Gemsol 40mgml – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi. Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kasutada eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2. Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood. Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

infusioonilahuse kontsentraat (40mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Gemsol ja milleks seda kasutatakse

Gemsol kuulub tsütotoksiliste ravimite rühma. Need ravimid hävitavad jagunevaid rakke, sh vähirakke.

Gemsoli võib sõltuvalt kasvajatüübist kasutada ainsa ravimina või kombinatsioonis koos teiste kavajavastaste ravimitega.

Gemsoli kasutatakse järgnevate kasvajate raviks:

mitteväikerakk-kopsuvähk, kas üksi või koos tsisplatiiniga;
kõhunäärmevähk;
rinnanäärmevähk, koos paklitakseeliga;
munasarjavähk, koos karboplatiiniga;
kusepõievähk, koos tsisplatiiniga.

2. Mida on vaja teada enne Gemsoli kasutamist

Gemsoli ei tohi võtta:

kui olete gemtsitabiini või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui te toidate last rinnaga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne esimest infusiooni võetakse teilt vereproov, et hinnata kas teie neerud ja maks töötavad piisavalt teile selle ravimi manustamiseks. Enne igat infusiooni võetakse teilt vereproov, et kontrollida, kas teil on piisavalt vererakke, et Gemsoli võiks manustada. Teie arst võib muuta annust või ravi edasi lükata, sõltuvalt teie üldseisundist või kui teie vererakkude arv on liiga väike. Neerude ja maksa töötamise kontrollimiseks võetakse teilt perioodiliselt vereproove.

Enne Gemsoli kasutamist pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või haiglaapteekriga:

kui teil on kunagi gemtsitabiini kasutamise järgselt tekkinud raske nahalööve või naha koorumine, villid ja/või suuhaavandid;
kui teil on või on kunagi olnud maksa-, südame- või veresoonte haigusi, probleeme kopsudega või neerudega, sest võimalik, et teile ei tohi Gemsoli manustada;

kui te olete hiljuti saanud või hakkate saama kiiritusravi, sest Gemsoli kasutamisel võib tekkida kiire või hilist tüüpi reaktsioon kiiritusravile;
kui teid on hiljuti vaktsineeritud (eelkõige kollapalaviku vastu), sest see võib koostoimes Gemsoliga mõjuda halvasti;
kui teil esinevad hingamisraskused või te tunnete end väga nõrgana ja olete väga kahvatu, sest see võib olla märk neerupuudulikkusest või probleemidest kopsudega;
kui teil tekib üldine turse, õhupuudus või kehakaalu tõus, sest see võib olla märk sellest, et vedelik lekib väikestest veresoontest kudedesse.

Seoses gemtsitabiini raviga on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sh Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksanteemne pustuloos (AGEP). Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui märkate mõnda lõigus 4 kirjeldatud tõsiste nahareaktsioonidega seotud sümptomitest.

Kui teil tekivad selle ravimi kasutamise ajal sümptomid, nagu peavalu koos segasusega, krambid (tõmblused) või nägemishäired, teatage sellest otsekohe oma arstile. Tegemist võib olla üliharva esineva närvisüsteemi kõrvaltoimega, mida nimetatakse pöörduvaks posterioorse entsefalopaatia sündroomiks.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel, sest ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.

Muud ravimid ja Gemsol Teatage oma arstile või haiglaapteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud vaktsineerimised ja ilma retseptita ostetud ravimid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus Kui te olete rase või plaanite rasestuda, pidage nõu oma arstiga. Raseduse ajal peab Gemsoli kasutamisest hoiduma. Teie arst arutab teiega võimalikku ohtu seoses Gemsoli rasedusaegse kasutamisega. Viljakas eas naised peavad ravi ajal Gemsoliga ja 6 kuud pärast viimase annuse manustamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Imetamine Kui toidate last rinnaga, informeerige sellest oma arsti. Ravi ajal Gemsoliga peate rinnaga toitmise katkestama.

Viljakus Meestel soovitatakse vältida eostamist ravi ajal Gemsoliga ja 3 kuud pärast seda ning seega tuleb ravi ajal Gemsoliga ning 3 kuud pärast seda kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit. Kui te soovite eostada last ravi ajal või 3 kuu jooksul pärast ravi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Te võite küsida nõu seemnerakkude säilitamise kohta enne ravi alustamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Gemsol võib teid muuta uniseks, eriti kui olete tarbinud alkoholi. Ravi ajal Gemsoliga ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kuni olete veendunud, et ravi ei ole muutnud teid uimaseks.

3. Kuidas Gemsoli kasutada

Gemsoli tavaline annus on 1000...1250 milligrammi kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie pikkus ja kehakaal mõõdetakse ning nende andmete põhjal arvutatakse teie kehapinna suurus. Raviarst arvutab

teie kehapindala põhjal välja teile sobiva annuse. Teie arst võib muuta annust või ravi edasi lükata, sõltuvalt teie üldseisundist ja teie vererakkude arvust.

