentsed vastavate alogliptiini ja pioglitasooni annustega, mida manustatakse koos eraldi tablettidena.

Alogliptiini ja pioglitasooni koosmanustamist on uuritud kaksikravina patsientidel, keda algul raviti ainult pioglitasooniga (koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta), ja täiendava ravina lisaks metformiinile.

25mg alogliptiini manustamine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele põhjustas DPP-4 maksimaalse inhibeerimise 1-2 tunni pärast ja see ulatus 93%-ni nii pärast 25mg üksikannuse kui ka pärast 14päeva jooksul üks kord ööpäevas manustamist. DPP-4 inhibeerimine püsis üle 81% 24 tunni möödudes pärast 14-päevast annustamist. Kui määrati keskmine 4 tunni söömisjärgne glükoosikontsentratsioon kokku hommiku-, lõuna-ja õhtusöögi kohta, andis 14-päevane ravi 25 mg alogliptiiniga tulemuseks keskmise platseebo suhtes korrigeeritud vähenemise –35,2mg/dl võrreldes esialgse väärtusega.

Nii 25mg alogliptiini manustamisel üksi kui ka kombinatsioonis 30mg pioglitasooniga täheldati 16. nädalal võrreldes platseeboga söömisjärgse glükoosi ja söömisjärgse glükagooni olulist vähenemist ning söömisjärgse aktiivse GLP-1 sisalduse olulist suurenemist (p<0,05). Lisaks põhjustas 25mg alogliptiini üksi ja kombinatsioonis 30mg pioglitasooniga statistiliselt olulise (p<0,001) üldtriglütseriidide sisalduse vähenemise 16. nädalal mõõdetuna söömisjärgse AUC muutusena esialgsest võrreldes platseeboga. Kokku 3504 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, sealhulgas 1908 patsienti, keda raviti alogliptiini ja pioglitasooniga, osales neljas III faasi topeltpimedas platseebo-või aktiivse ravimi kontrolliga kliinilises uuringus, mis viidi läbi koosmanustatud alogliptiini ja pioglitasooni ohutuse ja toimete hindamiseks glükeemilisele kontrollile. Neis uuringuis osales 312 alogliptiini/pioglitasooniga ravitud patsienti vanuses≥65 aasta. Uuringutes osales 1269 kerge neerukahjustusega ja 161 mõõduka neerukahjustusega patsienti, keda raviti alogliptiini/pioglitasooniga.

Üldiselt parandas ravi alogliptiini soovitatava ööpäevase annusega 25mg kombinatsioonis pioglitasooniga glükeemilist kontrolli. Seda näitas kliiniliselt ja statistiliselt oluline glükohemoglobiini (HbA1c) ning plasma paastuglükoosisisaldusevähenemine võrreldes kontrolliga alates uuringu algusest kuni uuringu tulemusnäitaja saavutamiseni. HbA1c vähenemine oli sarnane erinevates alarühmades, sealhulgas neerukahjustuse, vanuse, soo ja kehamassiindeksi alusel, samas kui erinevused rasside (nt valgenahalised ja mittevalgenahalised) vahel olid väikesed. Samuti täheldati kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes kontrolliga sõltumata foonravi annusest uuringu alguses. Kõrgem algne HbA1c oli seotud suurema HbA1c vähenemisega. Üldiselt oli alogliptiini toime kehakaalule ja lipiididele neutraalne. Alogliptiin täiendava ravina lisaks pioglitasoonile 25mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine pioglitasoonravile (keskmine annus=35,0mg, koos metformiini või sulfonüüluureaga või ilma nendeta) põhjustas 26. nädalal statistiliselt olulise algse HbA1c ja plasma paastuglükoosisisalduse vähenemise võrreldes platseebo lisamisega (tabel 2). Samuti täheldati 25mg alogliptiiniga kliiniliselt olulist HbA1c vähenemist võrreldes platseeboga sõltumata sellest, kas patsiendid said kaasuvat ravi metformiini või sulfonüüluureaga. Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25 mg alogliptiini (49,2%), saavutas 26. nädalal HbA1c eesmärkväärtuse≤7,0% võrreldes nendega, kes said platseebot (34,0%)(p=0,004).

