Gemcitabine accord 100mgml – Ravimi omaduste kokkuvõte (infusioonilahuse kontsentraat 100 mg/1 ml, Accord Healthcare B.V.)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Accord 100 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 100 mg gemtsitabiinile.

Iga 2 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg gemtsitabiinile. Iga 10 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1000 mg gemtsitabiinile. Iga 15 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1500 mg gemtsitabiinile. Iga 20 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 2000 mg gemtsitabiinile.

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) naatriumi. 440 mg/ml (44 massi/mahu %) veevaba etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus. Pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega kontsentratsioonini 0,1 mg/ml jääb lahuse pH vahemikku ligikaudu 6,0 kuni 7,5 ja osmolaarsus vahemikku ligikaudu 270…330 mOsmol/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk kopsuvähk Monoteraapia Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Manustamist tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda neljanädalast tsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombineeritud ravi Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/m2 kehapinna kohta 30-minutilise intravenoosse infusioonina, manustatuna 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annuses 75…100 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel. Rinnanäärmevähk Kombineeritud ravi Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga on soovitatav manustada nii, et iga 21- päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, millele järgneb 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab patsiendil granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 106/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi Gemtsitabiini soovitatav annus kombinatsioonis karboplatiiniga on 1000 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Karboplatiini tuleb manustada pärast gemtsitabiini 1. päeval annuses, mis võimaldab saavutada kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) 4,0 mg/ml×min. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja jälgida maksa- ja neerufunktsiooni.

Gemtsitabiini 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 440 mg veevaba etanooli iga ml kontsentraadi kohta. Sellega tuleb arvestada kõrge riskiga, nt maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul (vt ka lõik 4.4).

Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga katkestada või annust vähendada, sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud. Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombineeritud ravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu Ravitsükli alustamine Kõikide näidustuste korral peab patsiendil enne igat annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 106/l).

Ravitsükli ajal Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust muuta vastavalt allolevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal kusepõievähi, NSCLC ja pankreasevähi puhul, manustatud monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga Granulotsüütide Trombotsüütide arv Protsent (%) gemtsitabiini absoluutarv (x 106/l) (x 106/l) standardsest annusest > 1000 ja > 100 000 100 500…1000 või 50 000…100 000 75 < 500 või < 50 000 Annus vahele jätta* *Katkestatud ravi ei alustata ravitsükli ajal uuesti enne, kui granulotsüütide absoluutarv saavutab vähemalt taseme 500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv vähemalt taseme 50 000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähi puhul, manustatud kombinatsioonis paklitakseeliga Granulotsüütide Trombotsüütide arv Protsent (%) gemtsitabiini absoluutarv (x 106/l) (x 106/l) standardsest annusest ≥ 1200 ja > 75 000 100 1000…< 1200 või 50 000…75 000 75 700…< 1000 ja ≥ 50 000 50 < 700 või < 50 000 Annus vahele jätta* *Katkestatud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal munasarjavähi puhul, manustatud kombinatsioonis karboplatiiniga Granulotsüütide Trombotsüütide arv Protsent (%) gemtsitabiini absoluutarv (x 106/l) (x 106/l) standardsest annusest > 1500 ja  100 000 100 1000…1500 või 75 000…100 000 50 < 1000 või < 75 000 Annus vahele jätta* *Katkestatud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 106/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevate ravitsüklite ajal, kõikide näidustuste korral Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust esmase ravitsükli algannusega võrreldes 75% võrra vähendada:

• granulotsüütide absoluutarv < 500 x 106/l rohkem kui 5 päeva jooksul
• granulotsüütide absoluutarv < 100 x 106/l rohkem kui 3 päeva jooksul
• febriilne neutropeenia
• trombotsüüte < 25 000 x 106/l
• järgmise ravitsükli algus on toksilisuse nähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda saab manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb üldiselt infusioon koheselt katkestada ning alustada seda mõne teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Lahuse valmistamisjuhised vt lõik 6.6.

Patsientide erigrupid Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (> 65-aastased) Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et annuse kohandamine (lisaks nendele, mida on soovitatud kõikidele patsientidele) eakatel inimestel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18-aastased) Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel, sest efektiivsuse ja ohutuse andmed on ebapiisavad.