Teile manustavate Gemsoli infusioonide sagedus sõltub teil ravitavast pahaloomulise kasvaja tüübist.

Te saate alati Gemsoli pärast lahjendamist tilkinfusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui märkate mõnda järgnevatest kõrvaltoimetest:

igemete, nina või suu veritsus või ükskõik milline veritsus, mis ei taha lõppeda, punakas või roosakas uriin, ootamatud verevalumid (sest teil võib olla normaalsest vähem trombotsüüte, mis on väga sage);
väsimus, minestustunne, kergesti tekkiv hingeldus või kahvatus (kuna teil võib olla normaalsest väiksem hemoglobiinisisaldus, mis on väga sage);
kerge kuni keskmise raskusega nahalööve (väga sage) / sügelus (sage) või palavik (väga sage), (allergilised reaktsioonid);
palavik 38 °C või kõrgem, higistamine või muud infektsiooni tunnused (sest teie veres võib olla normaalsest vähem valgeid vereliblesid, koos palavikuga nimetatakse seda febriilseks neutropeeniaks) (sage);
valu, punetus, turse või villid suus (stomatiit) (sage);
ebaregulaarne südame löögisagedus (arütmia) (aeg-ajalt);
äärmine väsimus ja nõrkus, purpur või väikesed nahasisesed veritsused (verevalumid), äge neerupuudulikkus (uriini eritub vähe / või ei eritu üldse) ja infektsiooni nähud (hemolüütilis- ureemiline sündroom). See võib lõppeda surmaga (aeg-ajalt);
hingamisraskused (kerge, peagi mööduv hingamisraskus, kohe pärast Gemsoli infusiooni on väga sage, siiski, aeg-ajalt või harva võivad tekkida tõsisemad kopsuprobleemid);
tugev valu rinnus (müokardiinfarkt) (harv);
tugevad ülitundlikkus- / allergilised reaktsioonid, mille korral esineb tugev nahalööve, sh punetusega nahasügelus, labakäte, labajalgade, pahkluude, näo, huulte, suu või kurgu paistetus (mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust), vilisev hingamine, kiirenenud südametöö ja teil võib tekkida minestustunne (anafülaktiline reaktsioon) (väga harv);
üldine turse, hingeldus või kehakaalu tõus, sest teil võib esineda vedeliku leket väikestest veresoontest kudedesse (kapillaaride lekke sündroom) (väga harv);
peavalu koos nägemise muutuste, segasuse, krampide või krambihoogudega (pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom) (väga harv);
tugev nahalööve koos sügelusega, naha villistumine või irdumine (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs) (väga harv);
punane, ketendav laiaulatuslik lööve, turses naha all mügarad (sh teie nahavoltide vahel, kehatüvel ja ülajäsemetel) ning villid, millega kaasneb palavik (äge generaliseerunud eksanteemne pustuloos (AGEP)) (esinemissagedus teadmata)
väga tugev väsimus ja nõrkus, purpur ehk täppverevalumid nahal, äge neerupuudulikkus (vähene uriinieritus või selle puudumine) ning infektsiooni nähud. Need võivad olla trombootilise mikroangiopaatia (trombide ehk verehüüvete teke väikestes veresoontes) ja hemolüütilis-ureemilise sündroomi (mis võib lõppeda surmaga) tunnused.

Muud Gemsoli kõrvaltoimed võivad olla:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

väike vere valgeliblede arv;
oksendamine;

iiveldus;
juuste väljalangemine;
maksaprobleemid: leitavad vereanalüüside kõrvalekalletest;
veri uriinis;
uriinianalüüsis kõrvalekalded: valk uriinis;
gripilaadsed sümptomid, sh palavik;
pahkluude, sõrmede, jalgade, näo turse (ödeem).

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

halb söögiisu (anoreksia);
peavalu;
unetus;
probleemid magamisega;
köha;
vesine nina;
kõhukinnisus;
kõhulahtisus;
sügelus;
higistamine;
lihasvalu;
seljavalu;
palavik;
nõrkus;
külmavärinad;
maksaensüümide suurenenud sisaldus (bilirubiin);
infektsioonid.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

kopsusompude ehk alveoolide armistumine (interstitsiaalne pneumoniit);
vilisev hingamine (hingamisteede spasm);
kopsude armistumine (kõrvalekalded rindkere röntgenülesvõttel);
insult;
südamepuudulikkus;
neerupuudulikkus;
raske maksakahjustus, sh maksapuudulikkus ja surm.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

vererõhu langus;
nahaketendus, haavandite või villide teke;
naha irdumine ja raskekujuline villide teke;
süstekoha reaktsioonid;
raskekujuline kopsupõletik, mis põhjustab hingamispuudulikkust (täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom);
tugevale päikesepõletusele sarnanev nahalööve, mis võib ilmuda nahapiirkonnale, mis on eelnevalt kokku puutunud kiiritusraviga (kiiritusdermatiit);
vedelik kopsudes;
kiiritusraviga seotud kopsualveoolide armistumine (toksiline kiirituskahjustus);
sõrmede või varvaste gangreen;
veresoontepõletik;
maksaensüümide suurenenud sisaldus (GGT).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

trombotsüütide arvu tõus;
jämesoole limaskestapõletik, põhjustatud halvenenud verevarustusest (isheemiline koliit);
trombootiline mikroangiopaatia (trombide teke väikestes veresoontes).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

sepsis (kui bakterid ja nende toksiinid ringlevad veres ja hakkavad kahjustama organeid);
pseudotselluliit (naha punetus ja turse).

