ATC Kood: L01EL01

Toimeaine: ibrutiniib

Tootja: Janssen - Cilag International

Artikli sisukord

Pakendi infoleht:teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on IMBRUVICA ja milleks seda kasutatakse

Mis on IMBRUVICA IMBRUVICAon vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainena ibrutiniibi. See kuulub ravimiklassi, mida nimetatakse proteiini kinaasi inhibiitoriteks.

Milleks IMBRUVICA’t kasutatakse Seda kasutatakse järgmiste verevähkide raviks täiskasvanutel:  Mantelrakuline lümfoom (MRL) –teatud tüüpi vähk, mis mõjutab lümfisõlmi.IMBRUVICA’t kasutatakse patsientidel, kes ei ole varem MRL-i ravi saanud ja kellele sobib tüvirakkude siirdamine, või kui haigus on tagasi tulnud või ei ole ravile allunud.  Krooniline lümfotsüütleukeemia (KLL) –teatud tüüpi vähk, mis mõjutab vere valgeliblesid, mida nimetatakse lümfotsüütideks ja mis haarab ka lümfisõlmi. IMBRUVICA’t kasutatakse patsientidel, kes ei ole eelnevalt KLL ravi saanud või siis, kui haigus on tagasi tulnud või ei ole ravile allunud.  Waldenströmi makroglobulineemia (WM) –teatud tüüpi vähk, mis mõjutab vere valgeliblesid, mida nimetatakse lümfotsüütideks. Seda kasutataksepatsientidel, kes ei ole varem saanud WM ravi,võikui haigus on tagasi tulnud või ei ole ravile allunud, samuti patsientidel, kellel kemoteraapia koos antikehade manustamisega ei ole osutunud sobivaks raviks.

Kuidas IMBRUVICA toimib IMBRUVICA blokeerib MRL, KLL ja WM puhul organismis Bruton’i türosiinkinaasi (üks valk organismis), mida vähirakkudel onvaja eluks ja kasvamiseks. Nimetatud valku blokeerides aitab IMBRUVICA vähirakke tappa ja nende hulka vähendada. See aeglustab ka vähi halvenemist.

2. Mida on vaja teada enne IMBRUVICAvõtmist

IMBRUVICA’tei tohi võtta  kui olete ibrutiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.  kui te võtate taimset ravimit, mida nimetatakse naistepuna ürdiks. Seda kasutatakse depressiooni raviks. Kui te ei ole selles kindel, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti,apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne IMBRUVICA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui teil on kunagi esinenud ebatavalisi verevalumeid või verejooksu; või kui te kasutate ravimeid või toidulisandeid, mis suurendavad verejooksu riski (vt lõik „Muud ravimid ja IMBRUVICA“);  kui teil on ebaregulaarne südametegevus või on varem esinenud ebaregulaarseid südamelööke või raske südamepuudulikkus või kui te tunnete midagi järgnevast: õhupuudus, nõrkus, pearinglus, peapööritustunne, minestamine või minestustunne, valu rinnus või jalgade tursed;  kui teil on probleeme maksaga, sealhulgas varasem või praeguneB-hepatiidi infektsioon (maksainfektsioon);  kui teil on kõrge vererõhk;  kui teil on hiljuti olnud mis tahes operatsioon, eriti kui see võib mõjutada toidu või ravimite imendumist maost või soolestikust;

 kui teil on planeeritud mis tahes operatsioon –teie arst võib paluda teil katkestada IMBRUVICA võtmise lühikeseks ajaks (3kuni 7päeva) enne ja pärast operatsiooni;  kui teil on probleeme neerudega. Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis pidage enne selle ravimi võtmist või ravimi võtmise ajal nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega(vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“).

IMBRUVICA võtmise ajal teatage otsekohe oma arstile, kui te märkate või kui keegi teine märkab teie juures midagi järgnevast: mälukaotus, mõtlemisraskused, kõndimisraskused või nägemise kaotus – need nähud võivad tekkida seoses harvaesineva, kuid tõsise ajuinfektsiooniga, mis võib lõppeda surmaga (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia ehk PML)(vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Teatage viivitamataoma arstile, kui märkate ise või märkab keegi teine teil mõnda järgmistest sümptomitest: jäsemete (eriti ühe kehapoole) äkilinetuimus või nõrkus,äkilinesegasusseisund, kõnehäiredvõi kõnest arusaamise raskused, nägemiskadu, käimisraskused, tasakaalu kaduvõi koordinatsioonipuudus, teadmata põhjusega äkilinetugev peavalu. Need võivad olla insuldinähud ja -sümptomid.

Kui teil tekib pärast IMBRUVICA võtmise lõpetamist valu vasakul ülakõhus, valu vasaku roidekaare all või vasakulõlavöötmeülaosas (need võivad olla põrna rebendi sümptomid), teatagesellest kohe oma arstile.

Toimed südamele Ravi IMBRUVICA’ga võib kahjustada südant, eriti juhul kui teil on südamehaigus, nagu rütmihäired, südamepuudulikkus, kõrgvererõhutõbi, kui teil on suhkurtõbi või kui olete eakas. Kõrvaltoimed võivad olla rasked ja põhjustada surma, sh mõnikord äkksurma. Teie südametalitlustkontrollitakse enne ravi ja ravi ajal IMBRUVICA’ga. Kui te tunneteravi ajal IMBRUVICA’ga hingeldust, teil on hingamisraskus pikaliasendis, jalalabade, pahkluude või jalgade turse ning nõrkus/väsimus, teatage sellest kohe oma arstile–need võivad olla südamepuudulikkuse nähud.

Infektsioonid Teil võib ravi ajal IMBRUVICA’ga tekkida viirus-, bakter-või seeninfektsioon. Teatage kohe oma arstile, kui teil tekivad palavik, külmavärinad, nõrkus, segasus, kehavalu, külmetuse või gripi sümptomid, väsimus või raskendatud hingamine, naha või silmade kollasus (ikterus). Need võivad olla infektsiooni nähud.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Harva on teatatudvere valgeliblede ülemäärasestaktiveerimisest, midaseostataksepõletikuga (hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos)jamis võib lõppeda surmaga, kui seda ei diagnoosita ega ravita varakult. Kui teil esinevad mitmed sümptomid, nagu palavik, näärmete turse, verevalumid või nahalööve, pöörduge kohe oma arsti poole.

Analüüsid ja kontrollid enne ravi ja ravi ajal Tuumori lüüsi sündroom (TLS): Vähiravi ajal, aga mõnikord ka ilma ravita on esinenud keemiliste ainete ebatavalisi kontsentratsioone veres, mis on tingitud vähirakkude kiirest lagunemisest. See võib põhjustada neerufunktsiooni muutusi, ebatavalist südamerütmi või krambihoogusid. Teie arst või mõni teine tervishoiutöötaja teeb vereanalüüse, et kontrollida teid TLS suhtes.

Lümfotsütoos: Laborianalüüsid võivad näidata, et teie veres on ravi esimestel nädalatel suurenenud valgeliblede (mida nimetatakse lümfotsüütideks) hulk. See on ootuspärane ja võib kesta mõne kuu jooksul. See ei tähenda tingimata, et teie verevähk süveneb. Arst kontrollib teie vererakkude sisaldust enne ravi ja selle ajal ja harvadel juhtudel võib vaja minna teist ravimit. Arutage oma arstiga, mida teie analüüsitulemused tähendavad.

Maksaga seotud kõrvaltoimed: teie arst teeb teile mõned vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie maks toimib õigesti,ega teil ei ole maksainfektsiooni, mida nimetatakse viiruslikuks hepatiidiks, ningega B-hepatiit ei ole uuesti aktiveerunud (see võib lõppeda surmaga).

Lapsed ja noorukid IMBRUVICA’t ei tohi lastel ja noorukitel kasutada.

Muud ravimid ja IMBRUVICA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate,olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Siia kuuluvad ka ilma retseptita ostetud ravimid, taimsed ravimid ja toidulisandid. See on vajalik, kuna IMBRUVICA võib mõjutada viisi, kuidas mõned teised ravimid toimivad. Samuti võivad mõned ravimid mõjutada viisi, kuidas IMBRUVICA toimib.

IMBRUVICA tõttu võib teil kergemini tekkida verejooksusid.See tähendab, et peate oma arstile ütlema, kui võtate muid ravimeid, mis suurendavad verejooksu riski. Nende hulka kuuluvad:  atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), näiteks ibuprofeen või naprokseen;  verevedeldajad, näiteks varfariin, hepariin ja teised vere hüübimist vähendavad ravimid;  toidulisandid, mis suurendavad verejooksu riski, nagu kalaõli, E-vitamiin või linaseemned.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis pidage enne IMBRUVICA võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Samuti teatage oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest–IMBRUVICA või teiste ravimite toimeid võib mõjutada, kui võtate IMBRUVICA’t koos mõnega järgmistest ravimitest:  antibiootikumideks nimetatavad ravimid, mida kasutakse bakteriaalsete nakkuste raviks – klaritromütsiin, telitromütsiin, tsiprofloksatsiin, erütromütsiin või rifampitsiin  seennakkuste vastased ravimid –posakonasool, ketokonasool, itrakonasool, flukonasool või vorikonasool  HIV nakkuse raviks kasutatavad ravimid –ritonaviir, kobitsistaat, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir, amprenaviir, atasanaviir või fosamprenaviir  kemoteraapiaga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõeldud ravimid –aprepitant  depressiooni ravimid –nefasodoon  kinaasi inhibiitoriteks nimetatavad ravimid, mida kasutatakse teiste vähivormide raviks – krisotiniib või imatiniib  kaltsiumikanali blokaatoriteks nimetatavad ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu või valu korral –diltiaseem või verapamiil  ravimid, mida nimetatakse statiinideks ja kasutatakse suure kolesteroolisisalduse vähendamiseks -rosuvastatiin  südameravimid/antiarütmikumid –amiodaroon või dronedaroon  ravimid, mida kasutatakse krampide ennetamiseks või epilepsia raviks või ravimid, mille abil ravitakse näopiirkonna valulikku seisundit –kolmiknärvi neuralgiat –karbamasepiin või fenütoiin.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis pidage enne IMBRUVICA võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te võtate digoksiini –ravimit, mida kasutatakse südameprobleemide korral või metotreksaati -ravimit, mida kasutatakse teiste vähivormide raviks või immuunsüsteemi aktiivsuse pärssimiseks (nt reumatoidartriidi või psoriaasi korral), siis võtke see vähemalt 6tundi enne või pärast IMBRUVICA võtmist.

IMBRUVICA koos toiduga Ärge võtke IMBRUVICA’t koos greibiga või pomerantsidega (mõruapelsin) –siia kuulub viljade söömine, mahla joomine või greipi sisaldava toidulisandi kasutamine. See on vajalik, kuna need võivad suurendada IMBRUVICA kogust teie veres.

Rasedus ja imetamine Hoiduge rasedusest selle ravimi võtmise ajal. IMBRUVICA’t ei tohi raseduse ajal kasutada. Puuduvad andmed IMBRUVICA ohutuse kohta rasedatel.

Viljakas eas naised peavad kasutama äärmiselt efektiivset rasestumisvastast vahendit IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõppu.

 Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rasestunud.  Selle ravimi võtmise ajal ei tohi last rinnapiimaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine IMBRUVICA võtmise ajal võib teil esineda väsimust või pearinglust, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise ja tööriistade või masinate käsitsemise võimet.

IMBRUVICAsisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas IMBRUVICA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui palju ravimit võtta Mantelrakuline lümfoom (MRL) IMBRUVICA soovitatav annus on neli kapslit (560mg) üks kord ööpäevas. Krooniline lümfotsüütleukeemia (KLL)/Waldenströmi makroglobulineemia (WM) IMBRUVICA soovitatav annus on kolm kapslit (420mg) üks kord ööpäevas.

Teie arst võib annust kohandada.

Selle ravimi võtmine  Võtke seda ravimit suu kaudu koos klaasitäie veega.  Võtke kapsleid iga päev ligikaudusamal ajal.  Neelake kapslid tervelt alla. Ärge avage, purustage ega närige neid.

Kui te võtate IMBRUVICA’t rohkem,kui ette nähtud Kui võtsite IMBRUVICA’t rohkem,kui ette nähtud, rääkige otsekohe oma arstiga või pöörduge haiglasse. Võtke kapslid ja käesolev infoleht endaga kaasa.

Kui te unustate IMBRUVICA’t võtta

 Kui üks annus jääb vahele, siis võib selle võtta samal päeval niipea kui võimalik ja jätkata tavapärase skeemiga järgmisel päeval.  Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.  Kui te ei ole kindel, millal järgmist annust võtta, siis pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te lõpetate IMBRUVICA võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist enne kui arst ütleb, et peate seda tegema. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi kasutamise ajal võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:

Lõpetage IMBRUVICA võtmine ja teavitage otsekohe oma arsti, kui märkate mõnda järgnevatest kõrvaltoimetest: sügelev ebatasane nahalööve, hingamisraskus, näo, huulte, keele või kõri turse –teil võib olla allergiline reaktsioon selle ravimi suhtes.

Teavitage otsekohe oma arsti, kui märkate mõnda järgnevatest kõrvaltoimetest:

B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kes saavad ravi IMBRUVICA’ga:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)  palavik, külmavärinad, valud kehas, väsimustunne, külmetuse või gripi sümptomid, õhupuudus –need võivad olla (viirusliku, bakteriaalse või seen-) nakkuse tunnused. Nende hulka võivad kuuluda nina, ninakõrvalkoobaste või kurgu (ülemiste hingamisteede), kopsude või naha infektsioonid  veri maos, sooles, väljaheites või uriinis, vererohkemadmenstruatsioonidvõi vigastuste korral veritsus,mida te ei suudapeatada  verevalumite teke või suurenenud kalduvus verevalumite tekkeks  suuõõne haavandid  köha  pearinglus  peavalu  kõhukinnisus  iiveldus või oksendamine  seedehäire  kõhulahtisus –võib juhtuda, et teie arst peab tegema teile vedeliku ja soolade asendusravi või manustama muud ravimit  nahalööve  käte või jalgade valu  seljavalu või liigesevalu  lihaskrambid, -valud või -spasmid  palavik  vere hüübimisel osalevate rakkude (trombotsüütide) väike hulk, vere valgeliblede väga väike hulk –see on nähtav vereanalüüsides  verevalgeliblede arvu või osakaalu suurenemine, mis on nähtavvereanalüüsides  käte ja jalgade, pahkluude paistetus  kõrge vererõhk  kreatiniini sisalduse suurenemine veres.

Sage (võib esineda kuni 1inimesel 10-st)

 rasked infektsioonid kogu kehas (sepsis)  kuseteede infektsioonid  ninaverejooksud, nahaalusest verejooksust tingitud väikesed punased või lillad täpid  südamepuudulikkus  südamelöökide vahelejäämine, nõrk või ebaregulaarne pulss, joobnud tunne, hingeldus, ebamugavustunne rinnus (südame rütmihäire sümptomid)  vere valgeliblede hulga vähenemine palaviku korral (febriilne neutropeenia)  mittemelanoom nahavähk, kõige sagedamini lamerakuline ja basaalrakuline nahavähk  hägune nägemine  nahapunetus  põletik kopsudes, mis võib põhjustada püsivat kahjustust  vere suur kusihappesisaldus (tuvastatavvereanalüüsides), mis võib põhjustada podagrat  küünte murdumine  nõgestõbi  ägeda algusega neerupuudulikkus  nõrkus, tuimus, torkimistunne või valu kätes, jalgades või teisteskehaosades (perifeerne neuropaatia).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1inimesel 100-st)  maksapuudulikkus, sh surmaga lõppevad juhud  rasked seeninfektsioonid  B-hepatiidi reaktivatsioon (kui teil on varem olnud B-hepatiit, võib see tagasi tulla)  veritsus peaaju pinnal  segasus, peavalu koos ebaselge kõne või minestustundega –need võivad olla raske sisemise ajuverejooksu tunnused  vähiravi ajal ja mõnikordisegi ilma ravita on esinenud keemiliste ainete ebatavalisi kontsentratsioone veres, mida põhjustab vähirakkude kiire lagunemine (tuumori lüüsi sündroom)  allergiline reaktsioon, mõnikord raske, mille korral võivad esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, sügelev lööve (nõgestõbi)  nahaaluse rasvkoe põletik  verevoolu katkemisest tingitud ajutine peaaju või närvi funktsiooni vähenemine, insult  silmasisene veritsus (mõnedel juhtudel koos nägemiskaotusega)  silmasisene põletik (uveiit), mis võib mõjutada nägemist  südameseiskus (süda ei löö enam)  ebatavaliselt kiire südame löögisagedus  valulik naha haavandumine (pyoderma gangrenosum) või punased kõrgenenud valulikud laigud nahal, palavik ja suurenenud vere valgeliblede hulk (need võivad olla ägeda febriilse neutrofiilse dermatoosi või Sweeti sündroomi nähud)  väike punane kühm nahal, mis võib kergesti veritseda (püogeenne granuloom)  nahaveresoontepõletik, mis võibpõhjustada löövet (kutaanne vaskuliit).

Harv (võib esineda kuni 1inimesel 1000-st)  vere valgeliblede hulga tugevtõus, mis võib põhjustada rakkude kokkukleepumist  raske lööve naha villistumise ja irdumisega, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom)  mälukaotus, mõtlemisraskused, kõndimisraskused või nägemise kaotus–need võivad olla tõsise ajuinfektsiooni (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia ehk PML) nähud.

IMBRUVICA’garavi saavad patsiendid, kes ei ole varem MRL-i ravi saanud

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)  vere hüübimisel osalevate rakkude (trombotsüütide) väike hulk, vere valgeliblede väga väike hulk –see on nähtav vereanalüüsides

 vere valgeliblede hulga vähenemine palaviku korral (febriilne neutropeenia)  iiveldus või oksendamine  kõhulahtisus –võib juhtuda, et teie arst peab tegema teile vedeliku ja soolade asendusravi või manustama muud ravimit  suuõõne haavandid  kõhukinnisus  palavik  palavik, külmavärinad, valud kehas, väsimustunne, külmetuse või gripi sümptomid, õhupuudus –need võivad olla (viirusliku, bakteriaalse või seen-) nakkuse tunnused. Nende hulka võivad kuuluda kopsu-või nahainfektsioonid  kreatiniinisisalduse suurenemine veres  käte või jalgade valu  nõrkus, tuimus, torkimistunne või valu kätes, jalgades või teistes kehaosades (perifeerne neuropaatia)  peavalu  ägeda algusega neerupuudulikkus  nahalööve  veri maos, sooles, väljaheites või uriinis, suuremad menstruaalverejooksud või vigastuste korral ei ole võimalik peatada verejooksu  kõrge vererõhk.

Sage (võib esineda kuni 1inimesel 10-st)  vere valgeliblede hulga suurenemine  nina, ninakõrvalkoobaste või kurgu infektsioonid (ülemiste hingamisteede infektsioon)  südamelöökide vahelejäämine, nõrk või ebaregulaarne pulss, joobnud tunne, hingeldus, ebamugavustunne rinnus (südame rütmihäire sümptomid)  südamepuudulikkus  seedehäire  käte ja jalgade, pahkluude paistetus  põletik kopsudes, mis võib põhjustada püsivat kahjustust  rasked infektsioonid kogu kehas (sepsis)  kuseteede infektsioonid  vere suur kusihappesisaldus (tuvastatav vereanalüüsides), mis võib põhjustada podagrat  vähiravi ajal ja mõnikord isegi ilma ravita on esinenud keemiliste ainete ebatavalisi kontsentratsioone veres, mida põhjustab vähirakkude kiire lagunemine (tuumori lüüsi sündroom)  lihaskrambid, -valud või -spasmid  seljavalu või liigesevalu  mittemelanoomne nahavähk, sh basaalrakuline nahavähk  pearinglus  nahapunetus  küünte murdumine  nõgestõbi  verevalumite teke või suurenenud kalduvus verevalumite tekkeks  ninaverejooksud, nahaalusest verejooksust tingitud väikesed punased või lillad täpid.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1inimesel 100-st)  hägune nägemine  rasked seeninfektsioonid  silmasisene veritsus

 verevoolu katkemisest tingitud ajutine peaaju või närvi funktsiooni vähenemine, insult  allergiline reaktsioon, mõnikord raske, mille korral võivad esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, sügelev lööve (nõgestõbi)  nahaveresoonte põletik, mis võib põhjustada löövet (kutaanne vaskuliit)

 nahaaluse rasvkoe põletik. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas IMBRUVICA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbi ja pudeli etiketilpärast „Kõlblik kuni/EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida IMBRUVICA sisaldab  Toimeaine on ibrutiniib. Üks kõvakapsel sisaldab 140mg ibrutiniibi.  Teised koostisosad on:

kapsli sisu: naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, mikrokristallilinetselluloos ja naatriumlaurüülsulfaat (E487) kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171) trükitint: šellak, must raudoksiid (E172) ja propüleenglükool (E1520).

Kuidas IMBRUVICA välja näeb ja pakendi sisu IMBRUVICA kapslid on valged läbipaistmatud kõvakapslid, mille ühele küljele on musta tindiga trükitud „ibr140mg“. Kapslid on saadaval lastekindla polüpropüleenist sulguriga plastpudelis. Iga pudel sisaldab kas 90 või 120kapslit. Igas pakendis on üks pudel.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag InternationalNV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Loc. Borgo S. Michele 04100 Latina Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: 0800 93 377 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000 España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.:+48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht:teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on IMBRUVICA ja milleks seda kasutatakse

Mis on IMBRUVICA IMBRUVICAon vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainena ibrutiniibi. See kuulub ravimiklassi, mida nimetatakse proteiini kinaasi inhibiitoriteks.

Milleks IMBRUVICA’t kasutatakse Seda kasutatakse järgmiste verevähkide raviks täiskasvanutel:  Mantelrakuline lümfoom (MRL) –teatud tüüpi vähk, mis mõjutab lümfisõlmi.IMBRUVICA’t kasutatakse patsientidel, kes ei ole varem MRL-i ravi saanud ja kellele sobib tüvirakkude siirdamine, või kui haigus on tagasi tulnud või ei ole ravile allunud.  Krooniline lümfotsüütleukeemia (KLL) –teatud tüüpi vähk, mis mõjutab vere valgeliblesid, mida nimetatakse lümfotsüütideks ja mis haarab ka lümfisõlmi. IMBRUVICA’t kasutatakse patsientidel, kes ei ole eelnevalt KLL ravi saanud või siis, kui haigus on tagasi tulnud või ei ole ravile allunud.  Waldenströmi makroglobulineemia (WM) –teatud tüüpi vähk, mis mõjutab vere valgeliblesid, mida nimetatakse lümfotsüütideks. Seda kasutataksepatsientidel, kes ei ole varem saanud WM ravi, või kui haigus on tagasi tulnud või ei ole ravile allunud, samuti patsientidel, kellel kemoteraapia koos antikehade manustamisega ei ole osutunud sobivaks raviks. Kuidas IMBRUVICA toimib IMBRUVICA blokeerib MRL, KLL ja WM puhul organismis Bruton’i türosiinkinaasi (üks valk organismis), mida vähirakkudel on vaja eluks ja kasvamiseks. Nimetatud valku blokeerides aitab IMBRUVICA vähirakke tappa ja nende hulka vähendada. See aeglustab ka vähi halvenemist.

2. Mida on vaja teada enne IMBRUVICAvõtmist

IMBRUVICA’tei tohi võtta  kui olete ibrutiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.

 kui te võtate taimset ravimit, mida nimetatakse naistepuna ürdiks. Seda kasutatakse depressiooni raviks. Kui te ei ole selles kindel, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne IMBRUVICA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui teil on kunagi esinenud ebatavalisi verevalumeid või verejooksu; või kui te kasutate ravimeid või toidulisandeid, mis suurendavad verejooksu riski (vt lõik „Muud ravimid ja IMBRUVICA“);  kui teil on ebaregulaarne südametegevus või on varem esinenud ebaregulaarseid südamelööke või raske südamepuudulikkus või kui te tunnete midagi järgnevast: õhupuudus, nõrkus, pearinglus, peapööritustunne, minestamine või minestustunne, valu rinnus või jalgade tursed;  kui teil on probleeme maksaga, sealhulgas varasem või praeguneB-hepatiidi infektsioon (maksainfektsioon);  kui teil on kõrge vererõhk;  kui teil on hiljuti olnud mis tahes operatsioon, eriti kui see võib mõjutada toidu või ravimite imendumist maost või soolestikust;  kui teil on planeeritud mis tahes operatsioon –teie arst võib paluda teil katkestada IMBRUVICA võtmise lühikeseks ajaks (3kuni 7päeva) enne ja pärast operatsiooni;  kui teil on probleeme neerudega.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis pidage enne selle ravimi võtmist või ravimi võtmise ajal nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega(vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Teatage viivitamataoma arstile, kui märkate ise või märkab keegi teine teil mõnda järgmistest sümptomitest: jäsemete (eriti ühe kehapoole) äkilinetuimus või nõrkus, äkilinesegasusseisund, kõnehäiredvõi kõnestarusaamise raskused, nägemiskadu, käimisraskused, tasakaalu kaduvõi koordinatsioonipuudus, teadmata põhjusega äkilinetugev peavalu. Need võivad olla insuldinähud ja -sümptomid.

Infektsioonid Teil võib ravi ajalIMBRUVICA’ga tekkida viirus-, bakter-või seeninfektsioon. Teatage kohe oma arstile, kui teil tekivad palavik, külmavärinad, nõrkus, segasus, kehavalu, külmetuse või gripi sümptomid, väsimus või raskendatud hingamine, naha või silmade kollasus (ikterus). Need võivad olla infektsiooni nähud.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos Harva on teatatudvere valgeliblede ülemäärasestaktiveerimisest, mida seostatakse põletikuga (hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos) ja mis võib lõppeda surmaga, kui seda ei diagnoosita ega ravita varakult. Kui teil esinevad mitmed sümptomid, nagu palavik, näärmete turse, verevalumid või nahalööve, pöörduge kohe oma arsti poole.

Maksaga seotud kõrvaltoimed: teie arst teeb teile mõned vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie maks toimib õigesti,ega teil ei ole maksainfektsiooni, mida nimetatakse viiruslikuks hepatiidiks,ning ega B-hepatiit ei ole uuesti aktiveerunud (see võib lõppeda surmaga).

Lapsed ja noorukid IMBRUVICA’t ei tohi lastel ja noorukitel kasutada.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis pidage enne IMBRUVICA võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

 ravimid, mida nimetatakse statiinideks ja kasutatakse suure kolesteroolisisalduse vähendamiseks -rosuvastatiin  südameravimid/antiarütmikumid –amiodaroon või dronedaroon  ravimid, mida kasutatakse krampide ennetamiseks või epilepsia raviks või ravimid, mille abil ravitakse näopiirkonna valulikku seisundit –kolmiknärvi neuralgiat –karbamasepiin või fenütoiin. Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole selles kindel), siis pidage enne IMBRUVICA võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Rasedus ja imetamine Hoiduge rasedusest selleravimi võtmise ajal. IMBRUVICA’t ei tohi raseduse ajal kasutada. Puuduvad andmed IMBRUVICA ohutuse kohta rasedatel.

Viljakas eas naised peavad kasutama äärmiselt efektiivset rasestumisvastast vahendit IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõppu.

 Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rasestunud.  Selle ravimi võtmise ajal ei tohi last rinnapiimaga toita.

IMBRUVICA sisaldab laktoosi IMBRUVICA sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkrut). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

IMBRUVICAsisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas IMBRUVICA’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui palju ravimit võtta Mantelrakuline lümfoom (MRL) IMBRUVICA soovitatav annus on 560mg üks kord ööpäevas.

Krooniline lümfotsüütleukeemia (KLL)/Waldenströmi makroglobulineemia (WM) IMBRUVICA soovitatav annus on 420mg üks kord ööpäevas.

Teie arst võib annust kohandada.

Selle ravimi võtmine

 Võtke tabletid suu kaudu koos klaasitäie veega.  Võtke tablette iga päev ligikaudusamal ajal.  Neelake tabletid tervelt alla. Ärge purustage ega närige neid.

Kui te võtate IMBRUVICA’t rohkem,kui ette nähtud Kui võtsite IMBRUVICA’t rohkem,kui ette nähtud, rääkige otsekohe oma arstiga või pöörduge haiglasse. Võtke tabletid ja käesolev infoleht endaga kaasa. Kui te unustate IMBRUVICA’t võtta  Kui üks annus jääb vahele, siis võib selle võtta samal päeval niipea kui võimalik ja jätkata tavapärase skeemiga järgmisel päeval.  Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

 Kui te ei ole kindel, millal järgmist annust võtta, siis pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te lõpetate IMBRUVICA võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist enne kui arst ütleb, et peate seda tegema. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi kasutamise ajal võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:

Teavitage otsekohe oma arsti, kui märkate mõnda järgnevatest kõrvaltoimetest:

B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kes saavad ravi IMBRUVICA’ga:

 lihaskrambid, -valud või -spasmid  palavik  vere hüübimisel osalevate rakkude (trombotsüütide) väike hulk, vere valgeliblede väga väike hulk –see on nähtav vereanalüüsides  vere valgeliblede arvu või osakaalu suurenemine, mis on nähtavvereanalüüsides  käte ja jalgade, pahkluude paistetus  kõrge vererõhk  kreatiniini sisalduse suurenemineveres.

