Hizentra – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalimmunoglobuliin (SCIg)

Üks ml sisaldab: inimese normaalimmunoglobuliini ................................................................................................ 200 mg (puhtusaste: vähemalt 98% on immunoglobuliin G (IgG))

Viaalid Iga 5 ml viaal lahust sisaldab: 1 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 10 ml viaal lahust sisaldab: 2 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 20 ml viaal lahust sisaldab: 4 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 50 ml viaal lahust sisaldab: 10 g inimese normaalimmunoglobuliini

Eeltäidetud süstlad Iga 5 ml eeltäidetud süstla lahus sisaldab: 1 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 10 ml eeltäidetud süstla lahus sisaldab: 2 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 20 ml eeltäidetud süstla lahus sisaldab: 4 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 50 ml eeltäidetud süstla lahus sisaldab: 10 g inimese normaalimmunoglobuliini

Jaotumine IgG alamklasside kaupa (ligikaudsed väärtused): IgG1 ........... 69% IgG2 ........... 26% IgG3 ........... 3% IgG4 ........... 2% IgA maksimaalne sisaldus on 50 mikrogrammi/ml.

Toodetud inimdoonorite vereplasmast.

Teadaolevat toimet omavad abiained Hizentra sisaldab ligikaudu 250 mmol/l (vahemik: 210 kuni 290) L-proliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Subkutaanne süstelahus. Lahus on selge ja kahvatukollane või helepruun. Hizentra ligikaudne osmolaalsus on 380 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (0...18-aastased):

• Primaarse immuunpuudulikkuse sündroomid puuduliku antikehade produktsiooni korral (vt lõik 4.4);
• Sekundaarne immuunpuudulikkus (SID) patsientidel, kellel esinevad rasked või korduvad infektsioonid, antimikroobne ravi on ebaefektiivne ja kellel on kas tõestatud spetsiifilise antikeha puudulikkus (proven specific antibody failure, PSAF)* või seerumi IgG < 4 g/l.

*PSAF = IgG antikehade tiiter ei suurene pneumokoki antigeeni polüsahhariid- ja polüpeptiidvaktsiinide korral vähemalt kahekordseks

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annus ja raviskeem olenevad näidustusest.

Ravi alustamine ja jälgimine peab toimuma immuunpuudulikkuse subkutaansete immuunglobuliinidega (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP/SCIg) ravimises kogenud tervishoiutöötaja juhendamisel.

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed (0...18-aastased)

Asendusravi Ravimpreparaat tuleb manustada subkutaanselt. Olenevalt kliinilisest ravivastusest ja seerumi IgG madalaimatest tasemetest võib asendusravi korral olla vajalik annuse individuaalne kohandamine. Järgnevad annustamisskeemid on mõeldud juhistena.

Annustamisskeemiga tuleb saavutada madalaim IgG tase vähemalt 6 g/l (mõõdetud enne järgmist infusiooni) või saavutada populatsiooni referentsvahemik. Vajalikuks võib osutuda küllastusannus vähemalt 0,2 kuni 0,5 g (1,0 kuni 2,5 ml) kehakaalu kg kohta. Selle võib vajaduse korral mitmele päevale jagada. Pärast püsiva IgG taseme saavutamist manustatakse säilitusannuseid korduvate intervallidega, et jõuda kumulatiivse kuuannuseni 0,4 kuni 0,8 g (2,0 kuni 4,0 ml) kehakaalu kg kohta. Iga üksikannus tuleb süstida erinevasse anatoomilisse piirkonda.

Madalaimat taset tuleb mõõta ja hinnata koos patsiendi kliinilise vastusega. Olenevalt kliinilisest vastusest (nt infektsioonide sagedus) võib kaaluda annuse ja/või annuse intervalli kohandamist, saavutamaks kõrgemat madalaimat taset.

CIDP (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) immunomoduleeriv ravi Ravi Hizentraga alustatakse üks nädal pärast viimast intravenoosset immunoglobuliini infusiooni. Soovitatav subkutaanne annus on 0,2...0,4 g/kg kehakaalu kohta nädalas, manustatuna ühe või kahe seansi käigus ühel või kahel järjestikusel päeval. Algse subkutaanse annuse võib jagada suhtega 1:1 eelmisest intravenoossest immunoglobuliini infusiooniannusest (arvutatud nädalase annusena). Näide: iga 3 nädala tagant manustatud intravenoosse immunoglobuliini annuse 1 g/kg kehakaalu kohta saab teisendada Hizentra annuseks 0,33 g/kg kehakaalu kohta nädalas. Nädalase annuse võib jagada väiksemateks annusteks ja manustada nädala jooksul soovitud arvu kordadega. Kui manustatakse iga kahe nädala tagant, korrutage nädalaannus kahega.

Soovitava kliinilise ravivastuse saavutamiseks võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda eelkõige patsiendi individuaalsest ravivastusest. Kliinilise pildi halvenemise korral võib annust suurendada soovitatava maksimaalse annuseni nädalas 0,4 g/kg kehakaalu kohta. Hizentra kasutamist CIDP säilitusraviks ei ole uuritud pikema perioodi kui kaheksateistkümne kuu jooksul. Kui ravi pikendatakse üle kaheksateistkümne kuu, tuleb lähtuda konkreetse patsiendi ravivastusest ja selgelt väljendunud ravi jätkamise vajadusest. Hizentra toime on tõestatud platseebokatses pärast üleminekut intravenoossetelt immunoglobuliinidelt (IVIG). Otsesed võrdlusandmed Hizentra ja IVIG kohta ei ole kättesaadavad. Vt ka lõik 5.1.

Lapsed Kuna asendusravi näidustuste korral määratakse annused igal näidustusel kehakaalu kilogrammi kohta ja kohandatakse vastavalt kliinilisele ravivastusele, ei erine annustamine lastel ja noorukitel (vanus 0...18 aastat) annustamisest täiskasvanutel.