Vereanalüüsis on nähtav hemoglobiinisisalduse vähenemine (aneemia), valgete vereliblede vähesus ja muutused vereliistakute arvus.

Teil võib tekkida ükskõik milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil tekib mõni nimetatud kõrvaltoime, rääkige sellest kohe arstile.

Kui mõni kõrvaltoime valmistab teile muret, pöörduge oma arsti poole.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Gemsoli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil ja etiketil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Haigla apteegis tuleb pudeleid hoida temperatuuril 2 °C...8 °C. Mitte lasta külmuda.

Säilitamisel alla 2 °C võib lahuses tekkida sade.

Kui lahus on värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb see hävitada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Gemsol sisaldab Toimeaine on gemtsitabiin (vesinikkloriidina). Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina). Üks 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina). Üks 25 ml viaal sisaldab 1000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina). Üks 50 ml viaal sisaldab 5000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

Teised koostisosad on süstevesi ja lahjendatud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).

Kuidas Gemsol välja näeb ja pakendi sisu See ravim on infusioonilahuse kontsentraat. Kontsentraat on selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus värvitust klaasist (tüüp I) viaalis, mis on suletud halli kummist korgiga vastavalt Ph. Eur (tüüp I). Viaalid on koos kaitsva plastist kaitsega (Onco-Safe või Sleeving) või ilma. „Onco-Safe“ ja „Sleeving“ ei ole kontaktis ravimiga ja annab lisakaitse transportimisel, mis tõstab meditsiini- ja apteegipersonali ohutust.

Pakendi suurused: 200 mg/5 ml: 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali 1000 mg/25 ml: 1 viaal 2000 mg/50 ml: 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootja Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach Austria

Fareva Unterach GmbH Mondseestrasse 11 4866 Unterach Austria

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Sobivusuuringute puudumise tõttu teiste ravimitega ei soovitata Gemsoli teiste ravimitega segada.

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida osakeste olemasolu ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja pakend võimaldavad.

Aseptilistes tingimustes lisage vajalik kogus lahust sobivasse infusioonikotti või pudelisse. Lahust peab lahjendama 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi lahusega, vastavalt vajadusele. Segage lahuseid hoolikalt käte vahel keerutades.

Käsitlemine Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ravimite käsitlemise tavapäraseid ohutusnõudeid Infusioonilahust tuleb käsitleda isolaatoris või tsütotoksilise ohutuse ruumis. Tuleb kasutada kaitseriideid (kaitsekittel, kindad, mask, kaitseprillid). Ravimi sattumine silma võib põhjustada tõsiseid ärritusnähte. Silmi peab viivitamatult loputama rohke veega. Ärrituse püsimisel võtke ühendust arstiga. Lahuse nahale pritsimisel peske seda rohke veega. Kasutamata ravimpreparaat ning manustamiskõlblikuks muutmisel, lahjendamisel ja manustamisel kasutatud jäätmematerjal tuleb hävitada tsütotoksiliste ainete käsitlemise kohalike seaduste järgi, mis on vastavuses ohtlike jäätmete hävitamise nõuetega.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat

Stabiilsus pärast esmast avamist: Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 2 ºC...8 ºC ja toatemperatuuril (15 °C...25 °C). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi

temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui avamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kõlblikkusaeg lahjendatult: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja toatemperatuuril 5% glükoosilahuses või 0,9% naatriumkloriidi lahuses (0,1 mg/ml, 7,0 mg/ml ja 25 mg/ml). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemsol 40 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 40 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

Üks 5 ml viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina). Üks 25 ml viaal sisaldab 1000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina). Üks 50 ml viaal sisaldab 2000 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

INN: Gemcitabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

pH: 2,0...2,8 Osmolaalsus: 270...280 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi gemtsitabiiniga võib määrata ainult arst, kellel on kasvajavastase keemiaravi pädevus.

Annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi Gemtsitabiini soovituslik annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Annused tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m² iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini manustamist või 2. päeval. Seejärel seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Pankreasevähk Monoteraapia Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Manustada tuleb üks kord nädalas kuni 7 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune vaheaeg. Järgnevates ravitsüklites manustatakse infusiooni üks kord nädalas 4-nädalase tsükli 3 järjestikusel nädalal. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Seda peab kordama üks kord nädalas 3 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb 1-nädalane vaheaeg. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Kombineeritud ravi Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/kehapinna m² kohta, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil võib iga tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m2 üks kord iga kolme nädala jooksul.