Sage (võib esineda kuni 1inimesel 10-st)  rasked infektsioonid kogu kehas (sepsis)  kuseteede infektsioonid  ninaverejooksud, nahaalusest verejooksust tingitud väikesed punased või lillad täpid  südamepuudulikkus  südamelöökide vahelejäämine, nõrk võiebaregulaarne pulss, joobnud tunne, hingeldus, ebamugavustunne rinnus (südame rütmihäire sümptomid)  vere valgeliblede hulga vähenemine palaviku korral (febriilne neutropeenia)  mittemelanoom nahavähk, kõige sagedamini lamerakuline ja basaalrakuline nahavähk  hägune nägemine  nahapunetus  nõgestõbi  põletik kopsudes, mis võib põhjustada püsivat kahjustust  vere suur kusihappesisaldus (tuvastatavvereanalüüsides), mis võib põhjustada podagrat  küünte murdumine  ägeda alguseganeerupuudulikkus  nõrkus, tuimus, torkimistunne või valu kätes, jalgades või teisteskehaosades (perifeerne neuropaatia).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1inimesel 100-st)  maksapuudulikkus, sh surmaga lõppevad juhud  rasked seeninfektsioonid  B-hepatiidi reaktivatsioon (kui teil on varem olnud B-hepatiit, võib see tagasi tulla)  veritsus peaaju pinnal  segasus, peavalu koos ebaselge kõne või minestustundega –need võivad olla raske sisemise ajuverejooksu tunnused  vähiravi ajal ja mõnikordisegi ilma ravita on esinenud keemiliste ainete ebatavalisi kontsentratsioone veres, mida põhjustab vähirakkude kiire lagunemine (tuumori lüüsi sündroom)  allergiline reaktsioon, mõnikord raske, mille korral võivad esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, sügelev lööve (nõgestõbi)  nahaaluse rasvkoe põletik  verevoolu katkemisest tingitud ajutine peaaju või närvi funktsiooni vähenemine,insult  silmasisene veritsus (mõnedel juhtudel koosnägemiskaotusega)  silmasisene põletik (uveiit), mis võib mõjutada nägemist  südameseiskus (süda ei löö enam)  ebatavaliselt kiire südame löögisagedus  valulik naha haavandumine (pyoderma gangrenosum) või punased kõrgenenud valulikud laigud nahal, palavik ja suurenenud vere valgeliblede hulk (need võivad olla ägeda febriilse neutrofiilse dermatoosi või Sweeti sündroomi nähud)  väike punane kühm nahal, mis võib kergesti veritseda (püogeenne granuloom)  nahaveresoontepõletik, mis võibpõhjustada löövet (kutaanne vaskuliit).

Harv (võib esineda kuni 1inimesel 1000-st)  vere valgeliblede hulga tugevtõus, mis võib põhjustada rakkude kokkukleepumist

 raske lööve naha villistumise ja irdumisega, eriti suu, nina, silmade ja suguelundite ümbruses (Stevensi-Johnsoni sündroom)  mälukaotus, mõtlemisraskused, kõndimisraskused või nägemise kaotus–need võivad olla tõsise ajuinfektsiooni (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia ehk PML) nähud. IMBRUVICA’garavi saavad patsiendid, kes ei ole varem MRL-i ravi saanud

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)  vere hüübimisel osalevate rakkude (trombotsüütide) väike hulk, vere valgeliblede väga väike hulk –see on nähtav vereanalüüsides  vere valgeliblede hulga vähenemine palaviku korral (febriilne neutropeenia)  iiveldus või oksendamine

 kõhulahtisus –võib juhtuda, etteie arst peab tegema teile vedeliku ja soolade asendusravi või manustama muud ravimit  suuõõne haavandid  kõhukinnisus  palavik  palavik, külmavärinad, valud kehas, väsimustunne, külmetuse või gripi sümptomid, õhupuudus –need võivad olla (viirusliku, bakteriaalse või seen-) nakkuse tunnused. Nende hulka võivad kuuluda kopsu-või nahainfektsioonid  kreatiniinisisalduse suurenemine veres  käte või jalgade valu  nõrkus, tuimus, torkimistunne või valu kätes, jalgades või teistes kehaosades (perifeerne neuropaatia).  peavalu  ägeda algusega neerupuudulikkus  nahalööve  veri maos, sooles, väljaheites või uriinis, suuremad menstruaalverejooksud või vigastuste korral ei ole võimalik peatada verejooksu  kõrge vererõhk.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1inimesel 100-st)  hägune nägemine

 rasked seeninfektsioonid  silmasisene veritsus  verevoolu katkemisest tingitud ajutine peaaju või närvi funktsiooni vähenemine, insult  allergiline reaktsioon, mõnikord raske, mille korral võivadesineda näo, huulte, suu, keele või kurgu paistetus, neelamis-või hingamisraskus, sügelev lööve (nõgestõbi)  nahaveresoonte põletik, mis võib põhjustada löövet (kutaanne vaskuliit)  nahaaluse rasvkoe põletik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas IMBRUVICA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbilpärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida IMBRUVICA sisaldab  Toimeaine on ibrutiniib.

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 140mg ibrutiniibi. IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 280mg ibrutiniibi. IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 420mg ibrutiniibi. IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 560mg ibrutiniibi.

 Teised koostisosad on:

Tableti tuum: kolloidne veevaba ränidioksiid, naatriumkroskarmelloos, laktoosmonohüdraat(vt lõik2 „IMBRUVICA sisaldab laktoosi“), magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos, povidoon, naatriumlaurüülsulfaat (E487). Tableti kate: polüvinüülalkohol, makrogool, talk, titaandioksiid (E171); IMBRUVICA 140mg ja IMBRUVICA 420mg tabletid sisaldavad ka musta raudoksiidi (E172) ja kollast raudoksiidi (E172); IMBRUVICA 280mg tabletid sisaldavad ka musta raudoksiidi (E172) ja punast raudoksiidi (E172); IMBRUVICA 560mg tabletid sisaldavad ka punast raudoksiidi (E172) ja kollast raudoksiidi (E172);

Kuidas IMBRUVICA välja näeb ja pakendi sisu IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakasrohelised kuni rohelised ümmargused tabletid (9mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „140“. Igas 28-päevase pakendi karbis on 28õhukese polümeerikattega tabletti - 2kartongümbrist, kummaski 14õhukese polümeerikattega tabletti. Igas 30-päevase pakendi karbis on 30õhukese polümeerikattega tabletti -3kartongümbrist, igas 10õhukese polümeerikattega tabletti.

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid Lillad ovaalsed tabletid (pikkus 15mm ja laius 7mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „280“. Igas 28-päevase pakendi karbis on 28õhukese polümeerikattega tabletti - 2kartongümbrist, kummaski 14õhukese polümeerikattega tabletti. Igas 30-päevase pakendi karbis on 30õhukese polümeerikattega tabletti -3kartongümbrist, igas 10õhukese polümeerikattega tabletti.

IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakasrohelised kuni rohelised ovaalsed tabletid (pikkus 17,5mm ja laius 7,4mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „420“. Igas 28-päevase pakendi karbis on 28õhukese polümeerikattega tabletti -2kartongümbrist, kummaski 14õhukese polümeerikattega tabletti. Igas 30-päevase pakendi karbis on 30õhukese polümeerikattega tabletti -3kartongümbrist, igas 10õhukese polümeerikattega tabletti.

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased kuni oranžid ovaalsed tabletid (pikkus 19mm ja laius 8,1mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „560“. Igas 28-päevase pakendi karbis on 28õhukese polümeerikattega tabletti -2kartongümbrist, kummaski 14õhukese polümeerikattega tabletti. Igas 30-päevase pakendi karbis on 30õhukese polümeerikattega tabletti -3kartongümbrist, igas 10õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Loc. Borgo S. Michele 04100 Latina Itaalia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.:+48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE) TINGIMUSTE

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet ibrutiniibiperioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised.

Pidades silmas kliinilistest uuringutest, kirjandusest, päriselu andmete allikatest, spontaansetest teadetest (sh 3juhtu, mis olid hinnanguliselt tõenäoliselt seotud ibrutiniibiga raviga ja 22juhtu, mis võisid hinnanguliselt olla seotud ibrutiniibiga raviga), saadud olemasolevaid andmeid progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) kohta, ningarvestades usutavat toimemehhanismi ja ka võimalikku ravimiklassi toimet, on ravimiohutuse riskihindamise komitee hindaja arvamusel, et põhjuslik seos ibrutiniibi ja PML-ivahel on vähemalt põhjendatult võimalik. Ravimiohutuse riskihindamise komitee hindaja järeldas, et ibrutiniibi sisaldavate ravimpreparaatide ravimiteavet tuleb vastavalt muuta.

Pidades silmas kliinilistest uuringutest, kirjandusest, päriselu andmete allikatest, spontaansetest teadetest (sh 52juhtu, mille puhul esines kõrvaltoime taandumine ravimi kasutamise lõpetamisel ja 6juhtu, mille puhul esines kõrvaltoime kordumine ravimi kasutamise taasalustamisel), saadud olemasolevaid andmeid köha kohta, ningarvestades usutavat toimemehhanismi ja ka võimalikku ravimiklassi toimet, on ravimiohutuse riskihindamise komitee hindaja arvamusel, et põhjuslik seos ibrutiniibi ja köhavahel on vähemalt põhjendatult võimalik. Ravimiohutuse riskihindamise komitee hindaja järeldas, et ibrutiniibi sisaldavate ravimpreparaatide ravimiteavet tuleb vastavalt muuta.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Ibrutiniibikohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et ibrutiniibi sisaldava(te) ravimi(te) kasulikkuse ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 140mg ibrutiniibi (ibrutinibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Valge läbipaistmatu kõvakapsel pikkusega 22mm, millele on musta tindiga trükitud „ibr 140mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

IMBRUVICA kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisolooniga (IMBRUVICA+R-CHOP)vaheldumisi R-DHAP (või R-DHAOx) ilma IMBRUVICA’ta, millele järgneb IMBRUVICAmonoteraapia, on näidustatud mantelrakulise lümfoomi (MRL) raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole ravi varem saanud ja kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine.

IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse MRL raviks täiskasvanutel.

IMBRUVICA monoteraapia või kombinatsioonravi rituksimabi või obinutuzumabivõi venetoklaksiga on näidustatud kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole ravi varem saanud (vt lõik5.1).

IMBRUVICA monoteraapia või kombinatsioonravi bendamustiini ja rituksimabiga on näidustatud KLL raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri. IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud Waldenströmi makroglobulineemia (WM) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri või esimese valiku ravimina patsientidel, kellele ei sobi kemoimmunoteraapia.IMBRUVICA kombinatsioonis rituksimabiga on näidustatud WM raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi selle ravimpreparaadiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamise kogemustega arst.

Annustamine MRL Ravi MRL-iga täiskasvanud patsientidel, kes ei oleravivarem saanud

Soovitatav annus varem ravimataMRL-i korral on 560mg ibrutiniibi (neli kapslit) üks kord ööpäevas (vt tabel1).

Tabel1: IMBRUVICA annustamisskeem varem ravimataMRL-i korral Ravi Tsükli Ravi IMBRUVICA number I osa* 1, 3, 5 IMBRUVICA kombinatsioonis R-CHOP-iga§ 1.kuni 19.päeval 2, 4, 6 R-DHAP#§ Ilma IMBRUVICA’ta

II osa± IMBRUVICA Iga päev 24kuu jooksul R-CHOP=rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoloon; R-DHAP=rituksimab, deksametasoon, tsütarabiin, tsisplatiin. * 6tsüklit, iga tsükli kestus on 21päeva. § Vt teavet annustamise kohta iga ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest. # Vaheldumisi R-DHAOx raviskeemiga (rituksimab, deksametasoon, tsütarabiin, oksaliplatiin)§. ± Ravi tuleb alustada pärast seda, kui vererakkude arvud perifeerse vereanalüüsides on normaliseerunud. Vastavalt riiklikele ravijuhenditele võib lisada rituksimabi. Retsidiveerunud või refraktaarse MRL-iga täiskasvanud patsientide ravi Soovitatav annus varem ravitudMRL-ikorral on 560mg ibrutiniibi (neli kapslit) üks kord ööpäevas ainsa toimeainena.IMBRUVICA monoteraapiat tuleb jätkata kuni haiguse progressioonini või kuni patsient seda enam ei talu. KLL ja WM KLL-i ja WM-i korral on soovitatav raviannus nii monoteraapia kui ka kombinatsioonravi korral 420mg (kolm kapslit) üks kord ööpäevas (kombinatsioonraviskeemidekohta vt lõik5.1). Ravi IMBRUVICA’ga kas ainsa toimeainena või kombinatsioonis CD20-vastase raviga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kuni patsient seda enam ei talu.Kombinatsioonisvenetoklaksiga KLL raviks tuleb manustada ainult IMBRUVICA’t 3tsüklit (1tsükkel on 28päeva), millele järgneb 12tsüklit IMBRUVICA koosvenetoklaksiga. Täielikku teavet venetoklaksi annustamise kohta vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kui IMBRUVICA’t manustatakse kombinatsioonis CD20-vastase raviga, on soovitatav manustada IMBRUVICA enneCD20-vastast ravi, kui need ravimid manustatakse samal päeval.

Annuse kohandamised Mõõdukad ja tugevad CYP3A inhibiitorid suurendavad ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõigud4.4 ja4.5).

Kasutamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb ibrutiniibi annust vähendada 280mg-ni (kaks kapslit) üks kord ööpäevas.

Kasutamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb ibrutiniibi annust vähendada 140mg-ni (üks kapsel) üks kord ööpäevas või katkestada ravi kuni 7päevaks.

Ravi IMBRUVICA’ga tuleb katkestada mis tahes2.astme südamepuudulikkuse, 3.astme südamearütmiate,≥3.astme mitte-hematoloogilise toksilise toime, koos infektsiooni või palavikuga kulgeva 3. või kõrgema astme neutropeenia või 4.astme hematoloogilise toksilise toime esmakordse avaldumise või süvenemise korral. Kui toksilise toime sümptomid on lahenenud 1.raskusastme või ravieelsele tasemele (taastumine), võib jätkataIMBRUVICA manustamist soovitatavas annuses, nagu on näidatud tabelites allpool.

Allpool on kirjeldatud soovitusi annuste kohandamiseksmitte-kardiaalsete sündmuste puhul:

3.või 4.astme Teine kord alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega neutropeenia koos 420mg ööpäevas 280mg ööpäevas infektsiooni või palavikuga Kolmas kord alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega 4.astme hematoloogilised Neljas kord lõpetada IMBRUVICA lõpetada IMBRUVICA toksilised toimed manustamine manustamine † Astmete määramisel on aluseks riikliku vähiinstituudi ühtse kõrvaltoimete terminoloogia (National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)kriteeriumid võikroonilise lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töögrupi (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia,IWCLL) kriteeriumid hematoloogilise toksilisuse hindamiseks KLL/SLL-i puhul. * Ravi jätkamisel alustada sama või väiksema annusega vastavalt kasu/riski hinnangule. Toksilise toime kordumisel vähendada ööpäevast annust 140mg võrra. Allpool on kirjeldatud soovitusi annuste kohandamiseks südamepuudulikkuse või südamearütmia puhul:

Patsientide erirühmad Eakad Eakad (vanuses ≥65aastat) ei vaja spetsiifilist annuste kohandamist.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidega ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud. IMBRUVICA kliinilistes uuringutes on ravi saanud kerge või mõõduka neerukahjustusega patsiendid. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens üle 30ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Tuleb säilitada patsiendi hüdreeritus ning perioodiliselt kontrollida kreatiniini tasetseerumis. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens <30ml/min) manustada IMBRUVICA’t ainult juhul, kui kasu ületab riskid ja jälgidapatsienti tähelepanelikult toksilisuse nähtude suhtes. Raske neerukahjustusega või dialüüsravil patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Ibrutiniibi metabolism toimub maksas. Maksakahjustuse uuringu andmed näitasid ibrutiniibi ekspositsiooni suurenemist (vt lõik5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A) on soovitatav annus 280mg ööpäevas (kaks kapslit). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) on soovitatav annus 140mg ööpäevas (üks kapsel). Jälgida patsiente IMBRUVICA toksilisuse sümptomite suhtes ja järgida vastavalt vajadusele annuse muutmise juhiseid. IMBRUVICA’t ei soovitata manustada raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C).

Raske südamehaigus Raske kardiovaskulaarse haigusega patsiendid jäeti IMBRUVICA kliinilistest uuringutest välja.

Lapsed IMBRUVICA’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses 0kuni18aastat, sest efektiivsus ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed küpse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide kohta on lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis IMBRUVICA’t tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas koos klaasitäie veega, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kapslid tuleb koos veega tervelt alla neelata ja neid ei tohi avada, purustada ega närida. IMBRUVICA’t ei tohi võtta koos greibimahlaga või pomerantsidega (vt lõik4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine on IMBRUVICA’ga ravi saavatel patsientidel vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksudega seotud sündmused IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud verejooksu sündmustest nii trombotsütopeeniaga kui ka ilma. Nende hulka kuuluvad kerged verejooksu nähud, nagu kontusioon, ninaverejooks ja täppverevalumid ja raskedverejooksu tüsistused, mis mõnikord on lõppenud surmaga, sh seedetrakti verejooks, intrakraniaalne verejooks ja hematuuria.

Varfariini või teisi K-vitamiini antagoniste ei tohi samaaegselt IMBRUVICA’ga manustada.

Antikoagulantide või trombotsüütide funktsiooni inhibeerivate ravimite (trombotsüütide agregatsiooni vastased ained) kasutamine samaaegselt IMBRUVICA’ga suurendab suurte verejooksude riski. Võrreldes trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega oli suurte verejooksude risk antikoagulantide kasutamisel suurem. Samaaegsel manustamisel IMBRUVICA’ga kaaluge antikoagulant-või trombotsüütide agregatsiooni vastase raviga seotud riske ja kasu. Jälgige patsienti verejooksu nähtude ja sümptomite suhtes.

Tuleb hoiduda teatud toidulisandite kasutamisest, nagu kalaõli ja E-vitamiini preparaadid.

Ravi IMBRUVICA’ga tuleb katkestada 3 kuni 7päevaks enne ja pärast operatsioone, sõltuvalt operatsiooni tüübist ja verejooksu tekkeriskist.

Veritsustega seotud kõrvaltoimete mehhanism ei ole täielikult selge. Kaasasündinud hemorraagilise diateesiga patsiente ei ole uuritud.

Leukostaas IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud leukostaasi juhtudest. Tsirkuleerivate lümfotsüütide suur hulk (>400000/mikroliitris) võib riski suurendada. Kaaluda IMBRUVICA manustamise ajutist ärajätmist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Rakendada toetavat ravi, kaasa arvatud vedelikravi ja/või tsütoreduktsioon vastavalt näidustusele.

Põrna rebend IMBRUVICA’ga ravi katkestamise järgselton teatatud põrna rebendi juhtudest. Kui ravi IMBRUVICA’ga katkestatakse või lõpetatakse, tuleb hoolikalt hinnata haiguse staatustja põrna suurust (nt kliiniline läbivaatus, ultraheli). Patsiente, kellel tekib valu vasakulülakõhus või õlavöötme ülemisesosas, tuleb hinnata ja kaaluda põrna rebendi diagnoosi.

Infektsioonid IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel täheldati infektsioone (sealhulgas sepsis, neutropeeniline sepsis, bakteriaalsed, viiruslikud või seeninfektsioonid). Mõnedel juhtudel on neid infektsioone seostatud hospitaliseerimise ja surmaga. Fataalse infektsiooniga patsientidel oli enamasti ka neutropeenia. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku, maksatalitluse ebanormaalsete analüüsivastuste, neutropeenia ja infektsioonide suhtes ning vajadusel rakendada infektsioonivastast ravi vastavalt näidustusele. Patsientide puhul, kellel on suurenenud risk oportunistlike infektsioonide tekkeks, kaaluda profülaktikat vastavalt standardravi põhimõtetele.

On teatatud invasiivsetest seeninfektsioonidest, sh aspergilloosi, krüptokokoosi ja Pneumocystis jiroveciinfektsiooni juhtudest pärast ibrutiniibi kasutamist. Teatatud invasiivse seeninfektsiooni juhtusid on seostatud letaalse lõppega.

On teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) juhtudest, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud, mis esinesid pärast ibrutiniibi kasutamist varasema või kaasneva immunosupressiivse ravi kontekstis(vt lõik4.8). Uute või halvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosis peavad arstid arvestama võimaliku PML-ga. PML kahtlusel tuleb patsiendi seisundit vastavalt diagnostiliselt hinnata ning ravi tuleb katkestada kuni PML välistamiseni. Vähimagi kahtluse puhul tuleb kaaluda patsiendi suunamist neuroloogi vastuvõtule koos PML asjakohaste diagnostiliste uuringutega, kaasa arvatud MRT uuring, eelistatult kontrastainega, tserebrospinaalvedeliku (TSV) testimine JC viiruse DNA suhtes ning korduvad neuroloogilised hindamised. Maksa kõrvaltoimed IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on esinenud maksatoksilisuse, B-hepatiidi reaktivatsiooni ja E-hepatiidi juhtusid, mis võivad olla kroonilised. IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on esinenud maksapuudulikkust, sh surmaga lõppenud juhud. Enne IMBRUVICA’ga ravi alustamist tuleb hinnata maksafunktsiooni ja kontrollida viirusliku hepatiidi staatust. Ravi ajal tuleb patsiente perioodiliselt jälgida maksafunktsiooni näitajate muutuste suhtes. Kliinilise näidustuse alusel tuleb uurida viiruskoormust ja teha infektsioosse hepatiidi seroloogilised analüüsid vastavalt kohalikule ravijuhendile. Kui patsiendil on diagnoositud maksa kõrvaltoime,tuleb kaaluda konsulteerimist maksahaiguste eriarstiga ravi määramiseks.

Tsütopeeniad IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on registreeritud raviaegset 3.või 4.raskusastme tsütopeeniat (neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat). Kontrollida vererakkude sisaldust kord kuus.

Südamearütmiadja südamepuudulikkus IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on tekkinudsurmaga lõppenud ja tõsiseid südamearütmiaid ning südamepuudulikkust. Patsientidel, kes on kõrges vanuses, kellel on Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoor ≥2 või kaasuv südamehaigus võib olla suurem risk kõrvaltoimete, sh südame äkksurma tekkeks.Teatatud on kodade virvendusarütmia, kodade laperduse,ventrikulaarse tahhüarütmiaja südamepuudulikkusejuhtudest, eriti ägedate infektsioonidegavõi kardiaalsete riskiteguritega, sh hüpertensiooniga, suhkurtõvegaja varasema südamearütmia anamneesiga patsientidel.

Enne IMBRUVICA’ga ravi alustamist tuleb kliiniliselt hinnata südamehaiguste anamneesi ja südametalitlust. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida südametalitlusekliinilise halvenemise nähtude suhtes ning ravida. Tuleb kaaluda kardiovaskulaarsete kaebustega patsientidele näidustatud lisauuringuid(nt EKG, ehhokardiogramm).

Südamehaiguste olulisteriskiteguritega patsientidel tuleb enne IMBRUVICA’ga ravi alustamist hoolikalt hinnata kasu/riski suhet,kaaluda võib alternatiivset ravi.

Patsientidel, kellel tekivad ventrikulaarse tahhüarütmia nähud ja/või sümptomid, tuleb IMBRUVICA’ga ravi ajutiselt peatada ning enne ravi võimalikku taasalustamist tuleb kliinilist kasu/riski suhet hoolikalt hinnata.

Olemasoleva kodade fibrillatsiooniga patsientidel, kes saavad antikoagulantravi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi IMBRUVICA asemel. Kui patsiendil areneb kodade virvendusarütmia ravi ajalIMBRUVICA’ga, tuleb hoolikalt hinnata riski trombemboolse haiguse tekkeks. Patsientidel, kellel on suur risk ja puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused IMBRUVICA asemel, tuleb kaaluda antikoagulantravi range järelevalve all. Ravi ajal IMBRUVICA’ga tuleb patsiente jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite osas. Mõnedel nendest juhtudest lahenes või paranes südamepuudulikkus pärast IMBRUVICA ärajätmist või annuse vähendamist.

Tserebrovaskulaarne atakk IMBRUVICA’ga ravitud patsientidelon teatatud tserebrovaskulaarseataki, transitoorse isheemilise atakija isheemiliseinsuldi juhtudest(sh surmlõppega juhtumid)koos kaasuvakodade virvenduse ja/või hüpertensiooniga või ilma. Nendel juhtudel, kui kirjeldati latentsusperioodi, oli aeg IMBRUVICA’ga ravi alustamisest kuni kesknärvisüsteemi isheemiliste vaskulaarsete haigusseisundite tekkeni enamikul juhtudel mitu kuud (üle1kuu 78%-lja üle6kuu 44%-ljuhtumitest), mis rõhutab patsientide regulaarse jälgimise vajadust(vt lõik4.4 „Südamearütmia“ja „Hüpertensioon“ning lõik4.8).

Tuumori lüüsi sündroom Ravi korral IMBRUVICA’ga on teatatud tuumori lüüsi sündroomist(TLS). Tuumori lüüsi sündroomi oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Jälgida patsiente hoolikalt ja rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Mittemelanoom nahavähk Võrdlusravimiga randomiseeritud IIIfaasi koonduuringutes teatati mittemelanoom nahavähist IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel sagedamini kui võrdlusravimit kasutanud patsientidel. Patsiente tuleb jälgida mittemelanoom nahavähi tekke suhtes.

Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (HLH) IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud HLH juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud). HLH on eluohtlik patoloogilise immuunsuse aktiveerumise sündroom, mida iseloomustavad äärmusliku süsteemse põletiku kliinilised nähud ja sümptomid. HLH-le oniseloomulikud palavik, hepatosplenomegaalia, hüpertriglütserideemia, seerumi kõrge ferritiini tase ja tsütopeeniad. Patsiente tuleb teavitada HLH sümptomitest. Patsiente, kellel ilmnevad patoloogilise immuunsuse aktiveerumise varased ilmingud, tuleb hinnata kohe ja kaaluda HLH diagnoosi.

Ravimite omavahelised koostoimed Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos IMBRUVICA’ga võib suurendada ibrutiniibiplasmakontsentratsiooni ja sellest tulenevalt põhjustada suuremat toksilisuse riski. Teisalt võib CYP3A4 indutseerijate samaaegne manustamine omakorda vähendada IMBRUVICA plasmakontsentratsiooni ning sellest tulenevalt põhjustada toime puudumise riski. Seetõttu tuleb alati kui võimalik hoiduda IMBRUVICA kasutamisest koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega, kaaludes samaaegset kasutamist üksnes juhul kui võimalik kasu kaalub selgelt üles võimalikud riskid. Kui CYP3A inhibiitorit on tingimata vaja kasutada, siis tuleb patsiente hoolikalt jälgida IMBRUVICA toksilisuse nähtude suhtes (vt lõigud4.2 ja 4.5). Kui on vajalik kasutada CYP3A4 indutseerijat, tuleb patsiente hoolikalt jälgida IMBRUVICA toime puudumisele viitavate nähtude suhtes.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad IMBRUVICA võtmise ajal kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (vt lõik4.6).

Teadaolevat toimet omavad abiained Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ibrutiniib metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (CYP3A4) abil.

Ained, mis võivad suurendada ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas IMBRUVICA samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis on tugevad või mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, võib ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni suurendada ja tugevate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisest tuleb hoiduda.

vähendadaIMBRUVICA annust 140mg-ni (üks kapsel) inhibiitori kasutamise ajaks või katkestada ajutiselt ravi IMBRUVICA’ga (7päevaks või lühemaks ajaks) Jälgida patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidada kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele (vt lõigud4.2 ja 4.4).

CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid B-rakulise pahaloomulise kasvajaga patsientidel, kes võtavad IMBRUVICA’t koos toiduga, suurendas CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegne manustamine C väärtust 3,4korda ja AUC väärtust 3,0korda. Kui on näidustatud kasutada CYP3A4 mõõdukat inhibiitorit (nt flukonasool, erütromütsiin, amprenaviir, aprepitant, atasanaviir, tsiprofloksatsiin, krisotiniib, diltiaseem, fosamprenaviir, imatiniib, verapamiil, amiodaroon ja dronedaroon), siis vähendada IMBRUVICA annust 280mg-ni (kaks kapslit) kogu inhibiitori kasutamise ajaks. Jälgida patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidada kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele (vt lõigud4.2 ja 4.4). CYP3A4 nõrgad inhibiitorid Simulatsioonkatsetes tühja kõhu tingimustes näidati, et CYP3A4 nõrgad inhibiitorid asitromütsiin ja fluvoksamiin võivad suurendada ibrutiniibi AUC-d <2korda. Kombinatsioonis nõrkade inhibiitoritega ei ole annuseid vaja muuta. Jälgida patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidada kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele.

Kaheksale tervele uuritavale manustati samaaegselt greibimahla, mis sisaldab CYP3A4 inhibiitoreid; see suurendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni järgnevalt: C suurenes ligikaudu 4 korda ja AUC 2korda. Greipide ja pomerantside kasutamisest IMBRUVICA ravi ajal peab hoiduma, sest need sisaldavad CYP3A4 mõõdukaid inhibiitoreid (vt lõik4.2). Ained, mis võivad vähendada ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas IMBRUVICA manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega võib ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas vähendada.

CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine 18-le tervele tühja kõhuga vabatahtlikule vähendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (C ja AUC) vastavalt 92 ja 90%. VältidaCYP3A4 tugevate või mõõdukate indutseerijate (nt karbamasepiin, rifampitsiin, fenütoiin) samaaegset kasutamist. IMBRUVICA ravi ajal on naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine vastunäidustatud, sest see võib ravi efektiivsust vähendada. Kaaluda alternatiivsete ravimite, CYP3A4 nõrgemate indutseerijatekasutamist. Kui kasu kaalub üles riskid ja tugeva või mõõduka CYP3A4 indutseerija kasutamine on hädavajalik, siis jälgida patsienti hoolikalt ravitoime kadumise suhtes (vt lõigud 4.3ja 4.4). Kergete indutseerijate kasutamine IMBRUVICA’ga samaaegselt on lubatud, kuid patsiente tuleb jälgida võimaliku ravitoime kadumise suhtes. Ibrutiniibi lahustuvus sõltub pH tasemest, kusjuures lahustuvus on väiksem pH suuremate väärtuste juures. Vabatahtlikel, kellele pärast 40mg omeprasooli võtmist üks kord ööpäevas 5päeva jooksul manustati tühja kõhuga ühekordne annus 560mg ibrutiniibi, täheldati madalamat C väärtust (vt lõik5.2). Ei ole tõendatud, et madalam C väärtus võiks omada kliinilist tähendust; mao pH-d suurendavaid ravimeid (nt prootonpumba inhibiitorid) on kesksetes kliinilistes uuringutes kasutatud ilma piiranguteta. Ained, mille plasmakontsentratsiooni ibrutiniib mõjutab Ibrutiniib on P-gp ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitorin vitro. Kuna sellise koostoime kohta puuduvad kliinilised andmed, siis ei saa välistada võimalust, et ibrutiniib võib pärast terapeutilise annuse manustamist inhibeerida soole P-gp-d ja BCRP-d. Et minimeerida potentsiaalset koostoimet seedetraktis, tuleb kitsa suukaudse terapeutilise vahemikuga P-gp või BCRP substraate nagu digoksiin või metotreksaat manustada vähemalt 6tundi enne või pärast IMBRUVICA manustamist. Ibrutiniib võib ka inhibeerida BCRP-d maksas ja suurendada nende ravimpreparaatide ekspositsioone, misalluvad BCRP poolt vahendatud väljavoolule maksas (näiteks rosuvastatiin).

Uuringutes ibrutiniib (420mg) koosvenetoklaksiga(400mg) KLL patsientidel täheldati venetoklaksi kontsentratsioonide suurenemist (ligikaudu 1,8korda AUC alusel) võrreldes venetoklaksi monoteraapia andmetega.

Ravimi koostoime uuringus B-rakulise pahaloomulise kasvajaga patsientidel ei olnud 560mg ibrutiniibi ühekordsel annusel kliiniliselt olulist mõju CYP3A4 substraadi midasolaami ekspositsioonile. Samas uuringus ei omanud 2-nädalane ravi ibrutiniibi annusega 560mg ööpäevas kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), CYP3A4 substraadi midasolaami ega CYP2B6 substraadi bupropiooni farmakokineetikale.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised/kontratseptsioon naistel Loomkatsete põhjal võib IMBRUVICA loodet kahjustada, kui seda manustatakse rasedatele naistele. Naised peavad hoiduma rasestumisest IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Seetõttu peavad rasestumisvõimelisednaised IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus IMBRUVICA’t ei tohi kasutada raseduse ajal. IMBRUVICA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas ibrutiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavatele lasteleei saa välistada. IMBRUVICAravi ajaks tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimeid fertiilsusele egareproduktsioonivõimekusele kuni maksimaalsete testitud annusteni (100mg/kg ööpäevas, mis vastab inimese ekvivalentsele annusele [Human Equivalent Dose, HED] 16mg/kg ööpäevas) (vt lõik5.3). Puuduvad andmed ibrutiniibi toimete kohta inimese viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IMBRUVICA mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Mõnedel IMBRUVICA’t võtvatel patsientidel on registreeritud väsimust, pearinglust ja jõuetust. Patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet hinnates tuleb sellega arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini (≥20%) esinevad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, neutropeenia, lihaste ja luustiku valu, hemorraagia (nt verevalumite teke), lööve, iiveldus, trombotsütopeenia, artralgiaja ülemiste hingamisteede infektsioon. Kõige sagedasemad (≥5%) 3./4.astme kõrvaltoimed olid neutropeenia, lümfotsütoos, trombotsütopeenia, hüpertensioonja pneumoonia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate korral ibrutiniibiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kategooriate alusel. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kokkuvõte B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate korral Ohutusprofiili aluseks on koondandmed 1981patsiendilt, kes said ravi IMBRUVICA’ganeljasIIfaasi kliinilises uuringus ja kaheksasrandomiseeritud IIIfaasi uuringus ning turuletulekujärgselt. Koondandmed ei hõlma TRIANGLE uuringu tulemusi, mis on esitatud eraldi tabelis3. Kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid said IMBRUVICA’t MRL raviks 560mg üks kord ööpäevas ja KLL või WM raviks 420mg üks kord ööpäevas. Kõik kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid saidravi IMBRUVICA’ga kuni haiguse progresseerumiseni või kuni ravim ei olnud enam talutav, välja arvatud IMBRUVICA koosvenetoklaksigauuringud, kus patsientide ravi kestus olifikseeritud (uuringudCLL3011 ja PCYC-1142-CA). Koondandmebaasi läbilõikes oli IMBRUVICA ravi kestuse mediaan 14,7kuud. KLL/SLL ravi kestuse mediaan oli 14,7kuud(kuni52kuud); MRL puhul 11,7kuud(kuni28kuud); WMpuhul21,6kuud(kuni37kuud).

Tabel2: Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse järelevalve jooksul B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel† Organsüsteemi Esinemissaged Kõrvaltoimed Kõik Aste klass us astmed (%) ≥3 (%) Infektsioonidja Väga sage Pneumoonia*# 12 7 infestatsioonid Ülemiste hingamisteede 21 1 Hea-, Sage Mittemelanoom nahavähk* 5 1 pahaloomulised ja Basaalrakuline kartsinoom 3 <1 täpsustamata Lamerakuline kartsinoom 1 <1 kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Väga sage Neutropeenia* 39 31 lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia* 29 8 Immuunsüsteemi Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus*,# 2 <1 häired Ainevahetus-ja Sage Hüperurikeemia 9 1 toitumishäired Aeg-ajalt Tuumori lüüsi sündroom 1 1 Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus 12 <1 Silma kahjustused Sage Hägune nägemine 6 0 Südame häired Sage Südamepuudulikkus*, # 2 1

Vaskulaarsed häired Väga sage Hemorraagia*# 35 1 Respiratoorsed, Väga sage Köha* 24 <1 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus 47 4 Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt Maksapuudulikkus*,# <1 <1 häired Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve* 34 3 kahjustused Sage Urtikaaria 1 <1 Lihaste, luustiku ja Väga sage Liigesevalu 24 2 sidekoe kahjustused Lihasspasmid 15 <1 Neerude ja kuseteede Sage Äge neerupuudulikkus# <2 <1 häired Üldised häired ja Väga sage Palavik 19 1 manustamiskoha Perifeersed tursed 16 1 reaktsioonid Uuringud Väga sage Vere kreatiniinisisalduse 10 <1 † Esinemissagedused on ümardatud lähima täisarvuni. * Kaasa arvatud korduvad kõrvaltoimete terminid. ‡ Mõnedel juhtudel koos nägemiskaotusega. # Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. @ Valikuks kasutati alamkategooria mõisteid (LLT, lower level term). Kokkuvõte varem ravimittesaanudMRL-iga patsientidest, kellele sobis autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine (autologous stem cell transplantation, ASCT) Ohutusprofiil põhineb andmetel, mis saadi 265patsiendilt (IMBRUVICA harus), keda raviti IMBRUVICA’ga IIIfaasi uuringus TRIANGLE. Patsiendid said IMBRUVICA’t annuses560mg üks kord ööpäevas vastavalt TRIANGLE raviskeemile (vt lõik5.1). Ravi kestuse mediaan oli IMBRUVICA harus 28,5kuud. Tabel3: Kõrvaltoimed, millest teatati uuringu TRIANGLE IMBRUVICA harus† Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoimed astmed klass (kõik astmed) (%) Aste ≥3(%) Infektsioonid ja Väga sage Pneumoonia* # 16 9 infestatsioonid Nahainfektsioon* 12 3 Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon 6 <1

Aeg-ajalt Aspergillus’e infektsioonid* 1 <1 Hea-, Sage Mittemelanoom nahavähk* 1 <1 pahaloomulised ja Basaalrakuline kartsinoom 1 <1 täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Väga sage Trombotsütopeenia* 69 61 lümfisüsteemi Neutropeenia* 63 60 häired Febriilne neutropeenia 14 14 Sage Leukotsütoos 3 1 Immuunsüsteemi Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus* 5 1 häired Ainevahetus-ja Sage Hüperurikeemia 8 3 toitumishäired Tuumori lüüsi sündroom* 3 3 Närvisüsteemi Väga sage Perifeerne neuropaatia* 35 3 häired Peavalu 11 1 Sage Pearinglus 6 <1 Aeg-ajalt Transitoorne isheemiline atakk 1 0 Silma kahjustused Aeg-ajalt Hägune nägemine 1 0 Südame häired Sage Kodade fibrillatsioon 10 4 Vaskulaarsed häired Väga sage Hemorraagia* 14 2 Sage Verevalumid* 8 1 Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus 32 4 Sage Düspepsia 8 0 Naha ja Väga sage Lööve* 23 2 nahaaluskoe Sage Erüteem 5 0 kahjustused Küünte murdumine 2 0 Aeg-ajalt Urtikaaria <1 0 Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihaste ja luustiku valu* 19 2 sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid 9 1 Neerude ja Väga sage Äge neerupuudulikkus 11 5 kuseteede häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia 22 2 manustamiskoha Sage Perifeersed tursed 5 0 reaktsioonid Uuringud Väga sage Vere kreatiniinisisalduse 16 1 † Esinemissagedused on ümardatud lähima täisarvuni. * Terminid, mis vajasid rühmitamist. # Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravi katkestamine ja annuste vähendamine kõrvaltoimete tõttu 1981-st IMBRUVICA’gaB-rakuliste pahaloomuliste kasvajate vastu ravi saanud patsiendist katkestas ravi peamiselt kõrvaltoimete tõttu 6%. Siia kuuluvad pneumoonia, kodade fibrillatsioon,neutropeenia,

lööve, trombotsütopeeniajahemorraagia. Kõrvaltoimeid, mille tõttu oli vajalik annust vähendada, oli ligikaudu 8% patsientidest.IIIfaasi uuringus TRIANGLE, mis hõlmas 265varem ravimittesaanud MRL-iga patsienti, kellele sobis ASCT, lõpetas ravi kõrvaltoimete tõttu 13% IMBRUVICA haru patsientidest. Kõrvaltoimete hulka kuulusid neutropeenia, pneumoonia, kodade fibrillatsioon, äge neerupuudulikkus, kõhulahtisus, lööve ja interstitsiaalne kopsuhaigus. Annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoimeid esines ligikaudu 12%-l IMBRUVICA haru patsientidest.

Eakad 1981-st IMBRUVICA’ga ravitudpatsiendist 50% olid 65-aastased või vanemad. 3.või kõrgema astme pneumooniat(≥65-aastastest patsientidest 11% ja <65-aastastest patsientidest 4%) ja trombotsütopeeniat (≥65-aastastest patsientidest 11% ja <65-aastastest patsientidest 5%)oli sagedamini IMBRUVICA’ga ravitud eakatel patsientidel.

Pikaajaline ohutus Analüüsiti IMBRUVICA pikaajalise ravi ohutusandmeidrohkem kui 5aasta kohta, mis saadi 1284patsiendilt (varem ravi mittesaanud KLL/SLL n=162, retsidiveerunud/refraktaarneKLL/SLL n=646,retsidiveerunud/refraktaarneMRL n=370ja WM n=106). KLL/SLL puhul oli ravi kestuse mediaan 51kuud(vahemik0,2...98kuud); 70% ja 52% patsientidest said ravi vastavalt rohkem kui 2aastat ja rohkem kui 4aastat. MRL ravi kestuse mediaan oli 11kuud(vahemik0...87kuud); 31% ja 17% patsientidest said ravi vastavalt rohkem kui 2aastat ja rohkem kui 4aastat.WM ravi kestuse mediaan oli 47kuud (vahemik 0,3…61kuud); 78% ja 46% patsientidest said ravi vastavalt rohkem kui 2aastat ja rohkem kui 4aastat.IMBRUVICA’ga ravitud patsientide üldine teadaolev ohutusprofiil jäi muutumatuks, välja arvatud hüpertensiooni esinemuse suurenemine; uusi ohutusalaseid probleeme ei tuvastatud.3.või kõrgema astme hüpertensiooni esinemus oli 4% (aasta0...1), 7% (aasta1...2), 9% (aasta2...3), 9% (aasta3...4)ja9% (aasta4...5);5-aastase perioodi üldine esinemissagedus oli11%.

Lapsed Ohutuse hinnang põhineb IIIfaasi uuringu andmetel, kus retsidiveerunud või refraktaarse küpse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga lastele ja noortele täiskasvanutele (vanuses 3…19aastat) manustati IMBRUVICA’t kombinatsioonis kas foonraviks valitud rituksimabi, ifosfamiidi, karboplatiini, etoposiidi ja deksametasooni (RICE) raviskeemiga või rituksimabi, vinkristiini, ifosfamiidi, karboplatiini, idarubitsiini ja deksametasooni (RVICI) raviskeemiga või ainult foonravi (vt lõik5.1). Uusi kõrvaltoimeid selles uuringus ei täheldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

IMBRUVICA üleannustamise toimete kohta on vähe andmeid. Ifaasi uuringus, kus patsientidele manustati ravimit kuni 12,5mg/kg ööpäevas (1400mg ööpäevas), ei saavutatud maksimaalset talutavat annust. Ühes eraldi uuringus tekkis ühel tervel isikul, kes sai annuse 1680mg, pöörduv 4.astme maksaensüümide aktiivsuse tõus [aspartaataminotransferaas (ASAT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT)]. IMBRUVICA’l puudubspetsiifiline antidoot. Patsiente, kes võtavad sisse soovitatust suurema annuse, tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada asjakohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EL01.

Toimemehhanism Ibrutiniib on tugevatoimeline väiksemolekuliline Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitor. Ibrutiniib moodustab BTK aktiivses toimekohas kovalentse sideme tsüsteiini jäägiga (Cys-481), mis annab tulemuseks BTK ensümaatilise aktiivsuse püsiva inhibeerimise. BTK, mis kuulub Tec-kinaaside perekonda, on B-raku antigeeni retseptori (BCR) ja tsütokiini retseptori radade oluline signaalmolekul. BCR rada on seotud mitmete B-rakuliste pahaloomuliste protsesside, sealhulgas mantelrakulise lümfoomi, difuusse B-suurrakk-lümfoomi, follikulaarse lümfoomi ja kroonilise lümfotsüütleukeemia patogeneesiga. BTK keskse rolli -signaali ülekanne läbi B-raku pinnaretseptorite –tulemusel aktiveeruvad B-rakkude liikumiseks, kemotaksiseks ja adhesiooniks vajalikud rajad. Prekliinilised uuringud on näidanud, et ibrutiniib inhibeerib in vivo efektiivselt B-rakkude proliferatsiooni ja elulemust, samuti in vitro rakkude migratsiooni ja substraadi adhesiooni.

Prekliinilistes kasvajamudelites põhjustas ibrutiniibi ja venetoklaksi kombinatsioon suurenenud rakuapoptoosi ja kasvajavastase aktiivsuse võrreldes kummagi toimeainega eraldi. BTK inhibeerimine ibrutiniibi poolt suurendab KLL rakkude sõltuvust B-rakulise lümfoomi valgust2 (BCL-2), raku ellujäämisrajast, samas kui venetoklaks inhibeerib BCL-2, mis viib apoptoosini.

Lümfotsütoos Ravi alguses on ligikaudu kolmel neljandikul IMBRUVICA’ga ravitud lümfotsüütleukeemiaga haigetel täheldatud pöörduvat lümfotsüütide hulga suurenemist (st≥50% suurenemine võrreldes ravieelsega ja absoluuthulk >5000 rakku/mikroliitris), mis on sageli seotud lümfadenopaatia vähenemisega. Seda efekti on täheldatud ka ligikaudu ühel kolmandikul IMBRUVICA’ga ravitud retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidest. Selline täheldatud lümfotsütoos on farmakodünaamiline toime ja seda ei tohiks ilma teiste kliiniliste leidudeta pidada haiguse progresseerumiseks. Mõlema haiguse tüübi korral ilmneb lümfotsütoos IMBRUVICAravi esimestel nädalatel (mediaanaeg 1,1nädalat) ja lahenemise mediaanaeg on üldjuhul 8,0nädalat mantelrakulise lümfoomiga patsientidel ja 14nädalat kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsientidel. Mõnedel patsientidel on täheldatud tsirkuleerivate lümfotsüütide hulga ulatuslikku suurenemist (nt >400000 rakku/mikroliitris).

Patsientidel, kes said ravi IMBRUVICA’ga WM-i tõttu, lümfotsütoosi ei täheldatud.

Trombotsüütide agregatsioon in vitro Ühes in vitrouuringus näidati, et ibrutiniib pärsib kollageeni poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni. Kasutamisel koos teiste trombotsüütide agregatsiooni agonistidega ei leitud ibrutiniibil olulist pärssivat toimet trombotsüütide agregatsioonile. Mõju QT/QTc intervallile ja südame elektrofüsioloogiale Ibrutiniibi mõju QTc intervallile hinnati 20tervel mees-ja naissoost isikul platseebo-ja positiivsete kontrollrühmadega põhjalikus randomiseeritud topeltpimedas QT intervalli uuringus. Ibrutiniibi supraterapeutiline annus 1680mg ei pikendanud QTc intervalli kliiniliselt olulisel määral. Ibrutiniibi ja platseebo algtaseme kohandatud keskmise erinevuse 2-poolse 90% usaldusvahemiku ülempiir oli alla 10ms. Samas uuringus täheldati kontsentratsioonist sõltuvatQTc intervalli lühenemist (-5,3ms [90% CI: -9,4; -1,1] C tasemel 719nanogrammi/ml pärast supraterapeutilise annuse 1680mg manustamist). Kliiniline efektiivsus ja ohutus MRL Kombinatsioonravi MRL-iga patsientidel,kes ei olnud ravi varem saanud jakellele sobis autoloogne tüvirakkude siirdamine(ASCT)

IMBRUVICAohutust ja efektiivsust MRL-iga patsientidel, kes ei olnud ravi varem saanud ja kellele sobis autoloogne tüvirakkude siirdamine, hinnati ühes randomiseeritud IIIfaasi mitmekeskuselises avatud kolmeharulises uuringus (TRIANGLE).UuringusTRIANGLE randomiseeriti870patsienti suhtega1:1:1 saama ühte järgmistest ravidest:

IMBRUVICA haru: IMBRUVICA 560mg ööpäevas(1.kuni 19.päev) kombinatsioonis R-CHOP-iga kolme 21-päevase tsükli jooksul (tsüklid1, 3, 5)vaheldumisi kolme 21-päevase R-DHAPtsükliga(tsüklid2,4,6) sissejuhatava ravina, millele järgnes IMBRUVICA 560mg ööpäevas 2aasta jooksul;
IMBRUVICA+ASCT haru: IMBRUVICA 560mg ööpäevas(1.kuni 19.päev) kombinatsioonis R-CHOP-iga kolme 21-päevase tsükli jooksul (tsüklid1, 3, 5) vaheldumisi kolme 21-päevase R-DHAP tsükliga (tsüklid2,4,6) sissejuhatava ravina, millele järgnesid suureannuseline kemoteraapia jaASCTning seejärel IMBRUVICA560mg ööpäevas 2aasta jooksul;
ASCT haru: R-CHOP kolme 21-päevase tsükli jooksul (tsüklid1, 3, 5) vaheldumisi kolme 21-päevase R-DHAP tsükliga (tsüklid2,4,6) sissejuhatava ravina, millele järgnesid suureannuseline kemoteraapia ja ASCT (kontrollharu).

Efektiivsuse analüüsid viidi läbi 809patsiendist koosneva täieliku analüüsivalimi (full analysis set, FAS) populatsiooni alusel, kasutades 3paarikaupa võrdlust 3raviharu vahel: IMBRUVICA + ASCT vs. ASCT; IMBRUVICA vs. ASCT; ningIMBRUVICA+ASCT vs. IMBRUVICA. FAS populatsioonhõlmas patsiente, kes olid andnud selgesõnalise nõusoleku oma andmete lisamiseks vastavalt EL-i üldisele andmekaitsemäärusele või kes olid surnud.Esitatud andmed pärinevad ainult IMBRUVICA (N=265) harust ja ASCT (N=268) harust.

Kõigis kolmes raviharus kasutati sama sissejuhatavat raviskeemi R-CHOP (rituksimab 375mg/m2 0-päeval või 1.päeval, tsüklofosfamiid750mg/m21.päeval, doksorubitsiin 50mg/m21.päeval, vinkristiin 1,4mg/m2kuni maksimaalselt2mg 1.päeval ningprednisoon 100mg 1.kuni 5.päeval) vaheldumisi R-DHAP-iga(rituksimab 375mg/m20-päeval või 1.päeval, deksametasoon 40mg 1.kuni 4.päeval, Ara-C 2x 2g/m2iga12tunni järel 2.päeval, tsisplatiin 100mg/m2(alternatiivina oksaliplatiin 130mg/m²) 1.päeval jaG-CSF 5µg/kg alates 6.päevast kuni leukotsüütide normaliseerumiseni). Säilitusravi rituksimabiga oli lubatud kõigis ravirühmades(59,7% IMBRUVICA harus; 62,5% ASCT harus) vastavalt riiklikele ravijuhenditele.

Vanuse mediaan oli57aastat(vahemik: 27kuni65aastat), 78% olid mehed, 99% europiidsest rassist. Üheksakümne kaheksal protsendil patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime staatus0või1. Ravieelselt oli86%-lAnn Arbori IVstaadiumi haigus ning57%-l, 28%-l ja 15%-l patsientidest oli vastavalt väike, keskmine ja suur riskiskoor MRL-i rahvusvahelise prognostilise indeksi (MCL International Prognostic Index,MIPI)järgi.11,6%-l patsientidest oli blastoidne või pleomorfne histoloogia. P53 ekspressiooni hinnati64,6%-l patsientidest; neist patsientidest 14,1%-l oli ekspressioon>50%. Ki-67 proliferatsiooniindeksit hinnati88,3%-l patsientidest ning neist patsientidest 32,9%-l oli proliferatsiooni indeks>30%. Kasvaja ravivastust hinnati rahvusvahelise töögrupi (International Working Group,IWG) mitte-Hodgkini lümfoomi(NHL) ülevaadatud kriteeriumite(2007)järgi. Esmane tulemusnäitaja oli ebaõnnestumisteta elulemus (failure-free survival,FFS), mida määratleti ajana alates randomiseerimisest kuni stabiilse haiguseni sissejuhatava kemoimmunoteraapia järel, progresseeruva haiguseni või mis tahes põhjusel surmani, ükskõik milline neist saabus esimesena.

Uuringu TRIANGLE jälgimisaja mediaaniga 54,9kuud efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis4. FFS-i ja OS-iKaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel1 ja2.

Mediaan (95% CI), kuud NE (NE;NE) NE (NE;NE) IMBRUVICA vs.ASCT harud HR (98,33% CI) (P-väärtus)* Üldine elulemus§ Surmade arv(%) 33 (12,3%) 60 (22,3%) IMBRUVICA vs.ASCT harud HR (95% CI) (P-väärtus)* Üldine ravivastuse määr(%)§ 258 (96,3%) 248 (92,2%) (95% CI) (93,3%; 98,2%) (88,3%; 95,1%) CR määr(%)§ 180 (67,2%) 174 (64,7%) (95% CI) (61,2%; 72,8%) (58,7%; 70,4%) FFS=ebaõnnestumisteta elulemus; NE=ei ole hinnatav; HR=riskitiheduste suhe(põhineb stratifitseerimataCoxi regressiooni mudelil); RR=suhteline risk; CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; FAS=täielikanalüüsivalim. ±FFS-itulemusi ei ole kontrollitud 1.tüüpi vea suhtes, sest need analüüsid on saadudregistreerimise eesmärgil läbi viidud lisaanalüüsidest. *Kahepoolsed p-väärtused on saadud stratifitseerimata logaritmilisest astaktestist; p-väärtusi testiti p<0,0167alusel §Esitatud tulemused on saadud kirjeldavast analüüsist. Joonis1: Euroopa MRL-i võrgustiku poolt hinnatud ebaõnnestumisteta elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus TRIANGLE (FAS populatsioon)*

* I=IMBRUVICA; A=ASCT.

Joonis2: OS-i Kaplani-Meieri kõver§uuringusTRIANGLE (FAS populatsioon)*

*I=IMBRUVICA; A=ASCT. §Esitatud tulemused on saadud kirjeldavast analüüsist.

MRL-iga patsiendid, kes olid saanud vähemalt ühte varasemat ravi Monoteraapia IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidel hinnati ühes avatud mitmekeskuselises IIfaasi uuringus (PCYC-1104-CA), milles osales 111patsienti. Mediaanvanus oli 68aastat (vahemik: 40 kuni 84aastat, 77% patsientidest olid meessoost ja 92% europiidsest rassist. Patsiendid, kelle sooritusvõime skoor ECOG skaalal oli 3 või suurem, jäeti uuringust välja. Mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 42kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 3 (vahemik: 1 kuni 5ravikuuri), sealhulgas 35% juhtudest eelnes suure ravimiannusega kemoteraapia, 43% juhtudest varasem ravi bortesomiibiga, 24% juhtudest varasem ravi lenalidomiidigaja 11% juhtudest eelnev autoloogsete või allogeensete tüvirakkude siirdamine. Ravieelselt oli 39% patsientidest suurte kasvajamassidega haigus (ingl. k. bulky disease) (≥5cm), 49% oli kõrge riski skoor lihtsustatud MIPI (Simplified MCL International Prognostic Index) skaalal ja 72% oli sõelumisel kaugelearenenud (väljaspool lümfisõlmi ja/või luuüdi haaratusega) haigus. IMBRUVICA’t manustati suukaudse annusena 560mg üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Kasvaja ravivastust hinnati mitte-Hodgini lümfoomi (NHL) rahvusvahelise töörühma (International Working Group, IWG) korrigeeritud kriteeriumite alusel. Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli uurija poolt hinnatud üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR). IMBRUVICA ravivastused on esitatud tabelis5.

Tabel5: ORR ja DOR retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidel (uuring PCYC-1104-CA) Üldine ravivastuse määr (ORR) (%) 67,6 95% CI (%) (58,0; 76,1) Täielik ravivastus (CR) (%) 20,7 Osaline ravivastus (PR) (%) 46,8

Ravivastuse kestuse (DOR) (CR+PR) mediaan (kuudes) 17,5 (15,8; NR) Esmase ravivastuse saavutamiseni kulunud ajavahemiku 1,9 (1,4...13,7) mediaan (vahemik) Täieliku ravivastuse saavutamiseni kulunud ajavahemiku 5,5 (1,7…11,5) mediaan (vahemik) CI=usaldusvahemik; CR=täielik ravivastus (complete response); DOR=ravivastuse kestus (duration of response); ORR=üldine ravivastuse määr; PR=osaline ravivastus (partial response); NR=ei saavutatud (not reached) Efektiivsuse andmeid hinnati täiendavalt sõltumatu järelvalvekomitee poolt ja sellest ilmnes üldine ravivastuse määr 69%, millest 21% täieliku ravivastuse (CR) määr ja 48% osalise ravivastuse (PR) määr. Sõltumatu järelvalvekomisjoni poolt antud hinnanguline ravivastuse kestuse mediaan oli 19,6kuud.

IMBRUVICA üldine ravivastus ei sõltunud varasemast ravist, sealhulgas bortesomiibi ja lenalidomiidiga, ega põhjuslikest riski/prognostilistest teguritest, suurtekasvajamassidega haigusest, soost ega vanusest.

IMBRUVICA efektiivsust ja ohutust näidati ühes randomiseeritud III faasi avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 280 mantelrakulise lümfoomiga patsienti, kes olid varem saanud vähemalt ühte ravi (uuring MCL3001). Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama kas 560mg IMBRUVICA’t suukaudselt üks kord ööpäevas 21päeva jooksul või 175mg temsiroliimust intravenoosselt 1., 8., 15.päeval esimeses ravitsüklis ning 75mg 1., 8., ja 15.päeval igas järgmises 21-päevases tsüklis. Mõlemas rühmas kestis ravi haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vanuse mediaan oli 68aastat (vahemikus 34…88aastat), 74% olid mehed ja 87% europiidid. Mediaanne aeg diagnoosist oli 43kuud ja mediaanne eelnevate ravikuuride arv oli 2 (vahemikus 1…9 ravi), sealhulgas 51% oli eelnevalt saanud suure annusega kemoteraapiat, 18% ravi bortesomiibiga, 5% ravi lenalomiidiga ja 24%-le oli siiratud tüvirakke. Algtasemel oli 53%-l patsientidest ulatuslik haigus (≥5cm), 21% lihtsustatud MIPI järgi suure riskiga, 60% ekstranodaalse haigusega ja 54%-l oli skriinimisel haaratud ka luuüdi. Progressioonivaba elulemust hindas IRC rahvusvahelise töörühma mitte-Hodgkini lümfoomi ülevaadatud kriteeriumite kohaselt. Uuringu MCL3001 efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis6ja Kaplani-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta joonisel3.

Tabel6: Retsidiveeruva või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientide efektiivsuse tulemused (uuring MCL3001) Tulemusnäitaja IMBRUVICA Temsiroliimus PFSa Mediaanne PFS (95% CI), 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) (kuudes) HR=0,43 [95% CI: 0,32; 0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-väärtus p<0,0001 NE=ei ole hinnatav; HR=riskitiheduste suhe; CI=usaldusintervall; ORR=üldine ravivastuse määr; PFS=progressioonivaba elulemus a IRC hinnang.