Hizentra toimet hinnati 68 lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat ja 57 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel oli diagnoositud primaarne immuunpuudulikkuse sündroom (PID). Seerumi IgG soovitud tasemete

saavutamiseks polnud vaja kasutada lastespetsiifilisi annustamisnõudeid. CIPD-ga alla 18-aastastel lastel ei ole Hizentrat kliinilistes uuringutes hinnatud.

Eakad Kuna annus määratakse kehakaalu kilogrammi kohta ja kohandatakse vastavalt ülalnimetatud seisundite kliinilisele ravivastusele, siis eakate annused ei erine 18...65-aastastel isikutel kasutatavatest. Hizentrat hinnati kliinilistes uuringutes 13 PID-ga uuritaval vanuses > 65 aastat ning seerumi IgG soovitud taseme saavutamiseks polnud vaja kasutada spetsiifilist annuse kohandamist. Hizentrat hinnati kliinilistes uuringutes 9 CPID-ga uuritaval vanuses > 65 aastat ning soovitud kliinilise tulemuse saavutamiseks polnud vaja kasutada spetsiifilist annuse kohandamist.

Manustamisviis

Ravimpreparaati tohib manustada ainult subkutaanselt.

Kodune ravi Koduses ravis peab subkutaanset infusiooni alustama ja esialgu jälgima tervishoiutöötaja, kellel on kogemus patsientide juhendamisega koduses ravis. Tervishoiutöötaja peab valima sobiva infundeerimise viisi (infusioonipumbaga või käsitsi süstlaga), lähtudes patsiendi individuaalsest meditsiinilisest seisundist ja eelistustest. Kasutada võib immunoglobuliinide subkutaanseks manustamiseks sobivaid infusioonipumpasid. Patsienti või hooldajat juhendatakse ja koolitatakse infusioonipumpade kasutamise ja ravipäeviku pidamise kohta ning kuidas ära tunda raskeid kõrvaltoimeid ja abinõud nende korral. Hizentrat võib infundeerida kõhtu, reide, õlavarde ja/või puusa välisküljele. Samaaegselt võib kasutada rohkem kui ühte infusioonipumpa. Ühte süstekohta infundeeritava ravimpreparaadi kogus võib varieeruda. Imikute ja laste puhul võib infusioonikohta vahetada iga 5...15 ml järel. Täiskasvanute puhul võib manustada kuni 50 ml annuse. Infusioonikohtade arv ei ole piiratud. Infusioonikohtade vahekaugus peab olema vähemalt 5 cm.

Infusioonikiirus Hizentrat võib infundeerida kasutades:

• infusioonipumpa või
• käsitsi süstlaga.

Soovitatav esialgne infusioonikiirus sõltub patsiendi individuaalsetest vajadustest.

Infundeerimine infusioonipumbaga Esialgne infusioonikiirus ei tohi ületada 20 ml/tunnis/süstekoha kohta. Kui kiirus on hästi talutav (vt ka lõik 4.4), võib seda kaheks järgnevaks infusiooniks järk-järgult suurendada kuni 35 ml-ni tunnis süstekoha kohta. Seejärel, kui patsient talub esimesi infusioone täisannuses infusioonikoha kohta ja maksimaalsel infusioonikiirusel, võib patsiendi soovil ja tervishoiutöötaja hinnangu põhjal kaaluda järgnevate infusioonide infusioonikiiruse suurendamist. Infundeerimine käsitsi süstlaga Esialgne infusioonikiirus ei tohi soovitatavalt ületada 0,5 ml/minutis/infusioonikoha kohta (30 ml/tunnis/infusioonikoha kohta). Kui kiirus on hästi talutav (vt ka lõik 4.4), võib seda suurendada kuni 2,0 ml/minutis/infusioonikoha kohta (120 ml/tunnis/infusiooni koha kohta). Seejärel, kui patsient talub esimesi infusioone täisannuses infusioonikoha kohta ja maksimaalsel infusioonikiirusel, võib patsiendi soovil ja tervishoiutöötaja hinnangu põhjal kaaluda järgnevate infusioonide infusioonikiiruse suurendamist.

Et lubada patsientidel infundeerida suurema infusioonikiirusega, peab kasutama 24 või suurema mõõduga (st madalama G numbriga) nõelu. Peenemate (st kõrgema G numbriga) nõelte kasutamine võib teha Hizentra käsitsi manustamise raskemaks. Ühe süstla kohta võib kasutada ainult ühte infusioonikohta. Kui vajalikuks osutub Hizentra lisasüstla manustamine, tuleb kasutada uut steriilset nõela ja vahetada infusioonikohta.

Kui Hizentra eeltäidetud süstalt kasutatakse käsitsi manustamiseks, on soovitatav kasutada 5 ml, 10 ml või 20 ml eeltäidetud süstalt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes (vt lõik 4.4). I või II tüüpi hüperprolineemiaga patsiendid. Hizentrat ei tohi süstida intravaskulaarselt.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Hizentra on ainult subkutaanseks kasutamiseks. Kui Hizentrat on juhuslikult manustatud veresoonde, võib patsiendil tekkida šokk.

Järgima peab lõigus 4.2 toodud soovitatavaid infusioonikiirusi. Patsiente tuleb kogu infusiooniperioodi vältel hoolikalt jälgida, et avastada võimalikke kõrvaltoimeid.

Teatud kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini patsientidel, kes saavad inimese normaalimmunoglobuliini esimest korda, või harvadel juhtudel inimese normaalimmunoglobuliini preparaadi vahetamisel või siis, kui ravi on olnud peatatud enam kui kaheksaks nädalaks.