Rinnanäärmevähk Kombineeritud ravi Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli (175 mg/m²) ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini (1250 mg/m²) 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide absoluutarv perifeerses veres olema vähemalt 1500 (x 106/l). Munasarjavähk Kombineeritud ravi Gemtsitabiini ja karboplatiini kombinatsioonravis soovitatakse gemtsitabiini manustada iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval annuses 1000 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Karboplatiin manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega AUC 4,0 mg/ml/min. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja kontrollida maksa- ja neerufunktsiooni. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Üldjuhul tuleb raske (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus ja oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või annust vähendada, olenevalt raviarsti hinnangust. Manustamisega tuleb viivitada, kuni toksilisus on arsti hinnangul taandunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral Tsükli alustamine Kõikide näidustuste korral tuleb enne igat annust määrata patsiendil trombotsüütide ja granulotsüütide arv. Enne tsükli alustamist peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv vähemalt 100000 (x 106/l).

Tsükli käigus Tsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi puhul monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga Granülotsüütide absoluutarv Trombotsüütide arv (x 106/l) % gemtsitabiini standardsest (x 106/l) annusest > 1000 ja > 100 000 100 500...1000 või 50 000...100 000 75

< 500 või < 50 000 Annus jääb vahele* * vahelejäänud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada enne, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus rinnanäärmevähi puhul kombineeritud ravina koos paklitakseeliga Granülotsüütide absoluutarv Trombotsüütide arv (x 106/l) % gemtsitabiini standardsest (x 106/l) annusest ≥ 1200 ja > 75 000 100 1000...< 1200 või 50 000...75 000 75 700...< 1000 ja ≥ 50 000 50 < 700 või < 50 000 Annus jääb vahele* * vahelejäänudud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus munasarjavähi puhul kombineeritud ravina koos karboplatiiniga Granülotsüütide absoluutarv Trombotsüütide arv (x 106/l) % gemtsitabiini standardsest (x 106/l) annusest > 1500 ja ≥ 100 000 100 1000...1500 või 75 000...100 000 50 < 1000 või < 75 000 Annus jääb vahele* * vahelejäänud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000 (x 106/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevate tsüklite ajal, kõikide näidustuste korral Gemtsitabiini annust peab vähendama 75 %-ni esialgse tsükli algannusest alljärgnevate hematoloogilise toksilisuse ilmingute korral:

granulotsüütide absoluutarv < 500 x 106/l rohkem kui 5 päeva jooksul;
granulotsüütide absoluutarv < 100 x 106/l rohkem kui 3 päeva jooksul;
febriilne neutropeenia;
trombotsüüte < 25000 x 106/l;
tsükli algus on toksilisusnähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti mõne teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Gemsol 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõigud 4.4 ja 6.6). Infusiooniks on soovitatav kasutada suuri veene, et vältida veresoone vigastust ja ekstravasatsiooni.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt lõik 6.6.

Eripopulatsioonid

Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamisjuhiseid nende populatsioonide jaoks (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Eakad (> 65 aastased) Üle 65-aastased patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et täiendav annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatavad ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18 aastased) Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastaste laste raviks, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine ( vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikendamine ja sagedam manustamine on suurendanud toksilisust. Gemsol 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõigud 4.2 ja 6.6). Infusiooniks on soovitatav kasutada suuri veene, et vältida veresoone vigastust ja ekstravasatsiooni.

Rasked nahareaktsioonid Seoses gemtsitabiini raviga on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sh Stevens-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja äge generaliseerunud eksanteemne pustuloos (AGEP), mis võivad osutuda eluohtlikuks või lõppeda surmaga. Patsiente tuleb nendest nähtudest ja sümptomitest teavitada ja nahareaktsioonide osas hoolikalt jälgida. Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb gentsitabiini kasutamine koheselt lõpetada.

Hematoloogiline toksilisus Gemtsitabiin võib pärssida luuüdifunktsiooni, mis avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana ja aneemiana. Gemtsitabiiniga ravitavatel patsientidel tuleb enne igat annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi pärssimise korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või peatamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiaegne; tavaliselt ei pea annust vähendama ja ravi peab katkestama harva. Vererakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt langeda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdiga patsientidel peab ravi alustama ettevaatlikult. Nagu teistegi

tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste tsütotoksiliste keemiaravimitega arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalusega.

Maksa- ja neerukahjustus Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksa- või neerukahjustusega patsientidel, sest kliiniliste uuringute andmed on selgete annustamissoovituste andmiseks nende populatsioonide jaoks ebapiisavad (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel on metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib gemtsitabiini manustamine põhjustada kaasuva maksakahjustuse ägenemist.

Neeru- ja maksafunktsiooni peab perioodiliselt laboratoorselt kontrollima (sh viroloogilised proovid).

