Näidustus: Harvoni on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1). C-hepatiidi viiruse genotüübi spetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

Kui teie lapsele on välja kirjutatud Harvoni, siis kehtib kogu selle infolehe teave teie lapse kohta (sellisel juhul kehtib mõiste „teie” asemel „teie laps”).

1. Mis ravim on Harvoni ja milleks seda kasutatakse

Harvoni on ravim, mis sisaldab toimeaineid ledipasviir ja sofosbuviir. Harvonit kasutatakse kroonilise (pikaajalise) C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest.

C-hepatiit on maksa viirusinfektsioon. Ravimis sisalduvad toimeained toimivad koos, blokeerides kaht erinevat viiruse kasvamiseks ja paljunemiseks vajalikku valku, eemaldades seega infektsiooni organismist lõplikult.

Harvonit võetakse mõnikord koos teise ravimi, ribaviriiniga.

On väga oluline, et te loete enne Harvoni võtma hakkamist ka teiste koosmanustatavate ravimite pakendi infolehte. Kui teil on oma ravimite kohta küsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.

2. Mida on vaja teada enne Harvoni võtmist

Harvonit ei tohi võtta

• kui olete ledipasviiri, sofosbuviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud käesoleva infolehe lõigus 6) suhtes allergiline.

• Kui te võtate hetkel ükskõik millist järgmistest ravimitest: rifampitsiin ja rifabutiin (antibiootikumid, mida kasutatakse infektsioonide, sh tuberkuloosi ravis); naistepuna (taimne preparaat, mida kasutatakse depressiooni ravis); karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (ravimid, mida kasutatakse epilepsia ravis ja krambihoogude ennetamiseks); rosuvastatiin (ravim, mida kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme ravis).

 Kui miski loeletust kehtib teie kohta, ärge võtke Harvonit ja teavitage viivitamatult oma arsti.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Teie arst teab, kui teil on ükskõik milline järgmistest seisunditest. Nendega arvestatakse enne Harvoniravi alustamist.

• Teised probleemid maksaga (lisaks C-hepatiidile), nt: kui te ootate maksasiirdamist; kui teil on praegu või on varem olnud B-hepatiidi viirusinfektsioon, sest teie arst soovib

teid sel juhul hoolikamalt jälgida;

• neeruprobleemid või kui teile tehakse neerudialüüsi, sest Harvoni toimet raskete neeruprobleemidega patsientidele ei ole veel lõplikult välja selgitatud;
• jätkuv HIV-infektsiooni vastane ravi, kuna teie arst võib soovida teid hoolikamalt jälgida.

Enne Harvoni võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui

• võtate praegu või olete viimase paari kuu jooksul võtnud ravimit amiodaroon südame rütmihäirete raviks, sest see võib põhjustada teie pulsi eluohtlikku aeglustumist. Kui olete seda ravimit juba võtnud, võib teie arst kaaluda teisi ravimeid. Kui vajate ravi Harvoniga, võite vajada südametegevuse täiendavat jälgimist.
• teil on diabeet. Kui olete alustanud ravi Harvoniga, võite vajada vere glükoosisisalduse põhjalikumat jälgimist ja/või diabeediravi kohandamist. Mõnel diabeediga patsiendil on pärast ravi alustamist selliste ravimitega nagu Harvoni tekkinud hüpoglükeemia (vere glükoosisisalduse vähenemine).

Teavitage oma arsti kohe, kui võtate või olete viimaste kuude jooksul võtnud ravimeid südameprobleemide tõttu ja ravi ajal esineb teil:

• aeglane või ebaregulaarne pulss või südame rütmihäired
• raskendatud hingamine või raskendatud hingamise süvenemine
• valu rindkeres
• peapööritus
• südamepekslemine
• minestamiseelne seisund või minestamine

Vereanalüüsid Teie arst võtab teilt enne ja pärast Harvoniga ravi ning selle ajal vereproovi. See on vajalik, et

• teie arst saaks välja selgitada, kas te peate Harvonit võtma ja kui kaua;
• teie arst saaks kinnitada ravi toimimist ja et olete C-hepatiidi viirusest vabanenud.

Lapsed ja noorukid

Ärge andke seda ravimit alla 3-aastastele lastele. Harvoni kasutamist alla 3 aasta vanustel lastel ei ole veel uuritud.

Muud ravimid ja Harvoni

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Varfariin ja K-vitamiini antagonistide hulka kuuluvad teised sarnased ravimid, mida kasutatakse trombivastaseks raviks (vere vedeldamiseks). Teie arstil võib olla vajalik suurendada vereproovide tegemise sagedust, et kontrollida teie verehüübimist.

C-hepatiidi ravi korral võib teie maksafunktsioon muutuda ja seega teisi ravimeid mõjutada (nt teie immuunssüsteemi supresseerimiseks kasutatavad ravimid jne). Teie raviarstil võib olla vaja teisi teie võetavaid ravimeid täpsemalt jälgida ja pärast ravi alustamist Harvoniga nende annuseid kohandada.

Kui te ei ole kindel mis tahes teise ravimi võtmise suhtes, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Mõningaid ravimeid ei tohi koos Harvoniga võtta.

• Ärge võtke ühtegi teist ravimit, mis sisaldab sofosbuviiri, ühte Harvoni toimeainetest.

• Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate ükskõik millist loetletud ravimitest: amiodaroon (südame rütmihäirete ravim);

• tenofoviirdisoproksiilfumaraat või ükskõik milline tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldav ravim, mida kasutatakse HIV-infektsiooni ravis; digoksiin, mida kasutatakse südamehäirete ravis; dabigatraan, mida kasutatakse vere vedeldamiseks; statiinid, mida kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme ravis; rifapentiin (antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, sh tuberkuloosi ravis); okskarbasepiin (ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis ja krambihoogude ennetamiseks); tipranaviir (kasutatakse HIV-infektsiooni ravis).

Harvoni võtmine ükskõik millisega nimetatud ravimitest võib takistada teie ravimite korralikku toimimist või süvendada mis tahes kõrvaltoimeid. Teie arst võib määrata teile erineva ravimi või kohandada võetava ravimi annust.

• Pidage nõu arsti või apteekriga, kui te võtate ravimeid, mida kasutatakse maohaavandite, kõrvetiste või maohappe tagasivoolu ravis. Nende hulka kuuluvad: antatsiidid (nt alumiinium-/magneesiumhüdroksiid või kaltsiumkarbonaat). Neid tuleb võtta vähemalt 4 tundi enne või 4 tundi pärast Harvonit; prootonpumba inhibiitorid (nt omeprasool, lansoprasool, rabeprasool, pantoprasool ja esomeprasool). Neid tuleb võtta Harvoniga samal ajal. Ärge võtke prootonpumba inhibiitoreid enne Harvonit. Teie arst võib määrata teile erineva ravimi või kohandada võetava ravimi annust; H -retseptori antagonistid (nt famotidiin, tsimetidiin, nisatidiin või ranitidiin). Teie arst võib määrata teile erineva ravimi või kohandada võetava ravimi annust.

Need ravimid võivad langetada ledipasviiri sisaldust teie veres. Kui te võtate ühte neist ravimitest, määrab teie arst teile erineva ravimi maohaavandite, kõrvetiste või happe tagasivoolu raviks või annab nõu, kuidas ja millal seda ravimit võtta. Rasedus ja rasestumisvastased vahendid Harvoni toime raseduse ajal ei ole teada. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Harvoni võtmisel koos ribaviriiniga tuleb vältida rasestumist. On väga oluline, et te loete eriti hoolikalt ribaviriini pakendi infolehe lõiku „Rasedus”. Ribaviriin võib teie sündimata lapsele tõsist kahju tekitada. Seetõttu tuleb seksuaalvahekorra ajal kasutada spetsiaalseid ettevaatusabinõusid, juhul kui eksisteerib ka väikseim rasestumise võimalus.

• Te peate, või teie partner peab, koos ribaviriiniga antava Harvoniga ravi ajal ja mõnda aega pärast seda kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. On väga oluline, et te loete eriti hoolikalt ribaviriini pakendi infolehe lõiku „Rasedus”. Pidage nõu oma arstiga ja paluge soovitada teile sobivat rasestumisvastast vahendit.
• Kui teie või teie partner Harvoniga ja ribaviriiniga ravi ajal või sellele järgnevate kuude jooksul rasestub, informeerige sellest otsekohe oma arsti.

Imetamine

Ärge toitke rinnaga Harvoniga ravi ajal. Ei ole teada, kas Harvoni toimeained, ledipasviir või sofosbuviir, erituvad inimese rinnapiima või ei. Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui teil tekib pärast Harvoni võtmist väsimustunne, ei tohi te teha tegevusi, mis nõuavad keskendumist, näiteks sõita autoga, jalgrattaga või töötada masinatega.

Harvoni 90 mg/400 mg ja 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi

• Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone

• Enne selle ravimi kasutamist teatage oma arstile, kui te olete päikeseloojangukollase FCF, mida nimetatakse ka „E110”-ks, suhtes allergiline.

Harvoni sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Harvonit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus

Harvonit tuleb võtta vastavalt arsti juhistele. Harvoni soovitatav annus täiskasvanutel on üks 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas. Teie arst ütleb teile, mitu nädalat te peate Harvonit võtma.

Harvoni soovitatav annus lastel alates 3 aasta vanusest põhineb kehakaalul. Võtke Harvonit vastavalt arsti juhistele.

Neelake tablett (tabletid) tervelt alla koos toiduga või ilma. Ärge tabletti närige, purustage ega poolitage, kuna see on väga kibeda maitsega. Kui teil on probleeme tablettide neelamisega, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate antatsiidi, võtke seda vähemalt 4 tundi enne või 4 tundi pärast Harvonit.

Kui te võtate prootonpumba inhibiitorit, võtke prootonpumba inhibiitorit Harvoniga samal ajal. Ärge võtke seda enne Harvonit. Kui te oksendate pärast Harvoni võtmist, võib see mõjutada Harvoni kogust teie veres. See võib pärssida Harvoni toimet.

• Kui te oksendate vähem kui 5 tundi pärast Harvoni võtmist, võtke veel üks annus.
• Kui te oksendate rohkem kui 5 tundi pärast Harvoni võtmist, ei ole vaja annust võtta enne, kui järgmise plaanilise annuse ajal.

Kui te võtate Harvonit rohkem, kui ette nähtud

Kui juhuslikult võtate soovitatavast annusest rohkem, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge abi saamiseks kohe lähimasse erakorralise meditsiini osakonda. Võtke tabletipudel kaasa, nii saate hõlpsalt kirjeldada, mida te olete võtnud. Kui te unustate Harvonit võtta

On oluline, et te ei jäta selle ravimi annust vahele.

Kui teil jääb annus vahele, tehke kindlaks, kui palju aega on möödunud viimasest Harvoni võtmisest:

• Kui te märkate seda 18 tunni jooksul ajast, mil te tavaliselt Harvonit võtate, peate võtma annuse esimesel võimalusel. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• kui möödunud on 18 tundi või rohkem ajast, mil te tavaliselt Harvonit võtate, oodake ning võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust (kaks annust väikeste vahedega).

Ärge lõpetage Harvoni võtmist

Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, kui teie arst ei ole teile sellekohaseid juhiseid andnud. Ravikuuri lõpuni tegemine on väga oluline, sest seega annate ravimitele parima võimaluse C-hepatiidi viirusinfektsiooni väljaravimiseks.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid. Kui te võtate Harvonit, võib teil tekkida üks või enam alltoodud kõrvaltoimetest.

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui ühel inimesel 10st)

• peavalu;
• väsimustunne.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10st)

• lööve.

Muud kõrvaltoimed, mida võib täheldada ravi ajal Harvoniga

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

• näo, huulte, keele või kõri turse (angioödeem).

Muud kõrvaltoimed, mida võib esineda ravi jooksul sofosbuviiriga

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

• laialdane raske nahakoorumisega lööve, millega võivad kaasneda palavik, gripisarnased sümptomid, villid suus, silmades ja/või genitaalidel (Stevensi-Johnsoni sündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Harvonit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Harvoni sisaldab

• Toimeained on ledipasviir ja sofosbuviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg ledipasviiri ja 400 mg sofosbuviiri või 45 mg ledipasviiri ja 200 mg sofosbuviiri.

• Teised koostisosad on Tableti sisu: kopovidoon, laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Õhuke polümeerikate: polüvinüülalkohol, titaandioksiid, makrogool, talk ja ainult 90 mg/400 mg tablettide korral; päikeseloojangukollane FCF (E110)

Kuidas Harvoni välja näeb ja pakendi sisu

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid rombikujulised tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „7985”. Tablett on ligikaudu 19 mm pikk ja 10 mm lai.

Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „HRV”. Tablett on ligikaudu 14 mm pikk ja 7 mm lai.

Igasse pudelisse on kaasa pandud silikageelist desikant (kuivatusaine), mis tuleb jätta pudelisse, kuna see aitab kaitsta tablette. Silikageelist desikant on eraldi kotikeses või padrunis, mida ei tohi alla neelata. Saadaval on järgmised pakendi suurused:

• karbid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga 90 mg/400 mg ja 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tablettide korral.
• karbid, mis sisaldavad 3 pudelit 28 (84) õhukese polümeerikattega tabletiga ainult 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tablettide korral. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

Tootja Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Gilead Sciences Belgium SRL-BV Gilead Sciences Ireland UC Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

България Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Belgium SRL-BV Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Magyarország Gilead Sciences s.r.o. Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 420 910 871 986 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Malta Gilead Sciences Sweden AB Gilead Sciences Ireland UC Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Nederland Gilead Sciences GmbH Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Norge Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Österreich Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Gilead Sciences GesmbH Τηλ: + 30 210 8930 100 Tel: + 43 1 260 830

España Polska Gilead Sciences, S.L. Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 34 91 378 98 30 Tel: + 48 22 262 8702 France Portugal Gilead Sciences Gilead Sciences, Lda. Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska România Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Tel: + 40 31 631 18 00

Ireland Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland Slovenská republika Gilead Sciences Sweden AB Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Tel: + 421 232 121 210

Italia Suomi/Finland Gilead Sciences S.r.l. Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 39 02 439201 Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849 Κύπρος Sverige Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Gilead Sciences Sweden AB Τηλ: + 30 210 8930 100 Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Tel: + 44 (0) 8000 113700

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

Kui teie lapsele on välja kirjutatud Harvoni, siis kehtib kogu selle infolehe teave teie lapse kohta (sellisel juhul kehtib mõiste „teie” asemel „teie laps”).

1. Mis ravim on Harvoni ja milleks seda kasutatakse

Harvoni graanulid on ravimid, mis sisaldavad toimeaineid ledipasviir ja sofosbuviir granuleeritud preparaadina. Harvonit kasutatakse kroonilise (pikaajalise) C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest.

C-hepatiit on maksa viirusinfektsioon. Ravimis sisalduvad toimeained toimivad koos, blokeerides kaht erinevat viiruse kasvamiseks ja paljunemiseks vajalikku valku, eemaldades seega infektsiooni organismist lõplikult.

Harvonit võetakse mõnikord koos teise ravimi, ribaviriiniga.

On väga oluline, et te loete enne Harvoni võtma hakkamist ka teiste koosmanustatavate ravimite pakendi infolehte. Kui teil on oma ravimite kohta küsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.

2. Mida on vaja teada enne Harvoni võtmist

Harvonit ei tohi võtta

• Kui olete ledipasviiri, sofosbuviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud käesoleva infolehe lõigus 6) suhtes allergiline.

• Kui te võtate hetkel ükskõik millist järgmistest ravimitest: rifampitsiin ja rifabutiin (antibiootikumid, mida kasutatakse infektsioonide, sh tuberkuloosi ravis); naistepuna (taimne preparaat, mida kasutatakse depressiooni ravis); karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (ravimid, mida kasutatakse epilepsia ravis ja krambihoogude ennetamiseks); rosuvastatiin (ravim, mida kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme ravis).

 Kui miski loeletust kehtib teie kohta, ärge võtke Harvonit ja teavitage viivitamatult oma arsti.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Teie arst teab, kui teil on ükskõik milline järgmistest seisunditest. Nendega arvestatakse enne Harvoniravi alustamist.

• Teised probleemid maksaga (lisaks C-hepatiidile), nt: kui te ootate maksasiirdamist; kui teil on praegu või on varem olnud B-hepatiidi viirusinfektsioon, sest teie arst soovib teid sel juhul hoolikamalt jälgida;
• neeruprobleemid või kui teile tehakse neerudialüüsi, sest Harvoni toimet raskete neeruprobleemidega patsientidele ei ole veel lõplikult välja selgitatud;
• jätkuv HIV-infektsiooni vastane ravi, kuna teie arst võib soovida teid hoolikamalt jälgida.

Enne Harvoni võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui

• võtate praegu või olete viimase paari kuu jooksul võtnud ravimit amiodaroon südame rütmihäirete raviks, sest see võib põhjustada teie pulsi eluohtlikku aeglustumist. Kui olete seda ravimit juba võtnud, võib teie arst kaaluda teisi ravimeid. Kui vajate ravi Harvoniga, võite vajada südametegevuse täiendavat jälgimist.
• teil on diabeet. Kui olete alustanud ravi Harvoniga, võite vajada vere glükoosisisalduse põhjalikumat jälgimist ja/või diabeediravi kohandamist. Mõnel diabeediga patsiendil on pärast ravi alustamist selliste ravimitega nagu Harvoni tekkinud hüpoglükeemia (vere glükoosisisalduse vähenemine).

Teavitage oma arsti kohe, kui võtate või olete viimaste kuude jooksul võtnud ravimeid südameprobleemide tõttu ja ravi ajal esineb teil:

• aeglane või ebaregulaarne pulss või südame rütmihäired
• raskendatud hingamine või raskendatud hingamise süvenemine
• valu rindkeres
• peapööritus
• südamepekslemine

• minestamiseelne seisund või minestamine

Vereanalüüsid Teie arst võtab teilt enne ja pärast Harvoniga ravi ning selle ajal vereproovi. See on vajalik, et

• teie arst saaks välja selgitada, kas te peate Harvonit võtma ja kui kaua
• teie arst saaks kinnitada ravi toimimist ja et olete C-hepatiidi viirusest vabanenud.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 3-aastastele lastele. Harvoni kasutamist alla 3 aasta vanustel lastel ei ole veel uuritud.

Muud ravimid ja Harvoni

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Varfariin ja K-vitamiini antagonistide hulka kuuluvad teised sarnased ravimid, mida kasutatakse trombivastaseks raviks (vere vedeldamiseks). Teie arstil võib olla vajalik suurendada vereproovide tegemise sagedust, et kontrollida teie verehüübimist. C-hepatiidi ravi korral võib teie maksafunktsioon muutuda ja seega teisi ravimeid mõjutada (nt teie immuunssüsteemi supresseerimiseks kasutatavad ravimid jne). Teie raviarstil võib olla vaja teisi teie võetavaid ravimeid täpsemalt jälgida ja pärast ravi alustamist Harvoniga nende annuseid kohandada.

Kui te ei ole kindel mis tahes teise ravimi võtmise suhtes, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Mõningaid ravimeid ei tohi koos Harvoniga võtta.

• Ärge võtke ühtegi teist ravimit, mis sisaldab sofosbuviiri, ühte Harvoni toimeainetest.

• Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate ükskõik millist loetletud ravimitest: amiodaroon (südame rütmihäirete ravim); tenofoviirdisoproksiilfumaraat või ükskõik milline tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldav ravim, mida kasutatakse HIV-infektsiooni ravis; digoksiin, mida kasutatakse südamehäirete ravis; dabigatraan, mida kasutatakse vere vedeldamiseks; statiinid, mida kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme ravis; rifapentiin (antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, sh tuberkuloosi ravis); okskarbasepiin (ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis ja krambihoogude ennetamiseks); tipranaviir (kasutatakse HIV-infektsiooni ravis).

Harvoni võtmine ükskõik millisega nimetatud ravimitest võib takistada teie ravimite korralikku toimimist või süvendada mis tahes kõrvaltoimeid. Teie arst võib määrata teile erineva ravimi või kohandada võetava ravimi annust.

• Pidage nõu arsti või apteekriga, kui te võtate ravimeid, mida kasutatakse maohaavandite, kõrvetiste või maohappe tagasivoolu ravis. Nende hulka kuuluvad: antatsiidid (nt alumiinium-/magneesiumhüdroksiid või kaltsiumkarbonaat). Neid tuleb võtta vähemalt 4 tundi enne või 4 tundi pärast Harvonit; prootonpumba inhibiitorid (nt omeprasool, lansoprasool, rabeprasool, pantoprasool ja esomeprasool). Neid tuleb võtta Harvoniga samal ajal. Ärge võtke prootonpumba inhibiitoreid enne Harvonit. Teie arst võib määrata teile erineva ravimi või kohandada võetava ravimi annust; H -retseptori antagonistid (nt famotidiin, tsimetidiin, nisatidiin või ranitidiin). Teie arst võib määrata teile erineva ravimi või kohandada võetava ravimi annust.

Need ravimid võivad langetada ledipasviiri sisaldust teie veres. Kui te võtate ühte neist ravimitest, määrab teie arst teile erineva ravimi maohaavandite, kõrvetiste või happe tagasivoolu raviks või annab nõu, kuidas ja millal seda ravimit võtta. Rasedus ja rasestumisvastased vahendid

Harvoni toime raseduse ajal ei ole teada. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Harvoni võtmisel koos ribaviriiniga tuleb vältida rasestumist. On väga oluline, et te loete eriti hoolikalt ribaviriini pakendi infolehe lõiku „Rasedus”. Ribaviriin võib teie sündimata lapsele tõsist kahju tekitada. Seetõttu tuleb seksuaalvahekorra ajal kasutada spetsiaalseid ettevaatusabinõusid, juhul kui eksisteerib ka väikseim rasestumise võimalus.

• Te peate, või teie partner peab, koos ribaviriiniga antava Harvoniga ravi ajal ja mõnda aega pärast seda kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. On väga oluline, et te loete eriti hoolikalt ribaviriini pakendi infolehe lõiku „Rasedus”. Pidage nõu oma arstiga ja paluge soovitada teile sobivat rasestumisvastast vahendit.
• Kui teie või teie partner Harvoniga ja ribaviriiniga ravi ajal või sellele järgnevate kuude jooksul rasestub, informeerige sellest otsekohe oma arsti.

Imetamine Ärge toitke rinnaga Harvoniga ravi ajal. Ei ole teada, kas Harvoni toimeained, ledipasviir või sofosbuviir, erituvad inimese rinnapiima või ei.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui teil tekib pärast Harvoni võtmist väsimustunne, ei tohi te teha tegevusi, mis nõuavad keskendumist, näiteks sõita autoga, jalgrattaga või töötada masinatega.

Harvoni graanulid sisaldavad laktoosi

• Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Harvoni graanulid sisaldavad naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Harvonit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus

Harvonit tuleb võtta vastavalt arsti juhistele. Teie arst ütleb teile, kui kaua ja mitu kotikestHarvonit te võtma peate.

Harvoni soovitatav annus on kogu kotikes(t)e sisu üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Harvoni graanulite manustamine koos toiduga, et abistada alla neelamist.

1. Hoidke kotikest suunaga lõikejoon üleval. 2. Raputage kotikest kergelt sisu ühtlustamiseks. 3. Rebige kotike lahti lõikejoone kohalt või kasutage kääre mööda joont lõikamiseks. 4. Valage terve kotikese sisu ettevaatlikult ühele või rohkemale lusikatäiele mitte-happelisele pehmele toidule nagu šokolaadisiirup, kartulipuder või jäätis, mis on toatemperatuuril või alla selle. 5. Veenduge, et kotikesse ei jäänud graanuleid. 6. Manustage kõik graanulid 30 minuti jooksul pärast kergelt toiduga segamist. 7. Neelake toiduga segatud graanulid alla ilma närimata, et vältida kibedat maitset. Veenduge, et kogu toit on söödud. Harvoni graanulite manustamine ilma toidu või veeta või koos veega, et abistada alla neelamist.

1. Hoidke kotikest suunaga lõikejoon üleval. 2. Raputage kotikest kergelt sisu ühtlustamiseks. 3. Rebige kotike lahti lõikejoone kohalt või kasutage kääre mööda joont lõikamiseks.

4. Graanuleid võib valada otse suhu ja ilma närimata alla neelata, et vältida kibedat maitset või võtta koos mitte-happelise vedelikuga nagu vesi. Ärge kasutage puuviljamahlasid, näiteks õuna-, jõhvika-, viinamarja-, apelsini-, ananassimahla, kuna need on happelised ja neid ei tohi kasutada. 5. Veenduge, et kotikesse ei jäänud graanuleid. 6. Neelake kõik graanulid alla. Kui te võtate antatsiidi, võtke seda vähemalt 4 tundi enne või 4 tundi pärast Harvonit.

Kui te võtate prootonpumba inhibiitorit, võtke prootonpumba inhibiitorit Harvoniga samal ajal. Ärge võtke seda enne Harvonit.

Kui te oksendate pärast Harvoni võtmist, võib see mõjutada Harvoni kogust teie veres. See võib pärssida Harvoni toimet.

• Kui te oksendate vähem kui 5 tundi pärast Harvoni võtmist, võtke veel üks annus.
• Kui te oksendate rohkem kui 5 tundi pärast Harvoni võtmist, ei ole vaja annust võtta enne, kui järgmise plaanilise annuse ajal.