Alogliptiin täiendava ravina lisaks pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile 25mg alogliptiini üks kord ööpäevas lisamine raviskeemile 30 mg pioglitasooni kombinatsioonis metformiiniga (keskmine annus=1867,9mg) põhjustas 52. nädalal algse HbA1c vähenemise, mis oli mitte halvem ja statistiliselt parem sellest, mis saavutati raviskeemiga 45mg pioglitasooni kombinatsioonis metformiiniga (keskmine annus=1847,6mg, tabel 3). Oluline HbA1c vähenemine,

mida täheldati 25mg alogliptiini pluss 30mg pioglitasooni ja metformiiniga, oli püsiv kogu 52- nädalase raviperioodi jooksul võrreldes 45mg pioglitasooni ja metformiiniga (p<0,001 kõigis ajapunktides). Lisaks oli keskmine plasma paastuglükoosisisalduse muutus võrreldes algsega 52. nädalal 25 mg alogliptiini pluss 30mg pioglitasooni ja metformiini puhul oluliselt suurem kui 45 mg pioglitasooni ja metformiini puhul (p<0,001). Oluliselt rohkem patsiente, kes said 25mg alogliptiini pluss 30mg pioglitasooni ja metformiini (33,2%), saavutas 52.nädalal HbA1c eesmärkväärtuse≤7,0% võrreldes nendega, kes said 45 mg pioglitasooni ja metformiini (21,3%) (p<0,001).

Tabel2. 25mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega 26. nädalal Uuring Keskmine algne HbA1c Platseeboga korrigeeritud Täiendava kombinatsioonravi platseebokontrollitud uuring Alogliptiin 25 mg 8,01 –0,80 –0,61* üks kord (0,837) (0,056) (–0,80, –0,41) ööpäevas koos pioglitasooniga ± metformiini või sulfonüüluureaga (n=195) FAS=(full analysis set), kogu andmete analüüs LOCF=(last observation carried forvard), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel †Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes * p<0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga

Tabel3. 25mg alogliptiiniga saavutatud HbA1c muutus (%) võrreldes algsega aktiivselt Uuring Keskmine algne HbA1c HbA1c HbA1c raviga Täiendava kombinatsioonravi uuringud Alogliptiin 25 mg üks kord ööpäevas koos pioglitasooni ja metformiiniga vs.tiitritav pioglitasoon ja metformiin Muutus 26. nädalal 8,25 –0,89 –0,47* (n=303) (0,820) (0,042) (–lõpmatus, –0,35) Muutus 52. nädalal 8,25 –0,70 –0,42* (n=303) (0,820) (0,048) (–lõpmatus, –0,28) PPS=(per protocol set), protokolli kohane analüüs LOCF=(last observation carried forvard), viimase vaatluse andmete ettetoomise mudel * Statistiliselt tõestatud mittehalvemus ja paremus †Vähimruutude keskmised, kohandatuna eelneva antihüperglükeemilise ravi staatuse ja algväärtuste suhtes

Neerukahjustusega patsiendid Incresync ei ole soovitatav raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (vt lõik4.2).

Eakad (≥65-aastased) Soovitatavate alogliptiini ja pioglitasooni annuste efektiivsus ja ohutus 2. tüüpi suhkurtõvega ≥65-aastaste patsientide alarühmas vaadati üle ja leiti, et see vastab <65-aastaste patsientide profiilile.

Kliiniline ohutus

Ohutus südame-veresoonkonnale 13uuringu koondanalüüsis olid südame-veresoonkonna nähtudest põhjustatud surmajuhtumite, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti ja surmaga mittelõppenud insuldi üldised esinemissagedused võrreldavad patsientidel, keda raviti 25 mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga.