Samaaegne kiiritusravi Samaaegse kiiritusravi korral (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) on täheldatud toksilisust (täpsemaid andmeid ja soovitusi kasutamise kohta vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei soovitata kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom Patsientidel, kes saavad ainult gemtsitabiini või selle kombinatsiooni teiste kemoterapeutiliste ainetega, on teatatud potentsiaalselt raskete tagajärgedega pöörduvast posterioorsest entsefalopaatia sündroomist (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Enamikul gemtsitabiini saanud PRES-i kogenud patsientidel teatati ägedast hüpertensioonist ja krambilisest aktiivsusest, kuid esinesid ka teised sümptomid, nagu peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse optimaalselt magnetresonantstomograafiaga (MRT). PRES oli tavaliselt asjakohaste toetavate meetmetega pöörduv. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb ravi gemtsitabiiniga püsivalt lõpetada ja võtta kasutusele toetavad meetmed, sealhulgas vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Süda ja veresoonkond Gemtsitabiinist tingitud südame ja/või veresoonkonna kahjustuse ohu suurenemise tõttu peab eelnevate südameveresoonkonna häiretega patsientide puhul olema eriti ettevaatlik.

Kapillaaride lekke sündroom Gemtsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on täheldatud kapillaaride lekke sündroomi esinemist (vt lõik 4.8). Õigeaegse diagnoosimise ja sobiva raviga on sündroom tavaliselt ravitav, kuid on registreeritud ka surmaga lõppenud juhtusid. Sündroomile on iseloomulik süsteemsete kapillaaride suurenenud läbilaskvus, mille tulemusel lekivad vedelik ja valgud veresoontest interstitsiaalruumi. Kliinilised nähud on generaliseerunud ödeem, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Kui ravi ajal tekib kapillaaride lekke sündroom, tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada ja alustada toetavat ravi. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida hilisemate tsüklite vältel ja kirjanduses on seda seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga. Kopsud Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord raskeid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Seisundit võib aidata parandada toetavate meetmete varane kasutamine.

Neerud Hemolüütilis-ureemiline sündroom Gemtsitabiiniga ravitud patsientidel on harva täheldatud (turuletulekujärgsed andmed) hemolüütilis- ureemilise sündroomiga (HUS) seotud ilminguid (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik seisund. Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste sümptomite, nt kiiresti väheneva hemoglobiinisisalduse ja samaaegse trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini-, seerumi kreatiniini-, vere

uurea lämmastiku või LDH sisalduse suurenemise, esinemisel tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada. Vaatamata ravi lõpetamisele võib neerupuudulikkus olla pöördumatu ning vajada dialüüsi.

Viljakus Viljakusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonservatsiooni osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi Samaaegne kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) Selle multimodaalse raviga kaasnev toksilisus oleneb paljudest teguritest, sh gemtsitabiini annusest, selle manustamissagedusest, kiirgusdoosist, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja sihtmahust. Prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud gemtsitabiini radiosensibiliseerivat toimet. Ühes uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/kehapinna m² kohta samaaegselt rindkere kiiritusraviga, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja pneumoonia kujul, eriti neil, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (ravimahu mediaan 4795 cm³). Järgnevad uuringud, nt mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga doosis 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et samaaegselt prognoositava toksilisusega kiiritusraviga on võimalik manustada gemtsitabiini väiksemas annuses. Seni ei ole kindlaks määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusraviga kõikide kasvajatüüpide puhul.

Järjestikune ravi (üle 7-päevase vahega) Olemasolevate andmete analüüs ei viita toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustatakse rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritusravi, välja arvatud kiirituskahjustus. Andmed viitavad, et ravi gemtsitabiiniga tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on taandunud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Teatatud on sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia) seoses gemtsitabiini samaaegse või mittesamaaegse kasutamisega. Muud Süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse ohu tõttu, eriti immuunsupressiooniga patsientidel, ei soovitata kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/naiste ja meeste kontratseptsioon Gemtsitabiini genotoksilise toime tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama gemtsitabiini ravi ajal ja 6 kuud pärast seda tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Mehed peavad gemtsitabiini ravi ajal ja 3 kuud pärast seda kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ja ei tohi last eostada.

Rasedus Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lähtuvalt loomkatsetest ja gemtsitabiini toimemehhanismist, ei tohi gemtsitabiini manustada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Naistel ei ole soovitav ravi ajal gemtsitabiiniga rasestuda, raseduse esinemisel tuleb kohe teavitada arsti.

Imetamine Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid imetatavale lapsele. Ravi ajal gemtsitabiiniga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus Viljakusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seega on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda vältida eostamist ning enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonservatsiooni osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gemtsitabiini toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Gemtsitabiin võib siiski põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti tarbides koos alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni on kindlaks tehtud, et neil ei teki unisust.