Sageli saab võimalikke tüsistusi vältida veendudes, et patsiendid:

• ei ole tundlikud inimese normaalimmunoglobuliini suhtes, manustades ravimit alguses aeglaselt (vt lõik 4.2);
• on kogu infusiooniperioodi vältel hoolika jälgimise all sümptomite tekke suhtes. Esimese infusiooni ajal ja üks tund pärast seda peab võimalike kõrvalnähtude tuvastamiseks eriti jälgima patsiente, kellele ei ole varem inimese normaalimmunoglobuliini manustatud, kes on varem saanud alternatiivset preparaati või kelle eelmine infusioon toimus kaua aega tagasi.
• Kõiki teisi patsiente peab jälgima vähemalt 20 minutit pärast manustamist.

Kui on tekkinud kahtlus ülitundlikkusele või anafülaktilist tüüpi reaktsioonile, tuleb süstimine otsekohe katkestada. Šoki puhul rakendatakse standardset ravi.

Ülitundlikkus Tõelised ülitundlikkusreaktsioonid esinevad harva. Need võivad esineda eriti patsientidel, kellel on IgA- vastased antikehad, ja neid tuleks ravida erilise ettevaatusega. IgA-vastaste antikehadega patsientidel, kelle jaoks ravi subkutaansete IgG preparaatidega jääb ainsaks võimaluseks, nõuab Hizentraga raviminehoolikat meditsiinilist järelevalvet. Harva võib inimese normaalimmunoglobuliin tekitada vererõhu langust koos anafülaktilise reaktsiooniga ja seda isegi patsientidel, kes varem on ravi inimese normaalimmunoglobuliiniga talunud.

Trombemboolia Immunoglobuliinide kasutamisega on seostatud arteriaalseid ja venoosseid trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas müokardiinfarkti, insulti, süvaveenitromboosi ja kopsuembooliat. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on tromboosi riskifaktoreid (nt kõrge vanus, hüpertensioon, diabeet, anamneesis vaskulaarsed haigused või tromboosid, omandatud või pärilike trombofiilsete häiretega patsiendid, pikaajaliselt liikumatud patsiendid, raske hüpovoleemiaga patsiendid, vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid). Patsiente tuleb teavitada trombembooliliste tüsistuste esmastest sümptomitest, nt hingeldus, valu ja jäseme turse, paiksed neuroloogilised häired ja rindkerevalu, ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe oma arsti poole. Enne immunoglobuliinide kasutamist peavad patsiendid olema piisavalt hüdreeritud. Aseptilise meningiidi sündroom (AMS) Intravenoossete või subkutaansete immunoglobuliinide kasutamisel on esinenud aseptilise meningiidi sündroomi. Sündroom tekib tavaliselt mitme tunni kuni 2 päeva möödumisel ravist immunoglobuliiniga. Aseptilise meningiidi sündroomile on iseloomulikud järgmised tunnused ja sümptomid: tugev peavalu, kaela jäikus, uimasus, palavik, valguskartus, iiveldus ja oksendamine. Aseptilise meningiidi sündroomi tunnuste ja sümptomitega patsientidele tuleb teha meningiidi muude põhjuste välistamiseks põhjalik

neuroloogiline läbivaatus, sealhulgas seljaajuvedeliku uuring. Immunoglobuliinravi katkestamise järgselt võib aseptilise meningiidi sündroom mõne päeva jooksul taanduda ilma jääknähtudeta.

Ohutusteave seoses ülekantavate nakkustekitajatega Inimverest või -plasmast valmistatud ravimite kasutamisega seotud infektsioonide ennetamise standardsete abinõude hulka kuuluvad doonorite valik, doonorivere individuaalne skriinimine ja kogutud doonoriplasma skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes, samuti viirusi tõhusalt inaktiveerivate/eemaldavate tootmisetappide rakendamine. Sellest hoolimata ei ole inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel võimalik täielikult välistada infektsioonitekitajate ülekannet. See kehtib ka seni teadmata või edaspidi esile kerkivate viiruste ja teiste patogeenide kohta. Rakendatavaid abinõusid peetakse tõhusaks ümbrisega viiruste (näiteks HIV, HBV ja HCV) ja ümbriseta viiruste (näiteks HAV ja parvoviirus B19) suhtes.

Kliiniline kogemus on seni näidanud A-hepatiidi ja parvoviiruse B19 ülekandumise puudumist immunoglobuliinidega. Samuti on oletatud, et antikehade esinemine muudab ravimi viiruste ülekande suhtes ohutumaks.

Mõju seroloogilistele testidele Pärast immunoglobuliini infusiooni võib patsiendi veres ajutiselt suureneda passiivselt üle kantud antikehade hulk, mis võivad seroloogilistel testidel anda valepositiivseid tulemusi.

Erütrotsüütide antigeenide (näiteks A, B, D) vastaste antikehade passiivne ülekanne võib segada erütrotsüütide alloantikehade teatud seroloogiliste testide (nt Coombsi testi) tegemist.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis/süstlas, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Lapsed Laste suhtes kehtivad samad hoiatused ja ettevaatusabinõud.

Eakad Eakate suhtes kehtivad samad hoiatused ja ettevaatusabinõud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusvaktsiinid Immunoglobuliinide manustamine võib vähemalt kuue nädala kuni kolme kuu jooksul pärssida nõrgestatud viiruste elusvaktsiinide tõhusust, näiteks leetrid, mumps, punetised ja tuulerõuged. Antud ravimpreparaadi manustamisest peab mööduma vähemalt 3 kuud, enne kui võib vaktsineerida viiruste nõrgestatud elusvaktsiinidega. Leetrivaktsiini korral võib pärssiv toime püsida kuni üks aasta. Seetõttu peab kontrollima leetrivaktsiini saanud patsientide antikehade taset.