Peale selle viidi 5380patsiendiga, kellel oli olemasolev kõrge südame-veresoonkonna haiguste risk, läbi prospektiivne randomiseeritud südame-veresoonkonnaga seotudravitulemuste ohutusuuring alogliptiini toime uurimiseks võrreldes platseeboga (tavaravile lisamisel) olulistele südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetele, kaasa arvatud aeg ükskõik millise nähu esmakordse tekkimiseniliittulemusnäitajast, millesse kuulusid surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja surmaga mittelõppenud insult patsientidel, kellel oli hiljuti (15–90päeva) esinenud äge pärgarteritega seotud näht. Uuringu algul oli patsientide keskmine vanus 61aastat, diabeedi keskmine kestus 9,2aastat ja keskmine HbA1c8,0%. Uuring näitas, et alogliptiinei suurendanudolulistesüdame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete tekkimise riski võrreldes platseeboga [riskisuhe: 0,96; ühepoolne99% usaldusvahemik: 0...1,16]. Alogliptiini rühmas tekkis oluline südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime11,3% patsientidest võrreldes 11,8%-ga platseeborühma patsientidest.

Tabel4.Südame-veresoonkonnaga seotudravitulemuste uuringus esinenud südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimed Esmane liittulemusnäitaja [esmakordne kas surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja surmaga mittelõppenud insult] *Kokku suri (suremus kõikidel põhjustel) alogliptiini rühmas 153uuringus osalejat(5,7%) ja platseeborühmas173uuringus osalejat (6,5%) 703patsiendil tekkis näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames (esmakordne kas surm südame-veresoonkonna nähu tagajärjel, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt, surmaga mittelõppenud insult ja kiireloomuline revaskulariseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu). Alogliptiini rühmas tekkis 12,7%-l(344uuringus osalejat) näht oluliste südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete teisese liittulemusnäitaja raames võrreldes13,4%-ga (359uuringus osalejat) platseeborühmas [riskisuhe=0,95;ühepoolne99% usaldusvahemik: 0…1,14]. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli südamepuudulikkuse teadete esinemissagedus ravi korral pioglitasooniga samasugune nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea ravirühmas, kuid see oli suurenenud kombineeritud ravi korral insuliiniga. Olemasoleva raske makrovaskulaarse haigusega patsientide ravitulemite uuringus oli raske südamepuudulikkuse esinemissagedus 1,6% suurem pioglitasooni puhul kui platseebo puhul, kui need lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see uuringus suremuse suurenemisele. Turuletulekujärgselt on harva teatatud südamepuudulikkuse juhtudest pioglitasooni kasutamisel, kuid seda on esinenud sagedamini, kui pioglitasooni on kasutatud kombinatsioonis insuliiniga või südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel. Kardiovaskulaarsete ravitulemite uuringus PROactive randomiseeriti 2. tüüpi suhkurtõvega ja olemasoleva raske kardiovaskulaarse haigusega 5238 patsienti saama pioglitasooni või platseebot lisaks olemasolevale antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aasta jooksul. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 62 aastat; keskmine suhkurtõve kestus oli 9,5 aastat. Umbes kolmandik patsientidest sai insuliini kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Uuringus osalemiseks pidi patsientidel esinema üks või rohkem järgmistest seisunditest: müokardiinfarkt, insult, perkutaanne kardiaalne interventsioon või koronaararteri šunt, äge koronaarsündroom, koronaararterite haigus või perifeersete arterite obstruktiivne haigus. Umbes pooltel patsientidel oli varasem müokardiinfarkt ja umbes 20%-l oli esinenud insult. Umbes poolel uuringupopulatsioonil esines vähemalt kaks kardiovaskulaarse anamneesi uuringusse kaasamise kriteeriumi. Peaaegu kõik uuringus osalejad (95%) said kardiovaskulaarseid ravimeid [beetablokaatorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, kaltsiumikanalite blokaatorid, nitraadid, diureetikumid, aspiriin, statiinid, fibraadid]. Kuigiuuring ei saavutanud oma esmast tulemusnäitajat, milleks oli mistahes põhjusel suremuse, mittefataalse müokardiinfarkti, insuldi, ägeda koronaarsündroomi, jala amputeerimise, koronaarse revaskularisatsiooni ja jala revaskularisatsiooni kombineeritud tulemusnäitaja, viitavad tulemused sellele, et pioglitasooni kasutamisega seoses puuduvad pikaajalised kardiovaskulaarsed probleemid.

Siiski oli tursete, kehakaalu tõusu ja südamepuudulikkuse esinemissagedus suurenenud. Suremuse suurenemist südamepuudulikkuse tõttu ei täheldatud.