Ibrutiniibiga ravitutel tekkis võrreldes temsiroliimusega väiksemal hulgal patsientidel kliiniliselt oluline lümfoomi sümptomite süvenemine (27% vs52%) ja ibrutiniibiga süvenesid sümptomid aeglasemalt kui temsiroliimusega (HR 0,27, p<0,0001).

Joonis3: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus MCL3001

Ohustatud isikud

Temsiroliimus

Vanuse mediaan oli 73aastat (vahemik 65kuni 90aastat), 63% olid meessoost ja 91% olid europiidsest rassist. Üheksakümne ühel protsendil patsientidest oli ravieelne sooritusvõime skoor ECOG skaalal 0või1 ja 9%-l oli ECOG sooritusvõime skoor2. Uuringus osales 269patsienti, kellel oli KLL. Ravieelselt oli 45% kaugelearenenud kliinilises staadiumis (RaiIII või IVstaadium), 35%-l patsientidest oli vähemalt üks ≥5cm kasvaja, 39%-l oli ravieelselt aneemia, 23%-oli ravieelselt trombotsütopeenia, 65%-l oli β2 mikroglobuliini tase tõusnud >3500mikrogrammi/l, 47%-l oli CrCL<60ml/min,20%-l patsientidest esines del11q, 6%-l patsientidest esines del17p/kasvajavalk53

% sumelule abavinooissergorP Imbruvica

(TP53) mutatsioon ning 44%-l patsientidest esines muteerumata immunoglobluliini raske ahela varieeruv piirkond (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV).

Sõltumatu järelevalvekomitee (IRC) hinnangust progressioonivabale elulemusele (PFS), mis tugines kroonilise lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töörühma (International Workshop on CLL, IWCLL) kriteeriumitele, selgus 84%-line, statistiliselt oluline surma või progressiooni riski vähenemine IMBRUVICA raviharus. Uuringu PCYC-1115-CA efektiivsustulemused on esitatud tabelis7ja PFS ja OS Kaplani-Meieri kõverad on esitatud vastavalt joonistel4ja 5.

Ravikavatsuslikus populatsioonis esines statistiliselt oluline püsiv paranemine vereliistakute ja hemoglobiini näitajates ibrutiniibi rühmas võrreldes kloorambutsiiliga. Ravieelsete tsütopeeniatega patsientidel esinesid järgmised hematoloogilise seisundi püsivad paranemised vastavalt ibrutiniibi ja kloorambutsiili rühmades: vereliistakud 77,1% versus42,9%, hemoglobiin 84,3% versus45,5%.

Tabel7: Efektiivsustulemused uuringus PCYC-1115-CA Tulemusnäitaja IMBRUVICA Kloorambutsiil PFSa Sündmuste arv (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Mediaan (95% CI), kuudes Ei saabunud 18,9 (14,1; 22,0) HR (95% CI) 0,161 (0,091; 0,283) ORRa(CR +PR) 82,4% 35,3% P-väärtus <0,0001 OSb Surmadearv (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95% CI) 0,163 (0,048; 0,558) CI=usaldusintervall; HR=riskitiheduste suhe; CR=täielik ravivastus; ORR=üldine ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus; PR=osaline ravivastus a Sõltumatu järelevalvekomitee (IRC) hinnangul, jälgimisperioodi mediaan 18,4kuud. b Üldise elulemuse(OS) mediaan ei saabunud kummaski raviharus. OS p<0,005

Joonis4: Kaplani-Meieri kõver PFSkohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA

p<0,0001 riski N kloorambutsiil:

)%( sumelule abavinooissergorp

Joonis5: Kaplani-Meieri kõver OS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA

p=0,001 riski N

kloorambutsiil:

Uuringus PCYC-1115-CA oli ibrutiniibi ravitoime samalaadnekõrge riskigapatsientidel, kellel esines del17p/TP53 mutatsioon, del11q ja/või muteerumata IGHV.

Lõppanalüüs jälgimisperioodi mediaaniga>9aastat (115kuud) Uuringus PCYC-1115-CA ja selle jätku-uuringus jälgimisperioodi mediaaniga 115kuud täheldati IMBRUVICA haru patsientidel uurija poolt hinnatud surma või progressiooni riski vähenemist85% võrra. Uurija poolt hinnatud PFS-i mediaan oli IMBRUVICA harus 107kuud ja kloorambutsiili harus 15kuud (HR=0,155 [95% CI (0,110; 0,220)]. Joonisel6on uuendatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver. ORR-i paranemine püsis ibrutiniibi harus (91,2%) erinevalt kloorambutsiili harust (36,8%). Täieliku ravivastuse määr (CR ja CRi) suurenes IMBRUVICA harus11%-lt esmase analüüsi ajal 36%-ni uuringu lõppemisel. Kaplani-Meieri OS-i hetkehinnang 108.kuul oli IMBRUVICA harus 68,0%.

)%( sumelule enidlü

Joonis6: PFS-i Kaplani-Meieri kõver(ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA jälgimisperioodiga 115kuud

Kombinatsioonravi IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravimataKLL/VLL (krooniline lümfotsüütleukeemia/väikerakuline lümfotsütaarne lümfoom) patsientidel hinnati ka ühes randomiseeritud mitmekeskuselises avatud IIIfaasi uuringus (PCYC-1130-CA), kus kasutati IMBRUVICA’t kombinatsioonis obinutuzumabiga versuskloorambutsiili kombinatsioonis obinutuzumabiga. Uuringusse kaasati patsiendid, kes oli 65-aastased või vanemad või <65-aastased koos kaasnevate haigustega, vähenenud neerufunktsiooniga, mida mõõdeti kreatiniini kliirensi väärtusega <70ml/min, või kellel esines del17p/TP53mutatsioon. Patsiendid (n=229) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t 420mg ööpäevas kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuseni,või kloorambutsiili annuses 0,5mg/kg iga 28-päevase tsükli 1.ja 15.päeval 6tsükli jooksul. Mõlemas harus said patsiendid 1000mg obinutuzumabi esimese tsükli päevadel1, 8 ja15 ning seejärel 5järgneva tsükli esimesel päeval (kokku 6tsüklit, iga tsükli pikkus 28päeva). Obinutuzumabi esimene annus jagati 1.päeva (100mg) ja 2.päeva (900mg) vahel.

Vanuse mediaan oli 71aastat (vahemik 40...87aastat), 64% olid meessoost ja 96% olid europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor0 (48%) või1...2 (52%). Ravieelselt oli 52% kaugelearenenud kliinilises staadiumis (Rai III või IVstaadium), 32%-l patsientidest oli suurte kasvajamassidega haigus (≥5cm), 44%-l oli ravieelselt aneemia, 22%-l oli ravieelselt trombotsütopeenia, 28%-l oli CrCL <60ml/min ning mediaanne kumulatiivne haiguse hindamise skoor eakatel (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) oli4 (vahemik 0...12). Ravieelselt oli 65%-l KLL/VLL patsientidest kõrge riskitegureid (del17p/TP53 mutatsioon [18%], del11q [15%] või muteerumata IGHV [54%]).

IRC poolt vastavalt IWCLL kriteeriumitele hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) näitas surma või haiguse progressiooni riski 77% statistiliselt olulist vähenemist IMBRUVICA harus. Uuringu mediaanse jälgimisaja 31kuu jooksul ei saavutatud PFS mediaani IMBRUVICA+obinutuzumabi harus ja see oli 19kuud kloorambutsiili+obinutuzumabi harus. Uuringu PCYC-1130-CA efektiivsuse näitajad on esitatud tabelis8ja Kaplani-Meieri kõver PFS kohta on joonisel7.

Tabel8: Efektiivsuse näitajad uuringus PCYC-1130-CA Tulemusnäitaja N=113 N=116 Progressioonivaba elulemusa Sündmuste arv (%) 24 (21,2) 74 (63,8)

Mediaan (95% CI), kuudes Ei saavutatud 19,0 (15,1; 22,1) HR (95% CI) 0,23 (0,15; 0,37) Üldine ravivastuse määra 88,5 73,3 (%) CRb 19,5 7,8 PRc 69,0 65,5 CI=usaldusintervall; HR=riskitiheduste suhe; CR=täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus. a IRC poolt hinnatud. b Hõlmab 1patsienti IMBRUVICA+obinutuzumabi harus, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi). c PR=PR+nPR. Joonis7: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC- 1130-CA

Ibrutiniibi ravitoime oli samalaadnekõigi kõrge riskiga KLL/VLL populatsioonide lõikes (del17p/TP53 mutatsioon, del11q või muteerumata IGHV), PFS riskitiheduste suhtega (HR) 0,15 [95% CI (0,09; 0,27)], nagu näidatud tabelis9. 2-aastase PFS määra hinnangud kõrge riskiga KLL/VLL populatsioonis olid IMBRUVICA+obinutuzumabi ja kloorambutsiili+obinutuzumabi harudes vastavalt 78,8% [95% CI (67,3; 86,7)] ja 15,5% [95% CI (8,1; 25,2)].

Tabel9: PFS alarühma analüüs (uuring PCYC-1130-CA) Kõik uuritavad 229 0,231 0,145; 0,367 Kõrge risk (del17p/TP53/del11q/muteerumata IGHV) Jah 148 0,154 0,087; 0,270 Ei 81 0,521 0,221; 1,231

Del17p/TP53 Jah 41 0,109 0,031; 0,380 Ei 188 0,275 0,166; 0,455 FISH Del17p 32 0,141 0,039; 0,506 Del11q 35 0,131 0,030; 0,573 Teised 162 0,302 0,176; 0,520 Muteerumata IGHV Jah 123 0,150 0,084; 0,269 Ei 91 0,300 0,120; 0,749 Vanus <65 46 0,293 0,122; 0,705 ≥65 183 0,215 0,125; 0,372 Suurte kasvajamassidega haigus <5cm 154 0,289 0,161; 0,521 ≥5cm 74 0,184 0,085; 0,398 Rai staadium 0/I/II 110 0,221 0,115; 0,424 III/IV 119 0,246 0,127; 0,477 ECOG CRF järgi 0 110 0,226 0,110; 0,464 1-2 119 0,239 0,130; 0,438 Riskitiheduste suhe mittestratifitseeritud analüüsis Mis tahes astme infusiooniga seotud reaktsioone täheldati 25% patsientidest, kes said ravi IMBRUVICA+obinutuzumabiga, ja 58% patsientidest, kes said ravi kloorambutsiili+obinutuzumabiga. 3.või kõrgema astme reaktsioone või tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone täheldati 3% patsientidest, kes said ravi IMBRUVICA+obinutuzumabiga, ja 9% patsientidest, kes said ravi kloorambutsiili+obinutuzumabiga.

IMBRUVICAohutust ja efektiivsust eelnevalt ravimata KLL-i või VLL-iga patsientidel hinnati veel ühes randomiseeritud mitmekeskuselises avatud IIIfaasi uuringus (E1912), kus võrreldi IMBRUVICA’t kombinatsioonisrituksimabiga(IR)ja standardset kemoimmunoteraapiat fludarabiini, tsüklofosfamiidi ja rituksimabiga (FCR). Uuringusse kaasati eelnevalt ravimata KLL-i või VLL-iga patsiendid, kes olid 70-aastased või nooremad. Uuringust välistati del17p-ga patsiendid. Patsiendid (n=529) randomiseeriti suhtega2:1 saama kas IR võiFCR. IMBRUVICA’t manustati annuses420mg ööpäevaskuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisuseni. Fludarabiini manustati annuses25mg/m2ja tsüklofosfamiidi manustati annuses250mg/m2, mõlemat 1.kuni 6.tsükli päevadel1, 2 ja3. Rituksimabi manustamist alustati IR harus 2.tsüklis ja FCR harus 1.tsüklis. Seda manustati annuses50mg/m2esimese tsükli 1.päeval, 325mg/m2esimese tsükli 2.päeval ja 500mg/m2järgneva 5tsükli 1.päevadel, kokku6tsüklit. Iga tsükli pikkus oli 28päeva.

Vanuse mediaan oli58aastat(vahemik28...70aastat), 67% olid mehed ja 90% europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelne ECOG sooritusvõime staatus0 või1 (98%) või2 (2%). Ravieelselt oli 43%-l patsientidestRai III võiIVstaadium ning59%-l patsientidest oli KLL/VLL koos kõrgriskiteguritega(TP53 mutatsioon [6%], del11q [22%] või muteerumataIGHV [53%]).

UuringuE1912efektiivsustulemused jälgimisperioodi mediaaniga 37kuud on esitatud tabelis10. Kaplani-Meieri kõveradPFSkohta, hinnatuna IWCLL kriteeriumite järgi, ja OSkohta on esitatud vastavalt joonistel8ja9.

Tabel10: Efektiivsustulemused uuringusE1912 Tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv(%) 41 (12) 44 (25) Haiguse progressioon 39 38 Surmade arv 2 6 Mediaan (95% CI), kuud NE (49,4;NE) NE (47,1;NE) HR (95% CI) 0,34 (0,22;0,52) P-väärtusa <0,0001 Üldine elulemus Surmade arv(%) 4 (1) 10 (6) HR (95% CI) 0,17 (0,05;0,54) P-väärtusa 0,0007 Üldine ravivastuse määrb(%) 96,9 85,7 a P-väärtus mittestratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. b Uurija hinnangul. HR = riskitiheduste suhe; NE = ei ole hinnatav Joonis8: Kaplani-Meieri kõverPFSkohta(ravikavatsuslik populatsioon) uuringusE1912

Ibrutiniibi ravitoime oli samalaadne kõigi kõrge riskiga KLL/VLL populatsioonide lõikes (TP53 mutatsioon, del11q või muteerumataIGHV), PFS riskitiheduste suhtega (HR)0,23 [95%CI (0,13; 0,40)], p<0,0001, nagu näidatud tabelis11. 3-aastasePFS määra hinnangud kõrge riskigaKLL/VLL populatsioonis olidIR ja FCR harudes vastavalt90,4% [95% CI (85,4;93,7)] ja 60,3% [95% CI (46,2; 71,8)].

Tabel11: PFS alarühma analüüs(uuringE1912)

Kõik uuritavad 529 0,340 0,222;0,522 Kõrge risk (TP53/del11q/muteerumataIGHV) Jah 313 0,231 0,132;0,404 Ei 216 0,568 0,292;1,105 del11q Jah 117 0,199 0,088;0,453 Ei 410 0,433 0,260;0,722 MuteerumataIGHV Jah 281 0,233 0,129;0,421 Ei 112 0,741 0,276;1,993 Suurte kasvajamassidega haigus <5cm 316 0,393 0,217;0,711 ≥5cm 194 0,257 0,134;0,494 Rai staadium 0/I/II 301 0,398 0,224;0,708 III/IV 228 0,281 0,148;0,534 ECOG 0 335 0,242 0,138;0,422 1-2 194 0,551 0,271;1,118 Riskitiheduste suhe mittestratifitseeritud analüüsist Joonis9: Kaplani-Meieri kõverOS kohta (ravikavatsuslikpopulatsioon) uuringusE1912

Fikseeritud kestusega kombinatsioonravi IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooni versuskloorambutsiili ja obinutuzumabi kombinatsiooni fikseeritud kestusega ravi ohutust ja efektiivsust varem ravimata KLL-igapatsientidel hinnati ühes randomiseeritud avatud IIIfaasi uuringus (CLL3011). Uuringusse kaasati varem ravimata KLL-igapatsiendid vanuses 65aastat või vanemad ning täiskasvanud patsiendid vanuses <65aastat, kelle CIRS skoor oli >6 või CrCL ≥30…<70ml/min. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid del17p või teadaolevad TP53 mutatsioonid. Patsiendid (n=211) randomiseeriti 1:1 saama kas

IMBRUVICA’t kombinatsioonis venetoklaksiga või kloorambutsiili kombinatsioonis obinutuzumabiga. IMBRUVICA koosvenetoklaksigaharu patsientidele manustati ainult IMBRUVICA’t 3tsükli jooksul ja seejärel 12tsükli jooksul IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooni (sh 5-nädalane annuse tiitrimise skeem). Iga tsükkel kestis 28päeva. IMBRUVICA’t manustati annuses 420mg ööpäevas. Venetoklaksi manustati ükskord ööpäevas, alustades annusega 20mg ühe nädala jooksul, seejärel 50mg, 100mg ja 200mg, iga annust ühe nädala jooksul, ning seejärel jätkati soovitatava ööpäevase annusega 400mg. Kloorambutsiil koosobinutuzumabiga harusse randomiseeritud patsiendid said ravi 6tsükli jooksul. Obinutuzumabi manustati annuses 1000mg 1.tsükli 1., 8. ja 15.päeval. 2.-st 6.tsüklinimanustati 1000mg obinutuzumabi tsükli 1.päeval. Kloorambutsiili manustati annuses 0,5mg/kg kehakaalu kohta 1. kuni 6.tsükli 1.ja 15.päeval. Patsiente, kellel kinnitati haiguse progressioonIWCLL kriteeriumite alusel pärast ükskõik kumma fikseeritud kestusega raviskeemi läbimist, võis ravida IMBRUVICA monoteraapiaga.

Vanuse mediaan oli 71aastat (vahemik 47…93aastat), 58% olid mehed ja 96% europiidsestrassist. Kõigi patsientide ravieelne ECOG sooritusvõime oli 0(35%), 1(53%) või 2(12%). Algtasemel oli 18% patsientidest KLL koos del11q-ga ja 52% muteerumata IGHV.

Ravieelsel tuumori lüüsi sündroomi riski hindamisel oli 25% patsientidest suur kasvajakoormus. Pärast 3tsüklit IMBRUVICA’gamonoteraapiatsissejuhatava ravina oli suur kasvajakoormus 2% patsientidest. Suurt kasvajakoormust määratleti kui mis tahes lümfisõlm suurusega ≥10cm või mis tahes lümfisõlm suurusega ≥5cm koos lümfotsüütide absoluutarvuga ≥25×109/l.

Uuringu CLL3011 efektiivsustulemusijälgimisperioodi mediaaniga 28kuud hindassõltumatu järelevalvekomitee vastavaltIWCLL kriteeriumitele, mis on esitatud tabelis12; PFS-i Kaplani-Meieri kõver on kujutatudjoonisel10ning minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) negatiivsuse määrad on esitatud tabelis13.

Tabel12: Efektiivsustulemused uuringusCLL3011 Tulemusnäitajaa IMBRUVICA + venetoklaks kloorambutsiil + Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Mediaan (95% CI), kuud NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95% CI) 0,22 (0,13; 0,36) P-väärtusb <0,0001 Täieliku ravivastuse määr(%)c 38,7 11,4 95% CI (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) P-väärtusd <0,0001 Üldine ravivastuse määr (%)e 86,8 84,8 95% CI (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) a Põhineb sõltumatu järelevalvekomitee hinnangul b P-väärtus on saadud stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist c Hõlmab 3patsienti IMBRUVICA + venetoklaksi harust, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi) d P-väärtus on saadud Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut testist e Üldine ravivastus = CR+CRi+nPR+PR CR=täielik ravivastus; CRi=täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega; HR=riskitiheduste suhe; NE=ei ole hinnatav; nPR=lümfisõlmede osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus

Joonis10: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ITT populatsioonis) KLL-iga patsientidel uuringusCLL3011

IMBRUVICA koosvenetoklaksigaravitoime oli kõrgriski KLL-ipopulatsioonis (TP53 mutatsioon, del11q või muteerumata IGHV) ühtlane, PFS-i HR-iga 0,23 [95% CI(0,13;0,41)].

Üldise elulemuse andmed ei ole valmis. Jälgimisperioodilmediaaniga 28kuud ei olnudolulisi erinevusi ravirühmade vahel,kokkuoli23surmajuhtu: 11(10,4%) IMBRUVICA koosvenetoklaksiga harus ja 12(11,4%) kloorambutsiil koosobinutuzumabigaharus, OS-i HR-iga 1,048 [95% CI (0,454; 2,419)]. Pärast 6kuud kestnud täiendavat jälgimisperioodi teatati IMBRUVICA koosvenetoklaksiga ja kloorambutsiilkoosobinutuzumabigaharudes vastavalt11(10,4%) ja 16(15,2%) surmast, OS-i HR-iga hinnanguliselt 0,760 [95% CI (0,352; 1,642]).

Tabel13: Minimaalse jääkhaiguse negatiivsuse määrad uuringusCLL3011 MRD negatiivsuse määr Luuüdi, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) 95% CI (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) P-väärtus <0,0001 Perifeerne veri, n (%)

95% CI (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) MRD negatiivsuse määr kolm kuud pärast ravi lõpetamist Luuüdi, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95% CI (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Perifeerne veri, n (%) 95% CI (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) P-väärtused on saadud Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut testist. MRD põhianalüüsiks oli MRD negatiivsuse määra P-väärtus luuüdi NGS uuringus. a Põhineb läviväärtusel10-4järgmise põlvkonna sekveneerimise uuringus (clonoSEQ) b MRD-d hinnati perifeerse verevõi luuüdi voolutsütomeetrilisel uuringul kesklabori andmete järgi. Negatiivse staatusena määratleti <1 KLL rakku 10000leukotsüüdi kohta (<1×104). CI=usaldusintervall; NGS=järgmise põlvkonna sekveneerimine Kaksteist kuud pärast ravi lõpetamist olid MRD negatiivsuse määrad perifeerses veres 49,1% (52/106) NGS meetodil ja 54,7% (58/106) voolutsütomeetrilisel uuringul patsientidel, kes said ravi IMBRUVICA koosvenetoklaksiga, ning vastaval ajahetkel 12,4% (13/105) NGS meetodil ja 16,2% (17/105) voolutsütomeetrilisel uuringul patsientidel, kes said ravi kloorambutsiil koos obinutuzumabiga. TLS-ist teatati 6patsiendil, kes said ravi kloorambutsiil koosobinutuzumabiga, ning TLS-ist ei teatatud IMBRUVICA’t kombinatsioonis venetoklaksiga saanute rühmas.

Jälgimisperioodi mediaan 64kuud Uuringus CLL3011 jälgimisperioodi mediaaniga 64,0kuud täheldati IMBRUVICA haru patsientidel uurija poolt hinnatud surma või progressiooni riski vähenemist 73%võrra. PFS-iriskitiheduste suhe oli0,267[95% CI (0,182;0,393), nominaalnep<0,0001, Itüüpi viga ei kontrollitud]. IMBRUVICA pluss venetoklaksi harus oli20surmajuhtu(18,9%) jakloorambutsiili pluss obinutuzumabi harus oli 40surmajuhtu(38,1), mis vastab riskitiheduste suhtele 0,462 (95%CI: 0,269; 0,791, nominaalne p=0,0039, Itüüpi viga ei kontrollitud).IMBRUVICA pluss venetoklaksi harus mediaanaega järgmise ravini ei saavutatudja kloorambutsiili pluss obinutuzumabi harusoli see 65kuud(HR=0,233; 95% CI: 0,130;0,416): järgmist vähivastast ravi alustas IMBRUVICA pluss venetoklaksi harus 15,1% ning kloorambutsiili pluss obinutuzumabi harus 43,8%uuritavatest.

Joonisel11on kujutatud OS-i Kaplani-Meieri kõver.

Joonis11: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ITT populatsioonis) KLL/SLL-iga patsientidel uuringus CLL3011 jälgimisperioodiga 64kuud

IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooni fikseeritud kestusega ravi ohutust ja efektiivsust varem ravimataKLL-iga patsientidel hinnati täiendavalt ühe IIfaasi mitmekeskuselise 2kohordiga uuringu (PCYC-1142-CA) ühes kohordis. Uuringusse kaasati varem ravimataKLL-iga patsiendid vanuses kuni 70aastat. Uuringusosales323patsienti, kellest 159patsienti kaasati fikseeritud kestusega ravile, mis hõlmas 3tsüklit IMBRUVICA monoravi koos järgneva IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooniga 12tsükli jooksul (kaasa arvatud 5-nädalane annuse tiitrimise skeem). Iga tsükli kestus oli 28päeva. IMBRUVICA’t manustati annuses 420mg ööpäevas. Venetoklaksi manustati üks kord ööpäevas, alustades annusega 20mg ühe nädala jooksul, seejärel 50mg, 100mg ja 200mg, iga annust ühe nädala jooksul, ning seejärel jätkati soovitatava ööpäevase annusega 400mg. Patsiente, kellel kinnitati haiguse progressioon IWCLL kriteeriumite alusel pärast fikseeritud kestusega raviskeemi läbimist, võis edasi ravida IMBRUVICA monoraviga.

Vanuse mediaan oli 60aastat (vahemik 33…71aastat), 67% olid mehed ja 92% europiidsestrassist. Kõigil patsientidel oli ravieelne ECOG sooritusvõime 0(69%) või 1(31%). Algtasemel oli 13% patsientidest del17p, 18%-l del11q, 17% del17p/TP53 mutatsioon, 56% muteerumata IGHV ja 19% komplitseeritud karüotüüp. Ravieelsel tuumori lüüsi sündroomi riski hindamisel oli 21% patsientidest suur kasvajakoormus.

Pärast 3tsüklit IMBRUVICA’gamonoteraapiatsissejuhatava ravina oli suur kasvajakoormus 1% patsientidest. Suurt kasvajakoormust määratleti kui mis tahes lümfisõlm suurusega ≥10cm või mis tahes lümfisõlm suurusega ≥5cm koos lümfotsüütide absoluutarvuga ≥25×109/l.

Uuringu PCYC-1142-CA efektiivsustulemusi jälgimisperioodiga 28kuud hindas sõltumatu järelevalvekomitee vastavaltIWCLL kriteeriumitele, mis on esitatud tabelis14, ning minimaalse jääkhaiguse (MRD) negatiivsuse määrad on esitatud tabelis15.

Tabel14: Efektiivsustulemused uuringusPCYC 1142-CA (fikseeritud kestusega ravi kohort) Tulemusnäitajaa IMBRUVICA + venetoklaks Üldine ravivastuse määr, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2) 95% CI (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) Täieliku ravivastuse määr, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7) 95% CI (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) CR-i kestuse mediaan, kuud (vahemik)d NE (0,03+; 24,9+) NE (0,03+; 24,9+) a Põhineb sõltumatu järelevalvekomiteehinnangul b Üldine ravivastus = CR + CRi + nPR + PR c Hõlmab 3patsienti,kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi) d ‘+’ tähistab tsenseeritud leidu CR=täielik ravivastus; CRi=täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega; nPR=lümfisõlmede osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus; NE=ei ole hinnatav

Tabel15: Minimaalse jääkhaiguse negatiivsuse määrad uuringusPCYC 1142-CA (fikseeritud kestusega ravi kohort) Tulemusnäitaja IMBRUVICA + venetoklaks MRD negatiivsuse määr Luuüdi, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) 95% CI (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Perifeerne veri, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) 95% CI (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) MRD negatiivsuse määr kolm kuud pärast ravi lõpetamist Luuüdi, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) 95% CI (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Perifeerne veri, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) 95% CI (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) MRD-d hinnati perifeerse vere või luuüdi voolutsütomeetrilisel uuringul kesklabori andmete järgi. Negatiivse staatusena määratleti <1 KLL rakku 10000leukotsüüdi kohta (<1×104). CI=usaldusintervall

UuringusPCYC-1142-CA oli üldine ravivastuse määr del17p/TP53 mutatsiooniga patsientidel (n=27) sõltumatu järelevalvekomitee hinnangul 96,3%; täieliku ravivastuse määr oli 55,6% ja täieliku ravivastuse kestuse mediaan ei saabunud (vahemik 4,3…22,6kuud). MRD negatiivsuse määr del17p/TP53 mutatsiooniga patsientidel 3kuud pärast ravi lõpetamist oli luuüdis ja perifeerses veres vastavalt 40,7% ja 59,3%. IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooniga ravitud patsientidel ei teatatud ühestki TLS-i juhust.

KLL patsiendid, kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri Monoravim IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsientidel demonstreeriti ühes mitte-võrdlusuuringus ja ühes randomiseeritud võrdlusuuringus. Avatud mitmekeskuselisse uuringusse (PCYC-1102-CA) kaasati 51retsidiveerunud või refraktaarse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsienti, kes said ravimit 420mgüks kord ööpäevas. IMBRUVICA’t manustati kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Mediaanvanus oli 68aastat (vahemik: 37 kuni 82aastat), mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 80kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 4 (vahemik: 1 kuni 12ravikuuri), sealhulgas

92,2% juhtudest varasem ravi nukleosiidi analoogiga, 98,0% juhtudest varasem ravi rituksimaabiga, 86,3% juhtudest varasem ravi alkülaatoriga, 39,2% juhtudest varasem ravi bendamustiiniga ja 19,6% varasem ravi ofatumumabiga. Ravieelselt oli 39,2% patsientidest haiguse IV staadium Rai järgi, 45,1% juhtudel oli tegemist suurte kasvajamassidega haigusega (≥5cm), 35,3% patsientidest esines17p deletsioon ja 31,4%11q deletsioon.

Üldise ravivastuse määra hindasid uurijad ja sõltumatu järelvalvekomitee vastavalt IWCLL 2008.aasta kriteeriumitele. Ravijärgsel jälgimisperioodil mediaankestusega 16,4kuud oli sõltumatu järelvalvekomitee hinnangul üldine ravivastus, mis saavutati 51retsidiveerunud või refraktaarse haigusega patsiendil, 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), kusjuures kõigil juhtudel oli tegemist osalise ravivastusega (PR). Lümfotsütoosi puhul oli üldine ravivastuse määr, sh PR 70,6%. Mediaanaeg ravivastuseni oli 1,9kuud. Ravivastuse kestus varieerus vahemikus 3,9 kuni 24,2+kuud. Ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud.