Lapsed Lastel võib esineda samu koostoimeid. Eakad Eakatel võib esineda samu koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Inimese normaalimmunoglobuliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt prospektiivsetest kliinilistest uuringutest pärinevaid andmeid. Seetõttu peab Hizentra manustamisel rasedatele naistele olema ettevaatlik. Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab, et neil puuduvad kahjulikud toimed raseduse kulule ning lootele ja vastsündinule. Ravi jätkamine rasedal tagab vastsündinul passiivse immuunsuse.

Imetamine Inimese normaalimmunoglobuliini kasutamise kohta imetavatel emadel ei ole piisavalt prospektiivsetest kliinilistest uuringutest pärinevaid andmeid. Seetõttu peab Hizentra manustamisel imetavatele emadele olema ettevaatlik. Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab siiski, et kahjulikud toimed vastsündinule eeldatavasti puuduvad. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ja see võib aidata kaasa kaitsvate antikehade ülekandumisele vastsündinule.

Fertiilsus Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab, et neil puuduvad kahjulikud toimed viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hizentra mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel tekivad ravi ajal kõrvaltoimed, peavad enne autojuhtimist või masinate käsitsemist ootama nende möödumist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Aeg-ajalt võib esineda selliseid kõrvaltoimeid nagu külmavärinad, peavalu, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõduka tugevusega alaseljavalu.

Harva võib inimese normaalimmunoglobuliin põhjustada vererõhu järsku langust ja üksikjuhtudel ka anafülaktilist šokki, seda isegi siis, kui patsiendil ei ole eelmistel manustamiskordadel ülitundlikkust esinenud.

Manustamiskoha reaktsioonid: paistetus, valulikkus, punetus, kõvastumus, kohalik kuumenemine, sügelus, hematoom ja lööve.

Ohutusteavet seoses ülekantavate nakkustekitajatega vt lõigust 4.4.

Kõrvaltoimete tabel Andmeid kõrvaltoimete kohta on kogutud Hizentra kliinilistest uuringutest - seitsmest III faasi uuringust, milles osalesid primaarset immuunpuudulikkust põdevad patsiendid (n = 231), kahest IV faasi uuringust primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel (n = 74), ühest III faasi uuringust (n = 115) ja ühest jätku- uuringust (n = 82) CIDP-ga patsientidel, (kokku N = 502 patsienti; 26 646 infusiooni). Nendes kliinilistes uuringutes kirjeldatud ravimi kõrvaltoimed on kokkuvõtlikult esitatud MedDRA organsüsteemi klasside (organsüsteemi klass ja eelistermin) ja esinemissageduse alusel alltoodud tabelis.

Esinemissagedust patsiendi võ infusiooni kohta hinnati järgmiste kriteeriumide alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). Turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes registreeritud kõrvaltoimed on määratud kategooriasse „esinemissagedus teadmata“. Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse rühmas esitatud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

Kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgse järelevalve käigus registreeritud Hizentraga seotud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (teatamise sagedus patsiendi või infusiooni kohta)

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoimed (MedDRA eelistermin) Ravimi Ravimi klass kõrvaltoime kõrvaltoime (MedDRA) esinemissageduse esinemissagedu Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Aeg-ajalt Harv häired Anafülaktiline reaktsioon Teadmata Teadmata Närvisüsteemi Peavalu Väga sage Aeg-ajalt häired Pearinglus, migreen Sage Harv

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoimed (MedDRA eelistermin) Ravimi Ravimi klass kõrvaltoime kõrvaltoime (MedDRA) esinemissageduse esinemissagedu Südame häired Tahhükardia Aeg-ajalt Väga harv Vaskulaarsed Hüpertensioon Sage Harv häired Õhetus Aeg-ajalt Harv Seedetrakti häired Kõhulahtisus, kõhuvalu Sage Aeg-ajalt Naha ja Lööve Väga sage Aeg-ajalt nahaaluskoe Sügelus, urtikaaria Sage Harv kahjustused Lihaste, luustiku Lihaste, luustiku valu, artralgia Sage Aeg-ajalt ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus (sealhulgas üldine halb enesetunne), Sage Aeg-ajalt

Uuringud Suurenenud kreatiinisisaldus veres Aeg-ajalt Harv

Lapsed Hizentra kliinilised uuringud näitasid PID-ga lastel ja täiskasvanutel sarnast üldist ohutusprofiili. Hizentrat ei hinnatud kliinilistes uuringutes alla 18-aastastel CIDP-ga lastel.

Eakad Eakatel võib esineda samu kõrvaltoimeid. Kliinilistest uuringutest pärinevad andmed ohutusprofiili kohta ei ole erinevad ≥ 65 aasta vanustel ja noorematel patsientidel. Turustamisjärgsed kogemused Hizentraga ≥ 65 aasta vanustel patsientidel näitavad, et ravimi ohutusprofiil on selles vanuserühmas üldjoontes samasugune kui noorematel patsientidel. Täpsemat teavet riskitegurite ja jälgimissoovituste kohta lugege lõigust 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed üleannustamise tagajärgede kohta puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid: immunoglobuliinid, inimese normaalimmunoglobuliinid ekstravaskulaarseks kasutamiseks, ATC kood: J06BA01.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab peamiselt immunoglobuliini G (IgG) koos infektsioonitekitajate vastu suunatud laia antikehade spektriga. Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab tavapopulatsioonis olemasolevaid antikehi. Enamasti valmistatakse ravim mitte vähem kui 1000-lt doonorilt kogutud plasmast. Ravimi immunoglobuliin G alamklasside jaotuvus on ligikaudu proportsionaalne natiivses inimplasmas oleva jaotuvusega. Toimemehhanism Immuunpuudulikkuse korral võivad Hizentra küllaldased annused taastada ebanormaalselt madala immunoglobuliin G antikehade normaalse taseme ja kaitsta seeläbi infektsiooni eest. Asendusravist erinevatel näidustustel kasutamisel pole toimemehhanism täielikult teada, kuid see omab muuhulgas immunomoduleerivaid toimeid.