Hüpoglükeemia 12uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus väiksem patsientidel, keda raviti 25mg alogliptiiniga, kui patsientidel, keda raviti 12,5mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga (vastavalt 3,6%, 4,6%, 12,9% ja 6,2%). Enamik episoodidest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide üldine sagedus väiksem patsientidel, keda raviti 25mg alogliptiiniga, kui patsientidel, keda raviti 12,5mg alogliptiini, aktiivse kontrollravimi või platseeboga(vastavalt 0,1%, 0,1%, 0,4% ja 0,4%).Prospektiivses, randomiseeritud, kontrollrühmaga, südame-veresoonkonnaga seotudravitulemuste uuringus oli uurija teatatud hüpoglükeemia nähtude arv sarnane patsientidel, kes said lisaks tavaravile platseebot (6,5%) või alogliptiini (6,7%).

Alogliptiini kliiniline uuring pioglitasooni täiendava ravina näitas, et mingit kliiniliselt olulist hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga ei esinenud. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli suurem, kui alogliptiini kasutati kolmikravina koos pioglitasooni ja metformiiniga (võrreldes aktiivse kontrolliga). Seda on samuti täheldatud teiste DPP-4 inhibiitoritega.

2. tüüpi suhkurtõvega patsiente (≥65-aastaseid) peetakse tundlikumaks hüpoglükeemia episoodide suhtes kui <65-aastaseid. 12 uuringust pärit andmete koondanalüüsis oli kõigi hüpoglükeemia episoodide esinemissagedus sarnane ≥65-aastastel patsientidel, keda raviti 25mg alogliptiiniga (3,8%), ja <65-aastastel patsientidel (3,6%).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Incresynciga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve ravis (teave lastel kasutamise kohta:vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bioekvivalentsuse uuringud tervetel isikutel on näidanud, et Incresynci õhukese polümeerikattega tabletid on bioekvivalentsed vastavate alogliptiini ja pioglitasooni annustega, mida manustatakse koos eralditablettidena.

25mg alogliptiini üks kord ööpäevas ja 45mg pioglitasooni üks kord ööpäevas koosmanustamisel 12päeva jooksul tervetele isikutele ei olnud kliiniliselt olulisi toimeid alogliptiini, pioglitasooni ega nende aktiivsete metaboliitide farmakokineetikale. Incresynci manustamine koos toiduga ei põhjustanud alogliptiini või pioglitasooni plasmakontsentratsiooni muutusi. Seetõttu võib Incresynci manustada koos toiduga või ilma.

Järgnevas osas on välja toodud Incresynci individuaalsete toimeainete (alogliptiin/pioglitasoon) farmakokineetilised omadused, nagu neist on teatatud vastavates ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Alogliptiin

On näidatud, et alogliptiini farmakokineetika on tervetel isikutel ja 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine Alogliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu100%.

Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga ei põhjustanud alogliptiini kogu-(AUC) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) muutusi. Seetõttu võib alogliptiini manustada koos toiduga või ilma.

Pärast suukaudsete kuni 800 mg üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele imendus alogliptiin kiiresti ja maksimaalneplasmakontsentratsioon saabus1-2 tundi (keskmine T ) pärast annustamist. Pärast korduvat annustamist ei täheldatud tervetel isikutel ega 2.tüüpi suhkurtõvega patsientidel kliiniliselt olulist kumuleerumist.

Alogliptiini AUCja C suurenes proportsionaalselt annuste vahemikus 6,25mg kuni 100 mg alogliptiini (kattes terapeutilise annusevahemiku). Alogliptiini AUC isikutevaheline variatsioonikoefitsientoli väike (17%). Jaotumine Pärast 12,5mg alogliptiini intravenoosse üksikannuse manustamist tervetele isikutele oli jaotusruumala terminaalses faasis 417l, mis viitab sellele, et toimeaine jaotub kudedes hästi.

Alogliptiin seondub plasmavalkudega 20...30% ulatuses.