Kontsentratsiooni peab lahjendama (100 mg/ml) või muidu võib esineda eluohtlikku üleannustamist. Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama. Konkreetsele patsiendile vajalik Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraadi koguannus tuleb lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, nii et lõplik kontsentratsioon on 0,1…9 mg/ml (ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist õigesti lahjendada. Gemtsitabiini sisaldus Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraadis on erinev võrreldes teiste gemtsitabiini preparaatidega (üksikasjalikumad ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Kontsentratsiooni peab lahjendama (100 mg/ml) või muidu võib esineda eluohtlikku üleannustamist. Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama. Konkreetsele patsiendile vajalik Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraadi koguannus tuleb lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, nii et lõplik kontsentratsioon on 0,1…9 mg/ml (ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Gemtsitabiini kasutamisega seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi- Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (toxic epidermal necrolysis, TEN) ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Patsiente tuleb teavitada nähtudest ja sümptomitest ning jälgida hoolikalt nahareaktsioonide suhtes. Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi gemtsitabiiniga viivitamatult lõpetada.

Hematoloogiline toksilisus Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana. Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust kontrollida trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Kui avastatakse ravimi poolt indutseeritud luuüdi supressioon, tuleb kaaluda ravi katkestamist või muutmist (vt lõik 4.2). Kuid müelosupressioon on lühiajaline ning tavaliselt ei ole annuse vähendamine olnud vajalik, harva on see olnud ravi katkestamise põhjuseks. Perifeerses veres võib vereliblede arv jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega. Nagu ka teiste tsütostaatikumide puhul, tuleb arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riski, kui gemtsitabiini kasutatakse koos mõne teise kemoterapeutikumiga.

Maksa- ja neerukahjustus Gemtsitabiini manustamisel patsientidele, kellel on samaaegselt metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib olemasolev maksakahjustus süveneda. Perioodiliselt tuleb teostada neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorne hindamine (sh viroloogilised testid). Gemtsitabiini tuleb maksakahjustuse või kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel kasutada ettevaatusega, sest kliiniliste uuringutega ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi sellise patsientide grupi jaoks (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi Samaaegne kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või ≤ 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid Gemtsitabiiniga ravitud patsientidele ei ole üldiselt soovitatav manustada kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5). Kardiovaskulaarsed häired Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride lekke sündroom Kapillaaride lekke sündroomi on täheldatud patsientidel, kes said ainult gemtsitabiini või said seda kombinatsioonis kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.8). Seisund on tavaliselt ravitav, kui see avastatakse varakult ja ravitakse sobival viisil, kuid teatatud on surmaga lõppenud juhtudest. Seda seisundit iseloomustab süsteemne kapillaarne ülemäärane läbilaskvus, mille käigus vedelik ja valgud lekivad veresoonkonnast interstiitsiumi. Kliiniliste tundemärkide hulka kuuluvad generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raske hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Gemtsitabiini ravi tuleb katkestada ja rakendada toetavaid meetmeid, kui kapillaaride lekke sündroom tekib ravi ajal. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida hilisemate ravitsüklite ajal ja kirjanduses on seda seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES) Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) esinemisest koos sellest tulenevate potentsiaalselt raskete tagajärgedega. Enamusel gemtsitabiini raviga PRES’i kogenud patsientidest teatati ägedast hüpertensioonist ja

krambihoogudest, kuid võivad esineda ka teised sümptomid, nt peavalu, letargia, segasus ja nägemise kadu. Diagnoos kinnitatakse magnetresonantstomograafia (MRT) uuringuga. Õigete meetmete rakendamisel on PRES tavaliselt pöörduva iseloomuga. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiini manustamine jäädavalt lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Pulmonaalsed häired Gemtsitabiinraviga seoses on teatatud pulmonaalsetest toimetest, mis mõnikord on olnud rasked (nagu kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom). Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiinravi katkestamist. Toetavate meetmete varane kasutamine võib aidata seisundit parandada.