Randomiseeritud, mitmekeskuseline, avatud IIIfaasi uuring IMBRUVICA võrdlemiseks ofatumumabiga (PCYC-1112-CA) viidi läbi retsidiveerunud või refraktaarse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsientidega. Patsiendid (n=391) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t annusena 420mg ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või talumatute toksiliste toimete avaldumiseni või ofatumumabi kuni 12annusena (300/2000mg). Ofatumumabirühma randomiseeritud patsientidest viiskümmend seitse patsienti viidi haiguse progresseerumise järgselt üle IMBRUVICA rühma. Mediaanvanus oli 67aastat (vahemik: 30 kuni 88aastat), 68% patsientidest olid meessoost ja 90% europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelselt ECOG sooritusvõime hinne 0 või 1. Mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 91kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 2 (vahemik: 1 kuni 13ravikuuri). Ravieelselt oli 58% patsientidest vähemalt üks kasvajakolle ≥5cm.Kolmekümne kahel protsendil patsientidest esines17p deletsioon(50% patsientidest oli 17p deletsioon/TP53 mutatsioon),24% patsientidest11q deletsioonja 47% patsientidest esines muteerumata IGHV.

Ühe sõltumatu järelvalvekomitee poolt vastavalt IWCLL kriteeriumitele hinnatud progressioonivaba elulemuse osas ilmnes IMBRUVICA rühma patsientidel statistiliselt oluline 78% surma või haiguse progresseerumise riski vähenemine. OS analüüs näitas IMBRUVICA rühma patsientidel statistiliselt olulist 57% surma riski vähenemist. Uuringus PCYC-1112-CA saavutatud efektiivsuse näitajad on esitatud tabelis16.

Tabel16: Efektiivsuse näitajad KLL patsientidel (uuring PCYC-1112-CA) Tulemusnäitaja IMBRUVICA Ofatumumab PFS mediaan Ei saavutatud 8,1kuud OSa HR=0,434 [95%CI: 0,238; 0,789]b ORRd, e(%) 42,6 4,1 ORR, sealhulgas osaline ravivastus koos 62,6 4,1 lümfotsütoosigad (%) HR=riskitiheduste suhe; CI=usaldusintervall; ORR=üldine ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus; PR=osaline ravivastus a Üldise elulemuse mediaani ei saavutatud kummaski ravirühmas. Üldise elulemuse p<0,005. b Ofatumumabi rühma randomiseeritud patsiendid tsenseeriti IMBRUVICAravi alguses, kui see oli asjakohane. c Tundlikkuse analüüs, milles ofatumumabi rühmast üleviidud patsiente ei tsenseeritud IMBRUVICA esimese annuse manustamise päeval. d Sõltumatu järelvalvekomitee (IRC) andmete kohaselt. Ravivastuse kinnitamiseks on nõutavad korduvad KT uuringud. e Saavutati kõik osalised ravivastused; üldise ravivastuse (ORR) korral p<0,0001. Jälgimisaja mediaan uuringus=9kuud Efektiivsus oli kõigis uuritud alarühmades sarnane, sealhulgas patsientidel, kellel esines või ei esinenud eelnevalt määratletud stratifikatsiooni tegur -17p deletsioon (tabel17).

Tabel17: PFS analüüs alarühmades (Uuring PCYC-1112-CA) Kõik uuritavad 391 0,210 (0,143; 0,308) 17p deletsioon Jah 127 0,247 (0,136; 0,450) Ei 264 0,194 (0,117; 0,323) Puriini analoogide suhtes refraktaarne haigus Jah 175 0,178 (0,100; 0,320) Ei 216 0,242 (0,145; 0,404) Vanus <65 152 0,166 (0,088; 0,315) ≥65 239 0,243 (0,149; 0,395) Varasemate ravikuuride arv <3 198 0,189 (0,100; 0,358) ≥3 193 0,212 (0,130; 0,344) Suurte kasvajamassidega haigus (bulky disease) <5cm 163 0,237 (0,127; 0,442) ≥5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311) Riskitiheduste suhte aluseks on mitte-stratifitseeritud analüüs

Kaplani-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta on esitatud joonisel12.

Joonis12: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik (ITT) populatsioon) uuringus PCYC-1112-CA

riski N

65kuud kestnudjälgimisperioodilõppanalüüs Uuringus PCYC-1112-CA esines uuringu mediaanse jälgimisaja 65kuu jooksul uurija poolt hinnatud surma või haiguse progressiooni riski 85% vähenemine IMBRUVICA haru patsientidel. Uurija poolt vastavalt IWCLL kriteeriumitele hinnatud PFS mediaan oli vastavalt 44,1kuud [95% CI (38,47; 56,18)] IMBRUVICA harus ja 8,1kuud [95% CI (7,79; 8,25)] ofatumumabi harus; HR=0,15[95% CI (0,11; 0,20)]. Uuendatud Kaplani-Meieri kõver PFS kohta on esitatud joonisel13. Uurija poolt hinnatud ORR oli IMBRUVICA harus 87,7%, võrreldes 22,4%-ga ofatumumabi harus. Lõppanalüüsi ajal viidi 133(67,9%) uuritavat 196-st, kes algselt olid randomiseeritud ofatumumabi raviharusse,

)%( sumelule abavinooissergorP

ristuvalt üle ibrutiniibi ravile. Uurija poolt hinnatud PFS2 (aeg randomiseerimisest kuni progressioonivaba elulemuse sündmuseni pärast esimest järgnevat kasvajavastast ravi) mediaan oli IWCLL kriteeriumite alusel vastavalt 65,4kuud [95% CI (51,61;ei ole hinnatav)] IMBRUVICA harus ja 38,5kuud [95% CI (19,98;47,24)] ofatumumabi harus; HR=0,54 [95% CI (0,41; 0,71)]. IMBRUVICA harus oli OS mediaan 67,7kuud [95% CI (61,0; ei ole hinnatav)].

Uuringus PCYC-1112-CA oli ibrutiniibi ravitoime samalaadnekõigi kõrge riskiga patsientide lõikes, kellel esines 17p deletsioon/TP53 mutatsioon, 11q deletsioon ja/või muteerumata IGHV.

Joonis13: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1112-CA 65kuud kestnud jälgimisperioodilõppanalüüsis

Kombinatsioonravi IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust varem ravitud KLL-iga patsientidel uuriti veel randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas III faasi uuringus, kus võrreldi IMBRUVICA’t koos rituksimabiga versusplatseebo koos rituksimabiga (uuring CLL3001). Patsiendid (n=578) randomiseeriti 1:1 saama kas 420mg IMBRUVICA’t ööpäevas või platseebot koos rituksimabiga haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kõik patsiendid said rituksimabi maksimaalselt kuus 28-päevast tsüklit. Bendamustiini annus oli 70mg/m2, mida manustati intravenoosselt 30 minuti jooksul 1.tsükli 2. ja 3.päeval ning 2. kuni 6.tsükli 1. ja 2.päeval, kokku kuni 6tsüklit. Rituksimabi manustati annuses 375mg/m2esimese tsükli 1.päeval ja 500mg/m2 2. kuni 6.tsükli 1.päeval. 90patsienti randomiseeriti saama platseebot ja rituksimabi ning pärast haiguse IRC poolt kinnitatud progresseerumist viidi nad üle ravile IMBRUVICA’ga. Vanuse mediaan oli 64aastat (vahemikus 31…86aastat), 66% olid mehed ja 91% olid europiidid. Kõigi patsientide ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Mediaanne aeg diagnoosi saamisest oli 6aastat ja mediaanne eelnevate ravikuuride arv oli 2 (vahemikus 1…11ravikuuri). Algtasemel oli 56% patsientidel vähemalt üks kasvaja suurusega ≥5cm ja 26%-l oli del11q. Progressioonivaba elulemust hindas IRC IWCLL-i kriteeriumite kohaselt. Uuringu CLL3001 efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis18.

Tabel18: KLL patsientide efektiivsuse tulemused (uuring CLL3001) Tulemusnäitaja N=289 N=289 PFSa Mediaan (95% CI), kuudes ORRb% 82,7 67,8 OSc HR=0,628 [95%CI: 0,385; 1,024] CI=usaldusintervall; HR=riskitiheduste suhe; ORR=üldine ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus a IRC hinnatud. b IRC hinnatud, ORR (täielik ravivastus, täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega, nodulaarne osaline ravivastus, osaline ravivastus). c Mediaanne OS,mida ei saavutatud kummaski rühmas. WM Monoravim IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust WM ravis (WM on IgM-sekreteeriv lümfoplasmatsütaarne lümfoom) hinnati ühes avatud mitmekeskuselises üheharulises uuringus 63-l eelnevalt ravi saanud patsiendil. Uuritavate mediaanvanus oli 63aastat (vahemikus 44kuni 86aastat), 76% olid meessoost ja 95% olid europiidsest rassist. Kõigi patsientide ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Diagnoosi saamisest möödunud aja mediaan oli 74kuud ja eelnevate ravikuuride arvu mediaan oli keskmiselt 2 (vahemikus 1kuni 11ravikuuri). Ravieelselt oli seerumi IgM väärtuse mediaan 3,5g/dl ja 60%-l patsientidest oli aneemia (hemoglobiin ≤11g/dl või 6,8mmol/l).

IMBRUVICA’t manustati suukaudselt annuses 420mg üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni. Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine ravivastuse määr (ORR) uuringuarsti hinnangul. ORR ja DOR (ravivastuse kestus) hindamisel lähtuti kriteeriumitest, mis on kehtestatud WM kolmandal rahvusvahelisel seminaril. IMBRUVICA ravivastused on esitatud tabelis19. Tabel19: ORR ja DOR WM patsientidel ORR (%) 87,3 95% CI (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 Ravivastuse mediaankestus (DOR) kuudes (vahemik) NR (0,03+; 18,8+) CI=usaldusintervall; DOR=ravivastuse kestus; NR=ei ole saabunud; MR=minimaalne ravivastus; PR=osaline ravivastus; VGPR=väga hea osaline ravivastus; ORR=MR+PR+VGPR Jälgimisaja mediaan uuringus=14,8kuud

Mediaanaeg ravivastuseni oli 1,0kuud (vahemikus 0,7…13,4kuud). Efektiivsusandmeid hindas ka IRC, kelle hinnangul oli üldine ravivastuse määr (ORR) 83%, kusjuures väga hea osalise ravivastuse (VGPR) määr oli 11% ja osalise ravivastuse (PR) määr oli 51%.

Kombinatsioonravi IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust WM ravis hinnati kaühes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas IIIfaasi uuringus eelnevalt ravimata või eelnevalt ravi saanud WM patsientidel, kus võrreldi IMBRUVICA kombinatsiooni rituksimabiga versusplatseebo kombinatsiooni rituksimabiga (PCYC-1127-CA). Patsiendid (n=150) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t 420mg ööpäevas või platseebot kombinatsioonis rituksimabiga kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuseni. Rituksimabi manustati üks kord nädalas annuses 375mg/m24järjestikuse nädala jooksul (nädalad1...4), millele järgnes teine iganädalase rituksimabi ravikuur 4järjestikusel nädalal (nädalad17...20).

Vanuse mediaan oli 69aastat (vahemik 36...89aastat), 66% olid meessoost ja 79% olid europiidsest rassist. Üheksakümne kolmel protsendil patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0 või1 ning 7% patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor2. Nelikümmend viis protsenti patsientidest ei olnud eelnevalt ravi saanud ja 55% patsientidest olid eelnevalt ravi saanud. Diagnoosi saamisest möödunud aja mediaan oli 52,6kuud (eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid=6,5kuud ja eelnevalt ravi saanud patsiendid=94,3kuud). Eelnevalt ravi saanud patsientide eelmiste ravide arvu mediaan oli2(vahemik 1...6ravi). Ravieelselt oli seerumi IgM mediaanne väärtus 3,2g/dl (vahemik 0,6...8,3g/dl), 63% patsientidest olid aneemilised (hemoglobiin ≤11g/dlvõi 6,8mmol/l) ning MYD88 L265P mutatsioonid esinesid 77% patsientidest, puudusid 13% patsientidest ja 9% patsientidest ei olnud hinnatavad mutatsiooni staatuse suhtes.

Esmases analüüsis (jälgimisperioodi mediaan 26,5kuud) oli IRC poolt hinnatud PFS riskitiheduste suhe 0,20[95%CI(0,11;0,38)].PFS riskitiheduste suhted eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel, eelnevalt ravi saanud patsientidel ja MYD88 L265P mutatsioonidega või ilma nende mutatsioonideta patsientidel olid kooskõlas PFS riskitiheduste suhtega ITT populatsioonis.

3.või 4.astme infusiooniga seotud reaktsioone täheldati 1% patsientidest, kes said ravi IMBRUVICA+rituksimabiga, ning 16% patsientidest, kes said ravi platseebo+rituksimabiga.

Kasvaja läbimurre IgM suurenemise vormis esines 8,0% uuritavatest IMBRUVICA+rituksimabi harus ja 46,7% uuritavatest platseebo+rituksimabi harus.

63kuud kestnud jälgimisperioodi lõppanalüüs Tabelis20on esitatud uuringu PCYC-1127-CA lõppanalüüsi ajal IRC poolt hinnatud efektiivsuse tulemused üldise jälgimisperioodikohta, mis kestis63kuud,jajoonisel14on PFS-i Kaplani-Meieri kõver.PFS-i riskitiheduste suhted eelnevaltravimatapatsientidel(0,31[95%CI(0,14;0,69)]) ja eelnevaltravitudpatsientidel(0,22[95%CI(0,11;0,43)]) olid kooskõlasPFS-i riskitiheduste suhtega ravikavatsuslikuspopulatsioonis.

Tabel20: Efektiivsuse tulemuseduuringus PCYC-1127-CA(lõppanalüüs*) Tulemusnäitaja N=75 N=75 Progressioonivaba elulemusa, b Sündmuste arv (%) 22(29) 50(67)

Mediaan (95% CI), kuudes Ei saavutatud 20,3 (13,0; 27,6) HR (95% CI) 0,25(0,15; 0,42) P-väärtus <0,0001 Aeg järgmise ravini Mediaan (95% CI), kuudes Ei saavutatud 18,1 (11,1; 33,1) HR (95% CI) 0,1 (0,05; 0,21) Parim üldine ravivastus (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Üldine ravivastuse määrc(CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) Üldise ravivastuse mediaanne kestus, Ei saavutatud (2,7; 58,9+) 27,6(1,9; 55,9+) kuudes (vahemik) Ravivastuse määrc, d(CR, VGPR, PR) 57 (76,0) 23 (30,7) (%) Ravivastuse mediaanne kestus, Ei saavutatud (1,9+; 58,9+) Ei saavutatud(4,6; 49,7+) kuudes (vahemik) Hemoglobiini püsiva paranemise 77,3 42,7 määrc, e(%) CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; HR=riskitiheduste suhe; MR=minimaalne ravivastus; PR=osaline ravivastus; R=rituksimab; VGPR=väga hea osaline ravivastus * Uuringu jälgimisperioodi mediaan=49,7kuud. a Hinnatud IRC poolt. b 4aasta PFS-i hinnangud olid IMBRUVICA+Rharus 70,6% [95%CI(58,1;80,0)] ja platseebo+Rharus 25,3% [95%CI(15,3;36,6)] c Ravivastuse määraga seotud p-väärtus oli <0,0001. d Ravivastuse määrad IMBRUVICA+Rharus ja platseebo+Rharus olid vastavalt 76% vs.41% eelnevaltravimata patsientidel ja 76% vs.22% eelnevaltravitudpatsientidel. e Määratletud suurenemisena ≥2g/dl võrreldes ravieelsega, sõltumata ravieelsest väärtusest, või suurenemisena väärtuseni >11g/dl koos paranemisega ≥0,5g/dl, kui ravieelne väärtus oli ≤11g/dl.

Joonis14: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1127-CA(lõppanalüüs)

Lapsed IMBRUVICA ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat retsidiveerunud või refraktaarse küpse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel hinnati kaheosalises mitmekeskuselises avatud IIIfaasi uuringus (LYM3003), kus manustati IMBRUVICA’t kombinatsioonis foonraviks valitudrituksimabi, ifosfamiidi, karboplatiini, etoposiidi ja deksametasooni (RICE) raviskeemiga või rituksimabi, vinkristiini, ifosfamiidi, karboplatiini, idarubitsiini ja deksametasooni (RVICI) raviskeemiga.

Uuringu 1.osas (21patsienti vanuses 3…17aastat) hinnati annust, mida manustada 2.osas (51patsienti vanuses 3…19aastat) (vt lõik5.2).

Uuringu 2.osas randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 saama kas IMBRUVICA’t annuses 440mg/m2 ööpäevas (vanuses kuni 12aastat) või 329mg/m2(12-aastased ja vanemad)koos foonraviga või ainult foonravi kuni 3ravitsükli lõpetamiseni, siirdamiseni, haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuseni. Esmase tulemusnäitaja juhuvaba elulemuse (event-free survival, EFS) puhul paremust ei saavutatud, mis viitab sellele, et ibrutiniibi lisamine RICE või RVICI raviskeemile ei andnud täiendavat kasu (vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ibrutiniib imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja selle T mediaan on 1 kuni 2tundi. Absoluutne biosaadavus oli tühja kõhuga 2,9% (90% CI=2,1...3,9) (n=8) ja kahekordistus toidu juuresolekul. Ibrutiniibi farmakokineetika ei erine oluliselt erinevate B-rakuliste pahaloomuliste protsesside korral. Ibrutiniibi ekspositsioon suureneb annustega kuni 840mg. Tasakaaluseisundi AUC on ilmnenud patsientidel 560mg juures (keskmine ± standardhälve) 953±705ng∙h/ml. Ibrutiniibi manustamine tühja kõhuga andis tulemuseks ligikaudu 60%-lise ekspositsiooni (AUC ) võrreldes manustamisega kas 30minutit enne, 30minutit pärast (täis kõhuga) või 2tundi pärast suure rasvasisaldusega hommikusööki. Ibrutiniibi lahustuvus sõltub pH tasemest, kusjuures lahustuvus on väiksem pH suuremate väärtuste juures. Vabatahtlikel, kellele pärast 40mg omeprasooli võtmist üks kord ööpäevas 5päeva jooksul manustati tühja kõhuga ühekordne annus 560mg ibrutiniibi, olid AUC , AUC ja C geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) võrreldes ainult ibrutiniibi kasutamisega vastavalt 83% (68…102%), 92% (78…110%) ja 38% (26…53%). Jaotumine In vitrotoimus ibrutiniibi pöörduv seondumine inimese plasmavalkudega 97,3% ulatuses ja see ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 50 kuni 1000ng/ml. Näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis (V /F) oli ligikaudu 10000l. d,ss Biotransformatsioon Ibrutiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 kaudu, andes tulemuseks dihüdrodioolmetaboliidi moodustumise, mille BTK vastane inhibeeriv toime on 15korda madalam kui ibrutiniibil. CYP2D6 osalemine ibrutiniibi metabolismis näib olevat minimaalne. Seetõttu ei ole CYP2D6 erinevate genotüüpidega patsientidel vaja rakendada ettevaatusabinõusid.

Eritumine Näiv kliirens (CL/F) oli ligikaudu 1000l/h. Ibrutiniibi poolväärtusaeg on 4 kuni 13tundi. Pärast radioaktiivselt märgistatud [14C]-ibrutiniibi ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuringus osalejatele eritus 90% radioaktiivsest ainest 168tunni jooksul ning suurem osa annusest (80%) väljus väljaheitega ja <10% uriiniga. Ibrutiniib muutumatul kujul moodustas väljaheites ligikaudu1% radioaktiivselt märgistatud ravimist ja uriinis seda ei leidunud. Patsientide erirühmad Eakad Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et vanus ei mõjuta oluliselt ibrutiniibi kliirensit vereringest.

Lapsed Farmakokineetilised andmed näitavad, et ibrutiniibisüsteemne saadavus retsidiveerunud või refraktaarse küpse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga lastel vanuses 12aastat ja vanemad, kellele manustati annus 329mg/m2 ööpäevas, ning lastel vanuses 3…<12aastat, kellele manustati annus 440mg/m2ööpäevas, olid üldiselt samas vahemikus, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kellele manustati annus 560mg ööpäevas.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et sugu ei mõjuta oluliselt ibrutiniibi kliirensit vereringest.

Rass Puuduvad piisavad andmed, mille alusel hinnata rassi võimalikku mõju ibrutiniibi farmakokineetikale.

Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et kehakaal (vahemikus 41...146kg; keskmine [SD]: 83[19kg]) ei omanud ibrutiniibi kliirensile olulist mõju.

Neerukahjustus Ibrutiniibil on minimaalne renaalne kliirens, metaboliitidest eritub uriini kaudu <10% annusest. Neerufunktsiooni häiretega patsientidega ei ole senini spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Raske neerukahjustusega või dialüüsravil patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik4.2).

Maksakahjustus Ibrutiniibi metabolism toimub maksas. Maksakahjustuse uuring viidi läbi mitte-vähihaigetel patsientidel, kellele manustati tühja kõhuga ühekordse annusena 140mg ravimit. Maksa kahjustav mõjuoli isikuti oluliselt varieeruv, kuid kerge (n=6, Childi-Pugh klassA), mõõduka (n=10, Childi-Pugh klassB) ja raske (n=8, Childi-Pugh klassC) maksakahjustuse korral täheldati ibrutiniibi vastavate ekspositsioonide (AUC ) keskmiselt 2,7-, 8,2-ja 9,8-kordset suurenemist. Ibrutiniibi vaba fraktsiooni sisaldus suurenes samuti koos kahjustuse raskusastme suurenemisega -kerge, mõõduka ja raske maksakahjustuse korral vastavalt 3,0%, 3,8% ja 4,8% võrreldes 3,3%-ga selles uuringus osalenud tervete isikute võrdlusrühmas. Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutel on seondumata ibrutiniibi ekspositsiooni (AUC ) vastav suurenemine arvestuslikult 4,1-, 9,8-ja 13-kordne (vt lõik4.2). Samaaegne manustamine koos transporterite substraatide/inhibiitoritega In vitrouuringud on näidanud, et ibrutiniib ei ole P-gp ega teiste peamiste transporterite substraat, välja arvatud OCT2. Dihüdrodioolmetaboliit ja teised metaboliidid on P-gp substraadid. Ibrutiniib on in vitroP-gp ja BCRP inhibiitor (vt lõik4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja koertega tehtud 13-nädalase kestusega uuringutes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. Leiti, et ibrutiniib indutseerib rottidel ja koertel seedetrakti toimeid (pehme väljaheide/kõhulahtisus ja/või põletik) ja lümfotsüütide ammendumist (lymphoid depletion) ning kõrvaltoimeid mitte põhjustav annus (No Observed Adverse Effect Level,NOAEL) oli mõlema liigi puhul 30mg/kg ööpäevas. Vastavalt keskmisele ekspositsioonile (AUC) 560mg ööpäevase kliinilise annusega olid AUC suhtarvud kõrvaltoimeid mitte põhjustava annuse juures isastel ja emastel rottidel vastavalt 2,6 ja 21 ning isastel ja emastel koertel vastavalt 0,4 ja 1,8. Minimaalse kõrvaltoimet põhjustava annuse (Lowest Observed Effect Level,LOEL) marginaalid on koertel 3,6-kordsed (isasloomadel) ja 2,3-kordsed (emasloomadel). Rottidel täheldati ≥100mg/kg annuste kasutamisel isasloomadel pankrease atsinaarsete rakkude mõõdukat atroofiat (mida peeti kõrvaltoimeks) (AUC ekspositsioonimarginaal 2,6-kordne) ja seda ei täheldatud emasloomadel kuni 300mg/kg ööpäevaste annuste kasutamisel (AUC ekspositsioonimarginaal21,3-kordne). Emastel rottidel, kellele manustati ravimit ≥100mg/kg ööpäevase annusena, täheldati trabekulaarse ja kortikaalse luukoe kerget vähenemist (AUC ekspositsioonimarginaal 20,3-kordne). Kõik seedetrakti, lümfoidorganite ja luudega seotud leiud paranesid pärast 6...13nädalat kestnud taastumisperioodi. Pankrease leiud paranesid osaliselt võrreldavate taastumisperioodide jooksul. Juveniilse toksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

Kartsinogeensus/genotoksilisus Ibrutiniib ei olnud kartsinogeenne 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel (Tg.rasH2) suukaudsete annustega kuni 2000mg/kg ööpäevas, ekspositsiooni piiridega, mis vastasid ligikaudu 23-kordsele (mehed) kuni 37-kordsele (naised) ibrutiniibi AUC-le inimestel pärast 560mg ööpäevase annuse kasutamist. Ibrutiniibil ei ilmnenud genotoksilisi omadusi testimisel bakteritel, imetajate rakkudel või hiirtel.

variatsioonidega 14-kordse AUC ekspositsioonimarginaaliga võrreldes AUC-ga, mis saavutati patsientidel 560mg ööpäevase annusega. ≥40mg/kg ööpäevast annust seostati madalama loote massiga (AUC suhtarv ≥5,6 võrreldes patsientide 560mg ööpäevase annusega). Sellest tulenevalt oli kõrvaltoimeid mitte põhjustav annus lootel 10mg/kg ööpäevas (ligikaudu 1,3korda AUC ibrutiniibi 560mg ööpäevase annuse korral) (vt lõik4.6).

Tiinetel küülikutel põhjustasid 15mg/kg ööpäevas ja suuremad ibrutiniibi annused skeleti väärarenguid (sternumi lõhustumine) ning ibrutiniibi annust 45mg/kg ööpäevas seostati implantatasioonijärgsete lootesurmade sagenemisega. Ibrutiniibi annus 15mg/kg ööpäevas (vastab ligikaudu 2-kordsele süsteemsele biosaadavusele (AUC) MRL patsientidel, kellele manustati ibrutiniibi annuses 560mg ööpäevas ja 2,8-kordsele süsteemsele biosaadavusele KLL või WM patsientidel, kellele manustati ibrutiniibi annuses 420mg ööpäevas) põhjustas küülikutel väärarenguid. Seega oli loote NOAEL 5mg/kg ööpäevas (vastab ligikaudu 0,7-kordsele ibrutiniibi AUC-le ööpäevase annuse 560mg kasutamisel) (vt lõik4.6).

Fertiilsus Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimeid fertiilsusele ega reproduktsioonivõimekusele kuni maksimaalse testitud annuseni 100mg/kg ööpäevas (HED16mg/kg ööpäevas).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat (E487)

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171)

Trükitint Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudelid lastekindla polüpropüleenist sulguriga.

Igas karbis on üks pudel, mis sisaldab 90 või 120kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/001 (90kõvakapslit) EU/1/14/945/002 (120kõvakapslit)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. oktoober 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:25. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 140mg ibrutiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 140mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 28mg laktoosmonohüdraati.

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 280mg ibrutiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 280mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 56mg laktoosmonohüdraati.

IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 420mg ibrutiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 420mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 84mg laktoosmonohüdraati.

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 560mg ibrutiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 560mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 112mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett(tablett).

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakasrohelised kuni rohelised ümmargused tabletid (9mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „140“.

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid Lillad ovaalsed tabletid (pikkus 15mm ja laius 7mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „280“.

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased kuni oranžid ovaalsed tabletid (pikkus 19mm ja laius 8,1mm), mille ühel küljel on pimetrükk „ibr“ ja teisel küljel „560“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

IMBRUVICA kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisolooniga (IMBRUVICA+R-CHOP) vaheldumisi R-DHAP (või R-DHAOx) ilma IMBRUVICA’ta, millele järgneb IMBRUVICA monoteraapia,on näidustatud mantelrakulise lümfoomi (MRL) raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole ravi varem saanud ja kellele sobib autoloogne tüvirakkude siirdamine.

IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse MRL raviks täiskasvanutel.

IMBRUVICA monoteraapia võikombinatsioonravi bendamustiini ja rituksimabiga on näidustatud KLL raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri.

IMBRUVICA monoteraapia on näidustatud Waldenströmi makroglobulineemia (WM) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri või esimese valiku ravimina patsientidel, kellele ei sobi kemoimmunoteraapia.IMBRUVICA kombinatsioonis rituksimabiga on näidustatud WM raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi selle ravimpreparaadiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamise kogemustega arst.

Annustamine MRL Ravi MRL-iga täiskasvanud patsientidel, kes ei ole ravi varem saanud

Soovitatav annus varem ravimata MRL-i korral on 560mg ibrutiniibi üks kord ööpäevas (vt tabel1). Tabel1: IMBRUVICA annustamisskeem varem ravimata MRL-i korral Ravi Tsükli Ravi IMBRUVICA number I osa* 1, 3, 5 IMBRUVICA kombinatsioonis R-CHOP-iga§ 1.kuni 19.päeval 2, 4, 6 R-DHAP#§ Ilma IMBRUVICA’ta

KLL ja WM KLL-i ja WM-i korral on soovitatav raviannus nii monoteraapia kui ka kombinatsioonravi korral 420mg üks kord ööpäevas (kombinatsioonraviskeemidekohta vt lõik5.1).

Ravi IMBRUVICA’ga kas ainsa toimeainena või kombinatsioonis CD20-vastase raviga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kuni patsient seda enam ei talu.Kombinatsioonisvenetoklaksiga KLL raviks tulebmanustada ainult IMBRUVICA’t 3tsüklit (1tsükkel on 28päeva), millele järgneb 12tsüklit IMBRUVICA koosvenetoklaksiga. Täielikku teavet venetoklaksi annustamise kohta vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui IMBRUVICA’t manustatakse kombinatsioonis CD20-vastase raviga, on soovitatav manustada IMBRUVICA enne CD20-vastast ravi, kui need ravimid manustatakse samal päeval.

Annuse kohandamised Mõõdukad ja tugevad CYP3A inhibiitorid suurendavad ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõigud4.4 ja4.5).

Kasutamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb ibrutiniibi annust vähendada 280mg-ni üks kord ööpäevas.

Kasutamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb ibrutiniibi annust vähendada 140mg-ni üks kord ööpäevas või katkestada ravikuni 7päevaks.

Ravi IMBRUVICA’ga tuleb katkestada tahes 2.astme südamepuudulikkuse, 3.astme südamearütmiate, mis tahes ≥3.astme mitte-hematoloogilise toksilise toime, koos infektsiooni või palavikuga kulgeva 3. või kõrgema astme neutropeenia või 4.astme hematoloogilise toksilise toime esmakordse avaldumise või süvenemise korral. Kui toksilise toime sümptomid on lahenenud 1.raskusastme või ravieelsele tasemele (taastumine), võib jätkataIMBRUVICA manustamist soovitatavas annuses, nagu on näidatud tabelites allpool.

Allpool on kirjeldatud soovitusi annuste kohandamiseksmitte-kardiaalsete sündmuste puhul:

Sündmused† Toksilise Mantelrakuline Krooniline 3.või 4.astme mitte- hematoloogilised Esmakordne* alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega toksilised toimed 560mg ööpäevas 420mg ööpäevas 3.või 4.astme Teine kord alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega neutropeenia koos 420mg ööpäevas 280mg ööpäevas infektsiooni või palavikuga Kolmas kord alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega 4.astme hematoloogilised Neljas kord lõpetada IMBRUVICA lõpetada IMBRUVICA toksilised toimed manustamine manustamine † Astmete määramisel on aluseksriikliku vähiinstituudi ühtse kõrvaltoimete terminoloogia (National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) kriteeriumid või kroonilise lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töögrupi (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) kriteeriumid hematoloogilise toksilisuse hindamiseks KLL/SLL-i puhul. * Ravi jätkamisel alustada sama või väiksema annusega vastavalt kasu/riski hinnangule. Toksilise toime kordumisel vähendada ööpäevast annust 140mg võrra.

Allpool on kirjeldatud soovitusi annuste kohandamiseks südamepuudulikkuse või südamearütmia puhul:

Sündmused Toksilise toime Mantelrakuline Krooniline 2.astme alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega südamepuudulikkus 420mg ööpäevas 280mg ööpäevas 3.astme alustada uuesti annusega alustada uuesti annusega südamearütmiad 420mg ööpäevas† 280mg ööpäevas† 3.või 4.astme südamepuudulikkus 4.astme südamearütmiad † Enne ravi jätkamist hinnata kasu/riski suhet. Vahelejäänud annus Kui üksannus jääb ettenähtud ajal võtmata, siis tuleb see võtta samal päeval esimesel võimalusel ja järgmisel päeval jätkata tavapärase skeemiga. Patsient ei tohi võtta tablette lisaks, et vahelejäänud annust asendada. Patsientide erirühmad Eakad Eakad (vanuses≥65aastat) ei vaja spetsiifilist annuste kohandamist. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidega ei ole spetsiifilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud. IMBRUVICA kliinilistes uuringutes on ravi saanud kerge või mõõduka neerukahjustusega patsiendid.Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens üle 30ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Tuleb säilitada patsiendi hüdreeritus ning perioodiliselt kontrollida kreatiniini taset seerumis. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens <30ml/min) manustada IMBRUVICA’t ainult juhul, kui kasu ületab riskid ja jälgidapatsienti tähelepanelikult toksilisuse nähtude suhtes. Raske neerukahjustusega või dialüüsravil patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Ibrutiniibi metabolism toimub maksas. Maksakahjustuse uuringu andmed näitasid ibrutiniibi ekspositsiooni suurenemist (vt lõik5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A) on soovitatav annus 280mg ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) on soovitatav annus 140mg ööpäevas. Jälgida patsiente IMBRUVICA toksilisuse sümptomite suhtes ja järgida vastavalt vajadusele annuse muutmise juhiseid. IMBRUVICA’t ei soovitata manustada raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C). Raske südamehaigus Raske kardiovaskulaarse haigusega patsiendid jäeti IMBRUVICA kliinilistest uuringutest välja.

Manustamisviis IMBRUVICA’t tuleb manustada suu kaudu üks kord ööpäevas koos klaasitäie veega, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Tabletid tuleb koos veega tervelt alla neelata ja neid ei tohi purustada ega närida. IMBRUVICA’t ei tohi võtta koos greibimahlaga või pomerantsidega (vt lõik4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine on IMBRUVICA’ga ravi saavatel patsientidel vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksudega seotud sündmused IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud verejooksu sündmustest nii trombotsütopeeniaga kui ka ilma. Nende hulka kuuluvad kerged verejooksu nähud, nagu kontusioon, ninaverejooks ja täppverevalumid ja rasked verejooksu tüsistused, mis mõnikord on lõppenud surmaga, sh seedetrakti verejooks, intrakraniaalne verejooks ja hematuuria.

Varfariini või teisi K-vitamiini antagoniste ei tohi samaaegselt IMBRUVICA’ga manustada.

Tuleb hoiduda teatud toidulisandite kasutamisest, nagu kalaõli ja E-vitamiini preparaadid.

Ravi IMBRUVICA’ga tuleb katkestada 3 kuni 7päevaks enne ja pärast operatsioone, sõltuvalt operatsiooni tüübist ja verejooksu tekkeriskist.

Veritsustega seotud kõrvaltoimete mehhanism ei ole täielikult selge. Kaasasündinud hemorraagilise diateesiga patsiente ei ole uuritud. Leukostaas IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud leukostaasi juhtudest. Tsirkuleerivate lümfotsüütide suur hulk (>400000/mikroliitris) võib riski suurendada. Kaaluda IMBRUVICA manustamise ajutist ärajätmist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Rakendada toetavat ravi, kaasa arvatud vedelikravi ja/või tsütoreduktsioon vastavalt näidustusele.

Põrna rebend IMBRUVICA’ga ravi katkestamise järgselton teatatud põrna rebendi juhtudest. Kui ravi IMBRUVICA’ga katkestatakse või lõpetatakse, tuleb hoolikalt hinnata haiguse staatustja põrna suurust (nt kliiniline läbivaatus, ultraheli). Patsiente, kellel tekib valu vasakulülakõhus või õlavöötme ülemises osas, tuleb hinnata ja kaaluda põrna rebendi diagnoosi.

Infektsioonid IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel täheldati infektsioone (sealhulgas sepsis, neutropeeniline sepsis, bakteriaalsed, viiruslikud või seeninfektsioonid). Mõnedel juhtudel on neid infektsioone seostatud hospitaliseerimise ja surmaga. Fataalse infektsiooniga patsientidel oli enamasti ka neutropeenia. Patsientetuleb hoolikalt jälgida palaviku, maksatalitluse ebanormaalsete analüüsivastuste, neutropeenia ja infektsioonide suhtes ning vajadusel rakendada infektsioonivastast ravi vastavalt

näidustusele. Patsientide puhul, kellel on suurenenud risk oportunistlike infektsioonide tekkeks, kaaluda profülaktikat vastavalt standardravi põhimõtetele.

Maksa kõrvaltoimed IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on esinenud maksatoksilisuse, B-hepatiidi reaktivatsiooni ja E-hepatiidi juhtusid, mis võivad olla kroonilised. IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on esinenud maksapuudulikkust, sh surmaga lõppenud juhud. Enne IMBRUVICA’ga ravi alustamist tuleb hinnata maksafunktsiooni ja kontrollida viirusliku hepatiidi staatust. Ravi ajal tuleb patsiente perioodiliselt jälgida maksafunktsiooni näitajate muutuste suhtes. Kliinilise näidustuse alusel tuleb uurida viiruskoormust ja teha infektsioosse hepatiidi seroloogilised analüüsid vastavalt kohalikule ravijuhendile. Kui patsiendil on diagnoositud maksa kõrvaltoime, tuleb kaaluda konsulteerimist maksahaiguste eriarstiga ravi määramiseks.

Interstitsiaalne kopsuhaigus IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest. Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalse kopsuhaiguse sümptomite suhtes. Sümptomite tekkimisel tuleb ravi IMBRUVICA’ga lõpetada ja interstitsiaalset kopsuhaigust asjakohaselt ravida. Kui sümptomid püsivad, tuleb kaaluda IMBRUVICAravi kasu ja riski suhet ning järgida annuse kohandamise juhiseid. Südamearütmiadja südamepuudulikkus IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on tekkinudsurmaga lõppenud ja tõsiseid südamearütmiaid ning südamepuudulikkust. Patsientidel, kes on kõrges vanuses, kellel on Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoor ≥2 või kaasuv südamehaigus võib olla suurem risk kõrvaltoimete, sh südame äkksurma tekkeks. Teatatud onkodade virvendusarütmia, kodade laperduse,ventrikulaarse tahhüarütmia ja südamepuudulikkuse juhtudest, eriti ägedate infektsioonidega või kardiaalsete riskiteguritega, sh hüpertensiooniga, suhkurtõvegaja varasema südamearütmia anamneesiga patsientidel.

Enne IMBRUVICA’ga ravi alustamist tuleb kliiniliselt hinnata südamehaiguste anamneesi ja südametalitlust. Patsiente tuleb ravi ajalhoolikalt jälgida südametalitlusekliinilise halvenemise nähtude suhtes ning ravida. Tuleb kaaluda kardiovaskulaarsete kaebustega patsientidele näidustatud lisauuringuid(nt EKG, ehhokardiogramm).

Südamehaiguste olulisteriskiteguritega patsientidel tuleb enne IMBRUVICA’ga ravi alustamist hoolikalt hinnata kasu/riski suhet,kaaluda võib alternatiivset ravi.

Ravi ajal IMBRUVICA’gatulebpatsiente jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite osas. Mõnedel nendest juhtudest lahenes või paranes südamepuudulikkus pärast IMBRUVICA ärajätmist või annuse vähendamist.

Tserebrovaskulaarne atakk IMBRUVICA’ga ravitud patsientidelon teatatud tserebrovaskulaarseataki, transitoorse isheemilise atakija isheemilise insuldi juhtudest(sh surmlõppega juhtumid)koos kaasuva kodade virvenduse ja/või hüpertensiooniga või ilma. Nendel juhtudel, kui kirjeldati latentsusperioodi, oli aeg IMBRUVICA’ga ravi alustamisest kuni kesknärvisüsteemi isheemiliste vaskulaarsete haigusseisundite tekkenienamikul juhtudel mitu kuud (üle1kuu 78%-lja üle6kuu 44%-ljuhtumitest), mis rõhutab patsientide regulaarse jälgimise vajadust(vt lõik4.4 „Südamearütmia“ ja „Hüpertensioon“ ning lõik4.8).

Hüpertensioon IMBRUVICA’ga ravi saanud patsientidel on esinenud hüpertensiooni(vt lõik4.8). IMBRUVICA’ga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida vererõhku ning kogu IMBRUVICA’ga ravi kestel tuleb vajadusel alustada või kohandada hüpertensioonivastasteravimite kasutamist. Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos (HLH) IMBRUVICA’ga ravitud patsientidel on teatatud HLH juhtudest (sh surmaga lõppenud juhud). HLH on eluohtlik patoloogilise immuunsuse aktiveerumise sündroom, mida iseloomustavad äärmusliku süsteemse põletiku kliinilised nähud ja sümptomid. HLH-le on iseloomulikud palavik, hepatosplenomegaalia, hüpertriglütserideemia, seerumi kõrge ferritiini tase ja tsütopeeniad. Patsiente tuleb teavitada HLH sümptomitest. Patsiente, kellel ilmnevad patoloogilise immuunsuse aktiveerumise varased ilmingud, tuleb hinnata kohe ja kaaluda HLH diagnoosi.

Ravimite omavahelised koostoimed Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine koos IMBRUVICA’ga võib suurendada ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni ja sellest tulenevalt põhjustada suuremat toksilisuse riski. Teisalt võib CYP3A4 indutseerijate samaaegne manustamine omakorda vähendada IMBRUVICA plasmakontsentratsiooni ning sellest tulenevalt põhjustada toime puudumise riski. Seetõttu tuleb alati kui võimalik hoiduda IMBRUVICA kasutamisest koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega, kaaludes samaaegset kasutamist üksnes juhul kui võimalik kasu kaalub selgelt üles võimalikud riskid. Kui CYP3A inhibiitorit on tingimata vaja kasutada, siis tuleb patsiente hoolikalt jälgida IMBRUVICA toksilisuse nähtude suhtes (vt lõigud4.2 ja 4.5). Kui on vajalik kasutada CYP3A4 indutseerijat, tuleb patsiente hoolikalt jälgida IMBRUVICA toime puudumisele viitavate nähtude suhtes.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad IMBRUVICA võtmise ajal kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (vt lõik4.6).

Teadaolevat toimet omavad abiained Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ibrutiniib metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümi 3A4 (CYP3A4) abil.

CYP3A4 tugevad inhibiitorid CYP3A4 väga tugeva inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine 18-le tervele tühja kõhuga vabatahtlikule suurendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (C ja AUC) vastavalt 29 ja 24 korda. Simulatsioonides, milles kasutati tühja kõhu tingimusi, järeldati, et CYP3A4 tugev inhibiitor klaritromütsiin võib ibrutiniibi AUC-d suurendada 14korda. B-rakulise pahaloomulise kasvajaga patsientidel, kes võtavad IMBRUVICA’t koos toiduga, suurendas CYP3A4 tugeva inhibiitori vorikonasooli samaaegne manustamine C väärtust 6,7korda ja AUC väärtust 5,7korda. CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, klaritromütsiin, telitromütsiin, itrakonasool, nefasodoon, kobitsistaat, vorikonasool ja posakonasool) kasutamisest tuleb hoiduda. Kui kasu kaalub riski üles ja CYP3A4 tugevat inhibiitorit peab tingimata kasutama, siis vähendadaIMBRUVICA annust 140mg-ni inhibiitori kasutamise ajaks või katkestadaajutiselt ravi IMBRUVICA’ga (7päevaks või lühemaks ajaks) Jälgida patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidada kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele (vt lõigud4.2 ja 4.4). CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid B-rakulise pahaloomulise kasvajaga patsientidel, kes võtavad IMBRUVICA’t koos toiduga, suurendas CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegne manustamine C väärtust 3,4korda ja AUC väärtust 3,0korda. Kui on näidustatud kasutada CYP3A4 mõõdukat inhibiitorit (nt flukonasool, erütromütsiin, amprenaviir, aprepitant, atasanaviir, tsiprofloksatsiin, krisotiniib, diltiaseem, fosamprenaviir, imatiniib, verapamiil, amiodaroon ja dronedaroon), siis vähendada IMBRUVICA annust 280mg-ni kogu inhibiitori kasutamise ajaks. Jälgida patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidada kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele (vt lõigud4.2 ja 4.4). CYP3A4 nõrgad inhibiitorid Simulatsioonkatsetes tühja kõhu tingimustes näidati, et CYP3A4 nõrgad inhibiitorid asitromütsiin ja fluvoksamiin võivad suurendada ibrutiniibi AUC-d <2korda. Kombinatsioonis nõrkade inhibiitoritega ei ole annuseid vaja muuta. Jälgida patsienti hoolikalt toksilisuse nähtude suhtes ja pidada kinni soovitustest annuse modifitseerimiseks vastavalt vajadusele. Kaheksale tervele uuritavale manustati samaaegselt greibimahla, mis sisaldab CYP3A4 inhibiitoreid; see suurendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni järgnevalt: C suurenes ligikaudu 4 korda ja AUC 2korda. Greipide ja pomerantside kasutamisest IMBRUVICA ravi ajal peab hoiduma, sest need sisaldavad CYP3A4 mõõdukaid inhibiitoreid (vt lõik4.2).

Ained, mis võivad vähendada ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas IMBRUVICA manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega võib ibrutiniibi kontsentratsiooni plasmas vähendada.

CYP3A4 tugeva indutseerija rifampitsiini samaaegne manustamine 18-le tervele tühja kõhuga vabatahtlikule vähendas ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni (C ja AUC) vastavalt 92 ja 90%. VältidaCYP3A4 tugevate või mõõdukate indutseerijate (nt karbamasepiin, rifampitsiin, fenütoiin) samaaegset kasutamist. IMBRUVICA ravi ajal on naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kasutamine vastunäidustatud, sest see võib ravi efektiivsust vähendada. Kaaluda alternatiivsete ravimite, CYP3A4 nõrgemate indutseerijate kasutamist. Kui kasu kaalub üles riskid ja tugeva või mõõduka CYP3A4 indutseerija kasutamine on hädavajalik, siis jälgida patsienti hoolikalt ravitoime kadumise suhtes (vt lõigud 4.3ja 4.4). Kergete indutseerijate kasutamine IMBRUVICA’ga samaaegselt on lubatud, kuid patsiente tuleb jälgida võimaliku ravitoime kadumise suhtes. Ibrutiniibi lahustuvus sõltub pH tasemest, kusjuures lahustuvus on väiksem pH suuremate väärtuste juures. Vabatahtlikel, kellele pärast 40mg omeprasooli võtmist üks kord ööpäevas 5päeva jooksul manustati tühja kõhuga ühekordne annus 560mg ibrutiniibi, täheldati madalamat C väärtust (vt lõik5.2). Ei ole tõendatud, et madalam C väärtus võiks omada kliinilist tähendust; mao pH-d suurendavaid ravimeid (nt prootonpumba inhibiitorid) on kesksetes kliinilistes uuringutes kasutatud ilma piiranguteta. Ained, mille plasmakontsentratsiooni ibrutiniib mõjutab Ibrutiniib on P-gp ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitorin vitro. Kuna sellise koostoime kohta puuduvad kliinilised andmed, siis ei saa välistada võimalust, et ibrutiniib võib pärast terapeutilise annuse manustamist inhibeerida soole P-gp-d ja BCRP-d. Et minimeerida potentsiaalset koostoimet seedetraktis, tuleb kitsa suukaudse terapeutilise vahemikuga P-gp või BCRP substraate nagu digoksiin või metotreksaat manustada vähemalt 6tundi enne või pärast IMBRUVICA manustamist. Ibrutiniib võib ka inhibeerida BCRP-d maksas ja suurendada nende ravimpreparaatide ekspositsioone, mis alluvad BCRP poolt vahendatud väljavoolule maksas (näiteks rosuvastatiin). Uuringutes ibrutiniib (420mg) koosvenetoklaksiga(400mg) KLL patsientidel täheldati venetoklaksi kontsentratsioonide suurenemist (ligikaudu 1,8korda AUC alusel) võrreldes venetoklaksi monoteraapia andmetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel Loomkatsete põhjal võib IMBRUVICA loodet kahjustada, kui seda manustatakse rasedatele naistele. Naised peavad hoiduma rasestumisest IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised IMBRUVICA võtmise ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama üliefektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus IMBRUVICA’t ei tohi kasutada raseduse ajal. IMBRUVICA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas ibrutiniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavatele lasteleei saa välistada. IMBRUVICAravi ajaks tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus Isastelja emastel rottidel ei täheldatud toimeid fertiilsusele egareproduktsioonivõimekusele kuni maksimaalsete testitud annusteni (100mg/kg ööpäevas, mis vastab inimese ekvivalentsele annusele [Human Equivalent Dose, HED] 16mg/kg ööpäevas) (vt lõik5.3). Puuduvad andmed ibrutiniibi toimete kohta inimese viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

IMBRUVICA mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Mõnedel IMBRUVICA’t võtvatel patsientidel on registreeritud väsimust, pearinglust ja jõuetust. Patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet hinnates tuleb sellega arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kokkuvõte B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate korral Ohutusprofiili aluseks on koondandmed 1981patsiendilt, kes said ravi IMBRUVICA’ga neljasIIfaasi kliinilises uuringus ja kaheksasrandomiseeritud IIIfaasi uuringus ning turuletulekujärgselt. Koondandmed ei hõlma TRIANGLE uuringu tulemusi, mis on esitatud eraldi tabelis3. Kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid said IMBRUVICA’t MRL raviks 560mg üks kord ööpäevas ja KLL või WM raviks 420mg üks kord ööpäevas. Kõik kliinilistes uuringutes osalenud patsiendid said ravi IMBRUVICA’ga kuni haiguse progresseerumiseni või kuni ravim ei olnud enam talutav, välja arvatud IMBRUVICA koosvenetoklaksigauuringud, kus patsientide ravi kestusolifikseeritud (uuringudCLL3011 ja PCYC-1142-CA). Koondandmebaasi läbilõikes oli IMBRUVICA ravi kestuse mediaan 14,7kuud. KLL/SLL ravi kestuse mediaan oli 14,7kuud (kuni 52kuud); MRL puhul 11,7kuud (kuni 28kuud); WM puhul 21,6kuud (kuni 37kuud). Tabel2: Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse järelevalve jooksul B-rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel† Organsüsteemi klass Esinemissage Kõrvaltoimed Kõik Aste Infektsioonid ja Väga sage Pneumoonia*# 12 7 infestatsioonid Ülemiste hingamisteede 21 1

Hea-, pahaloomulised Sage Mittemelanoom nahavähk* 5 1 ja täpsustamata Basaalrakuline kartsinoom 3 <1 kasvajad (sealhulgas Lamerakuline kartsinoom 1 <1 tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Neutropeenia* 39 31 häired Trombotsütopeenia* 29 8 Immuunsüsteemi Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus*,# 2 <1 häired Ainevahetus-ja Sage Hüperurikeemia 9 1 toitumishäired Aeg-ajalt Tuumori lüüsi sündroom 1 1 Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus 12 <1 Silma kahjustused Sage Hägune nägemine 6 0 Südame häired Sage Südamepuudulikkus*, # 2 1 Vaskulaarsed häired Väga sage Hemorraagia*# 35 1 Respiratoorsed, Väga sage Köha* 24 <1 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus 47 4 Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt Maksapuudulikkus*,# <1 <1 häired Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve* 34 3 kahjustused Sage Urtikaaria 1 <1 Lihaste, luustiku ja Väga sage Liigesevalu 24 2 sidekoe kahjustused Lihasspasmid 15 <1

Neerude ja kuseteede Sage Äge neerupuudulikkus# <2 <1 häired Üldised häired ja Väga sage Palavik 19 1 manustamiskoha Perifeersed tursed 16 1 reaktsioonid Uuringud Väga sage Vere kreatiniinisisalduse 10 <1 † Esinemissagedused on ümardatud lähima täisarvuni. * Kaasa arvatud korduvad kõrvaltoimete terminid. ‡ Mõnedel juhtudel koos nägemiskaotusega. # Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. @ Valikuks kasutati alamkategooria mõisteid (LLT, lower level term). Kokkuvõte varem ravimittesaanudMRL-iga patsientidest, kellele sobis autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine (autologous stem cell transplantation, ASCT) Ohutusprofiil põhineb andmetel, mis saadi 265patsiendilt (IMBRUVICA harus), keda raviti IMBRUVICA’ga IIIfaasi uuringus TRIANGLE. Patsiendid said IMBRUVICA’t annuses 560mg üks kord ööpäevas vastavalt TRIANGLE raviskeemile (vt lõik5.1). Ravi kestuse mediaan oli IMBRUVICA harus 28,5kuud. Tabel3: Kõrvaltoimed, millest teatati uuringu TRIANGLE IMBRUVICA harus†

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoimed astmed klass (kõik astmed) (%) Aste ≥3(%) Infektsioonid ja Väga sage Pneumoonia* # 16 9 infestatsioonid Nahainfektsioon* 12 3 Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon 6 <1 Aeg-ajalt Aspergillus’e infektsioonid* 1 <1 Hea-, Sage Mittemelanoom nahavähk* 1 <1 pahaloomulised ja Basaalrakuline kartsinoom 1 <1 täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Väga sage Trombotsütopeenia* 69 61 lümfisüsteemi Neutropeenia* 63 60 häired Febriilne neutropeenia 14 14 Sage Leukotsütoos 3 1 Immuunsüsteemi Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus* 5 1 häired Ainevahetus-ja Sage Hüperurikeemia 8 3 toitumishäired Tuumori lüüsi sündroom* 3 3 Närvisüsteemi Väga sage Perifeerne neuropaatia* 35 3 häired Peavalu 11 1 Sage Pearinglus 6 <1 Aeg-ajalt Transitoorne isheemiline atakk 1 0 Silma kahjustused Aeg-ajalt Hägune nägemine 1 0 Südame häired Sage Kodade fibrillatsioon 10 4 Vaskulaarsed häired Väga sage Hemorraagia* 14 2 Sage Verevalumid* 8 1 Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus 32 4

Sage Düspepsia 8 0 Naha ja Väga sage Lööve* 23 2 nahaaluskoe Sage Erüteem 5 0 kahjustused Küünte murdumine 2 0 Aeg-ajalt Urtikaaria <1 0 Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihaste ja luustiku valu* 19 2 sidekoe kahjustused Sage Lihasspasmid 9 1 Neerude ja Väga sage Äge neerupuudulikkus 11 5 kuseteede häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia 22 2 manustamiskoha Sage Perifeersed tursed 5 0 reaktsioonid Uuringud Väga sage Vere kreatiniinisisalduse 16 1 † Esinemissagedused on ümardatud lähima täisarvuni. * Terminid, mis vajasid rühmitamist. # Sealhulgas surmaga lõppenud juhtumid. Valitudkõrvaltoimete kirjeldus Ravi katkestamine ja annuste vähendamine kõrvaltoimete tõttu 1981-st IMBRUVICA’gaB-rakuliste pahaloomuliste kasvajate vastu ravi saanud patsiendist katkestas ravi peamiselt kõrvaltoimete tõttu 6%. Siia kuuluvad pneumoonia, kodade fibrillatsioon,neutropeenia, lööve, trombotsütopeeniajahemorraagia. Kõrvaltoimeid, mille tõttu oli vajalik annust vähendada, oli ligikaudu 8% patsientidest.IIIfaasi uuringus TRIANGLE, mis hõlmas 265varem ravimittesaanud MRL-iga patsienti, kellele sobis ASCT, lõpetas ravi kõrvaltoimete tõttu 13% IMBRUVICA haru patsientidest. Kõrvaltoimete hulka kuulusid neutropeenia, pneumoonia, kodade fibrillatsioon, äge neerupuudulikkus, kõhulahtisus, lööve ja interstitsiaalne kopsuhaigus. Annuse vähendamiseni viinud kõrvaltoimeid esines ligikaudu 12%-l IMBRUVICA haru patsientidest. Eakad 1981-st IMBRUVICA’ga ravitudpatsiendist 50% olid 65-aastased või vanemad. 3.või kõrgema astme pneumooniat(≥65-aastastest patsientidest 11% ja <65-aastastest patsientidest 4%) ja trombotsütopeeniat (≥65-aastastest patsientidest 11% ja <65-aastastest patsientidest 5%)oli sagedamini IMBRUVICA’ga ravitud eakatel patsientidel. Pikaajaline ohutus Analüüsiti IMBRUVICA pikaajalise ravi ohutusandmeid rohkem kui 5aasta kohta, mis saadi 1284patsiendilt (varem ravi mittesaanud KLL/SLL n=162, retsidiveerunud/refraktaarne KLL/SLL n=646,retsidiveerunud/refraktaarne MRL n=370ja WM n=106). KLL/SLL puhul oli ravi kestuse mediaan 51kuud (vahemik 0,2...98kuud); 70% ja 52% patsientidest said ravi vastavalt rohkem kui 2aastat ja rohkem kui 4aastat. MRL ravi kestuse mediaan oli 11kuud (vahemik 0...87kuud); 31% ja 17% patsientidest said ravi vastavalt rohkem kui 2aastat ja rohkem kui 4aastat. WM ravi kestuse mediaan oli 47kuud(vahemik 0,3…61kuud); 78% ja 46% patsientidest said ravi vastavalt rohkem kui 2aastat ja rohkem kui 4aastat. IMBRUVICA’ga ravitud patsientide üldine teadaolev ohutusprofiil jäi muutumatuks, välja arvatud hüpertensiooni esinemuse suurenemine; uusi ohutusalaseid probleeme ei tuvastatud. 3.või kõrgema astme hüpertensiooni esinemus oli 4% (aasta0...1), 7% (aasta1...2), 9% (aasta2...3), 9% (aasta3...4) ja 9% (aasta4...5);5-aastase perioodi üldine esinemissagedus oli 11%. Lapsed Ohutuse hinnang põhineb IIIfaasi uuringu andmetel, kus retsidiveerunud või refraktaarse küpse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga lastele ja noortele täiskasvanutele (vanuses 3…19aastat)

manustati IMBRUVICA’t kombinatsioonis kas foonraviks valitud rituksimabi, ifosfamiidi, karboplatiini, etoposiidi ja deksametasooni (RICE) raviskeemiga või rituksimabi, vinkristiini, ifosfamiidi, karboplatiini, idarubitsiini ja deksametasooni (RVICI) raviskeemiga või ainult foonravi (vt lõik5.1). Uusi kõrvaltoimeid selles uuringus ei täheldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

IMBRUVICA üleannustamise toimete kohta on vähe andmeid. Ifaasi uuringus, kus patsientidele manustati ravimit kuni 12,5mg/kg ööpäevas (1400mg ööpäevas), ei saavutatud maksimaalset talutavat annust. Ühes eraldi uuringus tekkis ühel tervel isikul, kes sai annuse 1680mg, pöörduv 4.astme maksaensüümide aktiivsuse tõus [aspartaataminotransferaas (ASAT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT)]. IMBRUVICA’l puudub spetsiifiline antidoot. Patsiente, kes võtavad sisse soovitatust suurema annuse, tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada asjakohast toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EL01.