Primaarne immuunpuudulikkus Euroopas korraldati keskne prospektiivne avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring, kus osales 51 primaarse immuunpuudulikkuse sündroomiga patsienti vanuses 3 kuni 60 aastat, keda raviti Hizentraga kuni 41 nädalat. Keskmine iganädalane annus oli 0,12 g kehakaalu kg kohta. Seejuures õnnestus kogu raviperioodi vältel saavutada püsivad IgG madalaimad tasemed keskmise kontsentratsiooniga 7,99–8,25 g/l. Uuringus osalejad said kokku 1831 iganädalast Hizentra infusiooni.

USA-s korraldati prospektiivne avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring, kus osales 49 primaarse immuunpuudulikkuse sündroomiga patsienti vanuses 5 kuni 72 aastat, keda raviti Hizentraga kuni 15 kuud. Keskmine iganädalane annus oli 0,23 g kehakaalu kg kohta. Seejuures õnnestus kogu raviperioodi vältel saavutada püsivad IgG madalaimad tasemed keskmise kontsentratsiooniga 12,53 g/l. Uuringus osalejad said kokku 2264 iganädalast Hizentra infusiooni.

Kliinilistes uuringutes Hizentrat saanud isikutel ei esinenud toimeperioodi vältel ühtki tõsist bakteriaalset infektsiooni.

Et hinnata käsitsi ja infusioonipumba abil manustatud suuremate infusioonikiiruste ohutust ja taluvust, kaasati avatud mitmekeskuselisse paralleelrühmadega mitterandomiseeritud IV faasi HILO (Hizentra Label Optimization) uuringusse 49 primaarse immuunpuudulikkusega patsienti vanuses 2 kuni 75 aastat ja neid raviti Hizentraga vähemalt 12 nädalat (11 last vanuses 2 kuni < 18 aastat, 35 täiskasvanut vanuses 18 kuni 65 aastat ja 3 eakat vanuses > 65 aastat). Esimeses patsientiderühmas, kes said Hizentrat käsitsi süstlaga infundeerimise teel (n=16), manustati 2 kuni 7 infusiooni nädalas infusioonikiirusega 30, 60 ja 120 ml/tunnis/infusioonikoha kohta (vt lõik 4.2). Teises patsientiderühmas, kes said Hizentrat infusioonipumbaga manustamise teel (n=18), infundeeriti iganädalased Hizentra infusioonid kiirusega 25, 50, 75 ja 100 ml/tunnis/infusioonikoha kohta. Kolmandas rühmas hinnati veel lisaks infusioonipumbaga iganädalaste Hizentra annustamise manustamisel infusioonimahte 25, 40 ja 50 ml/infusioonikoha kohta (n=15). Kõikides kolmes grupis kasutati iga infusiooni parameetrit 4 nädalat, pärast mida võisid uurimisalused, kes olid edukalt teinud nõutud minimaalse arvu tingimustele vastavaid infusioone, minna üle järgmisele kõrgemale infusiooni parameetrile. Esmane tulemusnäitaja oli uurimisaluste protsentuaalne määr, kes vastasid kõrgemale infusiooni parameetrile: Rühm Infusiooniparameeter ja ravile vastajate määr (%)

1. Kiirusmäärad 30 60 ml/ 120 ml/ -

käsitsi ml/tunnis/infusiooni tunnis/infusiooni- tunnis/infusiooni- infundeerimisel -koha kohta koha kohta koha kohta

2. Kiirusmäärad 25 50 ml/ 75 ml/ 100 ml/

infusioonipumbag ml/tunnis/infusiooni tunnis/infusiooni- tunnis/infusiooni- tunnis/infusiooni a infundeerimisel -koha kohta koha kohta koha kohta -koha kohta

3. Mahud 25 40 50 -

infusioonipumbag ml/infusioonikoha ml/infusioonikoh ml/infusioonikoh a infundeerimisel kohta a kohta a kohta Ravile vastaja: pumbaga infundeerijate rühmas uurimisalune, kes sooritas ühe infusiooniparameetri kohta ≥3 tingimustele vastavat infusiooni 4-st; käsitsi infundeerijate rühmas uurimisalune, kes sooritas ühe infusiooniparameetri kohta ≥60 % tingimustele vastavat infusiooni. Infusiooni peeti tingimustele vastavaks, kui ≥1 infusiooni koha kohta saavutati planeeritud infusioonikiirusest/mahust ≥95 %.

Üldiselt oli infusioonide arv ilma tõsiste infusioonikoha reaktsioonideta versus infusioonide koguarv (taluvus) ≥ 0,98 kõikides rühmades kõikide infusiooni parameetrite puhul. Võrreldes kõikidel uurimisalustel 1. päeval mõõdetud algtaset ja uuringu lõpus mõõdetud taset, ei täheldatud IgG seerumikontsentratsioonides kliiniliselt olulisi erinevusi. CIDP CIDP-ga patsientidel on Hizentra ohutust, efektiivsust ja taluvust hinnatud mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud, platseebokontrolliga ja paralleelrühmadega III faasi uuringus PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra]. 172 kindla või võimaliku CIDP-ga varem intravenoosse immunoglobuliiniga ravitud ja ravile reageerinud täiskasvanut randomiseeriti rühmadesse saama Hizentrat nädalas 0,2 g/kg kehakaalu kohta või 0,4 g/kg kehakaalu kohta või platseebot, ja neid jälgiti järgmise 24 nädala jooksul. Ekspositsiooni keskmine aeg 0,2 g/kg Hizentra rühmas oli 118,9 päeva ja 0,4 g/kg rühmas 129 päeva (maksimaalne ekspositsioon kummaski rühmas vastavalt kuni 167 ja 166 päeva). Üldiselt kasutasid osalejad paralleelselt nelja infusioonikohta (paralleelselt kuni 8 infusioonikohta). Platseeborühmas said 57 osalejat kokku 1514 infusiooni, 0,2 g/kg Hizentra rühmas said 57 osalejat 2007 infusiooni ja 0,4 g/kg Hizentra rühmas said 58 osalejat 2218 infusiooni (kokku 5739 infusiooni).