Neerude häired Hemolüütilis-ureemiline sündroom Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud (turuletulekujärgsed andmed) hemolüütilis- ureemilise sündroomiga (HUS) seotud kliinilistest leidudest (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik haigus. Gemtsitabiinravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiinisisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus Gemtsitabiiniga läbiviidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiinravil olev mees ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium Gemcitabine Accord 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 206 mg (9,0 mmol) naatriumi maksimaalse ööpäevase annuse (2250 mg) kohta. Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Etanool Gemcitabine Accord 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 440 mg veevaba etanooli ühe ml kontsentraadi kohta. See võib olla kahjulik patsientidele, kes põevad alkoholismi, samuti tuleb sellega arvestada kõrge riskiga, nt maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul. Tuleb arvestada võimalike toimetega kesknärvisüsteemile ja teiste toimetega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi Samaaegne kasutamine (manustatuna samaaegselt või ≤ 7-päevase vaheajaga) - sellise kombinatsioonraviga seotud toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest, gemtsitabiini manustamise sagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes kliinilises uuringus mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, milles gemtsitabiini manustati annuses 1000 mg/m² samaaegselt rindkere kiiritusega kuni 6 järjestikuse nädala jooksul, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete, potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, sealhulgas ösofagiidi ja pneumoonia kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (keskmised ravimahud olid 4795 cm³). Järgnevad uuringud on näidanud, et gemtsitabiini võib manustada koos kiiritusraviga väiksemates annustes, millel on prognoositav toksilisus. Näiteks ühes mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuringus, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga annuses 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel. Siiski ei ole seni kindlaks määratud

optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Mittesamaaegne ravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) - olemasolevate andmete analüüs ei viita, et toksilis suureneb, kui gemtsitabiini manustatakse rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a kiirituskahjustus. Andmed näitavad, et ravi gemtsitabiiniga tohib alustada pärast seda, kui kiiritusravi akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui mittesamaaegse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Muud Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata potentsiaalse surmaga lõppeva süsteemse haiguse ohu tõttu, eriti immuunsupressiooniga patsientidel.

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/ rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Gemtsitabiini genotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 5.3) peavad rasestumisvõimelised naised ravi ajal gemtsitabiiniga ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Meestel on soovitatav gemtsitabiini kasutamise ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostada last.

Rasedus Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiinravi ajal rasestumisest hoiduda ja raseduse korral sellest kohe oma arsti teavitada.

Imetamine Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima ja ei saa välistada kõrvaltoimete teket imetatavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiinravi ajal katkestada. Fertiilsus Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin võib põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitleks masinaid, kuni on täheldatud, et nad ei ole enam unised.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiinraviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe

10...40%-l patsientidest (suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25%-l patsientidest ning kaasnev sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4 ). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal)..

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja esinemissagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissageduse grupp Vere ja lümfisüsteemi Väga sage häired • Leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3 %; 4. aste = 6 %).

Immunsüsteemi häired Väga harv Infektsioonid ja Sage infestatsioonid • Infektsioonid

Ainevahetus- ja Sage toitumishäired • Isutus Närvisüsteemi häired Sage

Südame häired Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired Harv

Organsüsteemi klass Esinemissageduse grupp

Respiratoorsed, rindkere Väga sage ja mediastiinumi häired • Düspnoe – tavaliselt kerge ja möödub kiiresti ilma ravita

Seedetrakti häired Väga sage

Maksa ja sapiteede Väga sage häired • Maksa transaminaaside (ASAT ja ALAT) ja alkaalse fosfataasi

Naha ja nahaaluskoe Väga sage kahjustused • Allergiline nahalööve, sageli koos kihelusega

Organsüsteemi klass Esinemissageduse grupp

Lihaste, luustiku ja Sage sidekoe kahjustused • Seljavalu Neerude ja kuseteede Väga sage häired • Hematuuria

Üldised häired ja Väga sage manustamiskoha • Gripilaadsed sümptomid – kõige sagedasemateks sümptomiteks on reaktsioonid palavik, peavalu, külmavärinad, lihasvalu, jõuetus ja isutus. Samuti

Vigastus, mürgistus ja Harv protseduuri tüsistused • Kiirituse toksilisus (vt lõik 4.5).

Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi korral Kui gemtsitabiini manustatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, sealhulgas neutropeenia esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse infektsioonide või hemorraagia juhtude sagedus. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb kõige sagedamini gemtsitabiini manustamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob üldiselt pärast esimest tsüklit.

Laboratoorsed näitajad Aneemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombotsütopeenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropeenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Mittelaboratoorsed näitajad Febriilne neutropeenia 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Väsimus 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diarröa 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motoorne neuropaatia 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Sensoorne neuropaatia 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *4. astme neutropeeniast, mis püsis üle 7 päeva, teatati 12,6%-l gemtsitabiini-paklitakseeli kombineeritud ravi rühma patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli rühma patsientidest.

Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral

Laboratoorsed näitajad Aneemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombotsütopeenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Mittelaboratoorsed näitajad Iiveldus ja oksendamine 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Diarröa 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infektsioon 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatiiit 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Kombineeritud kasutamine munasarjavähi korral Laboratoorsed näitajad Aneemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropeenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombotsütopeenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leukopeenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Mittelaboratoorsed näitajad Hemorraagia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0) Febriilne neutropeenia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0) Infektsioon ilma neutropeeniata 0 (0) 0 (0,0) 0 (0) 1 (0,6) Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise antidoot ei ole teada. Iga kahe nädala järel 30-minutilise intravenoosse infusioonina manustatud kuni 5700 mg/m2 annuste toksilisus on olnud kliiniliselt aktsepteeritav. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsienti jälgima, sealhulgas vastavate vererakkude arvu, ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, pürimidiini analoogid ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudele hiire ja inimese kasvajarakkudele. Selle toime on raku faasispetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G /S-faasi vaheolekus. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast. Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajavastast aktiivsusust. Ent kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiire paljude kasvajate korral.

Toimemehhanism Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP toime abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP dCTP-ga DNA-sse inkorporeerumisel (enda potentseerimine). Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed Kusepõievähk Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline uroteeli siirdrakuline kartsinoom, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline ravivastus kui

5-fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti täheldati gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja mediaan elulemuse statistiliselt olulist pikenemist 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (log-rank p<0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga andis statistiliselt oluliselt parema ravivastuse kui tsisplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi tsisplatiini monoteraapiaga, pikenes statistiliselt oluliselt kombinatsiooni kasutamisel haiguse progresseerumiseni kulunud aeg – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning mediaanne elulemus 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p<0,004). Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025). Gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga. Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel tekkis haiguse retsidiiv vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppemist, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin rühma (GCb) või karboplatiinirühma (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb grupis vs. 30,9% Cb grupis (p=0.0016) ja mediaan elulemuses, mis oli 18 kuud (GCb) vs. 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk Randomiseeritud III faasi uuring 529 patsiendiga, kellel oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastekkinud või retsidiiviga metastaatiline rinnanäärmevähk, näitas gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga statistiliselt oluliselt haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni kulunud aja pikenemist 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu, oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs. 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega ning üldine ravivastus oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232, vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m2, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid: Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30-minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Tsentraalne jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerne jaotusruumala oli 47,4 l/m2. Perifeerne jaotusruumala ei olnud soost sõltuv. Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes east ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Biotransformatsioon Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti tsütidiini deaminaasi abil maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine Süsteemne kliirens on vahemiskud 29,2...92,2 l/h/m2, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada. Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m2. Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92…98% gemtsitabiini annusest, uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika Seda metaboliiti võib leida tsirkuleerivates polümorfonukleaarsetes rakkudes. Järgnev teave kehtib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad kooskõlas gemtsitabiini annusega 35…350 mg/m2/30 min, mis annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 mikrogrammi/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 mikrogrammi/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv. Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu, 1000 mg/m2): 28…52 mikrogrammi/ml. Madalad kontsentratsioonid pärast iganädalast manustamist on vahemikus 0,07…1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (33…84 tundi). Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%. Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m2). Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (V ): 150 l/m2 (96…228 l/m2). Jaotumine kudedesse: Ulatuslik. Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m2). Eritumine uriiniga: Kõik. Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat. Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see ei mõjuta gemtsitabiini farmakokineetikat.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30 ml/min kuni 80 ml/min) puhul ei ole tõestatud olulist mõju gemtsitabiini farmakokineetilistele omadustele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 6-kuulistes korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel ja koertel oli peamine tähelepanek annustamisskeemist ja annusest sõltuv pöörduv hematopoeesi pärssimine.