Kui te võtate Harvonit rohkem, kui ette nähtud

Kui juhuslikult võtate soovitatavast annusest rohkem, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge abi saamiseks kohe lähimasse erakorralise meditsiini osakonda. Võtke kotike ja karp kaasa, nii saate hõlpsalt kirjeldada, mida te olete võtnud.

Kui te unustate Harvonit võtta

On oluline, et te ei jäta selle ravimi annust vahele.

Kui teil jääb annus vahele, tehke kindlaks, kui palju aega on möödunud viimasest Harvoni võtmisest:

• Kui te märkate seda 18 tunni jooksul ajast, mil te tavaliselt Harvonit võtate, peate võtma annuse esimesel võimalusel. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal.
• Kui möödunud on 18 tundi või rohkem ajast, mil te tavaliselt Harvonit võtate, oodake ning võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust (kaks annust väikeste vahedega).

Ärge lõpetage Harvoni võtmist

Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, kui teie arst ei ole teile sellekohaseid juhiseid andnud. Ravikuuri lõpuni tegemine on väga oluline, sest seega annate ravimitele parima võimaluse C-hepatiidi viirusinfektsiooni väljaravimiseks.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid. Kui te võtate Harvonit, võib teil tekkida üks või enam alltoodud kõrvaltoimetest.

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui ühel inimesel 10st)

• peavalu;
• väsimustunne.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10st)

• lööve.

Muud kõrvaltoimed, mida võib täheldada ravi ajal Harvoniga Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

• näo, huulte, keele või kõri turse (angioödeem).

Muud kõrvaltoimed, mida võib esineda ravi jooksul sofosbuviiriga

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

• laialdane raske nahakoorumisega lööve, millega võivad kaasneda palavik, gripisarnased sümptomid, villid suus, silmades ja/või genitaalidel (Stevensi-Johnsoni sündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Harvonit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Harvoni sisaldab

Toimeained on ledipasviir ja sofosbuviir.

• Harvoni 33,75 mg/150 mg kaetud graanulite kotike sisaldab 33,75 mg ledipasviiri ja 150 mg sofosbuviiri.
• Harvoni 45 mg/200 mg kaetud graanulite kotike sisaldab 45 mg ledipasviiri ja 200 mg sofosbuviiri.
• Teised koostisosad on kopovidoon, laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, hüpsomelloos, talk, titaaniumdioksiid, makragool, kollane raudoksiid, punane raudoksiid, aminometakrülaadi kopolümeer.

Kuidas Harvoni välja näeb ja pakendi sisu

Graanulid on oranžid ja sisalduvad kotikeses. Saadaval on järgmine pakendi suurus:

• karp sisaldab 28 kotikest.

Müügiloa hoidja Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa Tootja Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Gilead Sciences Belgium SRL-BV Gilead Sciences Ireland UC Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

България Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Belgium SRL-BV Тел.: + 353 (0) 1 686 1888 Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Magyarország Gilead Sciences s.r.o. Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 420 910 871 986 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Malta Gilead Sciences Sweden AB Gilead Sciences Ireland UC Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849 Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Nederland Gilead Sciences GmbH Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 49 (0) 89 899890-0 Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Norge Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Österreich Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Gilead Sciences GesmbH Τηλ: + 30 210 8930 100 Tel: + 43 1 260 830 España Polska Gilead Sciences, S.L. Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 34 91 378 98 30 Tel: + 48 22 262 8702

France Portugal Gilead Sciences Gilead Sciences, Lda. Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00 Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska România Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Tel: + 40 31 631 18 00

Ireland Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999 Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Ísland Slovenská republika Gilead Sciences Sweden AB Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Sími: + 46 (0) 8 5057 1849 Tel: + 421 232 121 210

Italia Suomi/Finland Gilead Sciences S.r.l. Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 39 02 439201 Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος Sverige Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Gilead Sciences Sweden AB Τηλ: + 30 210 8930 100 Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888 Tel: + 44 (0) 8000 113700

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg ledipasviiri ja 400 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 157 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 47 mikrogrammi päikeseloojangukollast FCF.

Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg ledipasviiri ja 200 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 78 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranž rombikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega ligikaudu 19 mm x 10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „7985”.

Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega ligikaudu 14 mm x 7 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „HRV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Harvoni on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse genotüübi spetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Harvoni ravi peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi (KCH) patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Harvoni soovitatav annus täiskasvanutel on 90 mg/400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Harvoni soovitatav annus lastele alates 3 aasta vanusest põhineb kehakaalul (nagu on välja toodud tabelis 2) ja seda võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Harvoni preparaat graanulitena on kroonilise C-hepatiidi viiruse nakkuse raviks lastele alates 3 aasta vanusest, kellel esineb raskusi õhukese polümeerikattega tablettide alla neelamisel. Tutvuge Harvoni 33,75 mg/150 mg või 45 mg/200 mg graanulite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Tabel 1. Harvoniga ravi soovitatav kestus ja soovitus ribaviriini koosmanustamise kohta teatud alarühmades

Patsientide populatsioon Ravi ja kestus (sh HIV-koinfektsiooniga patsiendid) Täiskasvanud ja lapsed alates 3 aasta vanusesta 1., 4., 5. või 6. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud kroonilise C-hepatiidiga (KCH) patsiendid Maksatsirroosita patsiendid Harvoniga ravi 12 nädalat. Kompenseeritud maksatsirroosiga Harvoniga ravi + ribaviriiniga ravib,c 12 nädalat patsiendid või Maksasiirdamise järgsed Harvoniga ravi + ribaviriiniga ravib,c 12 nädalat (vt lõik 5.1). maksatsirroosita või kompenseeritud - Harvoniga ravi (ribaviriinita) 12 nädalat (maksatsirroosita maksatsirroosiga patsiendid patsientidel) või 24 nädalat (maksatsirroosiga patsientidel) Dekompenseeritud maksatsirroosiga Harvoniga ravi + ribaviriiniga ravid 12 nädalat (vt lõik 5.1). patsiendid, maksatransplantaadiga või - Harvoniga ravi (ribaviriinita) 24 nädalat võib kaaluda ilma patsientidel, kes ei vasta ribaviriini kasutamise tingimustele Täiskasvanud ja lapsed alates 3 aasta vanusesta 3. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud kroonilise C- hepatiidiga (KCH) patsiendid Kompenseeritud maksatsirroosiga Harvoniga ravi + ribaviriiniga ravib 24 nädalat (vt patsiendid ja/või patsiendid, kellel eelnev lõigud 4.4 ja 5.1). ravi on ebaõnnestunud a Vt tabelist 2 soovitusi Harvoni kehakaalupõhise annustamise kohta lastel alates 3 aasta vanusest. b Täiskasvanud: kaalupõhine ribaviriin (< 75 kg = 1000 mg ja ≥ 75 kg = 1200 mg), manustatud suu kaudu koos toiduga, jagatuna kaheks annuseks. c Lapsed: soovitusi ribaviriinravi annustamise kohta vt tabelist 4 allpool. d Soovitusteks ribaviriini annustamise kohta täiskasvanutel dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel vt allpool tabel 3.

Tabel 2. Harvoni tablettide annustamine lastel alates 3 aasta vanusest* Kehakaal (kg) Harvoni tablettide annustamine Ledipasviiri/sofosbuviiri ≥ 35 üks 90 mg/400 mg tablett üks kord 90 mg/400 mg/ööpäevas 17 kuni < 35 kaks 45 mg/200 mg tabletti üks kord 45 mg/200 mg/ööpäevas * Harvoni on saadaval ka graanulitena kasutamiseks kroonilise C-hepatiidiga (KCH) lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõik 5.1). Tablette ei soovitata võtta patsientidel, kes kaaluvad < 17 kg. Tutvuge Harvoni 33,75 mg/150 mg või 45 mg/200 mg graanulite ravimi omaduste kokkuvõttega. Tabel 3. Juhised ribaviriini annustamiseks manustatuna koos Harvoniga dekompenseeritud tsirroosiga täiskasvanud patsientidel

Patsient Ribaviriini annus* Child-Pugh-Turcotte (CPT) klass B 1000 mg ööpäevas patsientidel < 75 kg ning 1200 mg neil, kes tsirroos enne siirdamist kaaluvad ≥ 75 kg CPT klass C tsirroos enne siirdamist Algannus 600 mg, mida saab tiitrida kuni maksimaalselt CPT klass B või C tsirroos pärast 1200 mg patsientidel, kes kaaluvad ≥ 75 kg), kui taluvus on hea. siirdamist Kui algannus ei ole hästi talutav, tuleb annust vähendada vastavalt * Kui suuremat normaliseeritud ribaviriini annust (kaalu ning neerufunktsiooni alusel) ei ole võimalik manustada taluvusprobleemide tõttu, tuleb kaalutleda Harvoni + ribaviriini manustamist 24 nädala jooksul, et minimeerida retsidiivi tekkeriski. Kui täiskasvanutel lisatakse Harvonile ribaviriin, tuleb viidata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttele.

Lastele alates 3 aasta vanusest soovitatakse järgmist ribaviriini annustamist, kusjuures ribaviriin tuleb jagada kaheks annuseks ööpäevas ja manustada koos toiduga:

Tabel 4. Juhised ribaviriini annustamiseks manustatuna koos Harvoniga lastel alates 3 aasta vanusest

Kehakaal kg Ribaviriini annus* < 47 15 mg/kg ööpäevas 47…49 600 mg ööpäevas 50…65 800 mg ööpäevas 66…74 1000 mg ööpäevas > või = 75 1200 mg ööpäevas * Ribaviriini ööpäevane annus on kehakaalupõhine ja manustatakse suu kaudu, jagatuna kaheks annuseks. Ribaviriini annuse kohandamine täiskasvanutel, kes võtavad 1000…1200 mg ravimit ööpäevas Kui patsiendil tekib Harvoni kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga raske kõrvaltoime, mis võib olla seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust vastavalt vajadusele kohandada või manustamine katkestada kuni reaktsiooni taandumiseni või raskusastme vähenemiseni. Tabelis 5 on toodud annuse kohandamise ja manustamise katkestamise suunised, mis põhinevad patsiendi hemoglobiini kontsentratsioonil ja kardiaalsel seisundil.

Tabel 5. Ribaviriini annuse kohandamise suunised koosmanustamisel Harvoniga täiskasvanutel Laboratoorsed näitajad Vähendage ribaviriini annus Katkestage ribaviriini Hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl < 8,5 g/dl südamehaiguseta patsientidel Hemoglobiinisisaldus stabiilse Hemoglobiinisisalduse < 12 g/dl vaatamata annuse südamehaiguse anamneesiga vähenemine ≥ 2 g/dl mis tahes vähendamisele 4 nädala jooksul patsientidel 4-nädalase raviperioodi jooksul

Kui ribaviriini manustamine on peatatud kas kõrvalekallete tõttu laboratoorsetes analüüsides või kliiniliste nähtude esinemisel, võib proovida taasalustada annusega 600 mg ööpäevas, tõstes annust edaspidi kuni 800 mg-ni ööpäevas. Ribaviriini annuse tõstmine algselt määratud tasemeni (1000 mg kuni 1200 mg ööpäevas) ei ole siiski soovitatav.

Lapsed vanuses < 3 aastat Harvoni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 3 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Vahelejäänud annus Patsientidele tuleb selgitada, et kui annuse võtmisest on möödunud kuni 5 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe tableti. Kui patsient oksendab rohkem kui 5 tundi pärast annustamist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik (vt lõik 5.1). Kui annus jääb vahele ja tavalisest võtmisajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et lisaannus tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et annus tuleb vahele jätta ning võtta järgmine annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset annust ei tohi võtta.

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust kohandada.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Harvonit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A, B või C) patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust muuta (vt lõik 5.2). Ledipasviiri/sofosbuviiri kasutamise ohutus ja efektiivsus dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel on tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente peab juhendama, et tablett (tabletid) tuleb tervelt alla neelata koos toiduga või ilma. Kibeda maitse tõttu ei ole soovitatav õhukese polümeerikattega tablette närida ega purustada (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Koosmanustamine rosuvastatiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine tugevate P glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna). Koosmanustamine vähendab märkimisväärselt ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone, mille tagajärg võib olla Harvoni efektiivsuse kadumine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Harvonit ei tohi manustada samaaegselt teiste sofosbuviiri sisaldavate ravimitega.

Genotüübispetsiifiline toime

Teavet soovitatavate raviskeemide kohta erinevate C-hepatiidi viiruse (hepatitis C-virus, HCV) genotüüpide korral vt lõik 4.2. Teavet genotüübispetsiifilise viroloogilise ja kliinilise toime kohta vt lõik 5.1.

Kliinilisi andmeid Harvoni kasutamise kohta HCV 3. genotüübiga nakatunud täiskasvanutel on piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini 12-nädalase raviskeemi suhtelist efektiivsust võrreldes sofosbuviiri + ribaviriini 24-nädalase raviskeemiga ei ole uuritud. 24-nädalast konservatiivset ravi soovitatakse kõigile eelnevalt ravitud 3. genotüübiga patsientidele ja varem ravi mittesaanud 3. genotüübiga patsientidele, kellel on maksatsirroos (vt lõik 4.2). 3. genotüübi infektsiooni korral võib Harvoni (alati kombineerituna ribaviriiniga) kasutamist kaaluda vaid patsientidel, kellel on kõrge risk haiguse kliiniliseks progresseerumiseks ning kelle jaoks ei ole alternatiivseid ravivõimalusi.

Kliinilisi andmeid Harvoni kasutamise kohta HCV 2. ja 6. genotüübiga nakatunud täiskasvanutel on piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga on esinenud eluohtlikke raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist.

Amiodarooni võivad kasutada ainult need Harvonit kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud. Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida ka patsientidel, kes on katkestanud ravi amiodarooniga viimase paari kuu jooksul ja alustavad ravi Harvoniga.

Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse reguleerimine, mis võib põhjustada sümptomaatilist

hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga. Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viirus) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Varem HCV-le otsese toimega viirusvastaseid ravimeid saanud patsientide ravi

Patsientidel, kellel ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga ebaõnnestus, on enamikul juhtudel täheldatud valitud resistentsust NS5A mutatsioonidele, mis vähendavad oluliselt vastuvõtlikkust ledipasviirile (vt lõik 5.1). Piiratud andmed näitavad, et sellised NS5A mutatsioonid ei taandu pikaajalisel järelkontrollil. Hetkel ei ole andmeid, mis toetavad nende patsientide kordusravi efektiivsust, kellel ebaõnnestus ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga, millele järgnes ravi NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga. Samamoodi ei ole hetkel andmeid, mis toetavad NS3/4A proteaasi inhibiitorite efektiivsust patsientidel, kellel ebaõnnestus eelnev ravi NS3/4A proteaasi inhibiitoriga. Seetõttu võivad sellised patsiendid HCV-infektsioonist vabanemise osas sõltuda teistesse klassidesse kuuluvatest ravimpreparaatidest. Järelikult tuleb kaaluda pikemat ravi patsientidel, kelle järgneva kordusravi võimalused ei ole kindlad.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD-ga patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Harvonit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Harvoni kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest teavet patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 50 ml/min (vt lõik 5.2).

Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavad või maksasiirdamise järgsed täiskasvanud

Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust ei ole uuritud dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavatel või maksasiirdamise järgsetel, 5. ja 6. genotüübiga HCV-infektsiooniga patsientidel. Harvoniga ravi määramisel tuleb juhinduda iga individuaalse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest. Kasutamine mõõduka toimega P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus [nt okskarbasepiin], võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone vähendada, mis viib Harvoni ravitoime vähenemiseni. Harvoni koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos HIV-i teatud retroviirusvastaste raviskeemidega

Harvoni on tenofoviiri ekspositsiooni suurendanud, eriti kooskasutamisel HIV-i raviskeemiga, mis sisaldab tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetiliste omaduste tugevdajat (ritonaviir või kobitsistaat). Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste tugevdajaga ei ole tõestatud. Harvoni manustamisel koos elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava fikseeritud annuses kombinatsioontabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviir või darunaviir), tuleb arvestada võimalikke riske ja kasusid, seda eriti patsientidel, keda ohustab suurem neerude funktsioonihäire risk. Patsiente, kes saavad Harvonit

samaaegselt koos elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoritega, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerude jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasutamine koos HMG–CoA reduktaasi inhibiitoritega

Harvoni koosmanustamine HMG–CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinid) võib märkimisväärselt suurendada statiini kontsentratsiooni, mis suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5).

Lapsed

Harvonit ei soovitata kasutada lastel vanuses < 3 aastat, kuna ravimi ohutus ja efektiivsus sellel rühmal ei ole tõestatud.

Abiained

Harvoni sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab ka laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Harvoni sisaldab ledipasviiri ja sofosbuviiri, võivad nimetatud toimeainete puhul täheldatud mis tahes koostoimed esineda ka Harvoni kasutamisel.

Harvoni võime mõjutada teiste ravimite toimet

Ledipasviir on ravimi transporteri P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) in vitro inhibiitor ning võib suurendada nende transporteritega koosmanustatavate substraatide intestinaalset imendumist.

Teiste ravimite võime mõjutada Harvoni toimet

Ledipasviir ja sofosbuviir on ravimi transporteri P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole. Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna), võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone märkimisväärselt vähendada, mis viib ledipasviiri/sofosbuviiri ravitoime vähenemiseni, mistõttu on nende kasutamine koos Harvoniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt okskarbasepiin), võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone vähendada, mis viib Harvoni ravitoime vähenemiseni. Harvoni koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja/või BCRP-d, võib tõsta ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone, tõstmata samas GS-331007 plasmakontsentratsiooni; Harvonit võib manustada koos P-gp ja/või BCRP inhibiitoritega. Kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid CYP450 ensüümidega või UGT1A1 ensüümide vahendatud ledipasviiri/sofosbuviiriga ei ole oodata.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

kuna ravi ajal Harvoniga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust. DAA-ravi mõju maksas metaboliseeritavatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsete ainete, nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV viiruse kliirensiga.

Harvoni ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 6 on toodud teadaolevate või potentsiaalsete kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete loend (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste (GLSM) 90% usaldusvahemik (CI) oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud samaväärsuse piire või nende raames „↔”). Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas ledipasviiri/sofosbuviiri või ledipasviiri ja sofosbuviiri kui eraldiseisvate ravimitega teostatud uuringutel või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad ledipasviiri/sofosbuviiri kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 6. Harvoni ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HAPPELISUST VÄHENDAVAD RAVIMID Antatsiidid Nt alumiinium- või Koostoimeid ei ole Harvonit ja antatsiide on soovitatav manustada magneesiumhüdroksiid; uuritud. 4-tunnise vahega. kaltsiumkarbonaat Eeldatav: H -retseptori antagonistid Famotidiin Ledipasviir H -retseptori antagoniste võib manustada üheaegselt (40 mg ühekordne annus)/ ↓ C 0,80 (0,69; 0,93) koos Harvoniga või erinevatel aegadel annustes, mis ledipasviir (90 mg ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) ei ületa annuseid, mis on võrreldavad famotidiin ühekordne annus)c/ 40 mg-ga kaks korda ööpäevas. sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ühekordne annus)c, d ↑ C 1,15 (0,88; 1,50) Famotidiin manustatud samaaegselt koos GS-331007 Harvonigad ↔ C 1,06 (0,97; 1,14) Tsimetidiine (Mao pH suurenemine) Nisatidiine Ranitidiine

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Famotidiin Ledipasviir (40 mg ühekordne annus)/ ↓ C 0,83 (0,69; 1,00) ledipasviir (90 mg ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) ühekordne annus)c/ sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ühekordne annus)c, d ↔ C 1,00 (0,76; 1,32) Famotidiin manustatud 12 tundi enne Harvonitd GS-331007 Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool Ledipasviir Omeprasooli 20 mg annusega võrreldavaid (20 mg üks kord ööpäevas)/ ↓ C 0,89 (0,61; 1,30) prootonpumba inhibiitorite annuseid võib ledipasviir (90 mg ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) manustada üheaegselt koos Harvoniga. ühekordne annus)c/ Prootonpumba inhibiitoreid ei tohi võtta enne sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir Harvoni võtmist. ühekordne annus)c ↔ C 1,12 (0,88; 1,42) Omeprasool manustatud samaaegselt koos Harvoniga GS-331007 Lansoprasoole ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) Rabeprasoole Pantoprasoole (Mao pH suurenemine) Esomeprasoole ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni, Amiodarooni manustamisel koos sofosbuviiri Digoksiin Koostoimeid ei ole Harvoni manustamine koos digoksiiniga võib ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamisel K-vitamiini antagonistid Koostoimeid ei ole Kõigi K-vitamiini antagonistide kasutamisel on

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b KRAMBIVASTASED RAVIMID Fenobarbitaal Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud fenobarbitaali ja Fenütoiin uuritud. fenütoiiniga (vt lõik 4.3). Karbamasepiin Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud karbamasepiiniga (vt Okskarbasepiin Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamine okskarbasepiiniga MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin (600 mg üks Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud rifampitsiiniga (vt kord ööpäevas) / ledipasviir uuritud. lõik 4.3). (90 mg ühekordne annus)d Eeldatav:

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Rifampitsiin (600 mg üks Koostoimeid ei ole kord ööpäevas) / sofosbuviir uuritud. (400 mg ühekordne annus)d Eeldatav: Rifabutiin Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud rifabutiiniga (vt Rifapentiin Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamine rifapentiiniga vähendab RAHUSTID/UINUTID Midasolaam (2,5 mg Täheldatud: Harvoni ega midasolaami annuse kohandamine ei ühekordne Midasolaam ole vajalik. annus) / ledipasviir (90 mg ↔ C 1,07 (1,00, 1,14) ühekordne annus) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) Ledipasviir (90 mg üks kord ↔ C 0,95 (0,87, 1,04) ööpäevas) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HIV-VASTASED RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Efaviirens/ emtritsitabiin/ Efaviirens Harvoni ega efaviirens/ emtritsitabiin/ tenofoviir- ↔ C 0,87 (0,79; 0,97) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuseid ei ole vaja disoproksiilfumaraat ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) kohandada. (600 mg/ 200 mg/ 300 mg ↔ C 0,91 (0,83; 0,99) üks kord ööpäevas)/ ledipasviir (90 mg üks kord Emtritsitabiin ööpäevas)c/ sofosbuviir ↔ C 1,08 (0,97; 1,21) (400 mg üks kord ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ööpäevas)c, d ↔ C 1,04 (0,98; 1,11) Emtritsitabiin/ rilpiviriin/ Emtritsitabiin Harvoni ega emtritsitabiin/ rilpiviriin/ tenofoviirdisoproksiil- ↔ C 1,02 (0,98; 1,06) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuseid ei ole vaja fumaraadi ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) kohandada. (200 mg/ 25 mg/ 300 mg üks ↔ C 1,06 (0,97; 1,15) kord ööpäevas)/ ledipasviir (90 mg üks kord ööpäevas)c / Rilpiviriin sofosbuviir (400 mg üks ↔ C 0,97 (0,88; 1,07) kord ööpäevas)c, d ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Abakaviir/ lamivudiin Abakaviir Harvoni ega abakaviir/ lamivudiini annuseid ei ole (600 mg/ 300 mg üks kord ↔ C 0,92 (0,87; 0,97) vaja kohandada. ööpäevas)/ ledipasviir ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) (90 mg üks kord ööpäevas)c/ sofosbuviir (400 mg üks Lamivudiin kord ööpäevas)c, d ↔ C 0,93 (0,87; 1,00) HIV-VASTASED RAVIMID: HIV PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil võimendatud Atasanaviir Harvoni ja atasanaviiri (ritonaviiri abil atasanaviir ↔ C 1,07 (1,00; 1,15) võimendatud) annuseid ei ole vaja kohandada. (300 mg/ 100 mg üks kord ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ööpäevas)/ ledipasviir ↑ C 1,75 (1,58; 1,93) Teavet tenofoviir/emtritsitabiin + (90 mg üks kord ööpäevas)c / atasanaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kohta vt sofosbuviir (400 mg üks Ledipasviir allpool. kord ööpäevas)c, d ↑ C 1,98 (1,78; 2,20)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Ritonaviiri abil võimendatud Atasanaviir Kui Harvonit antakse koos atasanaviir (300 mg / ↔ C 1,07 (0,99; 1,14) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, kasutatuna koos 100 mg üks kord ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) atasanaviiri/ritonaviiriga, suurendab Harvoni ööpäevas) + emtritsitabiin/ ↑ C 1,63 (1,45; 1,84) tenofoviiri kontsentratsiooni. tenofoviirdisoproksiil- fumaraat (200 mg/ 300 mg Ritonaviir Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna üks kord ööpäevas) / ↔ C 0,86 (0,79; 0,93) koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste ledipasviir (90 mg üks kord ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole ööpäevas)c/ sofosbuviir ↑ C 1,45 (1,27; 1,64) tõestatud. (400 mg üks kord ööpäevas)c, d Emtritsitabiin Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, Manustatud samaaegseltf ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ole saadaval (vt lõik 4.4). Ritonaviiri abil võimendatud Darunaviir Harvoni ega darunaviiri (ritonaviiri abil darunaviir ↔ C 1,02 (0,88; 1,19) võimendatud) annuseid ei ole vaja kohandada. (800 mg/100 mg üks kord ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ööpäevas)/ ledipasviir ↔ C 0,97 (0,86; 1,10) Teavet tenofoviir/emtritsitabiin + (90 mg üks kord ööpäevas)d darunaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kohta vt Ritonaviiri abil võimendatud Darunaviir darunaviir ↔ C 0,97 (0,94; 1,01) (800 mg/ 100 mg üks kord ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ööpäevas)/ sofosbuviir ↔ C 0,86 (0,78; 0,96) (400 mg üks kord ööpäevas)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Ritonaviiri abil võimendatud Darunaviir Kui Harvonit antakse koos darunaviiri/ritonaviiriga, darunaviir (800 mg / 100 mg ↔ C 1,01 (0,96; 1,06) kasutatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, üks kord ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) suurendab Harvoni tenofoviiri kontsentratsiooni. ööpäevas) + emtritsitabiin/ ↔ C 1,08 (0,98; 1,20) tenofoviirdisoproksiil- Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna fumaraat (200 mg / 300 mg Ritonaviir koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste üks kord ööpäevas) / ↔ C 1,17 (1,01; 1,35) tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole ledipasviir (90 mg üks kord ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) tõestatud. ööpäevas)c/ sofosbuviir ↑ C 1,48 (1,34; 1,63) (400 mg üks kord Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, ööpäevas)c, d Emtritsitabiin jälgides tihti neerude tööd, kui muud alternatiivid ei Manustatud samaaegseltf ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) Ritonaviiri abil võimendatud Koostoimeid ei ole Kui Harvonit antakse koos lopinaviiri/ritonaviiriga, lopinaviir + emtritsitabiin/ uuritud. kasutatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, tenofoviirdisoproksiil- Eeldatav: suurendab Harvoni eeldatavalt tenofoviiri fumaraat ↑ Lopinaviir kontsentratsiooni. Ritonaviiri abil võimendatud Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamine tipranaviiriga (ritonaviiri tipranaviir uuritud. abil võimendatud) vähendab eeldatavalt ledipasviiri

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HIV-VASTASED RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviir Raltegraviir Harvoni ega raltegraviiri annuseid ei ole vaja (400 mg kaks kord ↓ C 0,82 (0,66; 1,02) kohandada. ööpäevas)/ ledipasviir ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) (90 mg üks kord ööpäevas)d ↑ C 1,15 (0,90; 1,46) Raltegraviir Raltegraviir (400 mg kaks kord ↓ C 0,57 (0,44; 0,75) ööpäevas)/ sofosbuviir ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) (400 mg üks kord ↔ C 0,95 (0,81; 1,12) ööpäevas)d Elvitegraviir/kobitsistaat/ Koostoimeid ei ole Kui Harvonit antakse koos elvitegraviir/ emtritsitabiin/tenofoviir- uuritud. kobitsistaat/ emtritsitabiin/ disoproksiilfumaraat Eeldatav: tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, suurendab (150 mg / 150 mg / 200 mg / ↔ Emtritsitabiin Harvoni eeldatavalt tenofoviiri kontsentratsiooni. 300 mg üks kord ööpäevas)/ ↑ Tenofoviir ledipasviir (90 mg üks kord Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna ööpäevas)c/ sofosbuviir Täheldatud: koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste (400 mg üks kord Elvitegraviir tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole ööpäevas)c ↔ C 0,88 (0,82; 0,95) tõestatud. Dolutegraviir Koostoimeid ei ole Annuseid ei ole vaja kohandada.