Biotransformatsioon Alogliptiin ei metaboliseeru oluliselt, 60...70% manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast suukaudse [14C] alogliptiini annuse manustamist avastati kaks väheolulist metaboliiti, N-demetüülitud alogliptiin M-I (< 1% lähteühendist) ja N-atsetüülitud alogliptiin M-II (<6% lähteühendist). M-I on aktiivne metaboliit ja alogliptiiniga sarnane väga selektiivne DPP-4 inhibiitor; M-II-l puudub inhibeeriv aktiivsus DPP-4 või muude DPP-ga seotud ensüümide suhtes. In vitro uuringud viitavad sellele, et CYP2D6 ja CYP3A4 osalevad vähesel määral alogliptiini metabolismis.

In vitrouuringud näitavad, et alogliptiin ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6ja CYP2C9ning eiinhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 kontsentratsioonides, mis saavutatakse soovitatava 25mg alogliptiini annusega.In vitro uuringud on näidanud, et alogliptiinon nõrk CYP3A4 indutseerija, kuid in vivo uuringutes ei indutseeri alogliptiin CYP3A4.

Alogliptiinei olnud in vitro uuringutes järgmiste neerutransporterite inhibiitor: OAT1, OAT3 ja OCT2.

Alogliptiin eksisteerib peamiselt (R)-enantiomeerina (>99%) ja allub vähesel määral või üldse mitte kiraalsele konversioonile (S)-enantiomeeriksin vivo. (S)-enantiomeer ei ole terapeutiliste annuste puhul avastatav. Eritumine Alogliptiin eritatakse keskmise terminaalse poolväärtusajaga (T ) umbes 21 tundi. Pärast [14C] alogliptiini suukaudse annuse manustamist eritus 76% koguradioaktiivsusesturiiniga ja 13% roojaga.

Alogliptiini keskmine renaalne kliirens (170ml/min) oli suurem kui keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (umbes 120 ml/min), mis viitab teatud aktiivsele renaalsele eritumisele.

Ajast sõltuvus Alogliptiini plasmakontsentratsioon (AUC ) oli pärast üksikannuse manustamist sarnane kontsentratsiooniga ühe annustamisintervalli jooksul (AUC ) pärast 6-päevast üks kord ööpäevas annustamist. See näitab, et alogliptiini kineetika pärast korduvate annuste manustamist ei sõltu ajast. Patsientide eripopulatsioonid Neerukahjustus 50mg alogliptiini üksikannus manustati 4patsiendirühmale, kellel esines erineva raskusastmega neerukahjustus (CrCl, kasutades Cockcroft-Gaulti valemit): kerge(CrCl=>50kuni≤80ml/min), mõõdukas (CrCl=≥30 kuni ≤50ml/min), raske(CrCl=<30ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigus hemodialüüsil.

Kerge neerukahjustusega patsientidel täheldati umbes 1,7-kordset alogliptiini AUC suurenemist. Et alogliptiini AUC väärtuste jaotus neil patsientidel oli samas vahemikus kui kontrollisikutel, ei ole vajalik alogliptiini annuse kohandamine kerge neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel või raske neerukahjustuse või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel esines umbes vastavalt 2-ja 4-kordne alogliptiini süsteemse kontsentratsiooni suurenemine. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tehti hemodialüüs kohe pärast alogliptiini annustamist. Keskmiste dialüsaadi kontsentratsioonide alusel eemaldati 3-tunnise hemodialüüsi seansi jooksul umbes 7% toimeainest. Seetõttu tuleb selleks, et hoida alogliptiini süsteemseid kontsentratsioone sarnasena normaalse neerutalitlusega patsientide puhul täheldatutega, kasutada mõõduka kuni raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt ülal ja lõik 4.2) väiksemaid alogliptiini annuseid.

Maksakahjustus Alogliptiini AUC oli umbes 10% väiksem ja C võrreldes kontrollisikutega umbes 8% väiksem mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Nende vähenemiste ulatust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Seetõttu ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...9) alogliptiini annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor >9) patsientidel ei ole alogliptiini uuritud. Vanus, sugu, rass, kehakaal Vanusel (65...81 aastat), sool, rassil (valge, must ja Aasia) ja kehakaalul ei olnud mingit kliiniliselt olulist mõju alogliptiini farmakokineetikale. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Lapsed Alogliptiini farmakokineetika <18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

Pioglitasoon

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon seedetraktist kiiresti ja muutumatu pioglitasooni maksimaalne seerumi kontsentratsioon saavutatakse tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Seerumi kontsentratsiooni proportsionaalset suurenemist täheldati annuste 2-60mg puhul. Tasakaaluseisund saavutatakse pärast 4-7-päevast annustamist. Korduv annustamine ei põhjusta ravimi ega selle metaboliitide kuhjumist. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutne biosaadavus on üle 80%. Jaotumine Hinnanguline jaotusruumala inimestel on 19l.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on ulatuslikult plasmavalkudega seondunud (> 99%).