Esmane tulemusnäitaja oli ravi ajal Hizentraga CIDP retsidiivi (määratletud kui ≥ 1 punkti võrra suurem kohandatud põletikulise neuropaatia põhjuse ja ravi [Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, INCAT] skoor võrreldes algväärtustega) saanud või mis tahes muul põhjusel ravi lõpetanud osalejate protsent. Esmase tulemusnäitaja osas näidati Hizentra mõlema annuse paremust võrreldes platseeboga. Hizentraga ravitud osalejatest tekkis CIDP retsidiiv või lõpetati ravi mis tahes muul põhjusel statistiliselt oluliselt väiksemal protsendil osalejatest ehk 32,8% 0,4 g/kg rühmast ja 38,6% 0,2 g/kg rühmast võrreldes 63,2% platseebot saanud osalejatega (vastavalt p < 0,001 või p = 0,007). Ainult retsidiive arvestades oli CIDP retsidiivide esinemise määr 0,4 g/kg Hizentra rühmas 19,0% ja 0,2 g/kg Hizentra rühmas 33,3% võrreldes 56,1% platseeborühmas (vastavalt p < 0,001 või p = 0,012). Seega kuni 24-nädalasel raviperioodil hoidis Hizentra 0,4 g/kg rühmas ja 0,2 g/kg rühmas retsidiivi ära vastavalt 81% ja 67% osalejatest, platseeborühmas ei tekkinud retsidiivi 44% osalejatest.

Hinnati CIDP retsidiivini kulunud aega (joonis 1) ja Kaplani-Meieri hinnangu põhjal oli vastav CIDP retsidiivi tõenäosus platseebo korral 58,8%, Hizentra 0,2 g/kg korral 35,0% ja Hizentra 0,4 g/kg korral 22,4%. Väiksema annuse ja suurema annuse riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) võrreldes platseeboga oli vastavalt 0,48 (0,27; 0,85) ja 0,25 (0,12; 0,49). Hizentra 0,2 g/kg ja 0,4 g/kg rühmade vahelised erinevused ei olnud statistiliselt olulised.

Joonis 1. Kaplani-Meieri kõvera aeg CIDP retsidiivini

Mõlemas Hizentra annustamisrühmas jäid osalejate tõhususe skoorid (INCAT-i (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, põletikulise neuropaatia põhjus ja ravi), keskmine haardetugevus ja MRC (Medical Research Council) kogusumma skoor) stabiilseks, samas platseeborühma osalejatel halvenesid. Osalejad Hizentra suure annusega rühmas jäid Raschi üldisel puude skaalal (Rasch-built Overall Disability Scale, R- ODS) tsentiili skooris stabiilseks. Mõlemas Hizentra annustamisrühmas osalejate elektrofüsioloogilised parameetrid jäid stabiilseks.

Mitmekeskuselisse avatud III faasi 48 nädala pikkusesse jätku-uuringusse kaasati 82 CIPD-ga patsienti PATH-i uuringust. Jätku-uuringus uuriti Hizentra säilitusravi pikaajalist ohutust ja tõhusust kahe annusega 0,2 g/kg kehakaalu kohta ja 0,4 g/kg kehakaalu kohta nädalas. Uuringu ülesehituse tõttu võis üks uuritav saada uuringu ajal mõlemat annust; tõhususe hindamisperioodil manustati 72 uuritavale annust 0,4 g/kg kehakaalu kohta ja 73 uuritavale annust 0,2 g/kg kehakaalu kohta. Keskmine tõhususe hindamisperiood oli 125,8 päeva (vahemik 1…330 päeva) 0,2 g/kg rühmas ja 196,1 päeva (vahemik 1…330) 0,4 g/kg rühmas. Retsidiivide määr patsientidel, kes annusega 0,4 g/kg kehakaalu kohta lõpetasid PATH keskse uuringu ilma retsidiivita ja kellele esialgu manustati seda annust jätku-uuringus, oli 5,6% (1/18 patsienti). Kõikidest patsientidest, kellele PATH-i jätku-uuringus manustati annust 0,4 g/kg kehakaalu kohta, esines retsidiiv 9,7% (7/72 patsienti). Retsidiivide määr patsientidel, kes annusega 0,2 g/kg kehakaalu kohta lõpetasid PATH keskse uuringu ilma relapsit ja kellele esialgu manustati seda annust jätku-uuringus, oli 50% (3/6 patsienti). Kõikidest patsientidest, kellele PATH-i jätku-uuringus manustati annust 0,2 g/kg kehakaalu kohta, esines retsidiivi 47,9% (35/73 patsienti). PATH-i uuringu lõpetanud patsientide annuse allatiitrimine jätku-uuringus annuselt 0,4 g/kg kehakaalu kohta annusele 0,2 g/kg kehakaalu kohta oli võimalik 67,9% uuritavatest (19/28) ilma retsidiivita; kõik 9 retsidiiviga patsienti paranesid 4 nädala jooksul pärast ravi annusega 0,4 g/kg kehakaalu kohta. Haardetugevus, MRC kogusumma skoor ja R-ODS-i tsentiili skoor jäid stabiilseks võrreldes algväärtustega patsientidel, kellel jätku-uuringus retsidiivi ei esinenud.