4.8 Kõrvaltoimed

Gemtsitabiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60% patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50% patsientidest; düspnoe 10...40 % patsientidest (suurim esinemissagedus kopsuvähiga patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25 % patsientidest ning kaasnev sügelus 10 % patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusioonikiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu langus (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Järgnev tabel kõrvaltoimete ja esinemissagedustega baseerub kliiniliste uuringute andmetel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissageduse grupp Infektsioonid ja Sage infestatsioonid - infektsioonid Vere ja lümfisüsteemi Väga sage häired - leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3%; 4. aste = 6%). Immuunsüsteemi häired Väga harv Ainevahetus- ja Sage toitumishäired - isutus Närvisüsteemi häired Sage

Organsüsteemi klass Esinemissageduse grupp Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Harv Respiratoorsed, rindkere Väga sage ja mediastiinumi häired - düspnoe – tavaliselt kerge ja möödub kiirelt ilma ravita Seedetrakti häired Väga sage Maksa ja sapiteede häired Väga sage Naha ja nahaaluskoe Väga sage kahjustused - allergiline nahalööve, millega kaasneb sageli sügelus

Organsüsteemi klass Esinemissageduse grupp Lihaste, luustiku ja Sage sidekoe kahjustused - seljavalu Neerude ja kuseteede Väga sage häired - hematuuria Üldised häired ja Väga sage manustamiskoha - gripilaadsed sümptomid – kõige sagedamad sümptomid on palavik, reaktsioonid peavalu, külmavärinad, lihasvalu, nõrkus, isutus. Samuti on teatatud Vigastus, mürgistus ja Harv protseduuri tüsistused − kiirguskahjustus (vt lõik 4.5) Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga tõuseb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, sagedus. Nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse infektsioonide või hemorraagiliste nähtude sagedus. Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud aneemiaga, taandub tavaliselt pärast esimest tsüklit.

Laboratoorsed Aneemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombotsütopeenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropeenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Mittelaboratoorsed Febriilne neutropeenia 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Väsimus 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Kõhulahtisus 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motoorne neuropaatia 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Sensoorne neuropaatia 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Rohkem kui 7 päeva kestev 4. astme neutropeenia esines kombineeritud ravirühmas 12,6% patsientidest ja paklitakseeli ravirühmas 5,0% patsientidest.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

Laboratoorsed Aneemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombotsütopeenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Mittelaboratoorsed Iiveldus ja oksendamine 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Kõhulahtisus 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infektsioon 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatiit 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Kombineeritud ravi munasarjavähi korral Laboratoorsed Aneemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropeenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombotsütopeenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopeenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Mittelaboratoorsed Hemorraagia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Febriilne neutropeenia 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Infektsioon ilma neutropeeniata Sensoorne neuropaatia oli kombinatsioonravi haaras sagedasem kui karboplatiini monoteraapia korral. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Gemtsitabiinile ei teata vastumürki üleannustamise puhuks. Iga 2 nädala järel 30-minutilise intravenoosse infusioonina manustatud 5700 mg/m² annuste toksilisus on olnud kliiniliselt aktsepteeritav. Üleannustamise kahtluse korral peab jälgima patsiendi vererakkude arvu ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudele hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudele. Selle toime on faasispetsiifiline: gemtsitabiin hävitab esmalt DNA sünteesi faasis (S-faasis) olevad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G /S-faasi vaheolekus. Gemtsitabiini tsütotoksilisus in vitro on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ka ajast. Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites Loommudelites on gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus sõltuv manustamissagedusest. Gemtsitabiini igapäevase manustamise korral katseloomadele täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajavastast aktiivsust. Kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, millel on oluline kasvajavastane toime paljudele hiire kasvajatele.

Toimemehhanism Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat-(dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel kahe dFdCDP ja dFdCDP toime kaudu. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis katalüüsib reaktsioone, mille tagajärjel tekivad DNA sünteesi desoksünukleosiidtrifosfaadid (dCDP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab desoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Samuti konkureerib dFdCTP dCTP-dega DNA-sse inkorporeerimisel (enesepotentseerimine). Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine tähendab, et dFdCTP inkorporeerimine DNA-sse suureneb. DNA polümeraas epsilon ei ole võimeline gemtsitabiini DNA ahelast eemaldama ja parandama moodustunud DNA ahelat. Kui gemtsitabiin on inkorporeeritud DNA-sse, suureneb DNA ahel ühe nukleotiidi võrra. Pärast seda lisandumist on edasine DNA süntees täielikult pidurdatud. Pärast DNA- sse inkorporeerimist põhjustab gemtsitabiin programmeeritud rakusurma (apoptoos).

Kliinilised andmed Kusepõievähk Lokaalselt levinud või metastaseerunud uroteeli transitoorse raku kartsinoomi randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga ei leitud erinevusi kahe ravirühma – gemtsitabiini/tsisplatiini ja metotreksaadi/vinblastiini/adriamütsiini/tsisplatiini (MVAC) vahel mediaanse elulemuse (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p = 0,547), haiguse süvenemiseni kulunud aja (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p = 0,842) ja ravivastuse sageduse (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p = 0,512) osas. Gemtsitabiini/tsisplatiini kombineeritud ravil oli siiski parem toksilisuse profiil, võrreldes MVAC rühmaga.