Biotransformatsioon Pioglitasoon läbib ulatusliku metabolismi maksas alifaatsete metüleenrühmade hüdroksüülimise teel. See toimub peamiselt tsütokroom P450 2C8 kaudu, kuigi ka teised isovormid osalevad väiksemal määral. Kolm kuuest tuvastatud pioglitasooni metaboliidist on aktiivsed (M-II, M-III ja M-IV). Arvestades aktiivsust, kontsentratsioone ja valkudega seonduvust moodustavad pioglitasoon ja metaboliit M-III võrdse osa efektiivsusest. Selle alusel on M-IV osa efektiivsuses umbes 3 korda suurem kui pioglitasoonil ja M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitrouuringud ei ole näidanud, et pioglitasoon inhibeeriks mõnda tsütokroom P450 alatüüpi. Tsütokroom P450 peamiste indutseeritavate ensüümide 1A, 2C8/9 ja 3A4 indutseerimist ei toimu.

Koostoimete uuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini, fenprokumooni või metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teatatud, et pioglitasooni manustamine koos gemfibrosiiliga (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiiniga

(tsütokroom P450 2C8 indutseerija) põhjustab pioglitasooni seerumkontsentratsiooni suurenemist või vähenemist (vt lõik 4.5).

Eritumine Radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni suukaudse manustamise järel eritus see peamiselt roojaga (55%) ja vähem uriiniga (45%). Loomadel leitakse uriinist või roojast ainult väheses koguses muutumatut pioglitasooni. Muutumatu pioglitasooni keskmine seerumi eritumise poolväärtusaeg inimesel on 5...6 tundi ja selle kõigi aktiivsete metaboliitide jaoks 16...23 tundi.

Patsientide eripopulatsioonid Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on pioglitasooni ja selle metaboliitide seerumkontsentratsioonid väiksemadkui normaalse neerutalitlusega isikutel, kuid lähteaine suukaudne kliirens on sarnane. Seega on vaba (seondumata) pioglitasooni kontsentratsioon muutumatu (vt lõik4.2).

Maksakahjustus Pioglitasooni üldkontsentratsioon seerumis ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud. Seetõttu on sisemine kliirens vähenenud koos suurema seondumata pioglitasooni fraktsiooniga (vtlõik4.2.)

Eakad (≥65-aastased) Tasakaaluseisundi farmakokineetika on nii 65-aastastel ja vanematel patsientidel kui ka noorematel isikutel sarnane (vt lõik4.2).

Lapsed Pioglitasooni farmakokineetika <18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad (vt lõik4.2).

Incresync

Patsientide eripopulatsioonid Neerukahjustus Mõõduka neerukahjustusega patsientidele tuleb manustada Incresynci12,5mg/30mg üks kord ööpäevas. Incresynci ei soovitata raske neerukahjustuse või hemodialüüsi saavatelelõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele. Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole Incresynci annust vaja kohandada (vt lõik4.2). Maksakahjustus Pioglitasooni sisalduse tõttu ei tohi Incresynci kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Incresynci kombineeritud toimeainetega on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed.

Samaaegne ravi alogliptiini ja pioglitasooniga ei põhjustanud uut toksilisust, samuti ei raskendanud see pioglitasooniga seotud leide. Toimet kummagi ühendi toksikokineetikale ei leitud.

Tiinete rottide kombineeritud ravi alogliptiini ja pioglitasooniga tugevdas pioglitasooniga seotud toimeid lootele (kasvupeetuse ja vistseraalsed eripärad), kuid ei põhjustanud loodete suremustega teratogeensust.

Järgmised andmed on pärit alogliptiini või pioglitasooniga individuaalselt läbi viidud uuringutest.