Lapsed Hizentra ohutust ja tõhusust on näidatud 2- kuni 18-aastastel lastel. Hizentrat hinnati 68-l 2- kuni alla 12- aastasel PID-ga lapsel ja 57-l 12- kuni alla 18-aastasel PID-ga lapsel. Puudusid erinevused võrreldes täiskasvanud uuritavatega farmakokineetilise, ohutuse ja tõhususe profiilides. Seerumi IgG soovitud taseme saavutamiseks polnud vaja kasutada lastele spetsiifilisi annustamise kohandamisi. Uuringus osalenud primaarse immuunpuudulikkusega täiskasvanutel ja lastel erinevusi farmakodünaamilistes omadustes ei täheldatud. CIDP-ga alla 18-aastastel lastel ei ole Hizentrat kliinilistes uuringutes hinnatud.

Eakad Ei ole täheldatud üldisi ohutuse või tõhususe erinevusi PID-ga üle 65-aastastel uuritavatel ja PID-ga 18- kuni 65-aastastel uuritavatel. Kliinilistes uuringutes hinnati Hizentrat 13-l üle 65-aastasel PID-ga patsiendil. Ei ole täheldatud üldisi ohutuse või tõhususe erinevusi CIDP-ga üle 65-aastastel uuritavatel ja CIDP-ga 18- kuni 65-aastastel uuritavatel. Kliinilistes uuringutes hinnati Hizentrat 61-l üle 65-aastasel CIDP-ga patsiendil. Uuringus osalenud primaarse immuunpuudulikkusega täiskasvanutel ja eakatel erinevusi farmakodünaamilistes omadustes ei täheldatud. 100-st kliinilistes uuringutes hinnatud primaarse immuunpuudulikkusega patsiendist olid 6 Hizentraga ravitud isikut üle 65-aastased. PATH-uuringus hinnatud 172-st CIDP-ga patsiendist olid 34 Hizentraga ravitud isikut üle 65-aastased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Seerumi maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse umbes 2 päeva pärast Hizentra subkutaanset manustamist.

Eritumine IgG ja IgG-kompleksid lagundatakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudes.

PID Kliinilises III faasi uuringus saavutasid Hizentrat saanud uuringus osalejad (n = 46) madalaimate tasemete (mediaan 8,1 g/l) säilimise 29-nädalase perioodi vältel, saades iganädalasi keskmisi annuseid 0,06 kuni 0,24 g kehakaalu kg kohta. Empiiriliste populatsiooni farmakokineetiliste mudelite simulatsioonide kohaselt võib saada võrreldavaid IgG kontsentratsioonide tasemeid (AUC , C ) Hizentra subkutaansel manustamisel iga kahe nädala järel, kasutades säilitusravi kahekordset nädalaannust. Need simulatsioonid näitavad, et Hizentra iganädalase säilitusannuse manustamisel proportsionaalsete osadena sagedamini kui üks kord nädalas (nt 2 korda nädalas, 3 korda nädalas, 5 korda nädalas või üks kord ööpäevas) võib saavutada võrreldavaid madalaimaid IgG tasemeid seerumis. Simulatsioonis oli 2–3 ööpäevase annuse vahelejätmisel seerumi IgG taseme mediaanne vähenemine ≤ 4% võrreldes järjepideva ööpäevase annustamisega. Kui üks kord ööpäevas manustamise jätkumisel vahelejäänud annused asendati, taastus mediaanse kontsentratsiooni profiil 2...3 päevaga. Kui aga vahelejäänud annuseid ei asendatud, kulus IgG madalaimate tasemete taastumisest tasakaalukontsentratsiooni tasemele kuni 5...6 nädalat.

Lapsed Uuringutes ei ole täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevusi ravimit saanud PID-ga lastel ja täiskasvanutel.

Eakad Ei ole täheldatud üldisi farmakokineetiliste parameetrite erinevusi PID-ga üle 65-aastastel uuritavatel ja 18- kuni 65-aastastel uuritavatel.

CIDP PATH (Polyneuropathy and Treatment with Hizentra) uuringus saavutasid osalejad (n = 172) 24 nädala jooksul püsiva minimaalse taseme, kui nad said nädalas annuse vastavalt 0,2 g/kg kehamassi kohta ja 0,4 g/kg kehamassi kohta. Keskmine (SD) IgG minimaalne kontsentratsioon pärast Hizentraga ravi 0,4 g/kg rühmas oli 20,4 (3,24) g/l ja 0,2 g/kg rühmas 15,4 (3,06) g/l. PATH-uuringus näitavad populatsiooni farmakokineetiliste mudelite simulatsioonid, et võrreldav IgG ekspositsioon (C , AUC , C 14 päeva) saavutatakse Hizentra annuse manustamisel CIPD-ga patsientidele kaks korda nädalas iga kahe nädala tagant. Need simulatsioonid näitavad lisaks, et võrreldav IgG ekspositsioon saavutatakse vastavalt, kui Hizentra iganädalane säilitusannus jaotatakse CIDP-ga patsientide populatsioonides mitmeks sagedasemaks annuseks (2…7 korda nädalas).

Lapsed CIDP-ga alla 18-aastastel lastel ei ole Hizentrat kliinilistes uuringutes hinnatud.

Eakad Ei ole täheldatud üldisi farmakokineetiliste parameetrite erinevusi CIPD-ga üle 65-aastastel uuritavatel ja 18- kuni 65-aastastel uuritavatel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunoglobuliinid on inimorganismi normaalne koostisosa. L-proliin on füsioloogiline mitteessentsiaalne aminohape. Hizentra ohutust on hinnatud mitmes prekliinilises uuringus, eelkõige seoses abiaine L-proliiniga. Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-proliin Polüsorbaat 80 Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud. Pärast viaali või blisterpakendis eeltäidetud süstla avamist tuleb lahus kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali või blisterpakendis eeltäidetud süstalt välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaalid 5, 10 või 20 ml lahust ühes viaalis (I tüüpi klaas) ja 50 ml lahust ühes viaalis (II tüüpi klaas), (halobutüül)kork, kate (alumiiniumfooliumist krooked) ja eemaldatav (plastist) ketas.

Pakendi suurus 1, 10 või 20 viaali: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml Eeltäidetud süstlad

5, 10, 20 või 50 ml lahust eeltäidetud süstlas (tsükloolefiini kopolümeer (COC)), pakendatud koos hapnikku absorbeeriva pakiga.

Pakendi suurus 1 eeltäidetud süstal: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml

Pakendi suurus 10 eeltäidetud süstalt: 1 g / 5 ml 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml 10 g / 50 ml

Pakendi suurus 20 eeltäidetud süstalt: 2 g / 10 ml 4 g / 20 ml

Pakendis ei ole alkoholiga immutatud tampoone, nõelu ega muud varustust või vahendeid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hizentra on pakendatud valmislahusena ühekordselt kasutatavatesse viaalidesse või ühekordselt kasutatavatesse eeltäidetud süstaldesse. Hizentra tuleb pärast viaali või blisterpakendis eeltäidetud süstla avamist ära kasutada nii kiiresti kui võimalik. Mitte kasutada Hizentrat, kui viaal või eeltäidetud süstla blister on avatud või defektne. Ravimit tuleb enne kasutamist soojendada toa- või kehatemperatuurini.

Lahus peab olema selge ja kahvatukollane või helepruun. Hägust või sademega lahust kasutada ei tohi.

Kasutamata ravimpreparaat, jäätmematerjal ja hapnikku absorbeeriv pakk tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Viaalid EU/1/11/687/001 EU/1/11/687/002 EU/1/11/687/003 EU/1/11/687/004 EU/1/11/687/005 EU/1/11/687/006 EU/1/11/687/010

EU/1/11/687/011 EU/1/11/687/012 EU/1/11/687/013 EU/1/11/687/014

Eeltäidetud süstlad EU/1/11/687/015 EU/1/11/687/016 EU/1/11/687/017 EU/1/11/687/018 EU/1/11/687/019 EU/1/11/687/020 EU/1/11/687/023 EU/1/11/687/024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. aprill 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. veebruar 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

CSL Behring AG Wankdorfstrasse 10, 3000 Bern 22 Šveits või

CSL Behring (Australia) Pty Ltd 189-209 Camp Road Broadmeadows, Vic 3047 Austraalia

Ravimipartii väljastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 toimub ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine riikliku laboratooriumi või selleks eesmärgiks määratud laboratooriumi poolt.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (viaal)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus inimese normaalimmunoglobuliin (SCIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml sisaldab: inimese normaalimmunoglobuliini 200 mg IgG ............................................ ≥ 98% IgA ........................ ≤ 50 mikrogrammi

1 g/5 ml 2 g/10 ml 4 g/20 ml 10 g/50 ml

3. ABIAINED

Abiained: L-proliin, polüsorbaat 80, süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 x 5 ml 1 x 10 ml 1 x 20 ml 1 x 50 ml 10 x 5 ml 10 x 10 ml 10 x 20 ml 10 x 50 ml 20 x 5 ml 20 x 10 ml 20 x 20 ml

Viaal(id)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte süstida intravaskulaarselt.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/687/001 1 x 5 ml viaal EU/1/11/687/002 10 x 5 ml viaali EU/1/11/687/003 20 x 5 ml viaali EU/1/11/687/004 1 x 10 ml viaal EU/1/11/687/005 10 x 10 ml viaali EU/1/11/687/006 20 x 10 ml viaali EU/1/11/687/010 1 x 20 ml viaal EU/1/11/687/011 10 x 20 ml viaali EU/1/11/687/012 20 x 20 ml viaali EU/1/11/687/013 1 x 50 ml viaal EU/1/11/687/014 10 x 50 ml viaali

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hizentra 1 g 2 g 4 g 10 g

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP (eeltäidetud süstal)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus eeltäidetud süstlas inimese normaalimmunoglobuliin (SCIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml sisaldab: inimese normaalimmunoglobuliini 200 mg IgG ............................................ ≥ 98% IgA ........................ ≤ 50 mikrogrammi

1 g/5 ml 2 g/10 ml 4 g/20 ml 10 g/50 ml

3. ABIAINED

Abiained: L-proliin, polüsorbaat 80, süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 x 5 ml 1 x 10 ml 1 x 20 ml 1 x 50 ml 10 x 5 ml 10 x 10 ml 10 x 20 ml 10 x 50 ml 20 x 10 ml 20 x 20 ml

Eeltäidetud süstal (süstlad)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult subkutaanseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte süstida intravaskulaarselt.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida blisterpakendis eeltäidetud süstalt välispakendis valguse eest kaitstult.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/687/015 1 x 5 ml eeltäidetud süstal EU/1/11/687/016 10 x 5 ml eeltäidetud süstalt EU/1/11/687/017 1 x 10 ml eeltäidetud süstal EU/1/11/687/018 10 x 10 ml eeltäidetud süstalt EU/1/11/687/019 1 x 20 ml eeltäidetud süstal EU/1/11/687/020 10 x 20 ml eeltäidetud süstalt EU/1/11/687/021 20 x 10 ml eeltäidetud süstalt EU/1/11/687/022 20 x 20 ml eeltäidetud süstalt EU/1/11/687/023 1 x 50 ml eeltäidetud süstal EU/1/11/687/024 10 x 50 ml eeltäidetud süstalt

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Hizentra 1 g 2 g 4 g 10 g

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus inimese normaalimmunoglobuliin (SCIg) Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 g/5 ml 2 g/10 ml 4 g/20 ml 10 g/50 ml

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

EELTÄIDETUD SÜSTAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus eeltäidetud süstlas inimese normaalimmunoglobuliin (SCIg) Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 g/5 ml 2 g/10 ml 4 g/20 ml 10 g/50 ml

6. MUU