Pankreasevähk Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankreasevähi randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga näitas gemtsitabiin statistiliselt oluliselt suuremat kliinilist ravivastust, võrreldes 5-fluorouratsiili rühmaga (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p = 0,0022). Samuti oli näha gemtsitabiini rühmas võrreldes 5-fluorouratsiili rühmaga oluline süvenemiseni kulunud aja pikenemine 0,9 kuult 2,3 kuule (logaritmiline astaktest p < 0,0002) ja oluline mediaanse elulemuse pikenemine 4,4 kuult 5,7 kuule (logaritmiline astaktest p < 0,0024).

Mitteväikerakk-kopsuvähk Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt suuremat ravivastust, võrreldes ainult tsisplatiiniga (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Samuti oli näha oluline süvenemiseni kulunud aja pikenemine 3,7 kuult 5,6 kuule (logaritmiline astaktest p <0,0012) ja oluline mediaanse elulemuse pikenemine 7,6 kuult 9,1 kuule (logaritmiline astaktest p < 0,004) gemtsitabiini + tsisplatiini ravirühmas võrreldes tsisplatiini rühmaga. Teises IIIB või IV staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt suuremat ravivastust, võrrelduna tsisplatiin/etoposiidiga (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p = 0,025). Samuti oli gemtsitabiini/tsisplatiini rühmas näha oluline süvenemiseni kulunud aja pikenemine 4,3 kuult 6,9 kuule (p = 0,014). Mõlemad uuringud näitasid mõlemas ravirühmas sarnast talutavust.

Munasarjavähk Munasarja epiteliaalse vähi randomiseeritud III faasi uuringus randomiseeriti 356 patsienti, kellel tekkis retsidiiv vähemalt 6 kuu möödumisel plaatina-ravist, saama ravi gemtsitabiini/karboplatiiniga (GCb) või karboplatiiniga (Cb). GCb patsientidel oli näha oluline haiguse süvenemiseni kulunud aja pikenemine 5,8 kuult 8,6 kuuni (logaritmiline astaktest p = 0,0038), võrreldes Cb patsientidega. GCb ravirühma eeliseks oli ravivastus 47,2%, võrrelduna 30,9% Cb rühmaga (p = 0,0016) ja elulemuse mediaan 18 kuud (GCb) versus 17,3 (Cb) (p = 0,73).

Rinnanäärmevähk Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaseerunud rinnanäärmevähi randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kellel tekkis retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi, näitas gemtsitabiin kombineerituna paklitakseeliga statistiliselt olulist haiguse süvenemiseni kulunud aja pikenemist 3,98 kuult 6,14 kuule (logaritmiline astaktest p = 0,0002) gemtsitabiini/paklitakseeli patsientidel, võrreldes paklitakseeli rühmaga. Pärast 377 surma oli gemtsitabiini/paklitakseeli patsientidel üldine elulemus 18,6 kuud versus 15,8 kuud (logaritmiline astaktest p = 0,0489, HR 0,82) võrreldes paklitakseeli rühmaga ja üldine ravivastus vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat uuriti 7 uuringus 353 patsiendil – 121 naisel ja 232 mehel vanuses 29...79 eluaastat. Ligikaudu 45% patsientidest põdesid mitteväikerakk-kopsuvähki ja 35% pankreasevähki. Uuritav annusevahemik oli 500...2592 mg/m² ning infusiooni kestus 0,4...1,2 tundi.

Imendumine Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabus 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõpetamist ning see jäi vahemikku 3,2...45,5 mikrogrammi/ml. Algse ühendi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m² annuse manustamist 30 minuti jooksul oli ligikaudu 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu rohkem kui 5 mikrogrammi/ml ja üks tund hiljem rohkem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Jaotusruumala (tsentraalne): naistel 12,4 l/m² ja meestel 17,5 l/m² (indiviididevaheline varieeruvus 91,9%). Jaotusruumala (perifeerne): 47,4 l/m² nii meestel kui naistel. Perifeerse sektsiooni jaotusruumala ei olnud soost sõltuv. Seonduvus plasmavalkudega oli tühine.

Poolväärtusaeg oli vahemikus 42...94 minutit, mis olenes vanusest ja soost. Soovitatava annustamisrežiimi korral elimineerub gemtsitabiin 5...11 tunni jooksul pärast infusiooni algust peaaegu täielikult. Manustamisel üks kord nädalas gemtsitabiin ei kumuleeru.

Biotransformatsioon Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti maksas, neerudes, veres ja muudes kudedes tsütidiini deaminaasi abil. Gemtsitabiini poolt moodustuvad intratsellulaarselt mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP). Gemtsitabiini di- ja trifosfaadid omavad aktiivsust. Neid intratsellulaarselt moodustuvaid metaboliite ei ole leitud mõõdetavas koguses plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’-desoksü- 2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui ka uriinis, on inaktiivne.

Eritumine Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m²...92,2 l/h/m², mis sõltus nii vanusest kui ka soost (indiviididevaheline varieeruvus 52,2%). Naistel oli kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Nii meestel kui ka naistel näib see kiire kliirens vanusega proportsionaalselt vähenevat. Gemtsitabiini soovitatava annuse 1000 mg/m² puhul, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei nõua madalamad kliirensi väärtused ei naistel ega meestel gemtsitabiini annuse vähendamist. Uriiniga erituva esialgse gemtsitabiini proportsioon on alla 10%. Renaalne kliirens: 2...7 l/h/m².