Lümfotsütoos Ravi alguses on ligikaudu kolmel neljandikul IMBRUVICA’ga ravitud lümfotsüütleukeemiaga haigetel täheldatud pöörduvat lümfotsüütide hulga suurenemist (st≥50% suurenemine võrreldes ravieelsega ja absoluuthulk >5000 rakku/mikroliitris), mis on sageli seotud lümfadenopaatia vähenemisega. Seda efekti on täheldatud ka ligikaudu ühel kolmandikul IMBRUVICA’ga ravitud retsidiveerunud võirefraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidest. Selline täheldatud lümfotsütoos on farmakodünaamiline toime ja seda ei tohiks ilma teiste kliiniliste leidudeta pidada haiguse progresseerumiseks. Mõlema haiguse tüübi korral ilmneb lümfotsütoos IMBRUVICAravi esimestel nädalatel (mediaanaeg 1,1nädalat) ja lahenemise mediaanaeg on üldjuhul 8,0nädalat mantelrakulise lümfoomiga patsientidel ja 14nädalat kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsientidel. Mõnedel patsientidel on täheldatud tsirkuleerivate lümfotsüütide hulga ulatuslikku suurenemist (nt >400000 rakku/mikroliitris).

Patsientidel, kes said ravi IMBRUVICA’ga WM-i tõttu, lümfotsütoosi ei täheldatud.

Mõju QT/QTc intervallile ja südame elektrofüsioloogiale Ibrutiniibi mõju QTc intervallile hinnati 20tervel mees-ja naissoost isikul platseebo-ja positiivsete kontrollrühmadega põhjalikus randomiseeritud topeltpimedas QT intervalli uuringus. Ibrutiniibi supraterapeutiline annus 1680mg ei pikendanud QTc intervalli kliiniliselt olulisel määral. Ibrutiniibi ja platseebo algtaseme kohandatud keskmise erinevuse 2-poolse 90% usaldusvahemiku ülempiir oli alla 10ms. Samas uuringus täheldati kontsentratsioonist sõltuvatQTc intervalli lühenemist (-5,3ms [90% CI: -9,4; -1,1] C tasemel 719nanogrammi/ml pärast supraterapeutilise annuse 1680mg manustamist). Kliiniline efektiivsus ja ohutus MRL Kombinatsioonravi MRL-iga patsientidel,kes ei olnud ravi varem saanud ja kellele sobis autoloogne tüvirakkude siirdamine(ASCT)

IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust MRL-iga patsientidel, kes ei olnud ravi varem saanud ja kellele sobis autoloogne tüvirakkude siirdamine, hinnati ühes randomiseeritud IIIfaasi mitmekeskuselises avatud kolmeharulises uuringus (TRIANGLE).UuringusTRIANGLE randomiseeriti 870patsienti suhtega 1:1:1 saama ühte järgmistest ravidest:

IMBRUVICA haru: IMBRUVICA 560mg ööpäevas (1.kuni 19.päev) kombinatsioonis R-CHOP-iga kolme 21-päevase tsükli jooksul (tsüklid1, 3, 5) vaheldumisi kolme 21-päevase R-DHAP tsükliga (tsüklid2,4,6) sissejuhatava ravina, millele järgnes IMBRUVICA 560mg ööpäevas 2aasta jooksul;
IMBRUVICA+ASCT haru: IMBRUVICA 560mg ööpäevas (1.kuni 19.päev) kombinatsioonis R-CHOP-iga kolme 21-päevase tsükli jooksul (tsüklid1, 3, 5) vaheldumisi kolme 21-päevase R-DHAP tsükliga (tsüklid2,4,6) sissejuhatava ravina, millele järgnesid suureannuseline kemoteraapia ja ASCT ning seejärel IMBRUVICA 560mg ööpäevas 2aasta jooksul;
ASCT haru: R-CHOP kolme 21-päevase tsükli jooksul (tsüklid1, 3, 5) vaheldumisi kolme 21-päevase R-DHAP tsükliga (tsüklid2,4,6) sissejuhatava ravina, millele järgnesid suureannuseline kemoteraapia ja ASCT (kontrollharu).

Efektiivsuse analüüsid viidi läbi 809patsiendist koosneva täieliku analüüsivalimi (full analysis set, FAS) populatsiooni alusel, kasutades 3paarikaupa võrdlust 3raviharu vahel: IMBRUVICA + ASCT vs. ASCT; IMBRUVICA vs. ASCT; ning IMBRUVICA+ASCT vs. IMBRUVICA. FAS populatsioon hõlmas patsiente, kes olid andnud selgesõnalise nõusoleku oma andmete lisamiseks vastavalt EL-i üldisele andmekaitsemäärusele või kes olid surnud. Esitatud andmed pärinevad ainult IMBRUVICA (N=265) harust ja ASCT (N=268) harust.

Kõigis kolmes raviharus kasutati sama sissejuhatavat raviskeemi R-CHOP (rituksimab 375mg/m2 0-päeval või 1.päeval, tsüklofosfamiid 750mg/m21.päeval, doksorubitsiin 50mg/m21.päeval, vinkristiin 1,4mg/m2kuni maksimaalselt 2mg 1.päeval ning prednisoon 100mg 1.kuni 5.päeval) vaheldumisi R-DHAP-iga (rituksimab 375mg/m20-päeval või 1.päeval, deksametasoon 40mg 1.kuni 4.päeval, Ara-C 2x 2g/m2iga 12tunni järel 2.päeval, tsisplatiin 100mg/m2(alternatiivina oksaliplatiin 130mg/m²) 1.päevalja G-CSF 5µg/kg alates 6.päevast kuni leukotsüütide normaliseerumiseni). Säilitusravi rituksimabiga oli lubatud kõigis ravirühmades (59,7% IMBRUVICA harus; 62,5% ASCT harus) vastavalt riiklikele ravijuhenditele.

Vanuse mediaan oli 57aastat (vahemik: 27kuni 65aastat), 78% olid mehed, 99% europiidsest rassist. Üheksakümne kaheksal protsendil patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime staatus 0või1.

Ravieelselt oli86%-l Ann Arbori IVstaadiumi haigus ning 57%-l, 28%-l ja 15%-l patsientidest oli vastavalt väike, keskmine ja suur riskiskoor MRL-i rahvusvahelise prognostilise indeksi (MCL International Prognostic Index, MIPI) järgi.11,6%-l patsientidest oli blastoidne või pleomorfne histoloogia. P53 ekspressiooni hinnati 64,6%-l patsientidest; neist patsientidest 14,1%-l oli ekspressioon >50%. Ki-67 proliferatsiooni indeksit hinnati 88,3%-l patsientidest ning neist patsientidest 32,9%-l oli proliferatsiooni indeks >30%.

Kasvaja ravivastust hinnati rahvusvahelise töögrupi (International Working Group, IWG) mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) ülevaadatud kriteeriumite (2007) järgi. Esmane tulemusnäitaja oli ebaõnnestumisteta elulemus (failure-free survival, FFS), mida määratleti ajana alates randomiseerimisest kuni stabiilse haiguseni sissejuhatava kemoimmunoteraapia järel, progresseeruva haiguseni või mis tahes põhjusel surmani, ükskõik milline neist saabus esimesena.

Uuringu TRIANGLE jälgimisaja mediaaniga 54,9kuud efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis4. FFS-i ja OS-i Kaplani-Meieri kõveradon esitatud vastavalt joonistel1 ja2.

Tabel4: Efektiivsuse tulemused varem ravimittesaanudMRL-iga patsientidel (TRIANGLE) (FAS populatsioon) Tulemusnäitaja Ebaõnnestumisteta elulemus± Juhtude arv (%) 61 (22,8%) 87 (32,3%) Stabiilne haigus sissejuhatava ravi lõpus 1 (0,4%) 5 (1,9%) Haiguse progressioon 49 (18,3%) 60 (22,3%) Surmajuhud 11 (4,1%) 22 (8,2%) Mediaan (95% CI), kuud NE (NE; NE) NE (NE; NE) IMBRUVICA vs. ASCT harud HR (98,33% CI) (P-väärtus)* Üldine elulemus§ Surmade arv (%) 33 (12,3%) 60 (22,3%) IMBRUVICA vs. ASCT harud HR (95% CI) (P-väärtus)* Üldine ravivastuse määr(%)§ 258 (96,3%) 248 (92,2%) (95% CI) (93,3%; 98,2%) (88,3%; 95,1%) CR määr(%)§ 180 (67,2%) 174 (64,7%) (95% CI) (61,2%; 72,8%) (58,7%; 70,4%) FFS=ebaõnnestumisteta elulemus; NE=ei ole hinnatav; HR=riskitiheduste suhe (põhineb stratifitseerimata Coxi regressiooni mudelil); RR=suhteline risk; CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; FAS=täielik analüüsivalim. ±FFS-i tulemusi ei ole kontrollitud 1.tüüpi vea suhtes, sest need analüüsid on saadud registreerimise eesmärgil läbi viidud lisaanalüüsidest. *Kahepoolsed p-väärtused on saadud stratifitseerimata logaritmilisest astaktestist; p-väärtusi testiti p<0,0167 alusel. §Esitatud tulemused on saadud kirjeldavast analüüsist.

Joonis1: Euroopa MRL-i võrgustiku poolt hinnatud ebaõnnestumisteta elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus TRIANGLE (FAS populatsioon)*

* I=IMBRUVICA; A=ASCT.

Joonis2: OS-i Kaplani-Meieri kõver§uuringus TRIANGLE (FAS populatsioon)*

*I=IMBRUVICA; A=ASCT. §Esitatud tulemused on saadud kirjeldavast analüüsist.

MRL-iga patsiendid, kes olid saanud vähemalt ühte varasemat ravi Monoteraapia IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud või refraktaarse mantelrakulise lümfoomiga patsientidel hinnati ühes avatud mitmekeskuselises IIfaasi uuringus (PCYC-1104-CA), milles osales 111patsienti. Mediaanvanus oli 68aastat (vahemik: 40 kuni 84aastat, 77% patsientidest olid meessoost ja 92% europiidsest rassist. Patsiendid, kelle sooritusvõime skoor ECOG skaalal oli 3 või suurem, jäeti uuringust välja. Mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 42kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 3 (vahemik: 1 kuni 5ravikuuri), sealhulgas 35% juhtudest eelnes suure ravimiannusega kemoteraapia, 43% juhtudest varasem ravi bortesomiibiga, 24% juhtudest varasem ravi lenalidomiidiga ja 11% juhtudest eelnev autoloogsete või allogeensete tüvirakkude siirdamine. Ravieelselt oli 39% patsientidest suurte kasvajamassidega haigus (ingl. k. bulky disease) (≥5cm), 49% oli kõrge riski skoor lihtsustatud MIPI (Simplified MCL International Prognostic Index) skaalal ja 72% oli sõelumisel kaugelearenenud (väljaspool lümfisõlmi ja/või luuüdi haaratusega) haigus. IMBRUVICA’t manustati suukaudse annusena 560mg üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Kasvaja ravivastust hinnati mitte-Hodgini lümfoomi (NHL) rahvusvahelise töörühma (International Working Group, IWG) korrigeeritud kriteeriumite alusel. Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli uurija poolt hinnatud üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR). IMBRUVICA ravivastused on esitatud tabelis5.

IMBRUVICA efektiivsust ja ohutust näidati ühes randomiseeritud III faasi avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 280 mantelrakulise lümfoomiga patsienti, kes olid varem saanud vähemalt ühte ravi (uuring MCL3001). Patsiendid randomiseeriti1:1 saama kas 560mg IMBRUVICA’t suukaudselt üks kord ööpäevas 21päeva jooksul või 175mg temsiroliimust intravenoosselt 1., 8., 15.päeval esimeses ravitsüklis ning 75mg 1., 8., ja 15.päeval igas järgmises 21-päevases tsüklis. Mõlemas rühmas kestis ravi haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vanuse mediaan oli 68aastat (vahemikus 34…88aastat), 74% olid mehed ja 87% europiidid. Mediaanne aeg diagnoosist oli 43kuud ja mediaanne eelnevate ravikuuride arv oli 2 (vahemikus1…9 ravi), sealhulgas 51% oli eelnevalt saanud suure annusega kemoteraapiat, 18% ravi bortesomiibiga, 5% ravi lenalomiidiga ja 24%-le oli siiratud tüvirakke. Algtasemel oli 53%-l patsientidest ulatuslik haigus (≥5cm), 21% lihtsustatud MIPI järgi suure riskiga, 60% ekstranodaalse haigusega ja 54%-l oli skriinimisel haaratud ka luuüdi. Progressioonivaba elulemust hindas IRC rahvusvahelise töörühma mitte-Hodgkini lümfoomi ülevaadatud kriteeriumite kohaselt. Uuringu MCL3001 efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis6ja Kaplani-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta joonisel3.

Joonis3: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus MCL3001

Ohustatud isikud

Temsiroliimus

KLL KLL patsiendid, kes ei ole eelnevalt ravi saanud Monoravim 65-aastastel ja vanematel ravi mitte saanud KLL patsientidel viidi läbi randomiseeritud mitmekeskuseline avatud IIIfaasi uuring (PCYC-1115-CA), milles võrreldi IMBRUVICA’t ja kloorambutsiili. 65-kuni 70-aastastel patsientidel oli nõutav vähemalt ühe kaasneva haiguse olemasolu, mis välistas võimaluse kasutada esimese rea kemoimmunoteraapiat fludarabiini, tsüklofosfamiidi ja rituksimabiga. Patsiendid (n=269) randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas IMBRUVICA’t annuses 420mg ööpäevas kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilise toime avaldumiseni või kloorambutsiili algannuses 0,5mg/kg iga 28-päevase tsükli 1.ja 15.päeval, maksimaalselt 12tsükli jooksul, kusjuures annust võis patsiendi taluvuse alusel suurendada kuni annuseni 0,8mg/kg. Haiguse progressiooni kinnitumise järgselt võis kloorambutsiiliga ravitud patsiendid üle viia ibrutiniibile. Vanuse mediaan oli 73aastat (vahemik 65kuni 90aastat), 63% olid meessoost ja 91% olid europiidsest rassist. Üheksakümne ühel protsendil patsientidest oli ravieelne sooritusvõime skoor ECOG skaalal 0või1 ja 9%-l oli ECOG sooritusvõime skoor2. Uuringus osales 269patsienti, kellel oli KLL. Ravieelselt oli 45% kaugelearenenud kliinilises staadiumis (RaiIII või IVstaadium), 35%-l patsientidest oli vähemalt üks ≥5cm kasvaja, 39%-l oli ravieelselt aneemia, 23%-oli ravieelselt trombotsütopeenia, 65%-l oli β2 mikroglobuliini tase tõusnud >3500mikrogrammi/l, 47%-l oli CrCL<60ml/min,20%-l patsientidest esines del11q, 6%-l patsientidest esines del17p/kasvajavalk53

% sumelule abavinooissergorP Imbruvica

(TP53) mutatsioon ning 44%-l patsientidest esines muteerumata immunoglobluliini raske ahela varieeruv piirkond (immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV).

Tabel7: Efektiivsustulemused uuringus PCYC-1115-CA Tulemusnäitaja IMBRUVICA Kloorambutsiil PFSa Sündmuste arv (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Mediaan (95% CI), kuudes Ei saabunud 18,9 (14,1; 22,0) HR (95% CI) 0,161 (0,091; 0,283) ORRa(CR +PR) 82,4% 35,3% P-väärtus <0,0001 OSb Surmade arv (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95% CI) 0,163 (0,048; 0,558) CI=usaldusintervall; HR=riskitiheduste suhe; CR=täielik ravivastus; ORR=üldine ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus; PR=osaline ravivastus a Sõltumatu järelevalvekomitee (IRC) hinnangul, jälgimisperioodi mediaan 18,4kuud. b Üldise elulemuse (OS) mediaan ei saabunud kummaski raviharus. OS p<0,005

Joonis4: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA

p<0,0001 riski N kloorambutsiil:

)%( sumelule abavinooissergorp

Joonis5: Kaplani-Meieri kõver OS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA

p=0,001 riski N

kloorambutsiil:

Uuringus PCYC-1115-CA oli ibrutiniibi ravitoime samalaadnekõrge riskiga patsientidel, kellel esines del17p/TP53 mutatsioon, del11q ja/või muteerumata IGHV.

Lõppanalüüs jälgimisperioodi mediaaniga>9aastat (115kuud) Uuringus PCYC-1115-CA ja selle jätku-uuringus jälgimisperioodi mediaaniga 115kuud täheldati IMBRUVICA haru patsientidel uurija poolt hinnatud surma või progressiooni riski vähenemist85% võrra. Uurija poolt hinnatud PFS-i mediaan oli IMBRUVICA harus 107kuud ja kloorambutsiili harus 15kuud(HR=0,155 [95% CI (0,110; 0,220)]. Joonisel6on uuendatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver. ORR-i paranemine püsis ibrutiniibi harus (91,2%) erinevalt kloorambutsiili harust (36,8%). Täieliku ravivastuse määr (CR ja CRi) suurenes IMBRUVICA harus11%-lt esmase analüüsi ajal 36%-ni uuringu lõppemisel. Kaplani-Meieri OS-i hetkehinnang 108.kuul oli IMBRUVICA harus 68,0%.

)%( sumelule enidlü

Joonis6: PFS-i Kaplani-Meieri kõver(ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1115-CA jälgimisperioodiga 115kuud

Kombinatsioonravi IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravimataKLL/VLL (krooniline lümfotsüütleukeemia/väikerakuline lümfotsütaarne lümfoom) patsientidel hinnati ka ühes randomiseeritud mitmekeskuselises avatud IIIfaasi uuringus (PCYC-1130-CA), kus kasutati IMBRUVICA’t kombinatsioonis obinutuzumabiga versuskloorambutsiili kombinatsioonis obinutuzumabiga. Uuringusse kaasati patsiendid, kes oli 65-aastased või vanemad või <65-aastased koos kaasnevate haigustega, vähenenud neerufunktsiooniga, mida mõõdeti kreatiniinikliirensi väärtusega <70ml/min, või kellel esines del17p/TP53mutatsioon. Patsiendid (n=229) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t 420mg ööpäevas kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuseni,või kloorambutsiili annuses 0,5mg/kg iga 28-päevase tsükli 1.ja 15.päeval 6tsükli jooksul. Mõlemas harus said patsiendid 1000mg obinutuzumabi esimese tsükli päevadel1, 8 ja15 ning seejärel 5järgneva tsükli esimesel päeval (kokku 6tsüklit, iga tsükli pikkus 28päeva). Obinutuzumabi esimene annus jagati 1.päeva (100mg) ja 2.päeva (900mg) vahel.

Vanuse mediaan oli 71aastat (vahemik 40...87aastat), 64% olid meessoost ja 96% olid europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor0 (48%) või1...2 (52%). Ravieelselt oli 52% kaugelearenenud kliinilises staadiumis (Rai III või IVstaadium), 32%-l patsientidest oli suurte kasvajamassidega haigus (≥5cm), 44%-l oli ravieelselt aneemia, 22%-l oli ravieelselt trombotsütopeenia, 28%-l oli CrCL <60ml/min ning mediaanne kumulatiivne haiguse hindamise skoor eakatel (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) oli4 (vahemik 0...12). Ravieelselt oli 65%-l KLL/VLL patsientidest kõrge riski tegureid (del17p/TP53 mutatsioon [18%], del11q [15%] või muteerumata IGHV [54%]).

IRC poolt vastavalt IWCLL kriteeriumitele hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) näitas surma või haiguse progressiooni riski 77% statistiliselt olulist vähenemist IMBRUVICA harus. Uuringu mediaanse jälgimisaja 31kuu jooksul ei saavutatudPFS mediaani IMBRUVICA+obinutuzumabi harus ja see oli 19kuud kloorambutsiili+obinutuzumabi harus. Uuringu PCYC-1130-CA efektiivsuse näitajad on esitatud tabelis8ja Kaplani-Meieri kõver PFS kohta on joonisel7.

Tabel8: Efektiivsuse näitajad uuringus PCYC-1130-CA Tulemusnäitaja N=113 N=116 Progressioonivaba elulemusa Sündmuste arv (%) 24 (21,2) 74 (63,8)

Mediaan (95% CI), Ei saavutatud 19,0 (15,1; 22,1) kuudes HR (95% CI) 0,23 (0,15; 0,37) Üldineravivastuse 88,5 73,3 määra(%) CRb 19,5 7,8 PRc 69,0 65,5 CI=usaldusintervall; HR=riskitiheduste suhe; CR=täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus. a IRC poolt hinnatud. b Hõlmab 1patsienti IMBRUVICA+obinutuzumabi harus, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi). c PR=PR+nPR. Joonis7: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC- 1130-CA

Tabel9: PFS alarühma analüüs (uuring PCYC-1130-CA) Kõik uuritavad 229 0,231 0,145; 0,367 Kõrge risk (del17p/TP53/del11q/muteerumata IGHV) Jah 148 0,154 0,087; 0,270 Ei 81 0,521 0,221; 1,231

IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravimata KLL-i või VLL-iga patsientidel hinnati veel ühes randomiseeritud mitmekeskuselises avatud IIIfaasi uuringus (E1912), kus võrreldi IMBRUVICA’t kombinatsioonis rituksimabiga (IR) ja standardset kemoimmunoteraapiat fludarabiini, tsüklofosfamiidi ja rituksimabiga (FCR). Uuringusse kaasati eelnevalt ravimataKLL-i või VLL-iga patsiendid, kes olid 70-aastased või nooremad. Uuringust välistati del17p-ga patsiendid. Patsiendid (n=529) randomiseeriti suhtega 2:1 saama kas IR või FCR. IMBRUVICA’t manustati annuses 420mg ööpäevas kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatutoksilisuseni. Fludarabiini manustati annuses 25mg/m2ja tsüklofosfamiidi manustati annuses 250mg/m2, mõlemat 1.kuni 6.tsükli päevadel 1, 2 ja3. Rituksimabi manustamist alustati IR harus 2.tsüklis ja FCR harus 1.tsüklis. Seda manustatiannuses 50mg/m2esimese tsükli 1.päeval, 325mg/m2esimese tsükli 2.päeval ja 500mg/m2järgneva5tsükli 1.päevadel, kokku 6tsüklit. Iga tsükli pikkus oli 28päeva.

Vanuse mediaan oli 58aastat (vahemik 28...70aastat), 67% olid mehed ja 90% europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelne ECOG sooritusvõime staatus 0 või 1 (98%) või 2 (2%). Ravieelselt oli 43%-l patsientidest Rai III või IVstaadium ning 59%-l patsientidest oli KLL/VLL koos kõrgriskiteguritega (TP53 mutatsioon [6%], del11q [22%] või muteerumata IGHV [53%]).

Uuringu E1912 efektiivsustulemused jälgimisperioodi mediaaniga 37kuud on esitatud tabelis10. Kaplani-Meieri kõverad PFS kohta, hinnatuna IWCLL kriteeriumite järgi, ja OS kohta on esitatud vastavalt joonistel8ja9.

Tabel10: Efektiivsustulemused uuringusE1912 Tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv (%) 41 (12) 44 (25) Haiguse progressioon 39 38 Surmade arv 2 6 Mediaan (95% CI), kuud NE (49,4; NE) NE (47,1; NE) HR (95% CI) 0,34 (0,22; 0,52) P-väärtusa <0,0001 Üldine elulemus Surmade arv (%) 4 (1) 10 (6) HR (95% CI) 0,17 (0,05; 0,54) P-väärtusa 0,0007 Üldine ravivastuse määrb(%) 96,9 85,7 a P-väärtus mittestratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. b Uurija hinnangul. HR = riskitiheduste suhe; NE = ei ole hinnatav Joonis8: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringusE1912

Ibrutiniibi ravitoime oli samalaadne kõigi kõrge riskiga KLL/VLL populatsioonide lõikes (TP53 mutatsioon, del11q või muteerumata IGHV), PFS riskitiheduste suhtega (HR) 0,23 [95%CI (0,13; 0,40)], p<0,0001, nagu näidatud tabelis11. 3-aastase PFS määra hinnangud kõrge riskiga KLL/VLL populatsioonisolidIR ja FCR harudes vastavalt 90,4% [95% CI (85,4; 93,7)] ja 60,3% [95% CI (46,2; 71,8)].

Tabel11: PFS alarühma analüüs (uuringE1912)

Kõik uuritavad 529 0,340 0,222; 0,522 Kõrge risk (TP53/del11q/muteerumata IGHV) Jah 313 0,231 0,132; 0,404 Ei 216 0,568 0,292; 1,105 del11q Jah 117 0,199 0,088; 0,453 Ei 410 0,433 0,260; 0,722 Muteerumata IGHV Jah 281 0,233 0,129; 0,421 Ei 112 0,741 0,276; 1,993 Suurte kasvajamassidega haigus <5cm 316 0,393 0,217; 0,711 ≥5cm 194 0,257 0,134; 0,494 Rai staadium 0/I/II 301 0,398 0,224; 0,708 III/IV 228 0,281 0,148; 0,534 ECOG 0 335 0,242 0,138; 0,422 1-2 194 0,551 0,271; 1,118 Riskitiheduste suhe mittestratifitseeritud analüüsist Joonis9: Kaplani-Meieri kõver OSkohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringusE1912

Fikseeritud kestusega kombinatsioonravi IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooni versuskloorambutsiili ja obinutuzumabi kombinatsiooni fikseeritud kestusega ravi ohutust ja efektiivsust varem ravimata KLL-iga patsientidel hinnati ühes randomiseeritud avatud IIIfaasi uuringus (CLL3011). Uuringusse kaasati varem ravimata KLL-iga patsiendid vanuses 65aastat või vanemad ning täiskasvanud patsiendid vanuses <65aastat, kelle CIRS skoor oli >6 või CrCL ≥30…<70ml/min. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid del17p või teadaolevad TP53 mutatsioonid. Patsiendid (n=211) randomiseeriti 1:1 saama kas

IMBRUVICA’t kombinatsioonis venetoklaksiga või kloorambutsiili kombinatsioonis obinutuzumabiga. IMBRUVICA koosvenetoklaksigaharu patsientidele manustati ainult IMBRUVICA’t 3tsükli jooksul ja seejärel 12tsükli jooksul IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooni (sh 5-nädalane annuse tiitrimise skeem). Iga tsükkel kestis 28päeva. IMBRUVICA’t manustati annuses 420mg ööpäevas. Venetoklaksi manustati üks kord ööpäevas, alustades annusega 20mg ühe nädala jooksul, seejärel 50mg, 100mg ja 200mg, iga annust ühe nädala jooksul, ning seejärel jätkati soovitatava ööpäevase annusega 400mg. Kloorambutsiil koosobinutuzumabi harusse randomiseeritud patsiendid said ravi 6tsükli jooksul. Obinutuzumabi manustati annuses 1000mg 1.tsükli 1., 8. ja 15.päeval. 2.-st 6.tsüklinimanustati 1000mg obinutuzumabi tsükli 1.päeval. Kloorambutsiili manustati annuses 0,5mg/kg kehakaalu kohta 1. kuni 6.tsükli 1.ja 15.päeval. Patsiente, kellel kinnitati haiguse progressioonIWCLL kriteeriumite alusel pärast ükskõik kumma fikseeritud kestusega raviskeemi läbimist, võis ravida IMBRUVICA monoteraapiaga.

Ravieelsel tuumori lüüsi sündroomi riski hindamisel oli 25% patsientidest suur kasvajakoormus. Pärast3tsüklitIMBRUVICA’gamonoteraapiatsissejuhatava ravina oli suur kasvajakoormus 2% patsientidest. Suurt kasvajakoormust määratleti kui mis tahes lümfisõlm suurusega ≥10cm või mis tahes lümfisõlm suurusega ≥5cm koos lümfotsüütide absoluutarvuga ≥25×109/l.

Uuringu CLL3011 efektiivsustulemusi jälgimisperioodi mediaaniga 28kuud hindas sõltumatu järelevalvekomitee vastavaltIWCLL kriteeriumitele, mis on esitatud tabelis12; PFS-i Kaplani-Meieri kõver on kujutatud joonisel10ning minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) negatiivsuse määrad on esitatud tabelis13.

Tabel12: Efektiivsustulemused uuringusCLL3011 Tulemusnäitajaa IMBRUVICA + venetoklaks kloorambutsiil + Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Mediaan (95% CI), kuud NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95% CI) 0,22 (0,13; 0,36) P-väärtusb <0,0001 Täieliku ravivastuse määr(%)c 38,7 11,4 95% CI (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) P-väärtusd <0,0001 Üldine ravivastuse määr (%)e 86,8 84,8 95% CI (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) a Põhineb sõltumatu järelevalvekomitee hinnangul b P-väärtus on saadud stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist c Hõlmab 3patsienti IMBRUVICA + venetoklaksi harust, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi) d P-väärtuson saadud Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut testist e Üldine ravivastus = CR+CRi+nPR+PR CR=täielik ravivastus; CRi=täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega; HR=riskitiheduste suhe; NE=ei ole hinnatav; nPR=lümfisõlmede osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus

Joonis10: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ITT populatsioonis) KLL-iga patsientidel uuringusCLL3011

IMBRUVICA koosvenetoklaksigaravitoime oli kõrgriski KLL-i populatsioonis (TP53 mutatsioon, del11q või muteerumata IGHV) ühtlane, PFS-i HR-iga 0,23 [95% CI(0,13;0,41)].

Üldise elulemuse andmed ei ole valmis. Jälgimisperioodil mediaaniga 28kuud ei olnudolulisi erinevusi ravirühmade vahel, kokku oli 23surmajuhtu: 11(10,4%) IMBRUVICA koosvenetoklaksiga harus ja 12(11,4%) kloorambutsiilkoosobinutuzumabigaharus, OS-i HR-iga 1,048 [95% CI (0,454; 2,419)]. Pärast 6kuud kestnud täiendavat jälgimisperioodi teatati IMBRUVICA koosvenetoklaksiga ja kloorambutsiilkoosobinutuzumabigaharudesvastavalt11(10,4%) ja 16(15,2%) surmast, OS-i HR-iga hinnanguliselt 0,760 [95% CI (0,352; 1,642]).