Gemtsitabiin on näidanud mutageenset toimet in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikronukleuse testis. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete hindamine on näidnud reproduktsioonitoksilisust, nt kaasasündinud defekte ja teisi mõjusid embrüo arengule, raseduse kulgemisele ning peri- ja postnataalsele arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogool 300 Propüleenglükool Veevaba etanool Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Gemtsitabiini infusioonilahuse kontsentraadi lahjendatud lahuse säilitamisel polüvinüülkloriidplastist (PVC) infusioonikotis võib PVC-st infusioonikotist lahusesse imbuda PVC koostisse kuuluvat ainet DEHP (di (2-etüülheksüül)ftalaat). Seetõttu tuleb lahjendatud lahuse ettevalmistamisel, säilitamisel ja manustamisel kasutada PVC-d mittesisaldavat varustust.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat Pärast avamist, enne lahjendamist: Iga viaal on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks ja ravim tuleb ära kasutada otsekohe pärast viaali avamist. Kui seda ei kasutata koheselt, vastutab kasutuseelse kõlblikkusaja ja säilitamistingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist: Pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 60 päeva jooksul säilitamisel temperatuuridel 25°C ja 2°C kuni 8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb süstelahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kontsentraat on selge värvitu kuni kergelt kollakas lahus. See on villitud: 2 ml I tüüpi klaasist läbipaistvatesse viaalidesse, mis on suletud 13 mm kummikorgiga ja 13 mm alumiiniumist äratõmmatava sulguriga. 10 ml I tüüpi klaasist läbipaistvatesse viaalidesse, mis on suletud 20 mm kummikorgiga ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava sulguriga. 15 ml I tüüpi klaasist läbipaistvatesse viaalidesse, mis on suletud 20 mm kummikorgiga ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava sulguriga. 20 ml I tüüpi klaasist läbipaistvatesse viaalidesse, mis on suletud 20 mm kummikorgiga ja 20 mm alumiiniumist äratõmmatava sulguriga.

Pakendi suurused: 1 x 2 ml viaal 1 x 10 ml viaal 1 x 15 ml viaal 1 x 20 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ravimite käsitlemise tavapäraseid ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja - kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega. Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb konsulteerida arstiga. Lahuse nahale loksumisel loputage nahka põhjalikult veega.

Lahjendamise juhend Ainus tunnustatud lahusti gemtsitabiini steriilse kontsentraadi lahustamiseks on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahus (ilma säilitusaineteta).

• Gemtsitabiini ettevalmistamisel intravenoosse infusiooni teel manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.
• Gemtsitabiini infusioonilahuse kontsentraat on selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus, milles gemtsitabiini kontsentratsioon on 100 mg/ml. Konkreetse ühe patsiendi jaoks vajalik Gemcitabine Accord’i koguannus tuleb lahjendada steriilses naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses. Lõplik lahjendatud lahuse kontsentratsioon, mis valmistati, kasutades maksimaalset gemtsitabiini annust (~ 2,25 g), peaks olema ligikaudu 0,1…9 mg/ml. 4,5 mg/ml (saavutatud 500 ml lahustiga) kuni 9 mg/ml (saavutatud 250 ml lahustiga) kontsentratsioon vastab osmolaarsusele ligikaudu 1000 mOsmol/kg kuni 1700 mOsmol/kg. Lahjendatud lahus on selge värvitu kuni kergelt kollakas lahus.
• Lahjendatud lahuse ettevalmistamisel, säilitamisel ja manustamisel kasutada PVC-d mitte sisaldavat varustust.

Infusioonilahuse ettevalmistamine Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 100 mg gemtsitabiini ühes ml-s kontsentreeritud lahuses. Kontsentreeritud lahus tuleb enne manustamist lahjendada.

Kui viaale on hoitud külmikus, laske vajalik arv Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraadi karpe enne kasutamist seista 5 minutit temperatuuril kuni 25°C. Patsiendile vajaliku annuse manustamiseks võib teil vaja minna rohkem kui ühte Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraadi viaali.

Aseptiliselt tõmmake kalibreeritud süstlasse nõutav kogus Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraati.

Nõutav kogus Gemcitabine Accord infusioonilahuse kontsentraati tuleb süstida infusioonikotti, milles on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahus.

Segage infusioonikotti käsitsi mitmeid kordi ümber pöörates. Seejärel tuleb ravimit edasi lahjendada sama lahustiga, nii et lõplikuks kontsentratsiooniks on 0,1…9 mg/ml.

Sarnaselt kõigi parenteraalsete ravimpreparaatidega tuleb Gemcitabine Accord’i infusioonilahust enne manustamist visuaalselt kontrollida aineosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Kui ravimis märkate aineosakesi, et tohi seda manustada (ravimi kõlblikkusaeg pärast esmast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3).

Gemcitabine Accord infusioonilahus on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

781312

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.03.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.06.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024