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92...98% gemtsitabiini annusest, uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul. 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika See metaboliit esineb perifeerse vere tsirkuleerivates mononukleaarsetes rakkudes ja kineetika viitab nendele rakkudele. Rakusisese FdCTP kontsentratsioonid tõusevad propotsionaalselt gemtsitabiini annusega: annused vahemikus 35...350 mg/m²/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid vahemikus 0,4 ja 5 mikrogrammi/ml. Kui gemtsitabiini plasmakontsentratsioonid ületavad 5 mikrogrammi/ml, peatub dFdCTP sisalduse suurenemine, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastav. Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg ulatub 0,7...12 tunnini.

dFdU farmakokineetika Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu (1000 mg/m²) ja ulatub 28... 52 mikrogrammi/ml. Väikseimad kontsentratsioonid pärast iganädalast manustamist on vahemikus 0,07...1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärse kumuleerumiseta. Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, viimase faasi poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33...84 tundi). 91...98% gemtsitabiinist muutub dFdU-ks. Keskmine jaotusruumala peamistes organites on 18 l/m² (vahemikus 11...22 l/m²). Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis (V ) on 150 l/m² (vahemikus 96...228 l/m²). Jaotuvus kudedes: laiaulatuslik. Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m² (vahemikus 1...4 l/h/m²). Eritumine uriiniga: kõik. Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi Kombineeritud ravi ei muutnud kummagi ravimi farmakokineetikat. Gemtsitabiini ja karboplatiini kombinatsioonravi Gemtsitabiini farmakokineetika ei muutunud kombineerituna karboplatiiniga.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30...80 ml/min) ei oma olulist toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse uuringud kestsid kuni 6 kuud ja need viidi läbi hiirte ja koertega. Kõige tähtsam toime oli annusest ja annuse intervallist sõltuv pöörduv hematopoeesi pärssimine.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikrotuuma testis. Gemtsitabiini kartsinogeense potentsiaali pikaajalisi loomkatseid ei ole läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes kutsus gemtsitabiin isastel hiirtel esile hüpospermatogeneesi. Emasloomade fertiilsusele ei ole mingit toimet täheldatud.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi embrüo ja loote arengut mõjutavaid toimeid, tiinuse, peri- ja postnataalse arengu häireid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi Lahjendatud vesinikkloriidhape (pH reguleerija)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat

Stabiilsus avamise järgselt: Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja toatemperatuuril (15 ºC...25 ºC) . Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui avamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kõlblikkusaeg lahjendatult: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ja toatemperatuuril 5% glükoosilahuses või 0,9% naatriumkloriidi lahuses (0,1 mg/ml ja 7,0 mg/ml ja 25 mg/ml). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid: Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamisel alla 2 °C võib lahuses tekkida sade. Kui lahus on värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb lahus hävitada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust klaasist (I tüüpi) viaalid, halli värvi kummist (I tüüpi) sulguriga, mis vastab Ph.Eur. nõuetele, koos plastist kaitsega („Onco-Safe“ või „Sleeving“) või ilma. „Onco-Safe“ ja „Sleeving“ ei ole kokkupuutes ravimiga ja on täiendav kaitse transportimisel ning lisab ohutust meditsiini- ja apteegipersonalile.

Pakendi suurused: 200 mg/5 ml: 1 viaal, 5 viaali, 10 viaali 1000 mg/25 ml: 1 viaal 2000 mg/50 ml: 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne kasutamist kontrollida visuaalselt osakeste olemasolu ja värvuse muutuse suhtes, kui lahus ja pakend võimaldavad.

Kui lahus on värvi muutnud või sisaldab nähtavaid osakesi, tuleb lahus hävitada.

Gemsol 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Infusiooniks on soovitatav kasutada suuri veene, et vältida veresoone vigastamist ja ekstravasatsiooni.

Aseptilistes tingimustes lisage vajalik kogus lahust sobivasse infusioonikotti või pudelisse. Lahust peab lahjendama 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi lahusega vastavalt vajadusele. Segage lahuseid hoolikalt käte vahel keerutades.

Käsitlemine Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütotoksiliste ainete käsitsemise tavapäraseid ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda isolaatoris või tsütotoksilise ohutuse ruumis. Tuleb kasutada kaitseriideid (kaitsekittel, kindad, mask, kaitseprillid). Ravimi sattumine silma võib põhjustada tõsiseid ärritusnähte. Silmi peab viivitamatult loputama rohke veega. Ärrituse püsimisel võtke ühendust arstiga. Lahuse nahale pritsimisel peske seda rohke veega.

Kasutamata ravimpreparaat ning manustamiskõlblikuks muutmisel, lahjendamisel ja manustamisel kasutatud jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitlemise kohalikele seadustele, mis on vastavuses ohtlike jäätmete hävitamise nõuetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

714710

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.11.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.06.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024