Alogliptiin

Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Vastavalt 26-ja 39-nädalastes korduva annustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel oli kahjuliku toimeta annus (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) ekspositsiooni korral, mis olid vastavalt 147 ja 227 korda suuremad kontsentratsioonist inimestel soovitatava 25mg alogliptiini annuse puhul.

Alogliptiin ei olnud genotoksiline standardsetes in vitroja in vivogenotoksilisuse uuringutes.

Alogliptiin ei olnud kartsinogeenne 2-aastases rottidel ja hiirtel läbi viidud kartsinogeensuse uuringus. Isastel rottidel täheldati väikseima kasutatud annuse (27-kordne inimesel esinev kontsentratsioon) juures kusepõies vähest kuni kerget lihtsat üleminekuperioodi rakkude hüperplaasiat ilma selge täheldatava toimeta (no observed effect level,NOEL).

Rottidel ei täheldatud alogliptiini toimeid fertiilsusele, reproduktiivsusele ega varasele embrüonaalsele arengule süsteemse kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsioone inimestel soovitatava annuse korral. Kuigi mõju fertiilsusele ei esinenud, täheldati isasloomadel ebanormaalsete spermatosoidide arvu statistilist suurenemist kontsentratsiooni korral, mis ületas oluliselt kontsentratsiooni inimestel soovitatava annuse korral.

Rottidel läbib alogliptiin platsentat.

Alogliptiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel süsteemse kontsentratsiooni puhul NOAEL-i juures, mis ületab oluliselt konsentratsiooni inimestel soovitatava annuse puhul. Suuremad alogliptiini annused ei olnud teratogeensed, kuid põhjustasid toksilisust emasloomadel ja olid seotudluude luustumise aeglustumise ja/või puudumise ning loote vähenenud kehakaaluga.

Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei kahjustanud konsentratsioonid, mis ületasid olulisel määral kontsentratsiooni inimestel soovitava annuse puhul, arenevat loodet ega mõjutanud järglaste kasvu ja arengut. Suuremad alogliptiini annused langetasid järglaste kehakaalu ja avaldasid mõningast mõju arengule, kuid toime arengule oli väiksem.

Lakteerivatel rottidel tehtud katsed näitavad, et alogliptiin eritub rinnapiima. Noortel rottidel ei täheldatud alogliptiiniga seotud toimeid pärast korduvate annuste manustamist 4 ja 8 nädala jooksul.

Pioglitasoon

Toksikoloogia uuringutes esines pärast korduvat annustamist hiirtele, rottidele, koertele ja ahvidele järjekindlaltplasmamahu suurenemist hemodilutsiooniga, aneemiat ja pöörduvat ekstsentrilist südame hüpertroofiat. Lisaks täheldati suurenenud rasvaladestumist ja infiltratsiooni. Neid leide täheldati kõigil liikidel plasmakontsentratsioonidekorral, mis olid väiksemadvõi võrdsed 4-kordse kliinilise kontsentratsiooniga. Loomkatsetes pioglitasooniga oli jälgitav loote kasvupeetus. See oli omistatav pioglitasooni toimele, mis vähendas ema hüperinsulineemiat ja suurendas raseduse ajal esinevat insuliiniresistentsust, vähendades sellega loote kasvu jaoks vajalike metaboolsete substraatide kättesaadavust.

Pioglitasoonil puudus genotoksiline potentsiaal mitmetes in vivo ja in vitrogenotoksilisuse testides. Pioglitasooniga kuni 2 aasta jooksul ravitud rottidel esines kusepõie epiteeli hüperplaasia (isased ja emased) ja kasvajate (isased) suurenenud esinemissagedus.

Kusekivide tekkimist ja olemasolu koos järgneva ärrituse ning hüperplaasiaga peeti mehaaniliseks aluseks täheldatud tumorigeensele vastusele isasrottidel. 24-kuuline mehhanismi uuring isasrottidel

näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põies hüperplastiliste muutuste suurenenud esinemissagedust. Dieediga happelisuse suurendamine vähendas oluliselt kasvajate esinemist, kuid ei likvideerinud seda. Mikrokristallide olemasolu süvendas hüperplastilist vastust, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isasroti tumorigeensete leidude tähtsust inimesele ei saa välistada.