95% CI (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) MRD negatiivsuse määr kolm kuud pärast ravi lõpetamist Luuüdi, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95% CI (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Perifeerne veri, n (%) 95% CI (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) P-väärtused on saadud Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut testist. MRD põhianalüüsiks oli MRD negatiivsuse määra P-väärtus luuüdi NGS uuringus. a Põhineb läviväärtusel10-4järgmise põlvkonna sekveneerimise uuringus (clonoSEQ) b MRD-d hinnati perifeerse vere või luuüdi voolutsütomeetrilisel uuringul kesklabori andmete järgi. Negatiivse staatusena määratleti <1 KLL rakku 10000leukotsüüdi kohta (<1×104). CI=usaldusintervall; NGS=järgmise põlvkonna sekveneerimine Kaksteist kuud pärast ravi lõpetamist olid MRD negatiivsuse määrad perifeerses veres 49,1% (52/106) NGS meetodil ja 54,7% (58/106) voolutsütomeetrilisel uuringul patsientidel, kes said ravi IMBRUVICA koosvenetoklaksiga, ning vastaval ajahetkel 12,4% (13/105) NGS meetodil ja 16,2% (17/105) voolutsütomeetrilisel uuringul patsientidel, kes said ravi kloorambutsiil koos obinutuzumabiga. TLS-ist teatati 6patsiendil, kes said ravi kloorambutsiilkoosobinutuzumabiga, ning TLS-ist ei teatatud IMBRUVICA’t kombinatsioonis venetoklaksiga saanute rühmas.

Jälgimisperioodi mediaan 64kuud Uuringus CLL3011 jälgimisperioodi mediaaniga 64,0kuud täheldati IMBRUVICA haru patsientidel uurija poolt hinnatud surma või progressiooni riski vähenemist 73%võrra. PFS-iriskitiheduste suhe oli 0,267[95% CI (0,182; 0,393), nominaalne p<0,0001, Itüüpi viga ei kontrollitud]. IMBRUVICA pluss venetoklaksi harus oli 20surmajuhtu (18,9%) jakloorambutsiili pluss obinutuzumabi harus oli 40surmajuhtu (38,1%), mis vastab riskitiheduste suhtele 0,462 (95%CI: 0,269; 0,791, nominaalne p=0,0039, Itüüpi viga ei kontrollitud). IMBRUVICA pluss venetoklaksi harus mediaanaega järgmise ravini ei saavutatudja kloorambutsiili pluss obinutuzumabi harusoli see 65kuud(HR=0,233; 95% CI: 0,130; 0,416): järgmist vähivastast ravi alustas IMBRUVICA pluss venetoklaksi harus 15,1% ning kloorambutsiili pluss obinutuzumabi harus 43,8%uuritavatest.

Joonisel11on kujutatud OS-i Kaplani-Meieri kõver.

Joonis11: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ITT populatsioonis) KLL/SLL-iga patsientidel uuringus CLL3011 jälgimisperioodiga 64kuud

IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooni fikseeritud kestusega ravi ohutust ja efektiivsust varem ravimata KLL-iga patsientidel hinnati täiendavalt ühe IIfaasi mitmekeskuselise 2kohordiga uuringu (PCYC-1142-CA) ühes kohordis. Uuringusse kaasati varem ravimata KLL-iga patsiendid vanuses kuni 70aastat. Uuringus osales 323patsienti, kellest 159patsienti kaasati fikseeritud kestusega ravile, mis hõlmas 3tsüklit IMBRUVICA monoravi koos järgneva IMBRUVICA ja venetoklaksi kombinatsiooniga 12tsükli jooksul (kaasa arvatud 5-nädalane annuse tiitrimise skeem). Iga tsükli kestus oli 28päeva. IMBRUVICA’t manustati annuses 420mg ööpäevas. Venetoklaksi manustati üks kord ööpäevas, alustades annusega 20mg ühe nädala jooksul, seejärel 50mg, 100mg ja 200mg, iga annust ühe nädala jooksul, ning seejärel jätkati soovitatava ööpäevase annusega 400mg. Patsiente, kellel kinnitati haiguse progressioon IWCLL kriteeriumite alusel pärast fikseeritud kestusega raviskeemi läbimist, võis edasi ravida IMBRUVICA monoraviga.

Vanuse mediaan oli 60aastat (vahemik 33…71aastat), 67% olid mehed ja 92% europiidsestrassist. Kõigil patsientidel oli ravieelne ECOG sooritusvõime 0(69%) või 1(31%). Algtasemel oli 13% patsientidest del17p, 18% del11q, 17%-l del17p/TP53 mutatsioon, 56% muteerumata IGHV ja 19% komplitseeritud karüotüüp. Ravieelsel tuumori lüüsi sündroomi riski hindamisel oli 21% patsientidest suur kasvajakoormus.

Tabel14: Efektiivsustulemused uuringusPCYC 1142-CA (fikseeritud kestusega ravi kohort) Tulemusnäitajaa IMBRUVICA + venetoklaks Üldine ravivastuse määr, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2) 95% CI (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) Täieliku ravivastuse määr, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7) 95% CI (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) CR-i kestuse mediaan, kuud (vahemik)d NE (0,03+; 24,9+) NE (0,03+; 24,9+) a Põhineb sõltumatu järelevalvekomiteehinnangul b Üldine ravivastus = CR + CRi + nPR + PR c Hõlmab 3patsienti, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi) d ‘+’ tähistab tsenseeritud leidu CR=täielik ravivastus; CRi=täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega; nPR=lümfisõlmede osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus; NE=ei ole hinnatav

KLL patsiendid, kes on saanud eelnevalt vähemalt ühe ravikuuri Monoravim IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsientidel demonstreeriti ühes mitte-võrdlusuuringus ja ühes randomiseeritud võrdlusuuringus. Avatud mitmekeskuselisse uuringusse (PCYC-1102-CA) kaasati 51retsidiveerunud või refraktaarse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsienti, kes said ravimit 420mg üks kord ööpäevas. IMBRUVICA’t manustati kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatute toksiliste toimete avaldumiseni. Mediaanvanus oli 68aastat (vahemik: 37 kuni 82aastat), mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 80kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 4 (vahemik: 1 kuni 12ravikuuri), sealhulgas

92,2% juhtudest varasem ravi nukleosiidi analoogiga, 98,0% juhtudest varasem ravi rituksimaabiga, 86,3% juhtudest varasem ravi alkülaatoriga, 39,2% juhtudest varasem ravi bendamustiinigaja 19,6% varasem ravi ofatumumabiga. Ravieelselt oli 39,2% patsientidest haiguse IV staadium Rai järgi, 45,1% juhtudel oli tegemist suurte kasvajamassidega haigusega (≥5cm), 35,3% patsientidest esines17p deletsioon ja 31,4%11q deletsioon.

Randomiseeritud, mitmekeskuseline, avatud IIIfaasi uuring IMBRUVICA võrdlemiseks ofatumumabiga (PCYC-1112-CA) viidi läbi retsidiveerunud või refraktaarse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga patsientidega. Patsiendid (n=391) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t annusena 420mg ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või talumatute toksiliste toimete avaldumiseni või ofatumumabi kuni 12annusena (300/2000mg). Ofatumumabi rühma randomiseeritud patsientidest viiskümmend seitse patsienti viidi haiguse progresseerumise järgselt üle IMBRUVICA rühma. Mediaanvanus oli 67aastat (vahemik: 30 kuni 88aastat), 68% patsientidest olid meessoost ja 90% europiidsest rassist. Kõigil patsientidel oli ravieelselt ECOG sooritusvõime hinne 0 või 1. Mediaanajavahemik alates diagnoosimisest oli 91kuud ja varasemate ravikuuride arvu mediaan oli 2 (vahemik: 1 kuni 13ravikuuri). Ravieelselt oli 58% patsientidest vähemalt üks kasvajakolle ≥5cm. Kolmekümne kahel protsendil patsientidest esines17p deletsioon(50% patsientidest oli 17p deletsioon/TP53 mutatsioon),24% patsientidest11q deletsioonja 47% patsientidest esines muteerumata IGHV.

Ühe sõltumatu järelvalvekomitee poolt vastavalt IWCLLkriteeriumitele hinnatud progressioonivaba elulemuse osas ilmnes IMBRUVICA rühma patsientidel statistiliselt oluline 78% surma või haiguse progresseerumise riski vähenemine. OS analüüs näitas IMBRUVICA rühma patsientidel statistiliselt olulist 57% surma riski vähenemist. Uuringus PCYC-1112-CA saavutatud efektiivsuse näitajad on esitatud tabelis16.

Tabel16: Efektiivsuse näitajad KLL patsientidel (uuring PCYC-1112-CA) Tulemusnäitaja IMBRUVICA Ofatumumab PFS mediaan Ei saavutatud 8,1kuud OSa HR=0,434 [95%CI: 0,238; 0,789]b ORRd, e(%) 42,6 4,1 ORR, sealhulgas osaline ravivastus koos 62,6 4,1 lümfotsütoosigad (%) HR=riskitiheduste suhe; CI=usaldusintervall; ORR=üldine ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus; PR=osaline ravivastus a Üldise elulemuse mediaani ei saavutatud kummaski ravirühmas. Üldise elulemuse p<0,005. b Ofatumumabi rühma randomiseeritud patsiendid tsenseeriti IMBRUVICAravi alguses, kui see oli asjakohane. c Tundlikkuse analüüs, milles ofatumumabi rühmast üleviidud patsiente ei tsenseeritud IMBRUVICA esimese annuse manustamise päeval. d Sõltumatu järelvalvekomitee (IRC) andmete kohaselt. Ravivastusekinnitamiseks on nõutavad korduvad KT uuringud. e Saavutati kõik osalised ravivastused; üldise ravivastuse (ORR) korral p<0,0001. Jälgimisaja mediaan uuringus=9kuud Efektiivsus oli kõigis uuritud alarühmades sarnane, sealhulgas patsientidel, kellel esines või ei esinenud eelnevalt määratletud stratifikatsiooni tegur -17p deletsioon (tabel17).

Kaplani-Meieri kõver progressioonivaba elulemuse kohta on esitatud joonisel12.

Joonis12: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik (ITT) populatsioon) uuringus PCYC-1112-CA

riski N

)%( sumelule abavinooissergorP

ristuvalt üle ibrutiniibi ravile.Uurija poolt hinnatud PFS2 (aeg randomiseerimisest kuni progressioonivaba elulemuse sündmuseni pärast esimest järgnevat kasvajavastast ravi) mediaan oli IWCLL kriteeriumite alusel vastavalt 65,4kuud [95% CI (51,61; ei ole hinnatav)] IMBRUVICA harus ja 38,5kuud [95% CI (19,98; 47,24)] ofatumumabi harus; HR=0,54 [95% CI (0,41; 0,71)]. IMBRUVICA harus oli OS mediaan 67,7kuud [95% CI (61,0; ei ole hinnatav)].

Uuringus PCYC-1112-CA oli ibrutiniibi ravitoime samalaadnekõigi kõrge riskiga patsientide lõikes, kellel esines 17p deletsioon/TP53 mutatsioon, 11q deletsioon ja/või muteerumata IGHV.

Joonis13: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1112-CA 65kuud kestnud jälgimisperioodilõppanalüüsis

Tabel18: KLL patsientide efektiivsuse tulemused (uuring CLL3001) Tulemusnäitaja N=289 N=289 PFSa Mediaan (95% CI), kuudes ORRb% 82,7 67,8 OSc HR=0,628 [95%CI: 0,385; 1,024] CI=usaldusintervall; HR=riskitiheduste suhe; ORR=üldine ravivastuse määr; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus a IRC hinnatud. b IRC hinnatud, ORR (täielik ravivastus, täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega, nodulaarne osaline ravivastus, osaline ravivastus). c Mediaanne OS, mida ei saavutatud kummaski rühmas. WM Monoravim IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust WM ravis (WM on IgM-sekreteeriv lümfoplasmatsütaarne lümfoom) hinnati ühes avatud mitmekeskuselises üheharulises uuringus 63-l eelnevalt ravi saanud patsiendil. Uuritavate mediaanvanus oli 63aastat (vahemikus 44kuni 86aastat), 76% olid meessoost ja 95% olid europiidsest rassist. Kõigi patsientide ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1. Diagnoosi saamisest möödunud aja mediaan oli 74kuud ja eelnevate ravikuuride arvu mediaan oli keskmiselt 2 (vahemikus 1kuni 11ravikuuri). Ravieelselt oli seerumi IgM väärtuse mediaan 3,5g/dl ja 60%-l patsientidest oli aneemia (hemoglobiin ≤11g/dl või 6,8mmol/l).

IMBRUVICA’t manustati suukaudselt annuses 420mgüks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni. Selle uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli üldine ravivastuse määr (ORR) uuringuarsti hinnangul. ORR ja DOR (ravivastuse kestus) hindamisel lähtuti kriteeriumitest, mis on kehtestatud WM kolmandal rahvusvahelisel seminaril. IMBRUVICA ravivastused on esitatud tabelis19. Tabel19: ORR ja DOR WM patsientidel ORR (%) 87,3 95% CI (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 Ravivastuse mediaankestus (DOR) kuudes (vahemik) NR (0,03+; 18,8+) CI=usaldusintervall; DOR=ravivastuse kestus; NR=ei ole saabunud; MR=minimaalne ravivastus; PR=osaline ravivastus; VGPR=väga hea osaline ravivastus; ORR=MR+PR+VGPR Jälgimisaja mediaan uuringus=14,8kuud

Kombinatsioonravi IMBRUVICA ohutust ja efektiivsust WM ravis hinnati ka ühes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas IIIfaasi uuringus eelnevalt ravimata või eelnevalt ravi saanud WM patsientidel, kus võrreldi IMBRUVICA kombinatsiooni rituksimabiga versusplatseebo kombinatsiooni rituksimabiga (PCYC-1127-CA). Patsiendid (n=150) randomiseeriti 1:1 saama kas IMBRUVICA’t 420mg ööpäevas või platseebot kombinatsioonis rituksimabiga kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuseni. Rituksimabi manustati üks kord nädalas annuses 375mg/m24järjestikuse nädala jooksul (nädalad1...4), millele järgnes teine iganädalase rituksimabi ravikuur 4järjestikusel nädalal (nädalad17...20).

Vanuse mediaan oli 69aastat (vahemik 36...89aastat), 66% olid meessoost ja 79% olid europiidsest rassist. Üheksakümne kolmel protsendil patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0 või1 ning 7% patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor2. Nelikümmend viis protsenti patsientidest ei olnud eelnevalt ravi saanud ja 55% patsientidest olid eelnevalt ravi saanud. Diagnoosi saamisest möödunud aja mediaan oli 52,6kuud (eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid=6,5kuud ja eelnevalt ravi saanud patsiendid=94,3kuud). Eelnevalt ravi saanud patsientide eelmiste ravide arvu mediaan oli2(vahemik 1...6ravi). Ravieelselt oli seerumi IgM mediaanne väärtus 3,2g/dl (vahemik 0,6...8,3g/dl), 63% patsientidest olid aneemilised (hemoglobiin ≤11g/dlvõi 6,8mmol/l) ning MYD88 L265P mutatsioonidesinesid 77% patsientidest, puudusid 13% patsientidest ja 9% patsientidest ei olnud hinnatavad mutatsiooni staatuse suhtes.

3.või 4.astme infusiooniga seotud reaktsioone täheldati 1% patsientidest, kes said ravi IMBRUVICA+rituksimabiga, ning 16% patsientidest, kes said ravi platseebo+rituksimabiga.

Kasvaja läbimurre IgM suurenemise vormis esines 8,0% uuritavatest IMBRUVICA+rituksimabi harus ja 46,7% uuritavatest platseebo+rituksimabi harus.

63kuud kestnud jälgimisperioodi lõppanalüüs Tabelis20on esitatud uuringu PCYC-1127-CA lõppanalüüsi ajal IRC poolt hinnatud efektiivsuse tulemused üldise jälgimisperioodikohta, mis kestis63kuud,ja joonisel14on PFS-i Kaplani-Meieri kõver. PFS-i riskitiheduste suhted eelnevaltravimatapatsientidel (0,31[95%CI(0,14;0,69)]) ja eelnevalt ravitudpatsientidel (0,22[95%CI(0,11;0,43)]) olid kooskõlas PFS-i riskitiheduste suhtega ravikavatsuslikuspopulatsioonis.

Tabel20: Efektiivsuse tulemused uuringus PCYC-1127-CA (lõppanalüüs*) Tulemusnäitaja N=75 N=75 Progressioonivaba elulemusa, b Sündmuste arv (%) 22 (29) 50 (67) Mediaan (95% CI), kuudes Ei saavutatud 20,3 (13,0; 27,6) HR (95% CI) 0,25 (0,15; 0,42) P-väärtus <0,0001 Aeg järgmise ravini Mediaan (95% CI), kuudes Ei saavutatud 18,1 (11,1; 33,1) HR (95% CI) 0,1 (0,05; 0,21) Parim üldine ravivastus (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Üldine ravivastuse määrc(CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) Üldise ravivastuse mediaanne kestus, Ei saavutatud (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9; 55,9+) kuudes (vahemik) Ravivastuse määrc, d(CR, VGPR, PR) 57 (76,0) 23 (30,7) (%) Ravivastuse mediaanne kestus, Ei saavutatud (1,9+; 58,9+) Ei saavutatud (4,6; 49,7+) kuudes (vahemik) Hemoglobiini püsiva paranemise 77,3 42,7 määrc, e(%)

CI=usaldusintervall; CR=täielik ravivastus; HR=riskitiheduste suhe; MR=minimaalne ravivastus; PR=osaline ravivastus; R=rituksimab; VGPR=väga hea osaline ravivastus * Uuringu jälgimisperioodi mediaan=49,7kuud. a Hinnatud IRC poolt. b 4aasta PFS-i hinnangud olid IMBRUVICA+Rharus 70,6% [95%CI (58,1;80,0)] ja platseebo+Rharus 25,3% [95%CI(15,3;36,6)] c Ravivastuse määraga seotud p-väärtus oli <0,0001. d Ravivastuse määrad IMBRUVICA+Rharus ja platseebo+Rharus olid vastavalt 76% vs.41% eelnevaltravimata patsientidel ja 76% vs.22% eelnevaltravitudpatsientidel. e Määratletudsuurenemisena ≥2g/dl võrreldes ravieelsega, sõltumata ravieelsest väärtusest, või suurenemisena väärtuseni >11g/dl koos paranemisega ≥0,5g/dl, kui ravieelne väärtus oli ≤11g/dl. Joonis 14: Kaplani-Meieri kõver PFS kohta (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus PCYC-1127-CA (lõppanalüüs)

Uuringus PCYC-1127-CA oli eraldi monoteraapia haru, mis hõlmas 31patsienti, kellel oli eelnevalt ravitud WM ja eelnev rituksimabi sisaldav ravi oli ebaõnnestunud; neile manustati IMBRUVICA’t ainsa toimeainena. Vanuse mediaan oli 67aastat (vahemik 47...90aastat). Kaheksakümne ühel protsendil patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 0 või1 ning 19%-l oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor2. Eelnevate ravide arvu mediaan oli4 (vahemik 1...7ravi). Uuringu PCYC-1127-CA monoteraapia harus, üldise jälgimisperioodiga 61kuud, oli IRC poolt hinnatud ravivastuse määr 77% (CR 0%, VGPR 29%, PR 48%). Ravivastuse kestuse mediaan oli 33kuud (vahemik 2,4kuni 60,2+kuud).Monoteraapia harus oli IRC poolt hinnatud üldine ravivastuse määr 87% (CR 0%, VGPR 29%, PR 48%, MR 10%). Üldise ravivastuse kestuse mediaan oli 39kuud (vahemik 2,07kuni 60,2+kuud). Lapsed IMBRUVICA ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat retsidiveerunud või refraktaarse küpse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga lastel ja noortel täiskasvanud patsientidel hinnati kaheosalises mitmekeskuselises avatud IIIfaasi uuringus (LYM3003), kus manustati IMBRUVICA’t kombinatsioonis foonraviks valitudrituksimabi, ifosfamiidi, karboplatiini,etoposiidi ja deksametasooni (RICE) raviskeemiga või rituksimabi, vinkristiini, ifosfamiidi, karboplatiini, idarubitsiini ja deksametasooni (RVICI) raviskeemiga.

Uuringu 1.osas (21patsienti vanuses 3…17aastat) hinnati annust, mida manustada 2.osas (51patsienti vanuses 3…19aastat) (vt lõik5.2).

Uuringu 2.osas randomiseeriti patsiendid suhtega 2:1 saama kas IMBRUVICA’t annuses 440mg/m2 ööpäevas (vanuses kuni 12aastat) või 329mg/m2(12-aastased ja vanemad) koos foonraviga või ainult foonravi kuni3ravitsükli lõpetamiseni, siirdamiseni, haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuseni. Esmase tulemusnäitaja juhuvaba elulemuse (event-free survival, EFS) puhul paremust ei saavutatud, mis viitab sellele, et ibrutiniibi lisamine RICE või RVICIraviskeemile ei andnud täiendavat kasu (vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Patsientide erirühmad Eakad Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et vanus ei mõjuta oluliselt ibrutiniibi kliirensit vereringest.

440mg/m2ööpäevas, olid üldiselt samas vahemikus, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kellele manustati annus 560mg ööpäevas.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et sugu ei mõjuta oluliselt ibrutiniibi kliirensit vereringest.

Rass Puuduvad piisavad andmed, mille alusel hinnata rassi võimalikku mõju ibrutiniibi farmakokineetikale.

Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika andmetest ilmnes, et kehakaal (vahemikus 41...146kg; keskmine [SD]: 83[19kg]) ei omanud ibrutiniibi kliirensile olulist mõju.

Maksakahjustus Ibrutiniibi metabolism toimub maksas. Maksakahjustuse uuring viidi läbi mitte-vähihaigetel patsientidel, kellele manustati tühja kõhuga ühekordse annusena 140mg ravimit. Maksa kahjustav mõju oli isikuti oluliselt varieeruv, kuid kerge (n=6, Childi-Pugh klassA), mõõduka (n=10, Childi-Pugh klassB) ja raske (n=8, Childi-Pugh klassC) maksakahjustuse korral täheldati ibrutiniibi vastavate ekspositsioonide (AUC ) keskmiselt 2,7-, 8,2-ja 9,8-kordset suurenemist. Ibrutiniibi vaba fraktsiooni sisaldus suurenes samuti koos kahjustuse raskusastme suurenemisega -kerge, mõõduka ja raske maksakahjustuse korral vastavalt 3,0%, 3,8% ja 4,8% võrreldes 3,3%-ga selles uuringus osalenud tervete isikute võrdlusrühmas. Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutel on seondumata ibrutiniibi ekspositsiooni (AUC ) vastav suurenemine arvestuslikult 4,1-, 9,8-ja 13-kordne (vt lõik4.2). Samaaegne manustamine koos transporterite substraatide/inhibiitoritega In vitrouuringud on näidanud, et ibrutiniib ei ole P-gp ega teiste peamiste transporterite substraat, välja arvatud OCT2. Dihüdrodioolmetaboliit ja teised metaboliidid on P-gp substraadid. Ibrutiniib on in vitroP-gp ja BCRP inhibiitor (vt lõik4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja koertega tehtud 13-nädalase kestusega uuringutes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. Leiti, et ibrutiniib indutseerib rottidel ja koertel seedetrakti toimeid (pehme väljaheide/kõhulahtisus ja/või põletik) ja lümfotsüütide ammendumist (lymphoid depletion) ning kõrvaltoimeid mitte põhjustav annus (No Observed Adverse Effect Level,NOAEL) oli mõlema liigi puhul 30mg/kg ööpäevas. Vastavalt keskmisele ekspositsioonile (AUC) 560mg ööpäevase kliinilise annusega olid AUC suhtarvud kõrvaltoimeid mitte põhjustava annuse juures isastel ja emastel rottidel vastavalt 2,6ja 21 ning isastel ja emastel koertel vastavalt 0,4 ja 1,8. Minimaalse kõrvaltoimet põhjustava annuse (Lowest Observed Effect Level,LOEL) marginaalid on koertel 3,6-kordsed (isasloomadel) ja 2,3-kordsed (emasloomadel). Rottidel täheldati ≥100mg/kg annuste kasutamisel isasloomadel pankrease atsinaarsete rakkude mõõdukat atroofiat (mida peeti kõrvaltoimeks) (AUC ekspositsioonimarginaal 2,6-kordne) ja seda ei täheldatud emasloomadel kuni 300mg/kg ööpäevaste annuste kasutamisel (AUC ekspositsioonimarginaal21,3-kordne). Emastel rottidel, kellele manustati ravimit ≥100mg/kg ööpäevase annusena, täheldati trabekulaarse ja kortikaalse luukoe kerget vähenemist (AUC ekspositsioonimarginaal 20,3-kordne). Kõik seedetrakti, lümfoidorganite ja luudega seotud leiud paranesid pärast 6...13nädalat kestnud taastumisperioodi. Pankrease leiud paranesid osaliselt võrreldavate taastumisperioodide jooksul.

Juveniilse toksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

Reproduktsioonitoksilisus Tiinetel rottidel seostus ibrutiniib annusena 80mg/kg ööpäevas sagedasema implantatsioonijärgse tiinuse katkemise ja vistseraalsete (südame ja peamiste veresoonte) arenguhäiretega ning skeleti variatsioonidega 14-kordse AUC ekspositsioonimarginaaliga võrreldes AUC-ga, mis saavutati patsientidel 560mg ööpäevase annusega. ≥40mg/kg ööpäevast annust seostati madalama loote massiga (AUC suhtarv ≥5,6 võrreldes patsientide 560mg ööpäevase annusega). Sellest tulenevalt oli kõrvaltoimeid mitte põhjustav annus lootel 10mg/kg ööpäevas (ligikaudu1,3korda AUC ibrutiniibi 560mg ööpäevase annuse korral) (vt lõik4.6).

Fertiilsus Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimeid fertiilsusele egareproduktsioonivõimekusele kuni maksimaalse testitud annuseni 100mg/kg ööpäevas (HED 16mg/kgööpäevas).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Tableti kate IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid ja IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid Makrogool Polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid Makrogool Polüvinüülalkohol Talk

Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid Makrogool Polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kakspolüvinüülkloriidist (PVC) lamineeritud polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)/alumiinium blistrit, kummaski 7õhukese polümeerikattega tablettikartongümbrises.Igas karbis on 2ümbrist (28õhukese polümeerikattega tabletti).

Kakspolüvinüülkloriidist (PVC) lamineeritud polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)/alumiinium blistrit, kummaski 5õhukese polümeerikattega tablettikartongümbrises. Igas karbis on 3ümbrist (30õhukese polümeerikattega tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/14/945/007 –28tabletti (2ümbrist, kummaski 14tabletti) EU/1/14/945/008 –30tabletti (3ümbrist, igas 10tabletti)

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/14/945/009 –28tabletti (2ümbrist, kummaski 14tabletti)

EU/1/14/945/010–30tabletti (3ümbrist, igas 10tabletti)

IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/14/945/011 –28tabletti (2ümbrist, kummaski 14tabletti) EU/1/14/945/005 –30tabletti (3ümbrist, igas 10tabletti)

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/14/945/012 –28tabletti (2ümbrist, kummaski 14tabletti) EU/1/14/945/006 –30tabletti (3ümbrist, igas 10tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. oktoober 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:25. juuni 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

IMBRUVICA kõvakapslid Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Loc. Borgo S. Michele 04100 Latina Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

IMBRUVICA õhukese polümeerikattega tabletid Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Loc. Borgo S. Michele 04100 Latina Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, võikui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP -140MGKAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg kõvakapslid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 140mg ibrutiniibi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

90kõvakapslit 120kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/001 (90kõvakapslit) EU/1/14/945/002 (120kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica140mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT -140MG KAPSLID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg kapslid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 140mg ibrutiniibi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

90kapslit 120kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/001 (90kõvakapslit) EU/1/14/945/002 (120kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP -140MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 140mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/007 (28tabletti) EU/1/14/945/008 (30tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 140mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -140MG TABLETID (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 140mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

Suukaudne

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 140mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -140MG TABLETID (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 140mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kui võtate tableti, märkige ära nädalapäev või kuupäev selleks ettenähtud kohas.

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 140mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER -140MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 140mg tabletid ibrutinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP -280MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 280mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/009 (28tabletti) EU/1/14/945/010 (30tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 280mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -280MG TABLETID (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 280mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

Suukaudne

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS,ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 280mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -280MG TABLETID (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 280mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 280mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kui võtate tableti, märkige ära nädalapäev või kuupäev selleks ettenähtud kohas.

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 280mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER -280MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 280mg tabletid ibrutinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP -420MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 420mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/011 (28tabletti) EU/1/14/945/005 (30tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 420mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -420MG TABLETID (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 420mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

Suukaudne

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 420mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -420MG TABLETID (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 420mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 420mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kui võtate tableti, märkige ära nädalapäev või kuupäev selleks ettenähtud kohas.

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 420mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER -420MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 420mg tabletid ibrutinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP -560MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 560mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/012 (28tabletti) EU/1/14/945/006 (30tabletti)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 560mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -560MG TABLETID (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 560mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

Suukaudne

Avage pakend. Suruge tablett teiselt poolt läbi blistri.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/945/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Imbruvica 560mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS -560MG TABLETID (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IMBRUVICA 560mg õhukese polümeerikattega tabletid ibrutinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 560mg ibrutiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Kui võtate tableti, märkige ära nädalapäev või kuupäev selleks ettenähtud kohas.