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud naistepunaga (vt HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Rosuvastatiing ↑ Rosuvastatiin Harvoni koosmanustamine rosuvastatiiniga võib Pravastatiing ↑ Pravastatiin Harvoni koosmanustamine pravastatiiniga võib Muud statiinid Eeldatav: Koostoimeid teiste HMG–CoA reduktaasi NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon Koostoimeid ei ole Harvoni ega metadooni annuseid ei ole vaja Metadoon R-metadoon (Metadooni säilitusravi ↔ C 0,99 (0,85; 1,16) [30...130 mg/ööpäevas])/ ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) sofosbuviir (400 mg üks ↔ C 0,94 (0,77; 1,14) kord ööpäevas)d IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiing Koostoimeid ei ole Harvoni ega tsüklosporiini annuseid ei ole vaja

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Tsüklosporiin Tsüklosporiin (600 mg ühekordne annus)/ ↔ C 1,06 (0,94; 1,18) sofosbuviir (400 mg ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) ühekordne annus)h Takroliimus Koostoimeid ei ole Harvoni ega takroliimuse annuseid ei ole vaja Takroliimus Takroliimus kohandamine. (5 mg ühekordne annus)/ ↓ C 0,73 (0,59; 0,90) sofosbuviir (400 mg ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) ühekordne annus)h SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Norgestimaat/ etünüül- Norelgestromiin Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuseid östradiool (norgestimaat ↔ C 1,02 (0,89; 1,16) ei ole vaja kohandada. 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) etünüülöstradiool 0,025 mg)/ ↔ C 1,09 (0,91; 1,31) ledipasviir (90 mg üks kord ööpäevas)d Norgestreel Norgestimaat/ etünüül- Norelgestromiin östradiool (norgestimaat ↔ C 1,07 (0,94; 1,22) 0,18 mg/0,215 mg/0,25 mg/ ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) etünüülöstradiool 0,025 mg)/ ↔ C 1,07 (0,89; 1,28) sofosbuviir (400 mg üks kord ööpäevas)d Norgestreel a. Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00. b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel. c. Manustatud Harvonina.

d. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%. e. Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad. f. Atasanaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või darunaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja Harvoni vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. g. See uuring viidi läbi veel kahe otsese toimega viirusvastase aine juuresolekul. h Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Harvoni ja ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide naispartnerid peavad rasedust vältima äärmise hoolega. Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavat toimet. Fertiilses eas naised või nende meespartnerid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit nii ravi ajal kui ka pärast ravi lõppu, vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Rasedus

Ledipasviiri, sofosbuviiri või Harvoni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed).

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Rottidel ega küülikutel ei täheldatud ledipasviiri ega sofosbuviiri kasutamisel märkimisväärselt kahjulikku toimet loote arengule. Sellegipoolest ei ole võimalik lõplikult hinnata sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimestele soovitatavate kliiniliste annustega (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Harvoni kasutamist raseduse ajal. Imetamine

Ei ole teada, kas ledipasviir või sofosbuviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud ledipasviiri ja sofosbuviiri metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Harvonit kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Harvoni toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita ledipasviiri ega sofosbuviiri kahjulikku toimet fertiilsusele.

Kui ribaviriini koosmanustatakse Harvoniga, rakenduvad vastunäidustused, mis kehtivad ribaviriini kasutamisele raseduse ja imetamise ajal (vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Harvoni (manustatuna eraldi või kombinatsioonis ribaviriiniga) ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente teavitada sellest, et võrreldes platseeboga esineb väsimust sagedamini nendel patsientidel, keda ravitakse ledipasviiri/sofosbuviiriga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte täiskasvanutel Harvoni ohutuse hindamine põhines peamiselt 3. faasi kliinilistes kontrollrühmata uuringutes osalenud 1952 patsiendil, kes said Harvonit 8, 12 või 24 nädala jooksul (sealhulgas 872 patsienti, kes said Harvonit kombinatsioonis ribaviriiniga).

Kõrvaltoimete tõttu lõplikult ravi katkestanud patsientide osakaal oli patsientidel, kes said 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviir/sofosbuviirravi, vastavalt 0%, < 1% ja 1% ning patsientidel, kes said 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi, vastavalt < 1%, 0% ja 2%.

Kliinilistes uuringutes esines platseeboga võrreldes väsimust ja peavalu sagedamini nendel patsientidel, keda raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga. Ledipasviiri/sofosbuviiri uurimisel koos ribaviriiniga olid ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga, ilma eeldatavate kõrvaltoimete esinemissageduse või raskusastme tõusuta.

Kõrvaltoimete tabel

Harvoni kasutamisel esinesid alljärgnevad kõrvaltoimed (tabel 7). Alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 7. Kõrvaltoimed Harvoni kasutamisel

Esinemissagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve Teadmata angioödeem Üldised häired Väga sage väsimus Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavad või maksasiirdamise järgsed täiskasvanud

Kahes avatud uuringus (SOLAR-1 ja SOLAR-2) hinnati dekompenseeritud maksahaigusega ja/või maksasiirdamisjärgsetel täiskasvanutel 12 või 24 nädalat koos ribaviriiniga manustatava ledipasviiri/sofosbuviiri ohutusprofiili. Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamise järgsetel patsientidel, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga, ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud. Kuigi selles uuringus esines kõrvaltoimeid, sh raskeid kõrvaltoimeid, sagedamini võrreldes uuringutega, kuhu ei kaasatud dekompenseeritud ja/või maksasiirdamise järgseid patsiente, olid täheldatud kõrvaltoimed kaugelearenenud maksahaiguse ja/või siirdamise ootuspärased kliinilised tagajärjed või kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga (selle uuringu andmed vt lõik 5.1).

Hemoglobiinisisalduse vähenemist ravi ajal tasemetele < 10 g/dl ja < 8,5 g/dl täheldati vastavalt 39% ja 13% patsientidest, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga. Ribaviriini manustamine katkestati 15% patsientidest.

7%-l maksasiirdamise retsipientidest muudeti immunosuppressiivseid ravimeid.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Ledipasviiri/sofosbuviiri manustati avatud uuringus (uuring 0154) 12 nädalat 18-le genotüüp 1 CHC- ga ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendile. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse

andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul eeldada. Harvoni ohutust hinnati 12-nädalases kontrollita uuringus, milles osales 95 dialüüsravi vajavat ESRD- ga patsienti (uuring 4063). Selles kontekstis suurenes sofosbuviiri metaboliidi GS-331007 ekspositsioon 20 korda, ületades taseme, mille puhul prekliinilistes uuringutes on täheldatud kõrvaltoimeid. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete ja surmade esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib ESRD-ga patsientide puhul eeldada.

Lapsed

Harvoni ohutus ja efektiivsus lastel alates 3 aasta vanusest põhineb andmetel, mis on saadud ühest II faasi avatud kliinilisest uuringust (uuring 1116). Uuringus osales 226 patsienti, kes said ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi kas 12 nädalat või 24 nädalat või ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi koos ribaviriiniga 24 nädalat. Täheldatud kõrvaltoimed olid samasugused kui kõrvaltoimed, mida täheldati uuringutes täiskasvanutele ledipasviiri/sofosbuviiri manustamise korral (vt tabel 7).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired Harvoni kasutamisel amiodarooniga ja/või koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ledipasviiri ja sofosbuviiri suurimad dokumenteeritud annused olid vastavalt 120 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul ja ühekordne 1200 mg annus. Neis tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ravirühmas esinenutega. Suuremate annuste toimed on teadmata. Harvoni üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Harvoni üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Hemodialüüsist ei ole ledipasviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna ledipasviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusvastased ained; ATC-kood: J05AP51

Toimemehhanism

Ledipasviir on HCV inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, millel on oluline roll nii RNA replikatsioonis kui HCV virioonide moodustamises. Ledipasviiri NS5A inhibeerimist ei ole hetkel võimalik biokeemiliselt tõestada, kuna NS5A-l puudub ensümaatiline funktsioon. In vitro resistentsusselektsiooni ja ristresistentsuse uuringud viitavad sellele, et ledipasviiri toimemehhanismiks on NS5A vastane toime. Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Viirusvastane toime

Ledipasviiri ja sofosbuviiri EC määrad võrreldes NS5A ja NS5B järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on välja toodud tabelis 8. 40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas 12-kordselt ledipasviiri HCV-vastast toimet 1a genotüübiga HCV replikonidele. Tabel 8. Ledipasviiri ja sofosbuviiri toime kimäärsetele replikonidele

Replikonide Ledipasviiri toime (EC50, nM) Sofosbuviiri toime (EC50, nM) genotüüp 1a genotüüp 0,031 0,018 40 62 (29…128) 1b genotüüp 0,004 0,006 110 102 (45…170) 2a genotüüp 21…249 - 50 29 (14…81) 2b genotüüp 16…530b - 15b - 3a genotüüp 168 - 50 81 (24…181) 4a genotüüp 0,39 - 40 - 4d genotüüp 0,60 - - - 5a genotüüp 0,15b - 15b - 6a genotüüp 1,1b - 14b - 6e genotüüp 264b - - - a. Patsiendi isolaatide NS5A-d või NS5B-d kandvad lühiaegsed replikonid. b. Ledipasviiri testimiseks kasutati 2b, 5a, 6a ja 6e genotüübi NS5A geene kandvaid kimäärseid replikone, samas kui sofosbuviiri testimiseks kasutati 2b, 5a või 6a genotüübi NS5B geene kandvaid kimäärseid replikone. Resistentsus Rakukultuuris 1a ja 1b genotüüpide rakukultuurides valiti ledipasviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus ledipasviirile oli mõlemas replikoni genotüübis, 1a ja 1b, seotud esmase NS5A asendusega Y93H. Lisaks sellele kujunes 1a genotüübi replikonides välja Q30E asendus. NS5A RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et asendused, mis põhjustavad ledipasviiri vastuvõtlikkuses muutuse kordades > 100 ja ≤ 1000, on Q30H/R, L31I/M/V, P32L ja Y93T 1a genotüübis ning P58D ja Y93S 1b genotüübis; ja asendused, mis põhjustavad muutuse kordades > 1000, on M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S 1a genotüübis ning A92K ja Y93H 1b genotüübis.

Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees 8. genotüübi replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Kliinilised uuringud – täiskasvanud, 1. genotüüp Koondanalüüsis vastas III faasi uuringus (ION-3, ION-1 ja ION-2) osalenud ledipasviiri/sofosbuviiri saanud patsientidest 37 patsienti (29 1a genotüübiga ja 8 1b genotüübiga) resistentsusanalüüsi tingimustele kas viroloogilise ravivastuse puudumise või uuringuravimi enneaegse katkestamise ja HCV RNA > 1000 RÜ/ml tõttu. Algväärtustejärgsed NS5A ja NS5B süva-sekveneerimise andmed (analüüsi piir 1%) tuvastati vastavalt 37/37 ja 36/37 patsiendil.

NS5A resistentsusega seotud variante (resistance-associated variants, RAV) täheldati algväärtustejärgsetes isolaatides 29-l 37-st patsiendist (22/29 1a genotüübiga ja 7/8 1b genotüübiga), kes ei saavutanud püsivat viroloogilist ravivastust (sustained virologic response, SVR). 29-st 1a genotüübiga patsiendist, kes vastasid resistentsusanalüüsides osalemise tingimustele, 22-l patsiendil (76%) oli ravi ebaõnnestumisel üks või enam NS5A RAV-i positsioonidel K24, M28, Q30, L31, S38 ja Y93; ülejäänud 7-l patsiendil NS5A RAV-e ravi ebaõnnestumisel ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinenud variandid olid Q30R, Y93H ja L31M. 8-st 1b genotüübiga patsiendist, kes vastasid resistentsusanalüüsides osalemise tingimustele, 7-l patsiendil (88%) oli ravi ebaõnnestumisel üks või enam NS5A RAV-i positsioonidel L31 ja Y93; ülejäänud 1-l patsiendil NS5A RAV-e ravi ebaõnnestumisel ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinenud variant oli Y93H. 8-st patsiendist, kellel ravi ebaõnnestumisel NS5A RAV-e ei tuvastatud, 7-t patsienti raviti 8 nädalat (n = 3 ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi; n = 4 ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi) ja ühte patsienti raviti 12 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiriga. Fenotüübianalüüsides näitasid algväärtustejärgsed isolaadid patsientidel, kellel oli ravi ebaõnnestumisel NS5A RAV-e, 20 kuni vähemalt 243-kordselt (suurim testitud annus) vähenenud vastuvõtlikkust ledipasviirile. Y93H asenduse kohtsuunatud mutagenees nii 1a kui 1b genotüübis kui ka 1a genotüübi Q30R ja L31M asenduses põhjustas oluliselt vähenenud vastuvõtlikkust ledipasviirile (EC muutus vahemikus 544 kuni 1677 korda). Siirdamisjärgsete kompenseeritud maksahaigusega patsientide ning siirdamiseelsete või -järgsete dekompenseeritud maksahaigusega patsientide (uuringud SOLAR-1 ja SOLAR-2) seas seostati retsidiivi teket ühe või enama järgneva NS5A RAV-i tuvastamisega: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ja Y93H/C 12/14 1a genotüübiga patsientidel ning L31M, Y93H/N 6/6 1b genotüübiga patsientidel.

NS5B asendus E237G tuvastati kolmel (ühel 1b genotüübiga ning kahel 1a genotüübiga) III faasi uuringutes (ION-3, ION-1 ja ION-2) osalenud patsiendil ning kolmel 1a genotüübi infektsiooniga SOLAR-1 ja SOLAR-2 uuringutes osalenud patsiendil retsidiivi ajal. E237G asenduse korral vähenes tundlikkus sofosbuviirile 1a genotüübi replikatsiooniuuringul 1,3 korda. Selle asenduse kliiniline tähendus on käesolevalt teadmata. III faasi uuringutes ei tuvastatud üheski viroloogilise ravivastuseta isolaadi NS5B-s sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T. Sellegipoolest tuvastati ühel II faasi uuringu (LONESTAR) patsiendil, pärast 8 nädalat kestnud ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga, ravi ebaõnnestumisel NS5B S282T asendus kombinatsioonis NS5A asendustega L31M, Y93H ja Q30L. Seda patsienti raviti seejärel 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, mis andis tulemuseks ravijärgse SVR-i.

Uuringus SIRIUS (vt allpool lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) tekkis 5-l 1. genotüübiga patsiendil põletiku retsidiiv pärast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi koos ribaviriiniga või ilma. NS5A RAV-e nähti retsidiivi ajal 5-l patsiendil 5-st (1a genotüübil Q30R/H + L31M/V [n = 1] ja Q30R [n = 1]; 1b genotüübil Y93H [n = 3]).

Kliinilised uuringud – täiskasvanud, 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüüp NS5A RAV-id: ühelgi 2. genotüübiga nakatunud patsiendil ei esinenud kliinilises uuringus retsidiivi ja seetõttu puuduvad andmed NS5A RAV-ide kohta ravi ebaõnnestumise ajal. 3. genotüübiga nakatunud patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ei tuvastatud ravi ebaõnnestumise ajal tüüpiliselt NS5A RAV-ide tekkimist (sh ravieelselt olemasolnud RAV-ide rikastumist) (n = 17).

Hinnatud on väga väheseid 4., 5. ja 6. genotüübiga nakatunud patsiente (kokku 5 patsienti, kellel ravi ebaõnnestus). NS5A asendus Y93C tekkis 1 patsiendi HCV-s (4. genotüüp), samal ajal kui ravieelseid NS5A RAV-e täheldati ravi ebaõnnestumise ajal kõigil patsientidel. SOLAR-2 uuringus tekkis ühel 4d genotüübiga patsiendil retsidiivi ajal NS5B asendus E237G. Selle asenduse kliiniline tähendus on käesolevalt teadmata.

NS5B RAV-id: NS5B asendus S282T tekkis ravi ebaõnnestumisel HCV-s 3. genotüübi puhul 1 patsiendil 17-st ja 4., 5. ning 6. genotüübi puhul vastavalt 1 patsiendil 3-st, 1 patsiendil 1-st ja 1 patsiendil 1-st.

HCV resistentsusega seotud variantide algväärtuste mõju ravitulemusele

Täiskasvanud, 1. genotüüp Uuringueelsete NS5A RAV-de ja ravitulemuse vahelise seose uurimiseks tehti analüüse. III faasi uuringute koondanalüüsis tuvastati 16%-l patsientidest ravieelsed NS5A RAV-d populatsiooni või alatüübist sõltumatu süvasekveneerimise lõikes. Ravieelsed NS5A RAV-id olid üleesindatud patsientidel, kellel esines III faasi uuringus retsidiiv (vt lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“).

12-nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiriga (ribaviriinita) varem ravitud patsientidel (rühm 1 uuringus ION–2) saavutas SVR-i 4/4 patsiendist, kellel ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid muutuse kordades ≤ 100. Samas ravirühmas tekkis retsidiiv 4/13 (31%) patsiendist, kelle ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid muutuse kordades > 100, võrreldes 3 patsiendiga 95st (3%), kellel ravieelsed RAV-id puudusid või kelle RAV-id põhjustasid muutuse kordades ≤ 100.

Pärast 12-nädalast ribaviriiniga kombineeritud ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi varem ravitud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (SIRIUS, n = 77) saavutati SVR12 8 patsiendil 8-st, kelle ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid > 100-kordse vastuvõtlikkuse vähenemise ledipasviirile.

Siirdamisjärgsete kompenseeritud maksahaigusega patsientide (uuringud SOLAR-1 ja SOLAR-2) seas ei tekkinud retsidiivi ravieelsete NS5A RAV-idega patsientidel (n = 23) 12 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiriga + ribaviriiniga ravi järgselt. Dekompenseeritud maksahaigusega (siirdamiseelsete ja -järgsete) patsientide seas tekkis retsidiiv 4/16 (25%) patsiendil > 100-kordsele resistentsusele viitavate NS5A RAV-idega 12 nädalat pärast ledipasviiri/sofosbuviiriga + ribaviriiniga ravi võrreldes 7/120 (6%) nende seas, kel ei olnud ravieelselt NS5A RAV-isid või RAV-ide muutuskordaja oli ≤ 100. NS5A RAV-de rühma, mis põhjustas > 100-kordse nihke ning mida täheldati patsientidel, kuulusid teatud 1a genotüübi asendused (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) või 1b genotüübi asendused (Y93H). Selline süvasekveneerimisega kaasnev ravieelsete NS5A RAV-ide osakaal varieerus väga madalast (analüüsi piir = 1%) kuni väga kõrgeni (peamine osa plasmapopulatsioonist).

III faasi uuringutes ei tuvastatud, ei süvasekveneerimisel ega populatsiooni sekveneerimisel, ühegi patsiendi ravieelses NS5B järjestuses sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T. Kõik 24 patsienti, kelle ravieelsed variandid olid seotud resistentsusega NS5B nukleosiidi inhibiitoritele, saavutasid SVR-i (n = 20 variandiga L159F+C316N, n = 1 variandiga L159F, ja n = 3 variandiga N142T).

Täiskasvanud, 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüüp Piiratud suurusega uuringute tõttu ei ole täielikult hinnatud ravieelsete NS5A RAV-ide toimet 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüübiga KCH-ga patsientide ravitulemusele. Ravieelsete NS5A RAV-ide olemasolu või puudumise põhjal tulemustes olulisi erinevusi ei täheldatud. Lapsed

Ravieelsete NS5A ja/või NS5B RAV-ide olemasolu ei mõjutanud ravitulemusi kuna kõik ravieelsete RAV-idega osalejad saavutasid SVR12 ja SVR24. Ühel 8-aastasel 1a genotüübiga HCV-nakkusega uuritaval, kes ei saavutanud SVR12, ei täheldatud NS5A või NS5B nukleosiidi inhibiitori RAV-e uuringu eelselt ja ilmnes NS5A RAV Y93H retsidiivis.

Ristresistentsus

Ledipasviiril oli täielik toime sofosbuviiri resistentsusega seotud asendusele S282T NS5B-s, samas kui kõik ledipasviiri resistentsusega seotud asendused NS5A-s olid täielikult vastuvõtlikud sofosbuviirile. Nii sofosbuviiril kui ledipasviiril oli täielik toime teiste otsese toimega, erinevate toimemehhanismidega viirusvastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nagu NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid ja NS3 proteaasi inhibiitorid. NS5A asendused, mis põhjustavad resistentsust ledipasviiri suhtes, võivad vähendada teiste NS5A inhibiitorite viirusevastast toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ledipasviiri (LDV) / sofosbuviiri (SOF) efektiivsust hinnati kolmes avatud III faasi uuringus, kus analüüsiti kokku 1950 1. genotüübi C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendi andmeid. Kolmest III faasi uuringust üks viidi läbi maksatsirroosita, varem ravi mittesaanud patsientidel (ION-3), üks maksatsirroosiga ja maksatsirroosita, varem ravi mittesaanud patsientidel (ION-1) ja üks maksatsirroosiga ja maksatsirroosita patsientidel, kelle eelnev interferoonipõhise raviskeemiga (sh HCV proteaasi inhibiitorit sisaldavad raviskeemid) ravi oli ebaõnnestunud (ION-2). Neis uuringuis osalenud patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus. Kõigis kolmes III faasi uuringus hinnati ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust koos ribaviriiniga või ilma.

Ravi kestus fikseeriti iga uuringu jaoks eraldi. Kliiniliste uuringute käigus määrati High Pure System’iga kasutatava COBAS TaqMan HCV-testiga (versioon 2.0) seerumi HCV RNA sisaldust. Analüüsi kvantifitseerimise alampiir (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja kõigi uuringute lõikes oli SVR, mida määratleti kui HCV RNA alla LLOQ 12. nädalal pärast ravi lõppu.

Varem ravi mittesaanud, maksatsirroosita täiskasvanud – ION-3 (uuring 0108) –1. genotüüp ION-3-s hinnati 8-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi ribaviriiniga või ilma ja 12-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi varem ravi mittesaanud maksatsirroosita 1. genotüübiga C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast ja stratifitseeriti HCV genotüübi (1a vs 1b) alusel. Tabel 9. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-3

Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF KOKKU Vanus (aastad): mediaan 53 (22…75) 51 (21…71) 53 (20…71) 52 (20…75) (vahemik) Meessoost 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375) Rass: mustanahaline/afro- 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123) ameeriklane Valgenahaline 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507) 1a genotüüp 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a IL28C/C genotüüp 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172)

Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF KOKKU FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225) F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191) F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227) Mittetõlgendatav < 1% (1) 1% (3) 0% (0) < 1% (4) a. Ühel patsiendil LDV/SOF-i 8-nädalases ravirühmas ei olnud kinnitatud 1b genotüübi alatüüpi. b. Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4. Tabel 10. Ravivastuse määrad uuringus ION-3 SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216) Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/215 0/216 0/216 ravivastuse puudumine Retsidiiva 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) Muub < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216) Genotüüp 1a genotüüp 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) 1b genotüüp 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). 8-nädalane ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi ribaviriinita oli samaväärne 8-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga raviga koos ribaviriiniga (ravi erinevus 0,9%; 95% usaldusvahemik: -3,9...5,7%) ning 12-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga raviga (ravi erinevus -2,3%; 97,5% usaldusvahemik: -7,2...3,6%). Patsientidel, kelle ravieelne HCV RNA oli < 6 miljonit RÜ/ml, oli SVR 8-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi korral 97% (119/123) ja 8-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi korral 96% (126/131). Tabel 11. Retsidiivide määrad ravieelsete näitajate järgi uuringus ION-3, viroloogilise ravivastuseta populatsioonis*

Sugu Meessoost 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) Naissoost 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84) IL28 genotüüp C/C 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) Mitte-C/C 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157) Ravieelne HCV RNAa HCV RNA < 6 miljonit RÜ/ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) HCV RNA ≥ 6 miljonit RÜ/ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83) * Välja jäeti järelkontrollilt puudunud patsiendid ja nõusoleku tagasi võtnud patsiendid. a. HCV RNA väärtused määrati Roche TaqMani analüüsiga; patsiendi HCV RNA võib erinevatel visiitidel olla erinev. Varem ravi mittesaanud, maksatsirroosiga või maksatsirroosita täiskasvanud – ION-1 (uuring 0102) –

1. genotüüp

ION-1 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ja 24-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi, ribaviriiniga või ilma, 865-l varem ravi mittesaanud 1. genotüübiga C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendil, k.a maksatsirroosiga patsiendid

(randomiseeritud suhtes 1:1:1:1). Randomiseerimine stratifitseeriti maksatsirroosi olemasolu või puudumise ja HCV genotüübi (1a vs 1b) alusel. Tabel 12. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-1

Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ KOKKU Vanus (aastad): mediaan 52 (18…75) 52 (18…78) 53 53 (24…77) 52 (18…80) (vahemik) (22…80) Meessoost 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513) Rass: mustanahaline/afro- 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108) ameeriklane Valgenahaline 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735) 1a genotüüpa 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582)) IL28C/C genotüüp 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256) FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241) F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218) F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402) Mittetõlgendatav < 1% (1) 1% (2) < 1% (1) 0% (0) < 1% (4) a. Kahel patsiendil LDV/SOF 12-nädalases ravirühmas, ühel patsiendil LDV/SOF + RBV 12-nädalases ravirühmas, kahel patsiendil LDV/SOF 24-nädalases ravirühmas ja kahel patsiendil LDV/SOF + RBV 24-nädalases ravirühmas ei olnud kinnitatud 1. genotüübi alatüüpi. b. Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4. Tabel 13. Ravivastuse määrad uuringus ION-1 SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/213a 0/217 < 1% (1/217) 0/216 ravivastuse puudumine Retsidiivb < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216 Muuc < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217) Valitud alarühmade SVR-i määrad Genotüüp 1a genotüüp 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) 1b genotüüp 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72) Tsirroosd Ei 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Jah 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) a. Üks patsient jäeti LDV/SOF 12-nädalasest ravirühmast välja ja üks patsient jäeti LDV/SOF + RBV 24-nädalasest ravirühmast välja, sest mõlemad patsiendid oli nakatunud 4. genotüübiga KCH-ga. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). d. Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid. Varem ravitud, maksatsirroosiga või maksatsirroosita täiskasvanud – ION-2 (uuring 0109) –

1. genotüüp

ION-2 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ja 24-nädalast ledipasviir/sofosbuviirravi, ribaviriiniga või ilma (randomiseeritud suhtes 1:1:1:1), 1. genotüübiga HCV-infektsiooniga, maksatsirroosiga või maksatsirroosita patsientidel, kelle eelnev interferoonipõhise raviskeemiga (sh HCV proteaasi inhibiitorit sisaldavad raviskeemid) ravi oli ebaõnnestunud. Randomiseerimine stratifitseeriti maksatsirroosi olemasolu või puudumise, HCV

genotüübi (1a vs 1b) ja eelneva HCV-ravi ravivastuse (retsidiiv/läbimurre vs ravivastuse puudumine) alusel. Tabel 14. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-2

Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ KOKKU Vanus (aastad): 56 (24...67) 57 (27...75) 56 (25...68) 55 (28...70) 56 (24...75) mediaan (vahemik) Meessoost 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287) Rass: 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77) mustanahaline /afro- ameeriklane Valgenahaline 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358) 1a genotüüp 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347) Eelnev HCV ravi PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a HCV proteaasi 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a inhibiitor + PEG-IFN+RBV IL28C/C genotüüp 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55) FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57) F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124) F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257) Mittetõlgendatav 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2) a. Ühel patsiendil LDV/SOF 24-nädalases ravirühmas ja ühel patsiendil LDV/SOF + RBV 24-nädalases ravirühmas oli eelnev mittepegüleeritud interferooni põhise raviskeemiga ravi ebaõnnestunud. b. Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4. Tabel 15. Ravivastuse määrad uuringus ION-2 SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111) Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111) ravivastuse puudumine Retsidiiva 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 Muub 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111 Valitud alarühmade SVR-i määrad Genotüüp 1a genotüüp 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) 1b genotüüp 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23) Tsirroos Ei 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89) Jahd 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22) Eelnev HCV ravi PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59)

HCV proteaasi inhibiitor 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51) + PEG-IFN+RBV a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). c. Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid. d. Metaviri skoor = 4 või Ishaki skoor ≥ 5 maksabiopsia järgi või FibroTesti skoor > 0,75 ja (APRI) > 2. Tabelis 16 on toodud retsidiivide määrad 12-nädalaste raviskeemide korral (ribaviriiniga või ribaviriinita) valitud alarühmade kohta (vt ka eelmist lõiku „HCV resistentsusega seotud variantide algväärtuste mõju ravitulemusele“). Maksatsirroosita patsientidel tekkisid retsidiivid ainult ravieelsete NS5A RAV-ide olemasolul ja ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi ajal ilma ribaviriinita. Maksatsirroosiga patsientidel tekkisid retsidiivid mõlema raviskeemi korral ja ravieelsete NS5A RAV-ide puudumisel ning olemasolul. Tabel 16. Retsidiivide määrad valitud alarühmade kohta uuringus ION-2

Ravivastuste arv ravi lõpus 108 111 109 110 Tsirroos Ei 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88) Jah 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22) Ravieelsete NS5A resistentsusega seotud asenduste olemasoluc Ei 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f Jah 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14) a. Nendel kõigil 4-l maksatsirroosita retsidiividega patsientidel olid ravieelsed NS5A resistentsusega seotud polümorfismid. b. Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid. c. Analüüsi (süva-sekveneeriv) kaasati NS5A resistentsusega seotud polümorfismid, mis põhjustasid > 2,5-kordse muutuse EC50-s (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ja Y93C/F/H/N/S 1a genotüübiga ning L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K ja Y93C/H/N/S 1b genotüübiga HCV-infektsiooni korral). d. 3 patsiendil 3-st oli maksatsirroos. e. 0 patsiendil 4-st oli maksatsirroos. f. Ühel patsiendil, kes saavutas ravi lõpus viiruskoormuse < LLOQ, puudusid ravieelsed NS5A andmed ja ta jäeti sellest analüüsist välja. Varem ravitud, maksatsirroosiga täiskasvanud – SIRIUS – 1. genotüüp Uuring SIRIUS hõlmas kompenseeritud maksatsirroosiga patsiente, kellel esmalt ebaõnnestus pegüleeritud interferoon (PEG-IFN) + ribaviriiniga ravi ja seejärel ebaõnnestus raviskeem, mis sisaldas pegüleeritud interferooni + ribaviriini + NS3/4A proteaasi inhibiitorit. Maksatsirroos määrati biopsia, Fibroscani skoori (> 12,5 kPa) või FibroTesti skooriga > 0,75 ja ASAT/trombotsüütide suhte indeksiga (APRI) > 2. Uuringus (topeltpime ja platseebokontrolliga) hinnati 24-nädalast ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga (koos ribaviriin platseeboga) vs 12-nädalast ribaviriiniga kombineeritud ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi. Viimases ravirühmas olevad patsiendid said esimesel 12 nädalal platseebot (ledipasviiri/sofosbuviiri ja ribaviriini asemel), millele järgnes järgmisel 12 nädalal pimendatud ravi toimeainega. Patsiendid stratifitseeriti HCV genotüübi (1a vs 1b) ja varasema ravivastuse järgi (kas saavutati tulemus HCV RNA < LLOQ). Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. Keskmine vanus oli 56 aastat (vahemik 23…77); 74% patsientidest olid meessoost; 97% olid valgenahalised; 63%-l oli 1a genotüübi HCV-infektsioon; 94%-l olid mitte-C/C IL28B geeni alleelid (CT või TT).

Uuringusse kaasatud 155 patsiendist 1 patsient katkestas ravi platseebo saamise ajal. Ülejäänud 154-st kokku 149 patsienti mõlemast ravirühmast saavutasid SVR12; 96% (74/77) patsientidest 12-nädalase ribaviriiniga kombineeritud ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi rühmast ja 97% (75/77)

patsientidest 24-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi rühmast. Kõigil 5 patsiendil, kes ei saavutanud tulemust SVR12, tekkis retsidiiv pärast ravivastuse saamist ravi lõpus (vt eespool lõik „Resistentsus“ – „Kliinilised uuringud“). Varem ravitud täiskasvanud, kellel ebaõnnestus ravi sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust patsientidel, kellel varem ebaõnnestus ravi sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga, toetavad kaks kliinilist uuringut. Uuringus 1118 raviti 44 patsienti, kellel oli 1. genotüübi infektsioon, sh 12 maksatsirroosiga patsienti, kellel oli varem ebaõnnestunud ravi sofosbuviiri + ribaviriini + PEG-IFN-ga või sofosbuviiri + ribaviriiniga, 12 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga; SVR oli 100% (44/44). Uuringusse ION-4 kaasati 13 samaaegse HCV/HIV-1-infektsiooniga 1. genotüübiga patsienti, sh 1 maksatsirroosiga patsient, kellel oli ebaõnnestunud sofosbuviiri + ribaviriini raviskeem; pärast 12-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi oli SVR 100% (13/13).

Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud – ION-4 ION-4 oli avatud kliiniline uuring 12-nädalase ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi (ribaviriinita) ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks varem HCV-ravi mittesaanud ja varem ravitud, samaaegse HIV-1-infektsiooniga, 1. või 4. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud KCH-ga patsientidel. Varem ravitud patsientidel oli ebaõnnestunud eelnev ravi PEG-IFN + ribaviriini ± HCV proteaasi inhibiitoriga või sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga. Patsiendid said stabiilset HIV-1 retroviirusvastast ravi, mis hõlmas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati, mida manustati koos efaviirensi, rilpiviriini või raltegraviiriga.

Patsientide keskmine vanus oli 52 aastat (vahemikus 26…72); 82% patsientidest olid meessoost; 61% olid valgenahalised; 34% olid mustanahalised; 75%-l oli 1a genotüübi HCV-infektsioon; 2%-l oli 4. genotüübi infektsioon; 76%-l olid mitte-C/C IL28B geeni alleelid (CT või TT) ja 20%-l oli kompenseeritud maksatsirroos. Viiskümmend viis protsenti (55%) patsientidest olid varem ravitud.

Tabel 17. Ravivastuse määrad uuringus ION-4.

SVR 96% (321/335)a Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine < 1% (2/335) Retsidiivb 3% (10/333) Muuc < 1% (2/335) Valitud alarühmade SVR-i määrad Maksatsirroosiga patsiendid 94% (63/67) Varem ravitud, maksatsirroosiga patsiendid 98% (46/47) a. Uuringusse kaasati 8 patsienti 4. genotüübi HCV-infektsiooniga, 8/8 saavutasid SVR12. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud – ERADICATE ERADICATE oli avatud uuring 12-nädalase ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi hindamiseks 50-l 1. genotüübiga KCH-ga patsiendil, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Kõik patsiendid olid maksatsirroosita, ei olnud saanud varem HCV-vastast ravi, 26% (13/50) patsientidest ei olnud varem saanud HIV-i retroviirusvastast ravi ja 74% (37/50) patsientidest said samaaegselt HIV-i retroviirusvastast ravi. Vaheanalüüsi ajaks oli 40 patsienti jõudnud ravijärgse 12. nädalani ja SVR12 oli 98% (39/40). Maksasiirdamist ootavad ja maksasiirdamise järgsed patsiendid – SOLAR-1 ja SOLAR-2 SOLAR-1 ja SOLAR-2 olid kaks avatud kliinilist uuringut, mis hindasid 12- ja 24-nädalast ravi ledipasviiriga/sofosbuviiriga kombineerituna ribaviriinga HCV 1. ja 4. genotüüpiga nakatunud patsientidel, kellel on siiratud maks ja/või kellel on dekompenseeritud maksahaigus. Kaks uuringut

olid ülesehituselt identsed. Patsiendid määrati ühte seitsmest grupist, tuginevalt maksatransplantaadi staatusele ning maksafunktsiooni kahjustuse raskusele (vt tabel 18). Patsiendid CPT skooriga > 12 arvati uuringust välja. Igas grupis randomiseeriti patsiendid 1:1 suhtega raviks ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga 12 või 24 nädala jooksul. Demograafilised ning ravieelsed näitajad tasakaalustati kõigis ravigruppides. 670 ravitud patsiendi vanuse mediaan oli 59 aastat (vahemik: 21 kuni 81 aastat); 77% patsientidest oli meessoost; 91% olid valge nahavärvusega; keskmine kehamassiindeks oli 28 kg/m2 (vahemik: 18 kuni 49 kg/m2); 94% ja 6% olid vastavalt 1. ja 4. genotüübiga HCV-infektsioon; 78%-l patsientidest oli varasem HCV-ravi ebaefektiivne. Dekompenseeritud maksahaigusega (siirdamiseelsete või -järgsete) patsientide seas oli skriiningul 64% CPT klassis B ning 36% klassis C, 24%-l oli ravieelselt lõpptaseme maksahaiguse mudelis (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor kõrgem kui 15.

Tabel 18. Kombineeritud ravivastuse määrad (SVR12) uuringutes SOLAR-1 ja SOLAR-2

Enne siirdamist CPT B 87% (45/52) 92% (46/50) CPT C 88% (35/40) 83% (38/46) Siirdamisjärgselt Metaviri skoor 95% (94/99) 99% (99/100) F0-F3 CPT Ac 98% (55/56) 96% (51/53) CPT Bc 89% (41/46) 96% (43/45) CPT Cc 57% (4/7) 78% (7/9) FKH 100% (7/7) 100% (4/4) a. Kaksteist patsienti, kellele teostati siirdamine enne ravijärgset perioodi 12. nädalal ning kellel HCV RNA oli < LLOQ viimasel mõõtmisel enne siirdamist, arvati uuringust välja. b. Kaks patsienti, kes ei põdenud dekompenseeritud tsirroosi ning kes ei olnud saanud ka maksatransplantaati, arvati uuringust välja, kuna nad ei vastanud ühegi ravigrupi kaasamiskriteeriumidele. c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FKH = fibroseeruv kolestaatiline hepatiit. CPT A = CPT skoor 5-6 (kompenseeritud), CPT B = CPT skoor 7-9 (dekompenseeritud), CPT C = CPT skoor 10-12 (dekompenseeritud). Nelikümmend KCH 4. genotüübiga patsienti registreeriti SOLAR-1 ja SOLAR-2 uuringutesse, 12 nädala püsiv viirusvastus (sustained virological response, SVR) oli 92% (11/12) ja 100% (10/10) siirdamisjärgsetel patsientidel, kes ei põdenud dekompenseeritud tsirroosi ning 60% (6/10) ja 75% (6/8) dekompenseeritud tsirroosiga (siirdamiseelsetel ja -järgsetel) patsientidel, keda raviti vastavalt 12 ja 24 nädalat. Seitsmest patsiendist, kellel ei õnnestunud saavutada SVR12, tekkis kolmel retsidiiv, kõigil oli dekompenseeritud tsirroos ning nad said ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ravi 12 nädalat. MELD-i ning CPT skoori muutusi ravieelse ja ravijärgse taseme osas 12. nädalal analüüsiti kõigil dekompenseeritud tsirroosiga (siirdamiseelsetel ja -järgsetel) patsientidel, kes saavutasid SVR12 ning kelle andmed olid kättesaadavad (n =123), hindamaks SVR12 mõju maksafunktsioonile. MELD-skoori muutus: nende seas, kes saavutasid SVR12 12-nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, 57%-l (70/123) ja 19%-l (23/123) toimus vastavalt paranemine või ei toimunud mingit muutust MELD-skooris võrreldes ravieelset taset ravijärgsega 12. nädalal; 32-st patsiendist, kelle MELD-skoor oli ravieelselt ≥ 15, oli 59%-l (19/32) MELD-skoor < 15 ravijärgselt 12. nädalal. MELD-skooride paranemise tingis peamiselt üldbilirubiini kontsentratsioonide paranemine.

CPT skoori ja klassi muutus: muutused CPT-skooris ja -klassis: nende seas, kes saavutasid SVR12 12- nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, 60%-l (74/123) ning 34%-l (42/123) toimus vastavalt paranemine või ei toimunud mingit muutust CPT-skooris võrreldes ravieelset taset ravijärgsega 12. nädalal; 32-st patsiendist, kellel oli ravieelselt CPT-C tsirroos, 53%-l (17/32) oli CPT-

B tsirroos ravijärgselt 12. nädalal; 88-st patsiendist, kellel oli ravieelselt CPT-B tsirroos, 25%-l (22/88) oli CPT-A tsirroos ravijärgselt 12. nädalal. CPT skooride paranemise tingis peamiselt üldbilirubiini ja albumiini kontsentratsioonide paranemine. Kliiniline efektiivsus ja ohutus 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüübi korral (vt ka lõik 4.4) Ledipasviiri/sofosbuviiri on hinnatud mitte 1. genotüübi infektsiooni ravis väikestes II faasi uuringutes, mille kokkuvõte on allpool.

Uuringutesse kaasati maksatsirroosiga või maksatsirroosita patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud või kellel eelnev ravi PEG-IFN-i + ribaviriini +/- HCV proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestus.

2., 4., 5. ja 6. genotüübi infektsiooni korral koosnes ravi ledipasviirist/sofosbuviirist ilma ribaviriinita, mida manustati 12 nädala jooksul (tabel 19). 3. genotüübi infektsiooni korral manustati ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga või ilma selleta samuti 12 nädala jooksul (tabel 20).

Tabel 19. Ravivastuse määrad (SVR12) ledipasviiri/sofosbuviiri manustamisel 2., 4., 5. ja

6. genotüübiga HCV-patsientidele 12 nädala jooksul

Uuring GT n TEa SVR12 Retsidiivb Uuring 1468 (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25) Uuring 1119 4 44 50% (22/44) 93% (41/44) 100% (10/10) 7% (3/44) Uuring 1119 5 41 49% (20/41) 93% (38/41) 89% (8/9) 5% (2/40) Uuring 0122 (ELECTRON-2) 6 25 0% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25) a. TE: varem ravi saanud patsientide arv. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. Tabel 20. Ravivastuse määrad (SVR12) 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel (ELECTRON-2)

Varem ravi mittesaanud 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24) Maksatsirroosita 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20) patsiendid Maksatsirroosiga 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4) patsiendid Varem ravitud 82% (41/50) 16% (8/49) NS NS Maksatsirroosita 89% (25/28) 7% (2/27) NS NS patsiendid Maksatsirroosiga 73% (16/22) 27% (6/22) NS NS patsiendid NS: ei ole uuritud. a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Uuring 0154 oli avatud kliiniline uuring, mille käigus hinnati 12 nädala jooksul ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi ohutust ja efektiivsust 18-l HCV-infektsiooniga hemodialüüsi mittevajaval 1. genotüübiga patsiendil, kellel oli raske neerufunktsiooni kahjustus. Ravieelselt oli kahel patsiendil tsirroos ja keskmine eGFR oli 24,9 ml/min (vahemik: 9,0…39,6). SVR12 saavutati 18/18 patsiendil.

Uuring 4063 oli avatud, kolme ravirühmaga kliiniline uuring, mille käigus hinnati 8, 12 ja 24 nädalast ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga kokku 95-l patsiendil, kellel oli genotüüp 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) või 6 (2%) CHC ja dialüüsi vajav ESRD: 45 varem ravi mittesaanud genotüüp 1 HCV- nakkusega ja ilma tsirroosita patsienti said ledipasviiri/sofosbuviiri 8 nädalat; 31 varem ravi saanud genotüüp 1 HCV-nakkusega patsienti ning varem ravi mittesaanud või varem ravi saanud genotüüp 2, 5 ja 6 nakkusega ilma tsirroosita patsienti said ledipasviiri/sofosbuviiri 12 nädalat; ning 19 genotüüp 1,

2 ja 4 HCV-nakkusega ja kompenseeritud tsirroosiga patsienti said ledipasviiri/sofosbuviiri 24 nädalat. Kokku 95-st patsiendist oli uuringu alguses 20% patsientidel maksatsirroos, 22% olid varem ravi saanud, 21% oli tehtud neerusiirdamine, 92% said hemodialüüsravi ning 8% peritoneaaldialüüsravi; keskmine dialüüsil oldud aeg oli 11,5 aastat (vahemik: 0,2 kuni 43,0 aastat). SVR määrad olid 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri ravi saanud rühmadel vastavalt 93% (42/45), 100% (31/31) ja 79% (15/19). Seitsmest patsiendist, kes ei saavutanud SVR12, ei esinenud kellelgi viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi. Lapsed Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust HCV-nakkusega lastel alates 3 aasta vanusest hinnati ühes II faasi avatud kliinilises uuringus, milles osales 226 patsienti: 221 1. genotüübiga, 2 3. genotüübiga ja 3 4. genotüübiga KCH-ga patsienti (uuring 1116) (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Patsiendid vanuses 12 kuni < 18 aastat: Ledipasviiri/sofosbuviiri hinnati 100-l genotüüp 1 HCV-nakkusega patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat. Kokku 80 patsienti (n=80) polnud varem ravi saanud, seevastu 20 patsienti (n=20) olid varem ravi saanud. Kõiki patsiente raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga 12 nädalat.

Demograafilised ja ravieelsed näitajad tasakaalustati eelnevalt ravi saanud ja eelnevalt ravi mittesaanud patsientide lõikes. 100 uuringus osalenud patsiendi mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik: Mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik: 12 kuni 17); 63% patsientidest olid naissoost; 91% olid valgenahalised, 7% olid mustanahalised ja 2% olid asiaadid; 13% olid Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehakaal oli 61,3 kg (vahemik: 33,0 kuni 126,0 kg); 55%-l oli ravieelne HCV RNA tase 800 000 RÜ/ml või kõrgem; 81%-l oli 1a genotüübi HCV-nakkus; 1-l eelnevalt ravi mittesaanud patsiendil esines teadaolevalt tsirroos. Enamik patsiente (84%) oli saanud nakkuse vertikaalse nakatumise teel.

SVR12 taseme saavutasid kokku 98% (98% [78/80] eelnevalt ravi mittesaanud patsienti ja 100% [20/20] eelnevalt ravi saanud patsienti). Kokku 2 patsienti 100 patsiendist (2%), mõlemad eelnevalt ravi mittesaanud, ei saavutanud SVR12 (järelkontrollilt puudumise tõttu). Ühelgi patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Patsiendid vanuses 6 kuni < 12 aastat: Ledipasviiri/sofosbuviiri hinnati 92-l genotüüp 1, 3 või 4 HCV-nakkusega patsiendil vanuses 6 kuni < 12 aastat. Kokku 72 patsienti (78%) polnud varem ravi saanud, seevastu 20 patsienti (22%) olid varem ravi saanud. Kaheksakümmend üheksat patsienti (87-t genotüüp 1 HCV-nakkusega ja 2-te genotüüp 4 HCV-nakkusega patsienti) raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga 12 nädalat, 1-te varem ravi saanud genotüüp 1 HCV-nakkusega ja tsirroosiga patsienti raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga 24 nädalat ning 2-te varem ravi saanud genotüüp 3 HCV-nakkusega patsienti raviti ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga 24 nädalat. Mediaanne vanus oli 9 aastat (vahemik: 6 kuni 11); 59% patsientidest olid naissoost; 79% olid valgenahalised, 8% olid mustanahalised ja 5% olid asiaadid; 10% olid Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehakaal oli 32,8 kg (vahemik: 17,5 kuni 76,4 kg); 59%-l oli ravieelne HCV RNA tase 800 000 RÜ/ml või kõrgem; 84%-l oli 1a genotüübi HCV-nakkus; 2-l patsiendil (1-l eelnevalt ravi mittesaanud, 1-l eelnevalt ravi saanud) esines teadaolevalt tsirroos. Enamik patsiente (97%) oli saanud nakkuse vertikaalse nakatumise teel.

SVR-i määr oli kokku 99% (vastavalt 99% [88/89], 100% [1/1] ja 100% [2/2] ledipasviiri/sofosbuviiri ravi 12 nädalat, ledipasviiri/sofosbuviiri ravi 24 nädalat ja ledipasviiri/sofosbuviiri ravi koos ribaviriiniga 24 nädalat saanud patsientidel). Üks varem ravi mittesaanud genotüüp 1 HCV-nakkusega ja tsirroosiga patsient, keda raviti Harvoniga 12 nädalat, ei saavutanud SVR12 ja retsidiveerus.

Patsiendid vanuses 3 kuni < 6 aastat: Ledipasviiri/sofosbuviiri hinnati 34-l genotüüp 1 (n = 33) või genotüüp 4 (n = 1) HCV-nakkusega patsiendil vanuses 3 kuni < 6 aastat. Kõik patsiendid olid eelnevalt ravi mitte saanud ja said 12 nädala jooksul ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi. Mediaanne vanus oli 5 aastat (vahemik: 3 kuni 5); 71%

patsientidest olid naissoost; 79% olid valgenahalised, 3% olid mustanahalised ja 6% olid asiaadid; 18% olid Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehakaal oli 19,2 kg (vahemik: 10,7 kuni 33,6 kg); 56%-l oli ravieelne HCV RNA tase 800 000 RÜ/ml või kõrgem; 82%-l oli 1a genotüübi HCV-nakkus; ühelgi patsiendil ei esinenud teadaolevalt tsirroosi. Kõik patsiendid (100%) olid saanud nakkuse vertikaalse nakatumise teel. SVR-i määr oli kokku 97% (97% [32/33] 1. genotüübiga HCV-nakkusega ja 100% [1/1] 4. genotüübiga HCV-nakkusega patsientidel). Üks enneaegselt ravi katkestanud patsient, kes katkestas ravi pärast viit päeva ravimi ebameeldiva maitse tõttu, ei saavutanud SRV-d.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ledipasviiri/sofosbuviiri suukaudset manustamist HCV infektsiooniga patsientidele oli ledipasviiri maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja mediaan 4,0 tundi pärast annuse võtmist. Sofosbuviir imendus kiiresti ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja mediaan oli ~1 tund pärast annuse võtmist. GS-331007 maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaan saavutati 4 tundi peale annust.

HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli geomeetriline keskmine püsikontsentratsiooni AUC ledipasviiri (n = 2113), sofosbuviiri (n = 1542) ja GS-331007 (n = 2113) puhul vastavalt 7290, 1320 ja 12 000 ng•h/ml. Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 püsikontsentratsiooni C oli vastavalt 323, 618 ja 707 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC ja C olid tervetel täiskasvanud ja HCV infektsiooniga patsientidel sarnased. Tervete osalejatega max (n = 191) võrreldes oli HCV infektsiooniga patsientidel ledipasviiri AUC ja C vastavalt 24% ja 32% madalam. Annusevahemikus 3…100 mg on ledipasviiri AUC proportsionaalne. Annusevahemikus 200...400 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUCd praktiliselt proportsionaalsed. Toidu mõju Võrreldes tühja kõhuga suurendas ledipasviiri/sofosbuviiri ühekordse annuse manustamine koos mõõduka rasvasisalduse või suure rasvasisaldusega einega sofosbuviiri AUC -i ligikaudu 2- kordselt, kuid ei mõjutanud oluliselt sofosbuviiri C -i. Kumbki eine ei mõjutanud GS-331007 ja ledipasviiri ekspositsiooni. Harvonit võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Jaotumine Ledipasviir seondub > 99,8% ulatuses inimese plasmavalkudega. Pärast ühekordse 90 mg [14C]- ledipasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,51…0,66. Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus on vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml sõltumata ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7. Biotransformatsioon In vitro ledipasviiri tuvastatavat metabolismi inimese CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 vahendusel ei täheldatud. Täheldati aeglast oksüdatiivset teadmata mehhanismi vahendusel toimuvat metabolismi. 90 mg [14C]-ledipasviiri ühekordse annuse järgselt oli süsteemne ekspositsioon tingitud peaaegu täielikult lähteravimist (> 98%). Ka väljaheites esineb ledipasviir suures osas muutumatul kujul. Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Aktiivset metaboliiti ei ole täheldatud. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A või karboksüülesteraasi 1 katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust

hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Ledipasviiri/sofosbuviiris moodustab GS-331007 ligikaudu 85% kogu süsteemsest ekspositsioonist. Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-ledipasviiri 90 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest väljaheite ja uriiniga kokku 87%; suurem osa radioaktiivsest annusest eritus väljaheitega (86%). Väljaheitega eritunud muutumatu ledipasviir moodustas keskmiselt 70% manustatud annusest ning oksüdatiivne metaboliit M19 moodustas 2,2% annusest. Need andmed viitavad võimalusele, et muutumatu ledipasviiri peamine eliminatsioonimehhanism on eritumine koos sapiga ning neerude kaudu eritub seda vaid vähesel määral (ligikaudu 1%). Ledipasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan tervetel vabatahtlikel pärast ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist tühja kõhu tingimustes oli 47 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus annusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljutatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens, eritudes suures osas aktiivse sekretsiooni teel. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist olid vastavalt 0,5 ja 27 tundi.

Ledipasviir ega sofosbuviir ei ole hepaatilise seonduvuse transporterite, orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) 1, orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ega OATP1B3 substraadid. GS-331007 ei ole renaalsete transporterite, sh orgaaniliste anioonide transporteri (OAT) 1, OAT3 ega OCT2 substraat.

Ledipasviiri/sofosbuviiri in vitro võime mõjutada teisi ravimeid

Kliinikus saavutatud kontsentratsioonide juures ei ole ledipasviir hepaatiliste transporterite, sh OATP 1B1 ega 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, mitme ravimi ja toksiliste ühendite ekstrusiooni (MATE) 1 transporter, mitme ravimi resistentsusvalk (MRP) 2 ega MRP4. Sofosbuviir ja GS-331007 ei inhibeeri ravimi transportereid nagu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ning GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ega MATE1 inhibiitor.

Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole CYP ega uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüümide inhibiitorid.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Rass ja sugu Ledipasviiri, sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud rassist sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Naistel oli ledipasviiri AUC and C vastavalt 77% ja 58% kõrgem; sellegipoolest ei peetud soo ja ledipasviiri ekspositsiooni vahelist suhet kliiniliselt oluliseks. Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...80 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet ledipasviiri, sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Ledipasviiri/sofosbuviiri kliinilistes uuringutes osales 235 patsienti (8,6% patsientide koguarvust) vanuses 65 aastat ja vanemad.

Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel Harvoni komponentidega võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 21. Tabel 21. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiriga, GS-331007 ja ledipasviiriga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

Kerge NK Mõõdukas Raske NK Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR NK (eGFR Manustat Manustat (eGFR vajav ≥ 50 ja (eGFR ≥ 30 ja < 30 ml/ ud 1 h ud 1 h < 30 ml/ mi ESRD < 80 ml/ < 50 mk/ min/ enne pärast n/ min/ min/ 1,73 m2) dialüüsi dialüüsi 1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) Sofosbuviir 1,6- 2,1-kordne↑ 2,7-kordne↑ 1,3- 1,6- ~2- 1,9- kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ GS-331007 1,6- 1,9-kordne↑ 5,5-kordne↑ ≥ 10- ≥ 20- ~6- 23- kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ Ledipasviir - - ↔ - - - 1,6- ↔ märgib kliiniliselt ebaolulist muutust ekspositsioonis ledipasviiriga. Ledipasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 90 mg ledipasviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gault’ järgi, mediaane [vahemik] CrCl 22 [17-29] ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel.

Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73m2), raske (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73m2) patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ligikaudu 53% ekstraktsiooni määraga. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest. HCV-infektsiooniga raske neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidel, kes said ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga 12 nädalat (n = 18), oli ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika sarnane raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsete patsientide omaga.

Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESDR-ga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati 8, 12 või 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri (n=94) ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega ledipasviiri/sofosbuviiri 2/3 faasi uuringutes.

Maksafunktsiooni kahjustus Ledipasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 90 mg ledipasviiri annusega raske (CPT klass C) maksafunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga kontrollrühma patsientidel olid ledipasviiri plasma ekspositsioonid (AUC ) sarnased. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroos (sealhulgas dekompenseeritud tsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet ledipasviiri ekspositsioonile. Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV- ga nakatunud, mõõduka ja ägeda maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV- 0-24

infektsiooniga patsientidel näitas, et tsirroos (sealhulgas dekompenseeritud tsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Kehakaal Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud kehakaalul märkimisväärset toimet sofosbuviiri ekspositsioonile. Ekspositsioon ledipasviirile väheneb kehakaalu suurenemisel, kuid toimet ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Lapsed Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonid lastel alates 3 aasta vanusest olid sarnased täiskasvanute omadele II/III faasi uuringutes peale ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist. Kõigi huvipakkuvate farmakokineetiliste parameetrite vähimruutude geomeetriliste keskmiste 90% usaldusvahemik (CI) jäi etteantud sarnasuse piiridesse, mis olid väiksemad kui 2-kordsed (50% kuni 200%), välja arvatud ledipasviir C lastel alates 12 aasta vanusest, mis oli 84% kõrgem (90% CI: 168% kuni 203%) ja mida ei peetud kliiniliselt oluliseks. Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika kohta lastel vanuses < 3 aastat andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ledipasviir

Rottidel ja koertel läbiviidud uuringutes, kus ledipasviiri AUC ekspositsioon ületas inimestele soovitatava kliinilise annuse ligikaudu 7-kordselt, toksilisuse sihtorganeid ei tuvastatud.

Ledipasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringud.

Ledipasviir ei olnud kartsinogeenne rasH2 transgeensete hiirte 26-nädalases ja rottide 2-aastases kartsinogeensuse uuringus ekspositsioonide juures, mis ületasid inimeste oma hiirte puhul kuni 26 korda ja rottide puhul 8 korda.

Ledipasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Pärast inimestele soovitatavatest kliinilistest annustest 6 korda suuremate annuste manustamist emastele rottidele langes kollakehade ning implantatsioonikohtade keskmine arv veidi. Toime puudumise tasandil oli AUC ekspositsioon ledipasviirile isasloomadel ja emasloomadel vastavalt ligikaudu 7 ja 3 korda suurem kui soovitatav kliiniline annus. Rottidel ja küülikutel läbi viidud ledipasviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud.

Rottide pre- ja postnataalsetes uuringutes (emasloomadele toksiliste annuste juures) esines järglastel kehakaalu langust ning kehakaalu tõusu kokkupuutel in utero (emasloomale annustamise vahendusel) ning imetamise ajal (emapiimaga), kusjuures emaslooma ekspositsioon ravimile oli 4 korda suurem kui inimestele soovitatav kliiniline annus. Emaslooma plasmakontsentratsiooni puhul, mis on sarnane inimeste plasmakontsentratsiooniga soovitatavate kliiniliste annuste korral, toimet järglaste elulemusele, füüsilisele ja käitumuslikule arengule ning reproduktiivsusele ei esinenud.

Imetavatele rottidele manustamisel leiti ledipasviiri imevate rotipoegade plasmas, sest tõenäoliselt eritub ledipasviir piima.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et ledipasviir on keskkonnas potentsiaalselt väga püsiv ja väga bioakumuleeruv (vt lõik 6.6).

Sofosbuviir Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringus põhjustasid suured diastereomeerse segu annused (suhtes 1:1) kõrvaltoimeid maksas (koertel) ja südames (rottidel) ning seedetraktireaktsioone (koertel). Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud ekspositsiooni sofosbuviirile tuvastada, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu; sellegipoolest oli ekspositsioon peamisele metaboliidile GS-331007 kõrvaltoimeid tekitava annuse juures 16 korda (rottidel) ja 71 korda (koertel) suurem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 5 korda (rottidel) ja 16 korda (koertel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud. 2 aastat kestvates kartsinogeensuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 17 korda (hiirtel) ja 9 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud.

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringud.

Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensuse uuringud ei viidanud sofosbuviiri võimalikule kartsinogeensusele manustatuna annustes kuni 600 mg/kg/ööpäevas hiirtel ja 750 mg/kg/ööpäevas rottidel. Neis uuringutes oli ekspositsioonitase GS-331007-le kuni 17 korda (hiirtel) ja 9 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviir ei omanud mingisugust toimet embrüo/loote elujõulisusele ega fertiilsusele rottidel ning rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenset toimet. Rottidel ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku toimet järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule. Küülikutel teostatud uuringutes oli ekspositsioon sofosbuviirile 6 korda kõrgem kui eeldatav kliiniline ekspositsioon. Rottidel teostatud uuringutes ei olnud võimalik ekspositsiooni kindlaks määrata, kuid peamisel inimese metaboliidil tuginevad ekspositsioonimäärad olid ligikaudu 5 korda kõrgemad kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviirist saadud ained läbisid tiinete rottide platsenta ning eritusid imetavate rottide piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu kopovidoon laktoosmonohüdraat mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos kolloidne veevaba ränidioksiid magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate

osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol titaandioksiid makrogool talk päikeseloojangukollane FCF (E110) (ainult Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tablett)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

6 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Harvoni tabletid tarnitakse suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti, silikageelist kuivatusainet ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused:

• karbid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga;
• ja ainult 90 mg/400 mg tablettide korral; karbid, mis sisaldavad 84 (3 pudelit 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

See ravimpreparaat võib põhjustada riski keskkonnale (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/001 EU/1/14/958/002 EU/1/14/958/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. november 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01. august 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 33,75 mg/150 mg kaetud graanulid kotikeses Harvoni 45 mg/200 mg kaetud graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Harvoni 33,75 mg/150 mg kaetud graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 33,75 mg ledipasviiri ja 150 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kotike sisaldab 220 mg laktoosi (monohüdraadina).

Harvoni 45 mg/200 mg kaetud graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 45 mg ledipasviiri ja 200 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kotike sisaldab 295 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kaetud graanulid kotikeses.

Oranžid kaetud graanulid kotikeses.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Harvoni on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1). C-hepatiidi viiruse genotüübi spetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Harvoni ravi peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Harvoni soovitatav annus lastele alates 3 aasta vanusest põhineb kehakaalul (nagu on välja toodud tabelis 2) ja seda võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Tabel 1. Harvoniga ravi soovitatav kestus ja soovitus ribaviriini koosmanustamise kohta teatud alarühmades

Patsientide populatsioon Ravi ja kestus (sh HIV-koinfektsiooniga patsiendid) Täiskasvanud ja lapsed alates 3 aasta vanusesta 1., 4., 5. või 6. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud kroonilise C-hepatiidiga (KCH) patsiendid Maksatsirroosita patsiendid Kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid - Harvoniga ravi (ribaviriinita) 12 nädalat võib kaaluda Maksasiirdamise järgsed maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid, maksatransplantaadiga või ilma Täiskasvanud ja lapsed alates 3 aasta vanusesta 3. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud kroonilise C-hepatiidiga (KCH) patsiendid Kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid ja/või patsiendid, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud a Vt tabelist 2 soovitusi Harvoni kehakaalupõhise annustamise kohta lastel alates 3 aasta vanusest. b Täiskasvanud: kaalupõhine ribaviriin (< 75 kg = 1000 mg ja ≥ 75 kg = 1200 mg), manustatud suu kaudu koos toiduga, jagatuna kaheks annuseks. c Lapsed: soovitusi ribaviriinravi annustamise kohta vt tabelist 4 allpool. d Soovitusteks ribaviriini annustamise kohta täiskasvanutel dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel vt allpool tabel 3. Tabel 2. Harvoni suukaudsete graanulite annustamine lastel alates 3 aasta vanusest* Kehakaal (kg) Kotikeses suukaudsete graanulite Ledipasviiri/sofosbuviiri ≥ 35 kaks 45 mg/200 mg graanulite 90 mg/400 mg/ööpäevas 17 kuni < 35 üks 45 mg/200 mg graanulite kotike 45 mg/200 mg/ööpäevas < 17 üks 33,75 mg/150 mg graanulite 33,75 mg/150 mg/ööpäevas * Harvoni on saadaval ka 45 mg/200 mg ja 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tablettidena (vt lõik 5.1). Tutvuge Harvoni õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Tabel 3. Juhised ribaviriini annustamiseks manustatuna koos Harvoniga dekompenseeritud tsirroosiga täiskasvanud patsientidel

Patsient Ribaviriini annus* Child-Pugh-Turcotte (CPT) klass B 1000 mg ööpäevas patsientidel < 75 kg ning 1200 mg neil, kes tsirroos enne siirdamist kaaluvad ≥ 75 kg CPT klass C tsirroos enne Algannus 600 mg, mida saab tiitrida kuni maksimaalselt siirdamist 1000/1200 mg (1000 mg patsientidel, kes kaaluvad < 75 kg ja CPT klass B või C tsirroos pärast Kui algannus ei ole hästi talutav, tuleb annust vähendada siirdamist vastavalt hemoglobiini tasemel põhinevatele kliinilistele * - Kui suuremat normaliseeritud ribaviriini annust (kaalu ning neerufunktsiooni alusel) ei ole võimalik manustada taluvusprobleemide tõttu, tuleb kaalutleda Harvoni + ribaviriini manustamist 24 nädala jooksul, et minimeerida retsidiivi tekkeriski. Kui täiskasvanutel lisatakse Harvonile ribaviriin, tuleb viidata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttele. Lastele alates 3 aasta vanusest soovitatakse järgmist ribaviriini annustamist, kusjuures ribaviriin tuleb jagada kaheks annuseks ööpäevas ja manustada koos toiduga:

Tabel 4. Juhised ribaviriini annustamiseks manustatuna koos Harvoniga lastel alates 3 aasta vanusest.

Kehakaal kg Ribaviriini annus* < 47 15 mg/kg ööpäevas 47…49 600 mg ööpäevas 50…65 800 mg ööpäevas 66…74 1000 mg ööpäevas > või = 75 1200 mg ööpäevas * Ribaviriini ööpäevane annus on kehakaalupõhine ja manustatakse suu kaudu, jagatuna kaheks annuseks. Ribaviriini annuse kohandamine täiskasvanutel, kes võtavad 1000…1200 mg ravimit ööpäevas Kui patsiendil tekib Harvoni kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga raske kõrvaltoime, mis võib olla seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust vastavalt vajadusele kohandada või manustamine katkestada kuni reaktsiooni taandumiseni või raskusastme vähenemiseni. Tabelis 5 on toodud annuse kohandamise ja manustamise katkestamise suunised, mis põhinevad patsiendi hemoglobiini kontsentratsioonil ja kardiaalsel seisundil.

Tabel 5. Ribaviriini annuse kohandamise suunised koosmanustamisel Harvoniga täiskasvanutel

Laboratoorsed näitajad Vähendage ribaviriini annus Katkestage ribaviriini Hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl < 8,5 g/dl südamehaiguseta patsientidel Hemoglobiinisisaldus stabiilse Hemoglobiinisisalduse < 12 g/dl vaatamata annuse südamehaiguse anamneesiga vähenemine ≥ 2 g/dl mis tahes vähendamisele 4 nädala patsientidel 4-nädalase raviperioodi jooksul jooksul Kui ribaviriini manustamine on peatatud kas kõrvalekallete tõttu laboratoorsetes analüüsides või kliiniliste nähtude esinemisel, võib proovida taasalustada annusega 600 mg ööpäevas, tõstes annust edaspidi kuni 800 mg-ni ööpäevas. Ribaviriini annuse tõstmine algselt määratud tasemeni (1000 mg kuni 1200 mg ööpäevas) ei ole siiski soovitatav.

Lapsed vanuses < 3 aastat Harvoni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 3 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Vahelejäänud annus Patsientidele tuleb selgitada, et kui annuse võtmisest on möödunud kuni 5 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe annuse. Kui patsient oksendab rohkem kui 5 tundi pärast annustamist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik (vt lõik 5.1). Kui annus jääb vahele ja tavalisest võtmisajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et lisaannus tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et annus tuleb vahele jätta ning võtta järgmine annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset annust ei tohi võtta.

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust kohandada.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Harvonit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A, B või C) patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust muuta (vt lõik 5.2). Ledipasviiri/sofosbuviiri kasutamise ohutus ja efektiivsus dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel on tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Suukaudne.

Harvonit võib manustada koos toiduga või ilma.

Harvoni suukaudsete graanulite alla neelamise abistamiseks saab neid manustada koos toidu või veega nagu on välja toodud allpool. Teise võimalusena võib Harvoni alla neelata ilma toidu või veeta.

Harvoni graanulite manustamine koos toiduga, et abistada alla neelamist Allaneelamise parandamiseks koos toiduga manustamisel tuleb patsienti juhendada, et graanulid peab puistama ühele või rohkemale mitte-happelise pehme toatemperatuuril või alla selle oleva toidu lusikatäiele. Patsiente peab juhendama, et Harvoni graanuleid tuleb manustada 30 minuti jooksul pärast kergelt toiduga segamist ja kogu sisu tuleb alla neelata ilma närimata, et vältida kibedat maitset. Mitte-happeliste toitude hulka kuuluvad näiteks šokolaadisiirup, kartulipuder ja jäätis. Harvoni graanulite manustamine koos veega, et abistada alla neelamist. Veega manustamisel peab patsienti juhendama, et graanulid tuleb otse suhu valama ja koos veega alla neelata.

Harvoni graanulite manustamine ilma toidu või veeta Ilma toidu või veeta manustamisel peab patsienti juhendama, et graanulid tuleb otse suhu valama ja alla neelata. Patsiente peab juhendama, et kogu sisu tuleb tervelt alla neelata ilma närimata (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine rosuvastatiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine tugevate P glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna). Koosmanustamine vähendab märkimisväärselt ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone, mille tagajärg võib olla Harvoni efektiivsuse kadumine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Harvonit ei tohi manustada samaaegselt teiste sofosbuviiri sisaldavate ravimitega.

Genotüübispetsiifiline toime

Teavet soovitatavate raviskeemide kohta erinevate C-hepatiidi viiruse (hepatitis C-virus, HCV) genotüüpide korral vt lõik 4.2. Teavet genotüübispetsiifilise viroloogilise ja kliinilise toime kohta vt lõik 5.1.

Kliinilisi andmeid Harvoni kasutamise kohta HCV 3. genotüübiga nakatunud täiskasvanutel on piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini 12-nädalase raviskeemi suhtelist efektiivsust võrreldes sofosbuviiri + ribaviriini 24-nädalase raviskeemiga ei ole uuritud. 24-nädalast konservatiivset ravi soovitatakse kõigile eelnevalt ravitud 3. genotüübiga patsientidele ja varem ravi mittesaanud 3. genotüübiga patsientidele, kellel on maksatsirroos (vt lõik 4.2). 3. genotüübi infektsiooni korral võib Harvoni (alati kombineerituna ribaviriiniga) kasutamist kaaluda vaid patsientidel, kellel on kõrge risk haiguse kliiniliseks progresseerumiseks ning kelle jaoks ei ole alternatiivseid ravivõimalusi.

Kliinilisi andmeid Harvoni kasutamise kohta HCV 2. ja 6. genotüübiga nakatunud täiskasvanutel on piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga on esinenud eluohtlikke raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist.

Amiodarooni võivad kasutada ainult need Harvonit kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud. Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida ka patsientidel, kes on katkestanud ravi amiodarooniga viimase paari kuu jooksul ja alustavad ravi Harvoniga.

Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse reguleerimine, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga. Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viirus) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Varem HCV-le otsese toimega viirusvastaseid ravimeid saanud patsientide ravi

Patsientidel, kellel ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga ebaõnnestus, on enamikul juhtudel täheldatud valitud resistentsust NS5A mutatsioonidele, mis vähendavad oluliselt vastuvõtlikkust ledipasviirile (vt lõik 5.1). Piiratud andmed näitavad, et sellised NS5A mutatsioonid ei taandu pikaajalisel järelkontrollil. Hetkel ei ole andmeid, mis toetavad nende patsientide kordusravi efektiivsust, kellel ebaõnnestus ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga, millele järgnes ravi NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga. Samamoodi ei ole hetkel andmeid, mis toetavad NS3/4A proteaasi inhibiitorite efektiivsust patsientidel, kellel ebaõnnestus eelnev ravi NS3/4A proteaasi inhibiitoriga. Seetõttu võivad sellised patsiendid HCV-infektsioonist vabanemise osas sõltuda teistesse klassidesse kuuluvatest ravimpreparaatidest. Järelikult tuleb kaaluda pikemat ravi patsientidel, kelle järgneva kordusravi võimalused ei ole kindlad.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD-ga patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Harvonit kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Harvoni kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest teavet patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 50 ml/min (vt lõik 5.2).

Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavad või maksasiirdamise järgsed täiskasvanud Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust ei ole uuritud dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavatel või maksasiirdamise järgsetel, 5. ja 6. genotüübiga HCV-infektsiooniga patsientidel. Harvoniga ravi määramisel tuleb juhinduda iga individuaalse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest.

Kasutamine mõõduka toimega P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus [nt okskarbasepiin], võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone vähendada, mis viib Harvoni ravitoime vähenemiseni. Harvoni koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos HIV-i teatud retroviirusvastaste raviskeemidega

Harvoni on tenofoviiri ekspositsiooni suurendanud, eriti kooskasutamisel HIV-i raviskeemiga, mis sisaldab tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetiliste omaduste tugevdajat (ritonaviir või kobitsistaat). Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste tugevdajaga ei ole tõestatud. Harvoni manustamisel koos

elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava fikseeritud annuses kombinatsioontabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviir või darunaviir), tuleb arvestada võimalikke riske ja kasusid, seda eriti patsientidel, keda ohustab suurem neerude funktsioonihäire risk. Patsiente, kes saavad Harvonit samaaegselt koos elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoritega, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerude jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasutamine koos HMG–CoA reduktaasi inhibiitoritega

Harvoni koosmanustamine HMG–CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinid) võib märkimisväärselt suurendada statiini kontsentratsiooni, mis suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5).

Lapsed

Harvonit ei soovitata kasutada lastel vanuses < 3 aastat, kuna ravimi ohutus ja efektiivsus sellel rühmal ei ole tõestatud.

Abiained

Harvoni sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab ka laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Harvoni sisaldab ledipasviiri ja sofosbuviiri, võivad nimetatud toimeainete puhul täheldatud mis tahes koostoimed esineda ka Harvoni kasutamisel.

Harvoni võime mõjutada teiste ravimite toimet

Ledipasviir on ravimi transporteri P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) in vitro inhibiitor ning võib suurendada nende transporteritega koosmanustatavate substraatide intestinaalset imendumist. Teiste ravimite võime mõjutada Harvoni toimet

Ledipasviir ja sofosbuviir on ravimi transporteri P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna), võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone märkimisväärselt vähendada, mis viib ledipasviiri/sofosbuviiri ravitoime vähenemiseni, mistõttu on nende kasutamine koos Harvoniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt okskarbasepiin), võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone vähendada, mis viib Harvoni ravitoime vähenemiseni. Harvoni koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja/või BCRP-d, võib tõsta ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone, tõstmata samas GS-331007 plasmakontsentratsiooni; Harvonit võib manustada koos P-gp ja/või BCRP inhibiitoritega. Kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid CYP450 ensüümidega või UGT1A1 ensüümide vahendatud ledipasviiri/sofosbuviiriga ei ole oodata.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid kuna ravi ajal Harvoniga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

DAA-ravi mõju maksas metaboliseeritavatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsete ainete, nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV viiruse kliirensiga.

Harvoni ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 6 on toodud teadaolevate või potentsiaalsete kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete loend (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste (GLSM) 90% usaldusvahemik (CI) oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud samaväärsuse piire või nende raames „↔”). Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas ledipasviiri/sofosbuviiri või ledipasviiri ja sofosbuviiri kui eraldiseisvate ravimitega teostatud uuringutel või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad ledipasviiri/sofosbuviiri kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 6. Harvoni ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HAPPELISUST VÄHENDAVAD RAVIMID Antatsiidid Nt alumiinium- või Koostoimeid ei ole Harvonit ja antatsiide on soovitatav manustada magneesiumhüdroksiid; uuritud. 4-tunnise vahega. kaltsiumkarbonaat Eeldatav: H -retseptori antagonistid Famotidiin Ledipasviir H -retseptori antagoniste võib manustada üheaegselt (40 mg ühekordne annus)/ ↓ C 0,80 (0,69; 0,93) koos Harvoniga või erinevatel aegadel annustes, mis ledipasviir (90 mg ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) ei ületa annuseid, mis on võrreldavad famotidiin ühekordne annus)c/ 40 mg-ga kaks korda ööpäevas. sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ühekordne annus)c, d ↑ C 1,15 (0,88; 1,50) Famotidiin manustatud samaaegselt koos GS-331007 Harvonigad ↔ C 1,06 (0,97; 1,14) Tsimetidiine (Mao pH suurenemine) Nisatidiine Ranitidiine

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Famotidiin Ledipasviir (40 mg ühekordne annus)/ ↓ C 0,83 (0,69; 1,00) ledipasviir (90 mg ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) ühekordne annus)c/ sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ühekordne annus)c, d ↔ C 1,00 (0,76; 1,32) Famotidiin manustatud 12 tundi enne Harvonitd GS-331007 Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool Ledipasviir Omeprasooli 20 mg annusega võrreldavaid (20 mg üks kord ↓ C 0,89 (0,61; 1,30) prootonpumba inhibiitorite annuseid võib ööpäevas)/ ledipasviir ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) manustada üheaegselt koos Harvoniga. (90 mg ühekordne annus)c/ Prootonpumba inhibiitoreid ei tohi võtta enne sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir Harvoni võtmist. ühekordne annus)c ↔ C 1,12 (0,88; 1,42) Omeprasool manustatud samaaegselt koos GS-331007 Harvoniga ↔ C 1,14 (1,01; 1,29) Lansoprasoole Rabeprasoole (Mao pH suurenemine) Pantoprasoole Esomeprasoole ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni, Amiodarooni manustamisel koos sofosbuviiri Digoksiin Koostoimeid ei ole Harvoni manustamine koos digoksiiniga võib ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamisel K-vitamiini antagonistid Koostoimeid ei ole Kõigi K-vitamiini antagonistide kasutamisel on

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b KRAMBIVASTASED RAVIMID Fenobarbitaal Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud fenobarbitaali ja Fenütoiin uuritud. fenütoiiniga (vt lõik 4.3). Karbamasepiin Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud karbamasepiiniga (vt Okskarbasepiin Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamine okskarbasepiiniga MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin (600 mg üks Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud rifampitsiiniga (vt kord ööpäevas) / uuritud. lõik 4.3). ledipasviir (90 mg Eeldatav: ühekordne annus)d Rifampitsiin

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Rifampitsiin (600 mg üks Koostoimeid ei ole kord ööpäevas) / uuritud. sofosbuviir (400 mg Eeldatav: ühekordne annus)d Rifampitsiin Rifabutiin Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud rifabutiiniga (vt Rifapentiin Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamine rifapentiiniga vähendab RAHUSTID/UINUTID Midasolaam (2,5 mg Täheldatud: Harvoni ega midasolaami annuse kohandamine ei ühekordne Midasolaam ole vajalik. annus) / ledipasviir (90 mg ↔ C 1,07 (1,00, 1,14) ühekordne annus) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) Ledipasviir (90 mg üks ↔ C 0,95 (0,87, 1,04) kord ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) ööpäevas) (CYP3A indutseerimine)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HIV-VASTASED RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Efaviirens/ emtritsitabiin/ Efaviirens Harvoni ega efaviirens/ emtritsitabiin/ tenofoviir- ↔ C 0,87 (0,79; 0,97) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuseid ei ole vaja disoproksiilfumaraat ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) kohandada. (600 mg/ 200 mg/ 300 mg ↔ C 0,91 (0,83; 0,99) üks kord ööpäevas)/ ledipasviir (90 mg üks Emtritsitabiin kord ööpäevas)c/ ↔ C 1,08 (0,97; 1,21) sofosbuviir (400 mg üks ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) kord ööpäevas)c, d ↔ C 1,04 (0,98; 1,11) Emtritsitabiin/ rilpiviriin/ Emtritsitabiin Harvoni ega emtritsitabiin/ rilpiviriin/ tenofoviirdisoproksiil- ↔ C 1,02 (0,98; 1,06) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuseid ei ole vaja fumaraadi ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) kohandada. (200 mg/ 25 mg/ 300 mg ↔ C 1,06 (0,97; 1,15) üks kord ööpäevas)/ ledipasviir (90 mg üks Rilpiviriin kord ööpäevas)c / ↔ C 0,97 (0,88; 1,07) sofosbuviir (400 mg üks ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) kord ööpäevas)c, d ↔ C 1,12 (1,03; 1,21)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Abakaviir/ lamivudiin Abakaviir Harvoni ega abakaviir/ lamivudiini annuseid ei ole (600 mg/ 300 mg üks kord ↔ C 0,92 (0,87; 0,97) vaja kohandada. ööpäevas)/ ledipasviir ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) (90 mg üks kord ööpäevas)c/ sofosbuviir Lamivudiin (400 mg üks kord ↔ C 0,93 (0,87; 1,00) ööpäevas)c, d ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) HIV-VASTASED RAVIMID: HIV PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil Atasanaviir Harvoni ja atasanaviiri (ritonaviiri abil võimendatud atasanaviir ↔ C 1,07 (1,00; 1,15) võimendatud) annuseid ei ole vaja kohandada. (300 mg/ 100 mg üks kord ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ööpäevas)/ ledipasviir ↑ C 1,75 (1,58; 1,93) Teavet tenofoviir/emtritsitabiin + (90 mg üks kord atasanaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kohta vt ööpäevas)c / sofosbuviir Ledipasviir allpool. (400 mg üks kord ↑ C 1,98 (1,78; 2,20) ööpäevas)c, d ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Ritonaviiri abil Atasanaviir Kui Harvonit antakse koos võimendatud atasanaviir ↔ C 1,07 (0,99; 1,14) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, kasutatuna koos (300 mg / 100 mg üks kord ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) atasanaviiri/ritonaviiriga, suurendab Harvoni ööpäevas) + emtritsitabiin/ ↑ C 1,63 (1,45; 1,84) tenofoviiri kontsentratsiooni. tenofoviirdisoproksiil- fumaraat (200 mg/ 300 mg Ritonaviir Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna üks kord ööpäevas) / ↔ C 0,86 (0,79; 0,93) koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste ledipasviir (90 mg üks ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole kord ööpäevas)c/ ↑ C 1,45 (1,27; 1,64) tõestatud. sofosbuviir (400 mg üks kord ööpäevas)c, d Emtritsitabiin Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, Manustatud samaaegseltf ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ole saadaval (vt lõik 4.4). Ritonaviiri abil Darunaviir Harvoni ega darunaviiri (ritonaviiri abil võimendatud darunaviir ↔ C 1,02 (0,88; 1,19) võimendatud) annuseid ei ole vaja kohandada. (800 mg/100 mg üks kord ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ööpäevas)/ ledipasviir ↔ C 0,97 (0,86; 1,10) Teavet tenofoviir/emtritsitabiin + (90 mg üks kord darunaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kohta vt ööpäevas)d Ledipasviir allpool. Ritonaviiri abil Darunaviir võimendatud darunaviir ↔ C 0,97 (0,94; 1,01) (800 mg/ 100 mg üks kord ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ööpäevas)/ sofosbuviir ↔ C 0,86 (0,78; 0,96) (400 mg üks kord ööpäevas) Sofosbuviir

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Ritonaviiri abil Darunaviir Kui Harvonit antakse koos darunaviiri/ritonaviiriga, võimendatud darunaviir ↔ C 1,01 (0,96; 1,06) kasutatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, (800 mg / 100 mg üks kord ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) suurendab Harvoni tenofoviiri kontsentratsiooni. ööpäevas) + emtritsitabiin/ ↔ C 1,08 (0,98; 1,20) tenofoviirdisoproksiil- Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna fumaraat (200 mg / Ritonaviir koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste 300 mg üks kord ↔ C 1,17 (1,01; 1,35) tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole ööpäevas) / ledipasviir ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) tõestatud. (90 mg üks kord ↑ C 1,48 (1,34; 1,63) ööpäevas)c/ sofosbuviir Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, (400 mg üks kord Emtritsitabiin jälgides tihti neerude tööd, kui muud alternatiivid ei ööpäevas)c, d ↔ C 1,02 (0,96; 1,08) ole saadaval (vt lõik 4.4). Manustatud samaaegseltf ↔ C 1,03 (0,97; 1,10) Ritonaviiri abil Koostoimeid ei ole Kui Harvonit antakse koos lopinaviiri/ritonaviiriga, võimendatud uuritud. kasutatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, lopinaviir + emtritsitabiin/ Eeldatav: suurendab Harvoni eeldatavalt tenofoviiri tenofoviirdisoproksiil- ↑ Lopinaviir kontsentratsiooni. fumaraat ↑ Ritonaviir Ritonaviiri abil Koostoimeid ei ole Harvoni koosmanustamine tipranaviiriga (ritonaviiri võimendatud tipranaviir uuritud. abil võimendatud) vähendab eeldatavalt ledipasviiri

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b HIV-VASTASED RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviir Raltegraviir Harvoni ega raltegraviiri annuseid ei ole vaja (400 mg kaks kord ↓ C 0,82 (0,66; 1,02) kohandada. ööpäevas)/ ledipasviir ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) (90 mg üks kord ↑ C 1,15 (0,90; 1,46) ööpäevas)d Raltegraviir Raltegraviir (400 mg kaks kord ↓ C 0,57 (0,44; 0,75) ööpäevas)/ sofosbuviir ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) (400 mg üks kord ↔ C 0,95 (0,81; 1,12) ööpäevas)d Elvitegraviir/kobitsistaat/ Koostoimeid ei ole Kui Harvonit antakse koos elvitegraviir/ emtritsitabiin/tenofoviir- uuritud. kobitsistaat/ emtritsitabiin/ disoproksiilfumaraat Eeldatav: tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, suurendab (150 mg / 150 mg / ↔ Emtritsitabiin Harvoni eeldatavalt tenofoviiri kontsentratsiooni. 200 mg / 300 mg üks kord ↑ Tenofoviir ööpäevas)/ ledipasviir Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna (90 mg üks kord Täheldatud: koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste ööpäevas)c/ sofosbuviir Elvitegraviir tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole (400 mg üks kord ↔ C 0,88 (0,82; 0,95) tõestatud. ööpäevas)c ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) Dolutegraviir Koostoimeid ei ole Annuseid ei ole vaja kohandada.

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole Harvoni on vastunäidustatud naistepunaga (vt HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Rosuvastatiing ↑ Rosuvastatiin Harvoni koosmanustamine rosuvastatiiniga võib Pravastatiing ↑ Pravastatiin Harvoni koosmanustamine pravastatiiniga võib Muud statiinid Eeldatav: Koostoimeid teiste HMG–CoA reduktaasi NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon Koostoimeid ei ole Harvoni ega metadooni annuseid ei ole vaja Metadoon R-metadoon (Metadooni säilitusravi ↔ C 0,99 (0,85; 1,16) [30...130 mg/ööpäevas])/ ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) sofosbuviir (400 mg üks ↔ C 0,94 (0,77; 1,14) kord ööpäevas)d IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiing Koostoimeid ei ole Harvoni ega tsüklosporiini annuseid ei ole vaja

Ravimid terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta kategooria järgi AUC, Cmax, Cmin a, b Tsüklosporiin Tsüklosporiin (600 mg ühekordne ↔ C 1,06 (0,94; 1,18) annus)/ sofosbuviir ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) (400 mg ühekordne annus)h Sofosbuviir Takroliimus Koostoimeid ei ole Harvoni ega takroliimuse annuseid ei ole vaja Takroliimus Takroliimus kohandamine. (5 mg ühekordne annus)/ ↓ C 0,73 (0,59; 0,90) sofosbuviir (400 mg ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) ühekordne annus)h SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Norgestimaat/ etünüül- Norelgestromiin Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuseid östradiool (norgestimaat ↔ C 1,02 (0,89; 1,16) ei ole vaja kohandada. 0,180 mg/0,215 mg/0,25 m ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) g/ etünüülöstradiool ↔ C 1,09 (0,91; 1,31) 0,025 mg)/ ledipasviir (90 mg üks kord Norgestreel ööpäevas)d ↔ C 1,03 (0,87; 1,23) Norgestimaat/ etünüül- Norelgestromiin östradiool (norgestimaat ↔ C 1,07 (0,94; 1,22) 0,18 mg/0,215 mg/0,25 mg ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) / etünüülöstradiool ↔ C 1,07 (0,89; 1,28) 0,025 mg)/ sofosbuviir (400 mg üks kord Norgestreel ööpäevas)d ↔ C 1,18 (0,99; 1,41) a. Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00. b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel. c. Manustatud Harvonina.

d. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%. e. Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad. f. Atasanaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või darunaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja Harvoni vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. g. See uuring viidi läbi veel kahe otsese toimega viirusvastase aine juuresolekul. h Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Harvoni ja ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide naispartnerid peavad rasedust vältima äärmise hoolega. Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavat toimet. Fertiilses eas naised või nende meespartnerid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit nii ravi ajal kui ka pärast ravi lõppu, vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Rasedus

Ledipasviiri, sofosbuviiri või Harvoni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed).

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Rottidel ega küülikutel ei täheldatud ledipasviiri ega sofosbuviiri kasutamisel märkimisväärselt kahjulikku toimet loote arengule. Sellegipoolest ei ole võimalik lõplikult hinnata sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimestele soovitatavate kliiniliste annustega (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Harvoni kasutamist raseduse ajal. Imetamine

Ei ole teada, kas ledipasviir või sofosbuviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud ledipasviiri ja sofosbuviiri metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Harvonit kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Harvoni toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita ledipasviiri ega sofosbuviiri kahjulikku toimet fertiilsusele.

Kui ribaviriini koosmanustatakse Harvoniga, rakenduvad vastunäidustused, mis kehtivad ribaviriini kasutamisele raseduse ja imetamise ajal (vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Harvoni (manustatuna eraldi või kombinatsioonis ribaviriiniga) ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente teavitada sellest, et võrreldes platseeboga esineb väsimust sagedamini nendel patsientidel, keda ravitakse ledipasviiri/sofosbuviiriga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte täiskasvanutel Harvoni ohutuse hindamine põhines peamiselt 3. faasi kliinilistes kontrollrühmata uuringutes osalenud 1952 patsiendil, kes said Harvonit 8, 12 või 24 nädala jooksul (sealhulgas 872 patsienti, kes said Harvonit kombinatsioonis ribaviriiniga).

Kõrvaltoimete tõttu lõplikult ravi katkestanud patsientide osakaal oli patsientidel, kes said 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviir/sofosbuviirravi, vastavalt 0%, < 1% ja 1% ning patsientidel, kes said 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi, vastavalt < 1%, 0% ja 2%.

Kliinilistes uuringutes esines platseeboga võrreldes väsimust ja peavalu sagedamini nendel patsientidel, keda raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga. Ledipasviiri/sofosbuviiri uurimisel koos ribaviriiniga olid ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga, ilma eeldatavate kõrvaltoimete esinemissageduse või raskusastme tõusuta.

Kõrvaltoimete tabel

Harvoni kasutamisel esinesid alljärgnevad kõrvaltoimed (tabel 7). Alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 7. Kõrvaltoimed Harvoni kasutamisel

Esinemissagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve Teadmata angioödeem Üldised häired Väga sage väsimus Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavad või maksasiirdamise järgsed täiskasvanud

Kahes avatud uuringus (SOLAR-1 ja SOLAR-2) hinnati dekompenseeritud maksahaigusega ja/või maksasiirdamisjärgsetel täiskasvanutel 12 või 24 nädalat koos ribaviriiniga manustatava ledipasviiri/sofosbuviiri ohutusprofiili. Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamise järgsetel patsientidel, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga, ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud. Kuigi selles uuringus esines kõrvaltoimeid, sh raskeid kõrvaltoimeid, sagedamini võrreldes uuringutega, kuhu ei kaasatud dekompenseeritud ja/või maksasiirdamise järgseid patsiente, olid täheldatud kõrvaltoimed kaugelearenenud maksahaiguse ja/või siirdamise ootuspärased kliinilised tagajärjed või kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga (selle uuringu andmed vt lõik 5.1).

Hemoglobiinisisalduse vähenemist ravi ajal tasemetele < 10 g/dl ja < 8,5 g/dl täheldati vastavalt 39% ja 13% patsientidest, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga. Ribaviriini manustamine katkestati 15% patsientidest.

7%-l maksasiirdamise retsipientidest muudeti immunosuppressiivseid ravimeid.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Ledipasviiri/sofosbuviiri manustati avatud uuringus (uuring 0154) 12 nädalat 18-le genotüüp 1 CHC- ga ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendile. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul eeldada. Harvoni ohutust hinnati 12-nädalases kontrollita uuringus, milles osales 95 dialüüsravi vajavat ESRD- ga patsienti (uuring 4063). Selles kontekstis suurenes sofosbuviiri metaboliidi GS-331007 ekspositsioon 20 korda, ületades taseme, mille puhul prekliinilistes uuringutes on täheldatud kõrvaltoimeid. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete ja surmade esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib ESRD-ga patsientide puhul eeldada.

Lapsed

Harvoni ohutus ja efektiivsus lastel alates 3 aasta vanusest põhineb andmetel, mis on saadud ühest II faasi avatud kliinilisest uuringust (uuring 1116). Uuringus osales 226 patsienti, kes said ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi kas 12 nädalat või 24 nädalat või ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi koos ribaviriiniga 24 nädalat. Täheldatud kõrvaltoimed olid samasugused kui kõrvaltoimed, mida täheldati uuringutes täiskasvanutele ledipasviiri/sofosbuviiri manustamise korral (vt tabel 7).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired Harvoni kasutamisel amiodarooniga ja/või koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ledipasviiri ja sofosbuviiri suurimad dokumenteeritud annused olid vastavalt 120 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul ja ühekordne 1200 mg annus. Neis tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ravirühmas esinenutega. Suuremate annuste toimed on teadmata. Harvoni üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Harvoni üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Hemodialüüsist ei ole ledipasviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna ledipasviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusvastased ained; ATC-kood: J05AP51

Toimemehhanism Ledipasviir on HCV inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, millel on oluline roll nii RNA replikatsioonis kui HCV virioonide moodustamises. Ledipasviiri NS5A inhibeerimist ei ole hetkel võimalik biokeemiliselt tõestada, kuna NS5A-l puudub ensümaatiline funktsioon. In vitro resistentsusselektsiooni ja ristresistentsuse uuringud viitavad sellele, et ledipasviiri toimemehhanismiks on NS5A vastane toime.

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Viirusvastane toime

Ledipasviiri ja sofosbuviiri EC määrad võrreldes NS5A ja NS5B järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on välja toodud tabelis 8. 40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas 12-kordselt ledipasviiri HCV-vastast toimet 1a genotüübiga HCV replikonidele. Tabel 8. Ledipasviiri ja sofosbuviiri toime kimäärsetele replikonidele

Replikonide Ledipasviiri toime (EC50, nM) Sofosbuviiri toime (EC50, nM) genotüüp Stabiilsed NS5A lühiaegsed Stabiilsed NS5A lühiaegsed replikonid replikonid replikonid replikonid 1a genotüüp 0,031 0,018 (0,009…0,085) 40 62 (29…128) 1b genotüüp 0,004 0,006 (0,004…0,007) 110 102 (45…170) 2a genotüüp 21…249 - 50 29 (14…81) 2b genotüüp 16…530b - 15b - 3a genotüüp 168 - 50 81 (24…181) 4a genotüüp 0,39 - 40 - 4d genotüüp 0,60 - - - 5a genotüüp 0,15b - 15b - 6a genotüüp 1,1b - 14b - 6e genotüüp 264b - - - a. Patsiendi isolaatide NS5A-d või NS5B-d kandvad lühiaegsed replikonid. b. Ledipasviiri testimiseks kasutati 2b, 5a, 6a ja 6e genotüübi NS5A geene kandvaid kimäärseid replikone, samas kui sofosbuviiri testimiseks kasutati 2b, 5a või 6a genotüübi NS5B geene kandvaid kimäärseid replikone. Resistentsus Rakukultuuris 1a ja 1b genotüüpide rakukultuurides valiti ledipasviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus ledipasviirile oli mõlemas replikoni genotüübis, 1a ja 1b, seotud esmase NS5A asendusega Y93H. Lisaks sellele kujunes 1a genotüübi replikonides välja Q30E asendus. NS5A RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et asendused, mis põhjustavad ledipasviiri vastuvõtlikkuses muutuse kordades > 100 ja ≤ 1000, on Q30H/R, L31I/M/V, P32L ja Y93T 1a genotüübis ning P58D ja Y93S 1b genotüübis; ja asendused, mis põhjustavad muutuse kordades > 1000, on M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S 1a genotüübis ning A92K ja Y93H 1b genotüübis.

Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud

replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees 8. genotüübi replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Kliinilised uuringud – täiskasvanud, 1. genotüüp Koondanalüüsis vastas III faasi uuringus (ION-3, ION-1 ja ION-2) osalenud ledipasviiri/sofosbuviiri saanud patsientidest 37 patsienti (29 1a genotüübiga ja 8 1b genotüübiga) resistentsusanalüüsi tingimustele kas viroloogilise ravivastuse puudumise või uuringuravimi enneaegse katkestamise ja HCV RNA > 1000 RÜ/ml tõttu. Algväärtustejärgsed NS5A ja NS5B süva-sekveneerimise andmed (analüüsi piir 1%) tuvastati vastavalt 37/37 ja 36/37 patsiendil.

NS5A resistentsusega seotud variante (resistance-associated variants, RAV) täheldati algväärtustejärgsetes isolaatides 29-l 37-st patsiendist (22/29 1a genotüübiga ja 7/8 1b genotüübiga), kes ei saavutanud püsivat viroloogilist ravivastust (sustained virologic response, SVR). 29-st 1a genotüübiga patsiendist, kes vastasid resistentsusanalüüsides osalemise tingimustele, 22-l patsiendil (76%) oli ravi ebaõnnestumisel üks või enam NS5A RAV-i positsioonidel K24, M28, Q30, L31, S38 ja Y93; ülejäänud 7-l patsiendil NS5A RAV-e ravi ebaõnnestumisel ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinenud variandid olid Q30R, Y93H ja L31M. 8-st 1b genotüübiga patsiendist, kes vastasid resistentsusanalüüsides osalemise tingimustele, 7-l patsiendil (88%) oli ravi ebaõnnestumisel üks või enam NS5A RAV-i positsioonidel L31 ja Y93; ülejäänud 1-l patsiendil NS5A RAV-e ravi ebaõnnestumisel ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinenud variant oli Y93H. 8-st patsiendist, kellel ravi ebaõnnestumisel NS5A RAV-e ei tuvastatud, 7-t patsienti raviti 8 nädalat (n = 3 ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi; n = 4 ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi) ja ühte patsienti raviti 12 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiriga. Fenotüübianalüüsides näitasid algväärtustejärgsed isolaadid patsientidel, kellel oli ravi ebaõnnestumisel NS5A RAV-e, 20 kuni vähemalt 243-kordselt (suurim testitud annus) vähenenud vastuvõtlikkust ledipasviirile. Y93H asenduse kohtsuunatud mutagenees nii 1a kui 1b genotüübis kui ka 1a genotüübi Q30R ja L31M asenduses põhjustas oluliselt vähenenud vastuvõtlikkust ledipasviirile (EC muutus vahemikus 544 kuni 1677 korda). Siirdamisjärgsete kompenseeritud maksahaigusega patsientide ning siirdamiseelsete või -järgsete dekompenseeritud maksahaigusega patsientide (uuringud SOLAR-1 ja SOLAR-2) seas seostati retsidiivi teket ühe või enama järgneva NS5A RAV-i tuvastamisega: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ja Y93H/C 12/14 1a genotüübiga patsientidel ning L31M, Y93H/N 6/6 1b genotüübiga patsientidel.

NS5B asendus E237G tuvastati kolmel (ühel 1b genotüübiga ning kahel 1a genotüübiga) III faasi uuringutes (ION-3, ION-1 ja ION-2) osalenud patsiendil ning kolmel 1a genotüübi infektsiooniga SOLAR-1 ja SOLAR-2 uuringutes osalenud patsiendil retsidiivi ajal. E237G asenduse korral vähenes tundlikkus sofosbuviirile 1a genotüübi replikatsiooniuuringul 1,3 korda. Selle asenduse kliiniline tähendus on käesolevalt teadmata. III faasi uuringutes ei tuvastatud üheski viroloogilise ravivastuseta isolaadi NS5B-s sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T. Sellegipoolest tuvastati ühel II faasi uuringu (LONESTAR) patsiendil, pärast 8 nädalat kestnud ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga, ravi ebaõnnestumisel NS5B S282T asendus kombinatsioonis NS5A asendustega L31M, Y93H ja Q30L. Seda patsienti raviti seejärel 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, mis andis tulemuseks ravijärgse SVR-i.

Uuringus SIRIUS (vt allpool lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) tekkis 5-l 1. genotüübiga patsiendil põletiku retsidiiv pärast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi koos ribaviriiniga või ilma. NS5A RAV-e nähti retsidiivi ajal 5-l patsiendil 5-st (1a genotüübil Q30R/H + L31M/V [n = 1] ja Q30R [n = 1]; 1b genotüübil Y93H [n = 3]).

Kliinilised uuringud – täiskasvanud, 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüüp NS5A RAV-id: ühelgi 2. genotüübiga nakatunud patsiendil ei esinenud kliinilises uuringus retsidiivi ja seetõttu puuduvad andmed NS5A RAV-ide kohta ravi ebaõnnestumise ajal.

3. genotüübiga nakatunud patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ei tuvastatud ravi ebaõnnestumise ajal tüüpiliselt NS5A RAV-ide tekkimist (sh ravieelselt olemasolnud RAV-ide rikastumist) (n = 17). Hinnatud on väga väheseid 4., 5. ja 6. genotüübiga nakatunud patsiente (kokku 5 patsienti, kellel ravi ebaõnnestus). NS5A asendus Y93C tekkis 1 patsiendi HCV-s (4. genotüüp), samal ajal kui ravieelseid NS5A RAV-e täheldati ravi ebaõnnestumise ajal kõigil patsientidel. SOLAR-2 uuringus tekkis ühel 4d genotüübiga patsiendil retsidiivi ajal NS5B asendus E237G. Selle asenduse kliiniline tähendus on käesolevalt teadmata.

NS5B RAV-id: NS5B asendus S282T tekkis ravi ebaõnnestumisel HCV-s 3. genotüübi puhul 1 patsiendil 17-st ja 4., 5. ning 6. genotüübi puhul vastavalt 1 patsiendil 3-st, 1 patsiendil 1-st ja 1 patsiendil 1-st.

HCV resistentsusega seotud variantide algväärtuste mõju ravitulemusele

Täiskasvanud, 1. genotüüp Uuringueelsete NS5A RAV-de ja ravitulemuse vahelise seose uurimiseks tehti analüüse. III faasi uuringute koondanalüüsis tuvastati 16%-l patsientidest ravieelsed NS5A RAV-d populatsiooni või alatüübist sõltumatu süvasekveneerimise lõikes. Ravieelsed NS5A RAV-id olid üleesindatud patsientidel, kellel esines III faasi uuringus retsidiiv (vt lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“).

12-nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiriga (ribaviriinita) varem ravitud patsientidel (rühm 1 uuringus ION–2) saavutas SVR-i 4/4 patsiendist, kellel ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid muutuse kordades ≤ 100. Samas ravirühmas tekkis retsidiiv 4/13 (31%) patsiendist, kelle ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid muutuse kordades > 100, võrreldes 3 patsiendiga 95st (3%), kellel ravieelsed RAV-id puudusid või kelle RAV-id põhjustasid muutuse kordades ≤ 100.

Pärast 12-nädalast ribaviriiniga kombineeritud ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi varem ravitud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (SIRIUS, n = 77) saavutati SVR12 8 patsiendil 8-st, kelle ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid > 100-kordse vastuvõtlikkuse vähenemise ledipasviirile.

Siirdamisjärgsete kompenseeritud maksahaigusega patsientide (uuringud SOLAR-1 ja SOLAR-2) seas ei tekkinud retsidiivi ravieelsete NS5A RAV-idega patsientidel (n = 23) 12 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiriga + ribaviriiniga ravi järgselt. Dekompenseeritud maksahaigusega (siirdamiseelsete ja -järgsete) patsientide seas tekkis retsidiiv 4/16 (25%) patsiendil > 100-kordsele resistentsusele viitavate NS5A RAV-idega 12 nädalat pärast ledipasviiri/sofosbuviiriga + ribaviriiniga ravi võrreldes 7/120 (6%) nende seas, kel ei olnud ravieelselt NS5A RAV-isid või RAV-ide muutuskordaja oli ≤ 100. NS5A RAV-de rühma, mis põhjustas > 100-kordse nihke ning mida täheldati patsientidel, kuulusid teatud 1a genotüübi asendused (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) või 1b genotüübi asendused (Y93H). Selline süvasekveneerimisega kaasnev ravieelsete NS5A RAV-ide osakaal varieerus väga madalast (analüüsi piir = 1%) kuni väga kõrgeni (peamine osa plasmapopulatsioonist).

III faasi uuringutes ei tuvastatud, ei süvasekveneerimisel ega populatsiooni sekveneerimisel, ühegi patsiendi ravieelses NS5B järjestuses sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T. Kõik 24 patsienti, kelle ravieelsed variandid olid seotud resistentsusega NS5B nukleosiidi inhibiitoritele, saavutasid SVR-i (n = 20 variandiga L159F+C316N, n = 1 variandiga L159F, ja n = 3 variandiga N142T).

Täiskasvanud, 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüüp Piiratud suurusega uuringute tõttu ei ole täielikult hinnatud ravieelsete NS5A RAV-ide toimet 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüübiga KCH-ga patsientide ravitulemusele. Ravieelsete NS5A RAV-ide olemasolu või puudumise põhjal tulemustes olulisi erinevusi ei täheldatud.

Lapsed

Ravieelsete NS5A ja/või NS5B RAV-ide olemasolu ei mõjutanud ravitulemusi kuna kõik ravieelsete RAV-idega osalejad saavutasid SVR12 ja SVR24. Ühel 8-aastasel 1a genotüübiga HCV-nakkusega uuritaval, kes ei saavutanud SVR12, ei täheldatud NS5A või NS5B nukleosiidi inhibiitori RAV-e uuringu eelselt ja ilmnes NS5A RAV Y93H retsidiivis. Ristresistentsus

Ledipasviiril oli täielik toime sofosbuviiri resistentsusega seotud asendusele S282T NS5B-s, samas kui kõik ledipasviiri resistentsusega seotud asendused NS5A-s olid täielikult vastuvõtlikud sofosbuviirile. Nii sofosbuviiril kui ledipasviiril oli täielik toime teiste otsese toimega, erinevate toimemehhanismidega viirusvastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nagu NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid ja NS3 proteaasi inhibiitorid. NS5A asendused, mis põhjustavad resistentsust ledipasviiri suhtes, võivad vähendada teiste NS5A inhibiitorite viirusevastast toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ledipasviiri (LDV) / sofosbuviiri (SOF) efektiivsust hinnati kolmes avatud III faasi uuringus, kus analüüsiti kokku 1950 1. genotüübi C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendi andmeid. Kolmest III faasi uuringust üks viidi läbi maksatsirroosita, varem ravi mittesaanud patsientidel (ION-3), üks maksatsirroosiga ja maksatsirroosita, varem ravi mittesaanud patsientidel (ION-1) ja üks maksatsirroosiga ja maksatsirroosita patsientidel, kelle eelnev interferoonipõhise raviskeemiga (sh HCV proteaasi inhibiitorit sisaldavad raviskeemid) ravi oli ebaõnnestunud (ION-2). Neis uuringuis osalenud patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus. Kõigis kolmes III faasi uuringus hinnati ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust koos ribaviriiniga või ilma.

Ravi kestus fikseeriti iga uuringu jaoks eraldi. Kliiniliste uuringute käigus määrati High Pure System’iga kasutatava COBAS TaqMan HCV-testiga (versioon 2.0) seerumi HCV RNA sisaldust. Analüüsi kvantifitseerimise alampiir (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja kõigi uuringute lõikes oli SVR, mida määratleti kui HCV RNA alla LLOQ 12. nädalal pärast ravi lõppu.

Varem ravi mittesaanud, maksatsirroosita täiskasvanud – ION-3 (uuring 0108) –1. genotüüp ION-3-s hinnati 8-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi ribaviriiniga või ilma ja 12-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi varem ravi mittesaanud maksatsirroosita 1. genotüübiga C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast ja stratifitseeriti HCV genotüübi (1a vs 1b) alusel.

Tabel 9. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-3

Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF KOKKU Vanus (aastad): mediaan 53 (22…75) 51 (21…71) 53 (20…71) 52 (20…75) (vahemik) Meessoost 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375) Rass: mustanahaline/afro- 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123) ameeriklane Valgenahaline 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507) 1a genotüüp 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a IL28C/C genotüüp 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172) FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225) F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191) F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227) Mittetõlgendatav < 1% (1) 1% (3) 0% (0) < 1% (4) a. Ühel patsiendil LDV/SOF-i 8-nädalases ravirühmas ei olnud kinnitatud 1b genotüübi alatüüpi. b. Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4. Tabel 10. Ravivastuse määrad uuringus ION-3 SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216) Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/215 0/216 0/216 ravivastuse puudumine Retsidiiva 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) Muub < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216) Genotüüp 1a genotüüp 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) 1b genotüüp 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). 8-nädalane ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi ribaviriinita oli samaväärne 8-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga raviga koos ribaviriiniga (ravi erinevus 0,9%; 95% usaldusvahemik: -3,9...5,7%) ning 12-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga raviga (ravi erinevus -2,3%; 97,5% usaldusvahemik: -7,2...3,6%). Patsientidel, kelle ravieelne HCV RNA oli < 6 miljonit RÜ/ml, oli SVR 8-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi korral 97% (119/123) ja 8-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi korral 96% (126/131).

Tabel 11. Retsidiivide määrad ravieelsete näitajate järgi uuringus ION-3, viroloogilise ravivastuseta populatsioonis*

Sugu Meessoost 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) Naissoost 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84) IL28 genotüüp C/C 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) Mitte-C/C 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157) Ravieelne HCV RNAa HCV RNA < 6 miljonit RÜ/ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) HCV RNA ≥ 6 miljonit RÜ/ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83) * Välja jäeti järelkontrollilt puudunud patsiendid ja nõusoleku tagasi võtnud patsiendid. a. HCV RNA väärtused määrati Roche TaqMani analüüsiga; patsiendi HCV RNA võib erinevatel visiitidel olla erinev. Varem ravi mittesaanud, maksatsirroosiga või maksatsirroosita täiskasvanud – ION-1 (uuring 0102) –

1. genotüüp

ION-1 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ja 24-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi, ribaviriiniga või ilma, 865-l varem ravi mittesaanud 1. genotüübiga C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendil, k.a maksatsirroosiga patsiendid (randomiseeritud suhtes 1:1:1:1). Randomiseerimine stratifitseeriti maksatsirroosi olemasolu või puudumise ja HCV genotüübi (1a vs 1b) alusel. Tabel 12. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-1

Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ KOKKU Vanus (aastad): mediaan 52 (18…75) 52 (18…78) 53 (22…80) 53 (24…77) 52 (18…80) (vahemik) Meessoost 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513) Rass: mustanahaline/afro- 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108) ameeriklane Valgenahaline 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735) 1a genotüüpa 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582)) IL28C/C genotüüp 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256) FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241) F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218) F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402) Mittetõlgendatav < 1% (1) 1% (2) < 1% (1) 0% (0) < 1% (4) a. Kahel patsiendil LDV/SOF 12-nädalases ravirühmas, ühel patsiendil LDV/SOF + RBV 12-nädalases ravirühmas, kahel patsiendil LDV/SOF 24-nädalases ravirühmas ja kahel patsiendil LDV/SOF + RBV 24-nädalases ravirühmas ei olnud kinnitatud 1. genotüübi alatüüpi. b. Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4. Tabel 13. Ravivastuse määrad uuringus ION-1 SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/213a 0/217 < 1% (1/217) 0/216 ravivastuse puudumine Retsidiivb < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216

Muuc < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217) Valitud alarühmade SVR-i määrad Genotüüp 1a genotüüp 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) 1b genotüüp 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72) Tsirroosd Ei 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Jah 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) a. Üks patsient jäeti LDV/SOF 12-nädalasest ravirühmast välja ja üks patsient jäeti LDV/SOF + RBV 24-nädalasest ravirühmast välja, sest mõlemad patsiendid oli nakatunud 4. genotüübiga KCH-ga. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). d. Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid. Varem ravitud, maksatsirroosiga või maksatsirroosita täiskasvanud – ION-2 (uuring 0109) –

1. genotüüp

ION-2 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ja 24-nädalast ledipasviir/sofosbuviirravi, ribaviriiniga või ilma (randomiseeritud suhtes 1:1:1:1), 1. genotüübiga HCV-infektsiooniga, maksatsirroosiga või maksatsirroosita patsientidel, kelle eelnev interferoonipõhise raviskeemiga (sh HCV proteaasi inhibiitorit sisaldavad raviskeemid) ravi oli ebaõnnestunud. Randomiseerimine stratifitseeriti maksatsirroosi olemasolu või puudumise, HCV genotüübi (1a vs 1b) ja eelneva HCV-ravi ravivastuse (retsidiiv/läbimurre vs ravivastuse puudumine) alusel. Tabel 14. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-2 Patsiendi näitajad LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ KOKKU Vanus (aastad): mediaan 56 (24...67) 57 (27...75) 56 (25...68) 55 (28...70) 56 (24...75) (vahemik) Meessoost 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287) Rass: mustanahaline/afro- 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77) ameeriklane Valgenahaline 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358) 1a genotüüp 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347) Eelnev HCV ravi PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a HCV proteaasi inhibiitor 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a + PEG-IFN+RBV IL28C/C genotüüp 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55) FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57) F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124) F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257) Mittetõlgendatav 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2) a. Ühel patsiendil LDV/SOF 24-nädalases ravirühmas ja ühel patsiendil LDV/SOF + RBV 24-nädalases ravirühmas oli eelnev mittepegüleeritud interferooni põhise raviskeemiga ravi ebaõnnestunud. b. Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4.

Tabel 15. Ravivastuse määrad uuringus ION-2

SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111) Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111) ravivastuse puudumine Retsidiiva 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 Muub 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111 Valitud alarühmade SVR-i määrad Genotüüp 1a genotüüp 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) 1b genotüüp 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23) Tsirroos Ei 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89) Jahd 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22) Eelnev HCV ravi PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59) HCV proteaasi inhibiitor 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51) + PEG-IFN+RBV a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). c. Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid. d. Metaviri skoor = 4 või Ishaki skoor ≥ 5 maksabiopsia järgi või FibroTesti skoor > 0,75 ja (APRI) > 2. Tabelis 16 on toodud retsidiivide määrad 12-nädalaste raviskeemide korral (ribaviriiniga või ribaviriinita) valitud alarühmade kohta (vt ka eelmist lõiku „HCV resistentsusega seotud variantide algväärtuste mõju ravitulemusele“). Maksatsirroosita patsientidel tekkisid retsidiivid ainult ravieelsete NS5A RAV-ide olemasolul ja ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi ajal ilma ribaviriinita. Maksatsirroosiga patsientidel tekkisid retsidiivid mõlema raviskeemi korral ja ravieelsete NS5A RAV-ide puudumisel ning olemasolul. Tabel 16. Retsidiivide määrad valitud alarühmade kohta uuringus ION-2 Ravivastuste arv ravi lõpus 108 111 109 110 Tsirroos Ei 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88) Jah 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22) Ravieelsete NS5A resistentsusega seotud asenduste olemasoluc Ei 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f Jah 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14) a. Nendel kõigil 4-l maksatsirroosita retsidiividega patsientidel olid ravieelsed NS5A resistentsusega seotud polümorfismid. b. Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid. c. Analüüsi (süva-sekveneeriv) kaasati NS5A resistentsusega seotud polümorfismid, mis põhjustasid > 2,5-kordse muutuse EC50-s (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ja Y93C/F/H/N/S 1a genotüübiga ning L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K ja Y93C/H/N/S 1b genotüübiga HCV-infektsiooni korral). d. 3 patsiendil 3-st oli maksatsirroos. e. 0 patsiendil 4-st oli maksatsirroos. f. Ühel patsiendil, kes saavutas ravi lõpus viiruskoormuse < LLOQ, puudusid ravieelsed NS5A andmed ja ta jäeti sellest analüüsist välja. Varem ravitud, maksatsirroosiga täiskasvanud – SIRIUS – 1. genotüüp Uuring SIRIUS hõlmas kompenseeritud maksatsirroosiga patsiente, kellel esmalt ebaõnnestus pegüleeritud interferoon (PEG-IFN) + ribaviriiniga ravi ja seejärel ebaõnnestus raviskeem, mis sisaldas pegüleeritud interferooni + ribaviriini + NS3/4A proteaasi inhibiitorit. Maksatsirroos määrati

biopsia, Fibroscani skoori (> 12,5 kPa) või FibroTesti skooriga > 0,75 ja ASAT/trombotsüütide suhte indeksiga (APRI) > 2. Uuringus (topeltpime ja platseebokontrolliga) hinnati 24-nädalast ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga (koos ribaviriin platseeboga) vs 12-nädalast ribaviriiniga kombineeritud ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi. Viimases ravirühmas olevad patsiendid said esimesel 12 nädalal platseebot (ledipasviiri/sofosbuviiri ja ribaviriini asemel), millele järgnes järgmisel 12 nädalal pimendatud ravi toimeainega. Patsiendid stratifitseeriti HCV genotüübi (1a vs 1b) ja varasema ravivastuse järgi (kas saavutati tulemus HCV RNA < LLOQ).

Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. Keskmine vanus oli 56 aastat (vahemik 23…77); 74% patsientidest olid meessoost; 97% olid valgenahalised; 63%-l oli 1a genotüübi HCV-infektsioon; 94%-l olid mitte-C/C IL28B geeni alleelid (CT või TT).

Uuringusse kaasatud 155 patsiendist 1 patsient katkestas ravi platseebo saamise ajal. Ülejäänud 154-st kokku 149 patsienti mõlemast ravirühmast saavutasid SVR12; 96% (74/77) patsientidest 12-nädalase ribaviriiniga kombineeritud ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi rühmast ja 97% (75/77) patsientidest 24-nädalase ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi rühmast. Kõigil 5 patsiendil, kes ei saavutanud tulemust SVR12, tekkis retsidiiv pärast ravivastuse saamist ravi lõpus (vt eespool lõik „Resistentsus“ – „Kliinilised uuringud“).

Varem ravitud täiskasvanud, kellel ebaõnnestus ravi sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust patsientidel, kellel varem ebaõnnestus ravi sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga, toetavad kaks kliinilist uuringut. Uuringus 1118 raviti 44 patsienti, kellel oli 1. genotüübi infektsioon, sh 12 maksatsirroosiga patsienti, kellel oli varem ebaõnnestunud ravi sofosbuviiri + ribaviriini + PEG-IFN-ga või sofosbuviiri + ribaviriiniga, 12 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga; SVR oli 100% (44/44). Uuringusse ION-4 kaasati 13 samaaegse HCV/HIV-1-infektsiooniga 1. genotüübiga patsienti, sh 1 maksatsirroosiga patsient, kellel oli ebaõnnestunud sofosbuviiri + ribaviriini raviskeem; pärast 12-nädalast ledipasviiri/sofosbuviiriga ravi oli SVR 100% (13/13).

Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud – ION-4 ION-4 oli avatud kliiniline uuring 12-nädalase ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi (ribaviriinita) ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks varem HCV-ravi mittesaanud ja varem ravitud, samaaegse HIV-1-infektsiooniga, 1. või 4. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud KCH-ga patsientidel. Varem ravitud patsientidel oli ebaõnnestunud eelnev ravi PEG-IFN + ribaviriini ± HCV proteaasi inhibiitoriga või sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga. Patsiendid said stabiilset HIV-1 retroviirusvastast ravi, mis hõlmas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati, mida manustati koos efaviirensi, rilpiviriini või raltegraviiriga. Patsientide keskmine vanus oli 52 aastat (vahemikus 26…72); 82% patsientidest olid meessoost; 61% olid valgenahalised; 34% olid mustanahalised; 75%-l oli 1a genotüübi HCV-infektsioon; 2%-l oli 4. genotüübi infektsioon; 76%-l olid mitte-C/C IL28B geeni alleelid (CT või TT) ja 20%-l oli kompenseeritud maksatsirroos. Viiskümmend viis protsenti (55%) patsientidest olid varem ravitud.

Tabel 17. Ravivastuse määrad uuringus ION-4.

SVR 96% (321/335)a Tulemused SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine < 1% (2/335) Retsidiivb 3% (10/333) Muuc < 1% (2/335) Valitud alarühmade SVR-i määrad Maksatsirroosiga patsiendid 94% (63/67) Varem ravitud, maksatsirroosiga patsiendid 98% (46/47) a. Uuringusse kaasati 8 patsienti 4. genotüübi HCV-infektsiooniga, 8/8 saavutasid SVR12. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine). Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud – ERADICATE ERADICATE oli avatud uuring 12-nädalase ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi hindamiseks 50-l 1. genotüübiga KCH-ga patsiendil, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Kõik patsiendid olid maksatsirroosita, ei olnud saanud varem HCV-vastast ravi, 26% (13/50) patsientidest ei olnud varem saanud HIV-i retroviirusvastast ravi ja 74% (37/50) patsientidest said samaaegselt HIV-i retroviirusvastast ravi. Vaheanalüüsi ajaks oli 40 patsienti jõudnud ravijärgse 12. nädalani ja SVR12 oli 98% (39/40). Maksasiirdamist ootavad ja maksasiirdamise järgsed patsiendid – SOLAR-1 ja SOLAR-2 SOLAR-1 ja SOLAR-2 olid kaks avatud kliinilist uuringut, mis hindasid 12- ja 24-nädalast ravi ledipasviiriga/sofosbuviiriga kombineerituna ribaviriinga HCV 1. ja 4. genotüüpiga nakatunud patsientidel, kellel on siiratud maks ja/või kellel on dekompenseeritud maksahaigus. Kaks uuringut olid ülesehituselt identsed. Patsiendid määrati ühte seitsmest grupist, tuginevalt maksatransplantaadi staatusele ning maksafunktsiooni kahjustuse raskusele (vt tabel 18). Patsiendid CPT skooriga > 12 arvati uuringust välja. Igas grupis randomiseeriti patsiendid 1:1 suhtega raviks ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga 12 või 24 nädala jooksul. Demograafilised ning ravieelsed näitajad tasakaalustati kõigis ravigruppides. 670 ravitud patsiendi vanuse mediaan oli 59 aastat (vahemik: 21 kuni 81 aastat); 77% patsientidest oli meessoost; 91% olid valge nahavärvusega; keskmine kehamassiindeks oli 28 kg/m2 (vahemik: 18 kuni 49 kg/m2); 94% ja 6% olid vastavalt 1. ja 4. genotüübiga HCV-infektsioon; 78%-l patsientidest oli varasem HCV-ravi ebaefektiivne. Dekompenseeritud maksahaigusega (siirdamiseelsete või -järgsete) patsientide seas oli skriiningul 64% CPT klassis B ning 36% klassis C, 24%-l oli ravieelselt lõpptaseme maksahaiguse mudelis (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor kõrgem kui 15.

Tabel 18. Kombineeritud ravivastuse määrad (SVR12) uuringutes SOLAR-1 ja SOLAR-2

Enne siirdamist CPT B 87% (45/52) 92% (46/50) CPT C 88% (35/40) 83% (38/46) Siirdamisjärgselt Metaviri skoor F0-F3 95% (94/99) 99% (99/100) CPT Ac 98% (55/56) 96% (51/53) CPT Bc 89% (41/46) 96% (43/45) CPT Cc 57% (4/7) 78% (7/9) FKH 100% (7/7) 100% (4/4) a. Kaksteist patsienti, kellele teostati siirdamine enne ravijärgset perioodi 12. nädalal ning kellel HCV RNA oli < LLOQ viimasel mõõtmisel enne siirdamist, arvati uuringust välja. b. Kaks patsienti, kes ei põdenud dekompenseeritud tsirroosi ning kes ei olnud saanud ka maksatransplantaati, arvati uuringust välja, kuna nad ei vastanud ühegi ravigrupi kaasamiskriteeriumidele. c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FKH = fibroseeruv kolestaatiline hepatiit.CPT A = CPT skoor 5-6 (kompenseeritud), CPT B = CPT skoor 7-9 (dekompenseeritud), CPT C = CPT skoor 10-12 (dekompenseeritud). Nelikümmend KCH 4. genotüübiga patsienti registreeriti SOLAR-1 ja SOLAR-2 uuringutesse, 12 nädala püsiv viirusvastus (sustained virological response, SVR) oli 92% (11/12) ja 100% (10/10) siirdamisjärgsetel patsientidel, kes ei põdenud dekompenseeritud tsirroosi ning 60% (6/10) ja 75% (6/8) dekompenseeritud tsirroosiga (siirdamiseelsetel ja -järgsetel) patsientidel, keda raviti vastavalt 12 ja 24 nädalat. Seitsmest patsiendist, kellel ei õnnestunud saavutada SVR12, tekkis kolmel retsidiiv, kõigil oli dekompenseeritud tsirroos ning nad said ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ravi 12 nädalat. MELD-i ning CPT skoori muutusi ravieelse ja ravijärgse taseme osas 12. nädalal analüüsiti kõigil dekompenseeritud tsirroosiga (siirdamiseelsetel ja -järgsetel) patsientidel, kes saavutasid SVR12 ning kelle andmed olid kättesaadavad (n =123), hindamaks SVR12 mõju maksafunktsioonile. MELD-skoori muutus: nende seas, kes saavutasid SVR12 12-nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, 57%-l (70/123) ja 19%-l (23/123) toimus vastavalt paranemine või ei toimunud mingit muutust MELD-skooris võrreldes ravieelset taset ravijärgsega 12. nädalal; 32-st patsiendist, kelle MELD-skoor oli ravieelselt ≥ 15, oli 59%-l (19/32) MELD-skoor < 15 ravijärgselt 12. nädalal. MELD-skooride paranemise tingis peamiselt üldbilirubiini kontsentratsioonide paranemine.

CPT skoori ja klassi muutus: muutused CPT-skooris ja -klassis: nende seas, kes saavutasid SVR12 12- nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, 60%-l (74/123) ning 34%-l (42/123) toimus vastavalt paranemine või ei toimunud mingit muutust CPT-skooris võrreldes ravieelset taset ravijärgsega 12. nädalal; 32-st patsiendist, kellel oli ravieelselt CPT-C tsirroos, 53%-l (17/32) oli CPT- B tsirroos ravijärgselt 12. nädalal; 88-st patsiendist, kellel oli ravieelselt CPT-B tsirroos, 25%-l (22/88) oli CPT-A tsirroos ravijärgselt 12. nädalal. CPT skooride paranemise tingis peamiselt üldbilirubiini ja albumiini kontsentratsioonide paranemine. Kliiniline efektiivsus ja ohutus 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüübi korral (vt ka lõik 4.4) Ledipasviiri/sofosbuviiri on hinnatud mitte 1. genotüübi infektsiooni ravis väikestes II faasi uuringutes, mille kokkuvõte on allpool.

Uuringutesse kaasati maksatsirroosiga või maksatsirroosita patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud või kellel eelnev ravi PEG-IFN-i + ribaviriini +/- HCV proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestus.

2., 4., 5. ja 6. genotüübi infektsiooni korral koosnes ravi ledipasviirist/sofosbuviirist ilma ribaviriinita, mida manustati 12 nädala jooksul (tabel 19). 3. genotüübi infektsiooni korral manustati ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga või ilma selleta samuti 12 nädala jooksul (tabel 20).

Tabel 19. Ravivastuse määrad (SVR12) ledipasviiri/sofosbuviiri manustamisel 2., 4., 5. ja

6. genotüübiga HCV-patsientidele 12 nädala jooksul

Uuring GT n TEa SVR12 Retsidiivb Uuring 1468 (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25) Uuring 1119 4 44 50% (22/44) 93% (41/44) 100% (10/10) 7% (3/44) Uuring 1119 5 41 49% (20/41) 93% (38/41) 89% (8/9) 5% (2/40) Uuring 0122 (ELECTRON-2) 6 25 0% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25) a. TE: varem ravi saanud patsientide arv. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

Tabel 20. Ravivastuse määrad (SVR12) 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel (ELECTRON-2)

Varem ravi mittesaanud 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24) Maksatsirroosita patsiendid 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20) Maksatsirroosiga patsiendid 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4) Varem ravitud 82% (41/50) 16% (8/49) NS NS Maksatsirroosita patsiendid 89% (25/28) 7% (2/27) NS NS Maksatsirroosiga patsiendid 73% (16/22) 27% (6/22) NS NS NS: ei ole uuritud. a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Uuring 0154 oli avatud kliiniline uuring, mille käigus hinnati 12 nädala jooksul ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi ohutust ja efektiivsust 18-l HCV-infektsiooniga hemodialüüsi mittevajaval 1. genotüübiga patsiendil, kellel oli raske neerufunktsiooni kahjustus. Ravieelselt oli kahel patsiendil tsirroos ja keskmine eGFR oli 24,9 ml/min (vahemik: 9,0…39,6). SVR12 saavutati 18/18 patsiendil.

Uuring 4063 oli avatud, kolme ravirühmaga kliiniline uuring, mille käigus hinnati 8, 12 ja 24 nädalast ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga kokku 95-l patsiendil, kellel oli genotüüp 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) või 6 (2%) CHC ja dialüüsi vajav ESRD: 45 varem ravi mittesaanud genotüüp 1 HCV- nakkusega ja ilma tsirroosita patsienti said ledipasviiri/sofosbuviiri 8 nädalat; 31 varem ravi saanud genotüüp 1 HCV-nakkusega patsienti ning varem ravi mittesaanud või varem ravi saanud genotüüp 2, 5 ja 6 nakkusega ilma tsirroosita patsienti said ledipasviiri/sofosbuviiri 12 nädalat; ning 19 genotüüp 1, 2 ja 4 HCV-nakkusega ja kompenseeritud tsirroosiga patsienti said ledipasviiri/sofosbuviiri 24 nädalat. Kokku 95-st patsiendist oli uuringu alguses 20% patsientidel maksatsirroos, 22% olid varem ravi saanud, 21% oli tehtud neerusiirdamine, 92% said hemodialüüsravi ning 8% peritoneaaldialüüsravi; keskmine dialüüsil oldud aeg oli 11,5 aastat (vahemik: 0,2 kuni 43,0 aastat). SVR-i määrad olid 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri ravi saanud rühmadel vastavalt 93% (42/45), 100% (31/31) ja 79% (15/19). Seitsmest patsiendist, kes ei saavutanud SVR12, ei esinenud kellelgi viroloogilist ebaõnnestumist ega retsidiivi. Lapsed Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust HCV-nakkusega lastel alates 3 aasta vanuselt hinnati ühes II faasi avatud kliinilises uuringus, milles osales 226 patsienti, 221 1. genotüübiga, 2 3. genotüübiga ja 3 4. genotüübiga KCH-ga patsienti (uuring 1116) (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Patsiendid vanuses 12 kuni < 18 aastat: Ledipasviiri/sofosbuviiri hinnati 100-l genotüüp 1 HCV-nakkusega patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat. Kokku 80 patsienti (n=80) polnud varem ravi saanud, seevastu 20 patsienti (n=20) olid varem ravi saanud. Kõiki patsiente raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga 12 nädalat.

Demograafilised ja ravieelsed näitajad tasakaalustati eelnevalt ravi saanud ja eelnevalt ravi mittesaanud patsientide lõikes. 100 uuringus osalenud patsiendi mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik: Mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik: 12 kuni 17); 63% patsientidest olid naissoost; 91% olid valgenahalised, 7% olid mustanahalised ja 2% olid asiaadid; 13% olid Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehakaal oli 61,3 kg (vahemik: 33,0 kuni 126,0 kg); 55%-l oli ravieelne HCV RNA tase 800 000 RÜ/ml või kõrgem; 81%-l oli 1a genotüübi HCV-nakkus; ja 1-l eelnevalt ravi mittesaanud patsiendil esines teadaolevalt tsirroos. Enamik patsiente (84%) oli saanud nakkuse vertikaalse nakatumise teel. SVR12 taseme saavutasid kokku 98% (98% [78/80] eelnevalt ravi mittesaanud patsienti ja 100% [20/20] eelnevalt ravi saanud patsienti). Kokku 2 patsienti 100 patsiendist (2%), mõlemad eelnevalt ravi mittesaanud, ei saavutanud SVR12 (järelkontrollilt puudumise tõttu). Ühelgi patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Patsiendid vanuses 6 kuni < 12 aastat: Ledipasviiri/sofosbuviiri hinnati 92-l genotüüp 1, 3 või 4 HCV-nakkusega patsiendil vanuses 6 kuni < 12 aastat. Kokku 72 patsienti (78%) polnud varem ravi saanud, seevastu 20 patsienti (22%) olid varem ravi saanud. Kaheksakümmend üheksat patsienti (87-t genotüüp 1 HCV-nakkusega ja 2-te genotüüp 4 HCV-nakkusega patsienti) raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga 12 nädalat, 1-te varem ravi saanud genotüüp 1 HCV-nakkusega ja tsirroosiga patsienti raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga 24 nädalat ning 2-te varem ravi saanud genotüüp 3 HCV-nakkusega patsienti raviti ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga 24 nädalat. Mediaanne vanus oli 9 aastat (vahemik: 6 kuni 11); 59% patsientidest olid naissoost; 79% olid valgenahalised, 8% olid mustanahalised ja 5% olid asiaadid; 10% olid Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehakaal oli 32,8 kg (vahemik: 17,5 kuni 76,4 kg); 59%-l oli ravieelne HCV RNA tase 800 000 RÜ/ml või kõrgem; 84%-l oli 1a genotüübi HCV-nakkus; 2-l patsiendil (1-l eelnevalt ravi mittesaanud, 1-l eelnevalt ravi saanud) esines teadaolevalt tsirroos. Enamik patsiente (97%) oli saanud nakkuse vertikaalse nakatumise teel.

SVR-i määr oli kokku 99% (vastavalt 99% [88/89], 100% [1/1] ja 100% [2/2] ledipasviiri/sofosbuviiri ravi 12 nädalat, ledipasviiri/sofosbuviiri ravi 24 nädalat ja ledipasviiri/sofosbuviiri ravi koos ribaviriiniga 24 nädalat saanud patsientidel). Üks varem ravi mittesaanud genotüüp 1 HCV-nakkusega ja tsirroosiga patsient, keda raviti Harvoniga 12 nädalat, ei saavutanud SVR12 ja retsidiveerus.

Patsiendid vanuses 3 kuni < 6 aastat: Ledipasviiri/sofosbuviiri hinnati 34-l genotüüp 1 (n = 33) või genotüüp 4 (n = 1) HCV-nakkusega patsiendil vanuses 3 kuni < 6 aastat. Kõik patsiendid olid eelnevalt ravi mitte saanud ja said 12 nädala jooksul ledipasviiriga/sofosbuviiriga ravi. Mediaanne vanus oli 5 aastat (vahemik: 3 kuni 5); 71% patsientidest olid naissoost; 79% olid valgenahalised, 3% olid mustanahalised ja 6% olid asiaadid; 18% olid Hispaania või ladina päritolu; keskmine kehakaal oli 19,2 kg (vahemik: 10,7 kuni 33,6 kg); 56%-l oli ravieelne HCV RNA tase 800 000 RÜ/ml või kõrgem; 82%-l oli 1a genotüübi HCV-nakkus; ühelgi patsiendil ei esinenud teadaolevalt tsirroosi. Kõik patsiendid (100%) olid saanud nakkuse vertikaalse nakatumise teel. SVR-i määr oli kokku 97% (97% [32/33] 1. genotüübiga HCV-nakkusega ja 100% [1/1] 4. genotüübiga HCV-nakkusega patsientidel. Üks enneaegselt ravi katkestanud patsient, kes katkestas ravi pärast viit päeva ravimi ebameeldiva maitse tõttu, ei saavutanud SRV-d.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ledipasviiri/sofosbuviiri suukaudset manustamist HCV infektsiooniga patsientidele oli ledipasviiri maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja mediaan 4,0 tundi pärast annuse võtmist. Sofosbuviir imendus kiiresti ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja mediaan oli ~1 tund pärast annuse võtmist. GS-331007 maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaan saavutati 4 tundi peale annust.

HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli geomeetriline keskmine püsikontsentratsiooni AUC ledipasviiri (n = 2113), sofosbuviiri (n = 1542) ja GS-331007 (n = 2113) puhul vastavalt 7290, 1320 ja 12 000 ng•h/ml. Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 püsikontsentratsiooni C oli vastavalt 323, 618 ja 707 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC ja C olid tervetel täiskasvanud ja HCV infektsiooniga patsientidel sarnased. Tervete osalejatega max (n = 191) võrreldes oli HCV infektsiooniga patsientidel ledipasviiri AUC ja C vastavalt 24% ja 32% madalam. Annusevahemikus 3…100 mg on ledipasviiri AUC proportsionaalne. Annusevahemikus 200...400 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUCd praktiliselt proportsionaalsed. Toidu mõju Võrreldes tühja kõhuga suurendas ledipasviiri/sofosbuviiri ühekordse annuse manustamine koos mõõduka rasvasisalduse või suure rasvasisaldusega einega sofosbuviiri AUC -i ligikaudu 2- kordselt, kuid ei mõjutanud oluliselt sofosbuviiri C -i. Harvonit võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Harvonit võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Jaotumine Ledipasviir seondub > 99,8% ulatuses inimese plasmavalkudega. Pärast ühekordse 90 mg [14C]- ledipasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,51…0,66. Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus on vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml sõltumata ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7. Biotransformatsioon In vitro ledipasviiri tuvastatavat metabolismi inimese CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 vahendusel ei täheldatud. Täheldati aeglast oksüdatiivset teadmata mehhanismi vahendusel toimuvat metabolismi. 90 mg [14C]-ledipasviiri ühekordse annuse järgselt oli süsteemne ekspositsioon tingitud peaaegu täielikult lähteravimist (> 98%). Ka väljaheites esineb ledipasviir suures osas muutumatul kujul. Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Aktiivset metaboliiti ei ole täheldatud. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A või karboksüülesteraasi 1 katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Ledipasviiri/sofosbuviiris moodustab GS-331007 ligikaudu 85% kogu süsteemsest ekspositsioonist. Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-ledipasviiri 90 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest väljaheite ja uriiniga kokku 87%; suurem osa radioaktiivsest annusest eritus väljaheitega (86%). Väljaheitega eritunud muutumatu ledipasviir moodustas keskmiselt 70% manustatud annusest ning oksüdatiivne metaboliit M19 moodustas 2,2% annusest. Need andmed viitavad võimalusele, et muutumatu ledipasviiri peamine eliminatsioonimehhanism on eritumine koos sapiga ning neerude kaudu eritub seda vaid vähesel määral (ligikaudu 1%). Ledipasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan tervetel vabatahtlikel pärast ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist tühja kõhu tingimustes oli 47 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus annusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljutatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens, eritudes suures osas

aktiivse sekretsiooni teel. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist olid vastavalt 0,5 ja 27 tundi. Ledipasviir ega sofosbuviir ei ole hepaatilise seonduvuse transporterite, orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) 1, orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ega OATP1B3 substraadid. GS-331007 ei ole renaalsete transporterite, sh orgaaniliste anioonide transporteri (OAT) 1, OAT3 ega OCT2 substraat.

Ledipasviiri/sofosbuviiri in vitro võime mõjutada teisi ravimeid

Kliinikus saavutatud kontsentratsioonide juures ei ole ledipasviir hepaatiliste transporterite, sh OATP 1B1 ega 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, mitme ravimi ja toksiliste ühendite ekstrusiooni (MATE) 1 transporter, mitme ravimi resistentsusvalk (MRP) 2 ega MRP4. Sofosbuviir ja GS-331007 ei inhibeeri ravimi transportereid nagu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ning GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ega MATE1 inhibiitor.

Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole CYP ega uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüümide inhibiitorid.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass ja sugu Ledipasviiri, sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud rassist sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Naistel oli ledipasviiri AUC and C vastavalt 77% ja 58% kõrgem; sellegipoolest ei peetud soo ja ledipasviiri ekspositsiooni vahelist suhet kliiniliselt oluliseks. Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...80 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet ledipasviiri, sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Ledipasviiri/sofosbuviiri kliinilistes uuringutes osales 235 patsienti (8,6% patsientide koguarvust) vanuses 65 aastat ja vanemad.

Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel Harvoni komponentidega võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 21.

Tabel 21. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiriga, GS-331007 ja ledipasviiriga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

Kerge NK Mõõdukas Raske Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR NK NK Manustatu Manustatu (eGFR vajav ≥ 50 ja (eGFR ≥ 30 (eGFR d 1 h enne d 1 h < 30 ml/ ESRD < 80 ml/ ja < 50 mk/ < 30 ml/ dialüüsi pärast min/ min/ min/ min/ dialüüsi 1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) Sofosbuviir 1,6- 2,7- 1,3- 1,6- ~2- 1,9- kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ GS-331007 1,6- 5,5- ≥ 10- ≥ 20- ~6- 23- kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ kordne↑ Ledipasviir - 1,6-

• - ↔ - -

↔ märgib kliiniliselt ebaolulist muutust ekspositsioonis ledipasviiriga. Ledipasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 90 mg ledipasviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gault’ järgi, mediaane [vahemik] CrCl 22 [17-29] ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel. Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73m2), raske (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73m2) patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ligikaudu 53% ekstraktsiooni määraga. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest. HCV-infektsiooniga raske neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidel, kes said ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga 12 nädalat (n = 18), oli ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika sarnane raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsete patsientide omaga. Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESDR-ga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati 8, 12 või 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri (n=94) ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega ledipasviiri/sofosbuviiri 2/3 faasi uuringutes. Maksafunktsiooni kahjustus Ledipasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 90 mg ledipasviiri annusega raske (CPT klass C) maksafunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga kontrollrühma patsientidel olid ledipasviiri plasma ekspositsioonid (AUC ) sarnased. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroos (sealhulgas dekompenseeritud tsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet ledipasviiri ekspositsioonile. Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV- ga nakatunud, mõõduka ja ägeda maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV- 0-24 infektsiooniga patsientidel näitas, et tsirroos (sealhulgas dekompenseeritud tsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile.

Kehakaal Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud kehakaalul märkimisväärset toimet sofosbuviiri ekspositsioonile. Ekspositsioon ledipasviirile väheneb kehakaalu suurenemisel, kuid toimet ei peeta kliiniliselt oluliseks. Lapsed Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonid lastel alates 3 aasta vanusest olid sarnased täiskasvanute omadele II/III faasi uuringutes peale ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist. Kõigi huvipakkuvate farmakokineetiliste parameetrite vähimruutude geomeetriliste keskmiste 90% usaldusvahemik (CI) jäi etteantud sarnasuse piiridesse, mis olid väiksemad kui 2-kordsed (50% kuni 200%), välja arvatud ledipasviir C lastel alates 12 aasta vanusest, mis oli 84% kõrgem (90% CI: 168% kuni 203%) ja mida ei peetud kliiniliselt oluliseks. Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika kohta lastel vanuses < 3 aastat andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ledipasviir

Rottidel ja koertel läbiviidud uuringutes, kus ledipasviiri AUC ekspositsioon ületas inimestele soovitatava kliinilise annuse ligikaudu 7-kordselt, toksilisuse sihtorganeid ei tuvastatud.

Ledipasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringud.

Ledipasviir ei olnud kartsinogeenne rasH2 transgeensete hiirte 26-nädalases ja rottide 2-aastases kartsinogeensuse uuringus ekspositsioonide juures, mis ületasid inimeste oma hiirte puhul kuni 26 korda ja rottide puhul 8 korda.

Ledipasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Pärast inimestele soovitatavatest kliinilistest annustest 6 korda suuremate annuste manustamist emastele rottidele langes kollakehade ning implantatsioonikohtade keskmine arv veidi. Toime puudumise tasandil oli AUC ekspositsioon ledipasviirile isasloomadel ja emasloomadel vastavalt ligikaudu 7 ja 3 korda suurem kui soovitatav kliiniline annus.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud ledipasviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalsetes uuringutes (emasloomadele toksiliste annuste juures) esines järglastel kehakaalu langust ning kehakaalu tõusu kokkupuutel in utero (emasloomale annustamise vahendusel) ning imetamise ajal (emapiimaga), kusjuures emaslooma ekspositsioon ravimile oli 4 korda suurem kui inimestele soovitatav kliiniline annus. Emaslooma plasmakontsentratsiooni puhul, mis on sarnane inimeste plasmakontsentratsiooniga soovitatavate kliiniliste annuste korral, toimet järglaste elulemusele, füüsilisele ja käitumuslikule arengule ning reproduktiivsusele ei esinenud.

Imetavatele rottidele manustamisel leiti ledipasviiri imevate rotipoegade plasmas, sest tõenäoliselt eritub ledipasviir piima.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et ledipasviir on keskkonnas potentsiaalselt väga püsiv ja väga bioakumuleeruv (vt lõik 6.6).

Sofosbuviir

Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringus põhjustasid suured diastereomeerse segu annused (suhtes 1:1) kõrvaltoimeid maksas (koertel) ja südames (rottidel) ning seedetraktireaktsioone (koertel). Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud ekspositsiooni sofosbuviirile tuvastada, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu; sellegipoolest oli ekspositsioon peamisele metaboliidile GS-331007 kõrvaltoimeid tekitava annuse juures 16 korda (rottidel) ja 71 korda (koertel) suurem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 5 korda (rottidel) ja 16 korda (koertel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud. 2 aastat kestvates kartsinogeensuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 17 korda (hiirtel) ja 9 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud. Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringud.

Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensuse uuringud ei viidanud sofosbuviiri võimalikule kartsinogeensusele manustatuna annustes kuni 600 mg/kg/ööpäevas hiirtel ja 750 mg/kg/ööpäevas rottidel. Neis uuringutes oli ekspositsioonitase GS-331007-le kuni 17 korda (hiirtel) ja 9 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviir ei omanud mingisugust toimet embrüo/loote elujõulisusele ega fertiilsusele rottidel ning rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenset toimet. Rottidel ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku toimet järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule. Küülikutel teostatud uuringutes oli ekspositsioon sofosbuviirile 6 korda kõrgem kui eeldatav kliiniline ekspositsioon. Rottidel teostatud uuringutes ei olnud võimalik ekspositsiooni kindlaks määrata, kuid peamisel inimese metaboliidil tuginevad ekspositsioonimäärad olid ligikaudu 5 korda kõrgemad kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviirist saadud ained läbisid tiinete rottide platsenta ning eritusid imetavate rottide piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanulite sisu

kopovidoon laktoosmonohüdraat mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos kolloidne veevaba ränidioksiid magneesiumstearaat Õhuke polümeerikate

hüpromelloos titaandioksiid (E171) makrogool kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) aluseline butüleeritud metakrülaadi kopolümeer talk kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Harvoni 33,75 mg/150 mg ja 45 mg/200 mg kaetud graanulid tarnitakse polüester/alumiinium/polüetüleen kilest kotikesi sisaldavates karpides. Üks karp sisaldab 28 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

See ravimpreparaat võib põhjustada riski keskkonnale (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/004 EU/1/14/958/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. november 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01. august 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist. Seejärel peab müügiloa hoidja esitama ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid ledipasviir/sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg ledipasviiri ja 400 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast FCF (E110). Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti. 84 (3 pudelit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/14/958/002 84 (3 pudelit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid ledipasviir/sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg ledipasviiri ja 200 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/003 28 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Harvoni 45 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKENDI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 33,75 mg/150 mg kaetud graanulid kotikeses ledipasviir/sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kaetud graanulitega kotike sisaldab 33,75 mg ledipasviiri ja 150 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kotikest karbis.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/004 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Harvoni 33,75 mg/150 mg kaetud graanulid kotikeses [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 33,75 mg/150 mg kaetud graanulid kotikeses ledipasviir/sofosbuviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER < ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

GILEAD

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKENDI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 45 mg/200 mg kaetud graanulid kotikeses ledipasviir/sofosbuviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kaetud graanulitega kotike sisaldab 45 mg ledipasviiri ja 200 mg sofosbuviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kotikest karbis.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/005 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Harvoni 45 mg/200 mg kaetud graanulid kotikeses [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 45 mg/200 mg kaetud graanulid kotikeses ledipasviir/sofosbuviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER < ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

GILEAD