Tumorigeenne vastus puudus mõlemast soost hiirtel. Kusepõie hüperplaasiat ei täheldatud koertel ega ahvidel, keda raviti pioglitasooniga kuni 12 kuu jooksul.

Perekondliku adenomatoosse polüpoosi loommudelis suurendas ravi kahe muu tiasolidiindiooniga kasvajate arvu käärsooles. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Keskkonnariski hindamine

Pioglitasooni kliinilisel kasutamisel ei oodata mõju keskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti südamik

Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Laktoosmonohüdraat

Õhuke polümeerikate

12,5mg/30mg 25mg/30mg 25mg/45mg õhukese õhukese õhukese polümeerikattega polümeerikattega polümeerikattega tabletid tabletid tabletid Hüpromelloos Hüpromelloos Hüpromelloos Talk Talk Talk Titaandioksiid (E171) Titaandioksiid (E171) Titaandioksiid (E171) Makrogool 8000 Makrogool 8000 Makrogool 8000 Punane raudoksiid Punane raudoksiid Punane raudoksiid (E172) (E172) (E172) Kollane raudoksiid Kollane raudoksiid (E172) (E172)

Trükivärv

12,5mg/30mg 25mg/30mg 25mg/45mg õhukese õhukese õhukese polümeerikattega polümeerikattega polümeerikattega tabletid tabletid tabletid Šellak Šellak Šellak Punane raudoksiid Must raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) (E172) Karnaubavaha Glütseroolmonooleaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nailon/alumiinium/polüvinüülkloriidist (PVC) blistrid, mis on kaetud läbisurutava alumiiniumfooliumiga. Pakendi suurused: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 või 100õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S Delta Park45 2665Vallensbaek Strand Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/842/001 EU/1/13/842/002 EU/1/13/842/003 EU/1/13/842/004 EU/1/13/842/005 EU/1/13/842/006 EU/1/13/842/007 EU/1/13/842/008 EU/1/13/842/009 EU/1/13/842/019 EU/1/13/842/020 EU/1/13/842/021 EU/1/13/842/022 EU/1/13/842/023 EU/1/13/842/024 EU/1/13/842/025 EU/1/13/842/026 EU/1/13/842/027 EU/1/13/842/028 EU/1/13/842/029 EU/1/13/842/030 EU/1/13/842/031 EU/1/13/842/032 EU/1/13/842/033 EU/1/13/842/034 EU/1/13/842/035 EU/1/13/842/036

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:19/09/2013 Viimase müügiloa uuendamise kuupäev:24/05/2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Takeda Ireland Ltd. Bray Business Park Kilruddery Co Wicklow Iirimaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 25mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid

alogliptiin/pioglitasoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 25mg alogliptiini (bensoaadina) ja 30mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti 14õhukese polümeerikattegatabletti 28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattega tabletti 98õhukese polümeerikattega tabletti 100õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park45 2665Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/842/01910õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/020 14õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02128õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02230õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02356õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02460õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02590õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02698õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/027100õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Incresync 25mg/30mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 25mg/30mg tabletid

alogliptiin/pioglitasoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 25mg/45mg õhukese polümeerikattega tabletid

alogliptiin/pioglitasoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 25mg alogliptiini (bensoaadina) ja 45mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti 14õhukese polümeerikattega tabletti 28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattega tabletti 98õhukese polümeerikattega tabletti 100õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS,ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park45 2665Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/842/02810õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/02914õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/030 28õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/03130õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/03256õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/03360õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/03490õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/03598õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/036100õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Incresync 25mg/45mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 25mg/45mg tabletid

alogliptiin/pioglitasoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 12,5mg/30mg õhukese polümeerikattega tabletid

alogliptiin/pioglitasoon

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5mg alogliptiini (bensoaadina) ja 30mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti 14õhukese polümeerikattega tabletti 28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattega tabletti 98õhukese polümeerikattega tabletti 100õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park45 2665Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/842/00110õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00214õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00328õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00430õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00556õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00660õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00790õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/00898õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/13/842/009100õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Incresync 12,5mg/30mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Incresync 12,5mg/30mg tabletid

alogliptiin/pioglitasoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU