RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Grazax 75 000 SQ-T keelealune lüofilisaat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks keelealune lüofilisaat sisaldab 75 000 SQ-T* timuti (Phleum pratense) õietolmu standardiseeritud allergeeni ekstrakti.

* [standardised quality units tablet (SQ-T)]

Üksikallergeen Phl p 5 sisaldus on vastavalt Ph. Eur.-ile keskmiselt 6 mikrogrammi ühes keelealuses lüofilisaadis. Allergia immunoteraapia (AIT) ravimite kliiniline efektiivsus ja kliiniline ohutus sõltuvad ka muudest teguritest, nt tootmisprotsess, ravimvorm, ravimi koostis ja manustamine.

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune lüofilisaat.

Valge kuni valkjas ümmargune keelealune lüofilisaat, mille ühel küljel on surutrükis kujund.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Heintaimete õietolmust tingitud riniidi ja konjunktiviidi haigust modifitseeriv ravi täiskasvanutel ja lastel (5-aastased ja vanemad), kellel on kliiniliselt olulised sümptomid ja diagnoos on kinnitatud positiivse naha torketestiga ja/või spetsiifilise IgE-testiga heintaimede õietolmule.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovituslik annus täiskasvanutele ja lastele (5-aastased ja vanemad) on üks keelealune lüofilisaat (75 000 SQ-T) ööpäevas.

Grazaxiga peab ravi alustama arst, kellel on allergiliste haiguste ravikogemus ja oskus allergilisi reaktsioone ravida.

Eakad Eakatel (65-aastased ja vanemad) puudub immuunravi kliiniline kogemus Grazaxiga.

Lapsed Laste raviarst peab omama allergiliste haiguste ravi kogemust lastel. Nooremate kui 5-aastaste laste immuunravi kliinilised kogemused Grazaxiga puuduvad.

Manustamisviis Et patsient ja arst saaksid arutada võimalike kõrvaltoimete ja nende ravi üle, on soovitatav esimene keelealune lüofilisaat võtta meditsiinilise järelevalve all (jälgimine 20…30 minutit).

Heintaimede õietolmust põhjustatud allergilisele riniidile ja konjuktiviidile võib kliinilist toimet oodata juhul, kui ravi on alustatud vähemalt neli kuud enne oodatavat heintaimede õietolmu hooaja algust ja ravi jätkatakse kogu hooaja vältel. Mõningane toime võib ilmneda ka juhul, kui raviga alustatakse kaks-kolm kuud enne õietolmu hooaja algust. Kui sümptomite leevenemist ei täheldata õietolmu leviku esimesel hooajal, siis ei ole ravi jätkamine näidustatud. Pikaajalise efektiivsuse ja haigust modifitseeriva toime saavutamiseks on soovituslik jätkata igapäevast ravi kolm aastat järjest.

Grazax on keelealune lüofilisaat. Keelealune lüofilisaat tuleb blisterpakendist välja võtta kuivade sõrmedega ning asetada keele alla, kus see lahustub.

Neelamist tuleb vältida ligikaudu ühe minuti vältel. Järgneva viie minuti jooksul ei tohi süüa ega juua.

Keelealune lüofilisaat tuleb võtta kohe pärast blistri avamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Pahaloomulised või süsteemsed haigused, mis mõjutavad immuunsüsteemi, nt autoimmuunhaigused, immuunkompleksi poolt vahendatud haigused või immuunpuudulikkus.

Põletikulised haigused suuõõnes koos raskete sümptomitega, nt suuõõne lichen planus haavanditega või suuõõne raske seenhaigus.

Ravile allumatu või raske astmaga patsiente (täiskasvanutel: FEV < 70% eeldatav väärtus pärast adekvaatset farmakoloogilist ravi, lastel: FEV < 80% eeldatav väärtus pärast adekvaatset farmakoloogilist ravi) ei tohi Grazaxiga ravida.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasked süsteemsed allergilised reaktsioonid Turuletulekujärgse kogemusena on teatatud rasketest anafülaktilistest reaktsioonidest, seetõttu on meditsiiniline järelevalve ravi alustamisel oluline ettevaatusabinõu. Mõningatel juhtudel on raske anafülaktiline reaktsioon ilmnenud esimesele annusele järgnevate annuste manustamisel.

Süsteemsete sümptomite hulka võivad kuuluda nahaõhetus ning peopesade, jalataldade ja teiste kehapiirkondade intensiivne sügelus (sarnaneb nõgeslööbele). Ilmneda võib ka kuumatunne, üldine ebamugavustunne või agiteeritus/ärevus. Patsient peab kohe võtma ühendust arstiga raske süsteemse reaktsiooni, angioödeemi, neelamis- või hingamisraskuste, hääle muutuse, hüpotensiooni või tükitunde tekkimisel kurgus. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada alaliselt või seniks, kuni arst soovitab. Kui kaasuva astmaga patsiendil ilmnevad sümptomid ja nähud, mis viitavad astma süvenemisele, tuleb ravi katkestada ja viivitamatult arstiga nõu pidada, et hinnata ravi jätkamise võimalust. Patsientidel, kellel on varem esinenud süsteemseid reaktsioone heintaimede subkutaansele immuunravile võib olla suurem oht raskete reaktsioonide tekkeks Grazaxiga. Ravi alustamist Grazaxiga tuleb hoolikalt kaaluda ja meetmed allergiliste reaktsioonide ravimiseks peavad olema käepärast.

Tõsiseid anafülaktilisi reaktsioone võib ravida adrenaliiniga. Kaaluda, kas harva esinevate raskete süsteemsete allergilisete reaktsioonide esienemisel talub patsient adrenaliini (nt ravi tritsükliliste antidepressantide, monoaminooksüdaasi inhibiitorite (MAOI), katehhool-O-metüültransferaasi inhibiitorite (COMTI) ja/või beetablokaatoritega). Südamehaigustega patsientidel võib olla suurem risk raskete allergiliste reaktsioonide tekkeks. Kliinilised kogemused südamehaigustega patsientide ravis Grazaxiga on piiratud.

Lokaalsed allergilised reaktsioonid

Grazaxiga ravitavad patsiendid puutuvad kokku allergeeniga, mis põhjustab allergilisi sümptomeid. Seetõttu on ravi ajal oodata peamiselt kergeid või mõõdukaid lokaalseid allergilisi reaktsioone. Kui patsiendil tekivad ravi ajal märkimisväärsed lokaalsed allergilised reaktsioonid, tuleb kaaluda allergiavastaste ravimite (nt antihistamiinikumid) kasutamist.

Suuõõne seisundid Kui patsiendile on tehtud suuõõnes kirurgilist protseduuri (sh hamba väljatõmbamine) või lapsel on ära tulnud piimahammas, tuleb ravi Grazaxiga katkestada seitsmeks päevaks ja lasta suuõõnel paraneda.

Astma Astma on raskete süsteemsete allergiliste reaktsioonide teadaolev riskifaktor. Grazaxi toimet ei ole uuritud raske ja ravile allumatu astmaga patsientidel. Astmaga patsiente tuleb teavitada vajadusest pöörduda arsti poole kohe, kui nende astma ootamatult süveneb. Astmaga patsientidel, kellel on äge hingamisteede infektsioon, tuleb Grazaxiga ravi alustamine edasi lükata, kuni infektsiooni taandumiseni.

Eosinofiilne ösofagiit Turuletulekujärgselt on seoses Grazaxi raviga teatatud üksikjuhtudel eosinofiilsest ösofagiidist. Raskete või püsivate gastroösofageaalsete sümptomitega (nt düsfaagia või düspepsia) patsientidel tuleb kaaluda Grazaxiga ravi katkestamist.

Samaaegne vaktsineerimine Kliinilised kogemused samaaegse vaktsineerimise ja Grazaxiga ravimise kohta puuduvad. Pärast patsiendi üldseisundi meditsiinilist hindamist võib patsienti vaktsineerida ilma Grazaxiga ravi katkestamist.

Toiduallergia Grazax sisaldab kalast saadud želatiini. Teadaolevatel andmetel kalale väga allergilistel inimestel ei ole allergiliste reaktsioonide esinemise risk suurenenud. Siiski on ravi alustamisel Grazaxiga selliste patsientide puhul vajalik ettevaatus.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) keelealuse lüofilisaadi kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid teiste ravimitega ei ole inimestel uuritud.

Samaaegne sümptomaatiline ravi allergiavastaste ainetega (nt antihistamiinikumid, kortikosteroidid ja/või nuumrakkude stabilisaatorid) võib suurendada patsiendi taluvusläve immuunravi suhtes.

Piiratud andmed on saadaval võimalike riskide kohta, kui samaaegselt Grazaxiga tehakse immuunravi teiste allergeenidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad kliinilise kogemuse andmed Grazaxi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita suurenenud ohtu lootele. Ravi Grazaxiga ei tohi raseduse ajal alustada. Kui naine rasestub ravi ajal, võib ravi jätkata pärast patsiendi üldseisundi (sh kopsude töö) ja varasemal Grazaxi manustamisel ilmnenud reaktsioonide hindamist. Kaasuva astmaga patsiente tuleb raseduse ajal hoolikalt jälgida.

Imetamine Puuduvad kliinilised andmed Grazaxi kasutamise kohta imetamise ajal. Rinnaga toidetaval lapsel on toime ebatõenäoline.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed Grazaxi kasutamise kohta fertiilsusele. Hiirtel ei ilmnenud Grazaxiga ravi ajal toimet paaritumisele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Grazax ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Grazaxit võtvatel isikutel tuleb eeldada, et peamiselt ravi alguses tekivad kerged kuni mõõdukad lokaalsed allergilised reaktsioonid, mis taanduvad spontaanselt 1…7 päeva jooksul. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on sügelus suuõõnes, kurguärritus ja suuturse. Enamusel patsientidest algasid need reaktsioonid 5 minuti jooksul pärast Grazaxi igakordset annust ja taandusid iseenesest minutite kuni tundide jooksul. Võivad ilmneda raskemad lokaalsed või süsteemsed allergilised reaktsioonid (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimed põhinevad platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest saadud andmetel, kus Grazaxi toimet uuriti heintaimede õietolmust tingitud hooajalise rinokonjunktiviidiga täiskasvanud patsientidel ning lastel, sealhulgas kaasuva heintaimede õietolmust tingitud kerge kuni mõõduka astmaga patsientidel ning spontaanselt saadud teatistest.

Kõrvaltoimed on jagatud gruppidesse MedDRA klassifikatsiooni esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoime klass Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon, süsteemne allergiline reaktsioon häired Närvisüsteemi Aeg-ajalt Düsgeuusia, paresteesia häired Silma Sage Silmade sügelus, konjunktiviit, silmaturse kahjustused Aeg-ajalt Silmade hüpereemia, silmaärritus, suurenenud pisaravool Kõrva ja Väga sage Kõrva sügelus labürindi Aeg-ajalt Ebamugavustunne kõrvas, kõrvavalu kahjustused Harv Kõrvaturse Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid Respiratoorsed, Väga sage Kurguärritus rindkere ja Sage Aevastamine, köha, kurgu kuivus, düspnoe, mediastiinumi orofarüngeaalne valu, kõriturse, rinorröa, pitsitustunne häired kurgus, ninasügelus Seedetrakti häired Väga sage Suuõõne kihelus, suuturse

Naha ja Sage Sügelus, urtikaaria, lööve nahaaluskoe kahjustused Üldised häired ja Sage Väsimus, ebamugavustunne rindkeres manustamiskoha Aeg-ajalt Võõrkeha tunne reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kui patsiendil tekib ravi ajal tõsine kõrvaltoime, tuleb kaaluda allergiavastaste ravimite kasutamist. Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest anafülaktilistest reaktsioonidest, sh anafülaktilisest šokist. Seetõttu on meditsiiniline järelevalve ravi alustamisel oluline ettevaatusabinõu. Mõningatel juhtudel on raske anafülaktiline reaktsioon ilmnenud esimesele annusele järgnenud annuste korral. Vt teavet lõikudes 4.2 ja 4.4.

Raske süsteemse reaktsiooni, angioödeemi, neelamisraskuste, hingamisraskuste, häälemuutuste, hüpotensiooni või tükitunde tekkimisel kurgus peab kohe võtma ühendust arstiga. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada püsivalt või seniks, kuni arst soovitab.

Lapsed Üldiselt oli Grazaxiga ravitud lastel samasugune kõrvaltoimete profiil kui täiskasvanutel. Enamusel juhtudest täheldati lastel sarnast kõrvaltoimete esinemissagedust võrreldes täiskasvanutega. Lastel täheldati silmaärritust, kõrvavalu, kõrvaturset, neelu punetust ja suuõõne limaskesta ville sagedamini kui tabelis 1 esitatud sagedusega: silmaärritust, kõrvavalu, neelu punetust ja suuõõne limaskesta ville esines sageli ning kõrvaturset aeg-ajalt. Kõrvaltoimed olid peamiselt kerged kuni mõõdukad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

I faasi uuringutes täiskasvanutega said heintaimede õietolmu allergiaga patsiendid annuseid kuni 1 000 000 SQ-T. Laste puhul andmed suuremate annuste manustamise kohta, kui soovitatav ööpäevane annus 75 000 SQ-T, puuduvad.

Kui võetakse soovitatud ööpäevasest annusest suuremaid annuseid, võib kõrvaltoimete risk suureneda, sh süsteemsete allergiliste reaktsioonide või raskete lokaalsete allergiliste reaktsioonide risk. Meditsiiniline hindamine on vajalik kohe raskete reaktsioonide tekkimisel, nagu angioödeem, neelamisraskused, hingamisraskused, häälemuutused, tükitunne kurgus. Neid reaktsioone tuleb ravida asjakohaste sümptomaatiliste ravimitega. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada alaliselt või seniks, kuni arst soovitab.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: allergeenide ekstraktid, heintaimede õietolm; ATC-kood: V01AA02.

Toimemehhanism Grazax on mõeldud allergia immuunoteraapiaks. Allergia immuunoteraapia allergeeniga on allergeenide korduv manustamine allergiaga isikutele, et muuta immuunsüsteemi vastust allergeenile, tagada sümptomite kestev leevendus, vähendada vajadust ravimite järele ja parandada elukvaliteeti allergeenidega kokkupuude ajal.

Grazaxit kasutatakse heintaimede õietolmust tingitud riniidi ja konjunktiviidi haigust modifitseerivaks raviks patsientidele, kellel esinevad kliiniliselt olulised sümptomid. Haiguse modifitseerumist on näidatud täiskasvanutel ja lastel ravijärgse püsiva toimega rinokonjunktiviidile, mis püsis 2 aastat pärast 3-aastase ravikuuri lõppemist Grazaxiga.

Farmakodünaamilise toime sihtmärgiks on immuunsüsteem. Eesmärk on tekitada immuunvastus selle allergeeni vastu, millega patsienti ravitakse. Spetsiifilise immuunravi kliinilise toime täielik ja täpne toimemehhanism ole veel selge ja dokumenteeritud. On näidatud, et ravi Grazaxiga tekitab 3-aastase ravikuuri ajal süsteemse konkureeriva antikehareaktsiooni heintaimede õietolmu vastu ja see indutseerib spetsiifiliste IgG antikehade hulga suurenemist. Spetsiifiliste IgG antikehade hulk oli organismis suurenenud ka 2 aastat pärast Grazaxiga ravi lõppemist. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Kliiniline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel Platseebokontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud mitmerahvuselises uuringus (GT-08) hinnati üks kord ööpäevas manustatud Grazaxi efektiivsust heintaimede õietolmust tingitud rinokonjunktiviidiga 634-l täiskasvanud patsiendil. 72% patsientidest oli lisaks heintaimede õietolmule nahatorketest positiivne ühele või enamale allergeenile. Efektiivsuse hindamise aluseks olid rinokonjunktiviidi igapäevased sümptomid ja raviskoor heintaimede ühe õietolmuhooaja jooksul. Ravi alustati vähemalt 16 nädalat enne esimest oodatavat heintaimede õietolmuhooaja algust ja jätkati kogu aasta.

Igapäevane ravi Grazaxiga täiskasvanud patsientidel 3 aasta jooksul tekitas haiguse modifitseerumise, mida näitas püsiv toime pärast ravi lõppu (toime ilmnes pärast 1 ja 2 aastat järelkontrolli). Toime ulatus varieerus viie hooaja jooksul, see oli maksimaalne 2. hooajal ja vähenes järgnevalt 3. hooajast 5. hooajani (1 täiendav ravihooaeg + 2 ravivaba hooaega). Ravi toime erinevused järgisid erinevusi kokkupuutes heintaimede õietolmuga. Praeguseks ei ole siiski võimalik kindlaks teha, kas vähenev kokkupuude heintaimede õietolmuga on ainus põhjus, miks hooaegadel 3 kuni 5 võis täheldada ravi toime järk-järgulist vähenemist.

Grazaxi efektiivsust ja ohutust ei ole hinnatud patsientidel, kelle märkimisväärsed allergilised sümptomid on heintaimede õitsemise hooajal põhjustatud muudest allergeenidest kui heintaimede õietolm. Tulemused pärast 3-aastast igapäevast ravi Grazaxiga (1…3. aasta) ja 2-aastast järeljälgimist (4…5. aasta) täiskasvanutel on toodud tabelites 2 ja 3.

Tabel 2. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad 1…5. aastal täiskasvanutel Analüüsi kaasatud osalejate arvA Grazax 282 172 160 142 137 Platseebo 286 144 127 115 104 Rinokonjunktiviidi sümptomite skoorB Grazax: keskmine 2,85 (2,6) 2,40 (1,94) 2,56 (2,04) 2,68 (2,27) 2,56 (2,18) (mediaan) Platseebo: keskmine 4,14 (3,8) 3,76 (3,45) 3,59 (3,23) 3,63 (3,27) 3,40 (3,15) (mediaan) Keskmiste erinevus Absoluutne 1,29 1,36 1,04 0,95 0,84 [CI ] [0,90; 1,68] [0,86; 1,86] [0,52;1,56] [0,40; 1,50] [0,28; 1,41] 95% Platseeboga võrreldes (%) 31% 36% 29% 26% 25% [CI ] [22%; 41%] [23%; 49%] [14%; 43%] [11%; 41%] [9%; 37%] 95% p-väärtus ANOVA < 0,0001 < 0,0001 0,0001 0,0007 0,0037 Mediaanide erinevus Absoluutne 1,2 1,51 1,19 1,00 0,97 Platseeboga võrreldes (%) 32% 44% 37% 31% 31% Rinokonjunktiviidi raviskoor C Grazax: keskmine 1,65 (1,0) 1,74 (0,46) 1,82 (0,82) 2,32 (1,23) 2,42 (1,62) (mediaan) Platseebo: keskmine 2,68 (2,2) 3,19 (1,71) 3,04 (2,07) 3,25 (2,58) 3,04 (2,06) (mediaan) Keskmiste erinevus Absoluutne 1,03 1,45 1,22 0,93 0,62 [CI ] [0,63; 1,44] [0,75; 2,16] [0,52;1,92] [0,14; 1,72] [-0,15; 1,38] 95% Platseeboga võrreldes (%) 39% 46% 40% 29% 20% [CI ] [24%; 54%] [24%; 68%] [17%; 63%] [4%; 53%] [-8%; 40%] 95% p-väärtus ANOVA < 0,0001 < 0,0001 0,0007 0,0215 0,1136 Mediaanide erinevus Absoluutne 1,2 1,25 1,25 1,35 0,44 Platseeboga võrreldes (%) 55% 73% 60% 52% 21% A Uuring oli algselt kavandatud 1-aastasena. Esimese aasta läbisid 546 patsienti 634-st. Uuringut pikendati veel kahe raviaasta ja kahe jälgimisaastaga. 351 isikut nõustusid jätkama pikendatud uuringuga (74 isikule ei pakutud osalemist uuringukeskuste sulgemise tõttu) ning nende näol oli tegemist algset 634 isikut esindava alagrupiga. Analüüsides toodud osalejate arv hõlmab kõiki osalejaid, kes heintaimede õietolmuhooajal päevikuandmeid esitasid. B Sümptomite skoor: iga uuringus osaleja rinokonjunktiviidi sümptomite igapäevane keskmine skoor heintaimede õietolmuhooaja jooksul. Rinokonjunktiviidi sümptomite hulka kuulusid vesine nina, kinnine nina, aevastamine, sügelev nina, torkiv tunne silmas/punased/sügelevad silmad ja vesised silmad. Rinokonjunktiviidi sümptomite skoori vahemik oli 0...18, ülemine väärtus näitab püsivat väga raskete sümptomite esinemist kõigis kategooriates. Uuringus oli 95% kõikidest dokumenteeritud skooridest 9 või vähem. C Raviskoor: iga uuringus osaleja igapäevane ravi keskmine skoor heintaimede õietolmuhooaja jooksul. Kasutatavateks ravimiteks olid loratadiin (6 punkti tableti kohta), olopatadiini silmatilgad (1,5 punkti tilga kohta) (ainult 2…5. aastal), budesoniidi ninasprei (1 punkt ühe pihustuse kohta) ja 5 mg prednisooni tabletid (1,6 punkti tableti kohta). Rinokonjunktiviidi raviskoori vahemik oli 0...36, ülemine väärtus näitab kõikide loetletud ainete suurte annuste pikaaegset vajadust. Uuringus oli 95% kõikidest dokumenteeritud skooridest 11 või vähem.

Tabel 3. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad 1…5. aastal täiskasvanutel

1. raviaasta

Osalejate arvA 282 286 Elukvaliteedi skoorB 1,03 1,40 0,37 26% < 0,0001 Üldine hindamineC 82% 55% 27% 49% < 0,0001 Head päevadD 45% 33% 12% 38% < 0,0001 Patsientide protsent, kellel oli 40% 24% 16% 66% < 0,0001 häid päevi rohkem kui 50%D [8%; 24%] [34%; 98%]

2. raviaasta

Osalejate arvA 172 144 Elukvaliteedi skoorB 0,85 1,26 0.41 33% < 0,0001 Head päevadD 49,6% 33,4% 16,2% 48% < 0,0001 Patsientide protsent, kellel oli 47,1% 28,5% 18,6% 65% 0,0008 häid päevi rohkem kui 50%D [7,5; 29,7] [26%; 104%] Sümptomite ja ravimitevabad 45,8% 31,7% 14,2% 45% < 0,0001 päevad F (42,6%) (24,1%) [6,0%; 20,5%] [19%; 65%]

3. raviaasta

Osalejate arvA 160 127 Elukvaliteedi skoorB 0,78 1,01 0,23 23% 0,0058 Head päevadD 43,0% 30,4% 12,6% 41% 0,0004 Patsientide protsent, kellel oli 43% 24% 19% 79% 0,0011# häid päevi rohkem kui 50%DE (riskisuhe¤ Sümptomite ja ravimitevabad 34,1% 24,1% 10,0% 41,7% 0,0035 päevad F (26,6%) (14,8%) [3,3%;16,7%] [14%; 69%] Järeljälgimine, 4. aasta Osalejate arvA 142 115 Elukvaliteedi skoorB 0,82 1,07 0.25 23% 0,0041 Head päevadD 50.0% 38,1% 11,9% 31% 0,0020 Patsientide protsent, kellel oli 53,1% 34,0% 19,1% 56% 0,0031# häid päevi rohkem kui 50%DE (riskisuhe¤ Sümptomite ja ravimitevabad 35,2% 27,6% 7,6% 27% 0,0384 päevad F (25,7%) (17,2%) [0,41%; 14,8%] [1%; 54%] Järelkontroll, 5. aasta Osalejate arvA 137 104 Elukvaliteedi skoorB 0,69 0,85 0,16 19% 0,0587 Head päevadD 49,7% 40,0% 9,74% 24% 0,0203 Patsientide protsent, kellel oli 49,5% 35,0% 14,5% 41% 0,0280# häid päevi rohkem kui 50%DE (riskisuhe¤

Sümptomite ja ravimitevabad 33,5% 28,0% 5,5% 20% 0,1737 päevad F (25,9%) (18,2%) [-2,4%; 13,4%] [-8%; 57%] * Suhteline erinevus = |absoluutne erinevus|/platseebo; ¤ suurepärase kontrolli omamise riskitiheduste suhe; # tõenäosussuhte p-väärtus. A Uuringu kestuseks planeeriti algul üks aasta; esimese aasta läbisid 546 patsienti 634-st. Uuringut pikendati veel kahe raviaasta ja kahe jälgimisaasta võrra. 351 isikut nõustusid jätkama pikendatud uuringuga (74 isikule ei pakutud osalemist uuringukeskuste sulgemise tõttu) ja nende näol oli tegemist algset 634 isikut esindava alagrupiga. Osalejate arv hõlmab kõiki osalejaid, kes heintaimede õietolmuhooajal päevikuandmeid esitasid. B Elukvaliteeti hinnati, kasutades rinokonjunktiviidi elukvaliteedi küsimustikku (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ). Küsimustik hõlmas 28 üksust valdkondades, milleks olid koduste tegevuste piiratus, uneprobleemid, nina sümptomid, silmade sümptomid, nina ja silmadega mitteseotud sümptomid, praktilised probleemid ja emotsionaalsus. Kõrgem skoor näitab halvemat elukvaliteeti. Rinokonjunktiviidi elukvaliteedi küsimustiku skoori vahemik oli 0...6, ülemine väärtus näitab kõigi tegurite pikaajalist ja tugevat mõju. Uuringus oli 95% kõikidest dokumenteeritud skooridest 4 või vähem. C Üldine hindamine: nende osalejate osakaal protsentides, kes märkasid rinokonjunktiviidi sümptomite leevenemist ravihooajal võrrelduna varasemate perioodidega. D Head päevad: nende päevade osakaal protsentides, mil osalejad ei kasutanud ühtegi hädaabiravimit ning nende sümptomite skoor ei olnud suurem kui 2. E Kolmanda raviaasta ja sellele järgnenud kahe jälgimise aasta analüüs põhineb riskide suhtel, mille alusel osalejatel vastaval heintaimede õietolmuhooajal oli häid päevi rohkem kui 50%. D Süptomite ja ravimitevabad päevad: nende päevade osakaal protsentides, mil osalejad ei kasutanud ühtegi hädaabiravimit ega esinenud ühtegi sümptomit. Statistiliselt olulist toimet näidati rinokonjunktiviidi kõigi hinnatud sümptomite korral (vesine nina, kinnine nina, aevastamine, sügelev nina, torkiv tunne silmas/punased/sügelevad silmad ja vesised silmad). Lühikese eelraviga uuringus täheldati sümptomite ja raviskooride väiksemat langust; kui Grazaxiga ravi alustati ligikaudu kaks kuud enne heintaimede õietolmuhooaega ja seda jätkati kogu õietolmuhooaja vältel, vähenes sümptomite skoor 16% (p = 0,071) ja raviskoor 28% (p = 0,047) (kõik osalejad, keda oli võimalik analüüsi kaasata). Lapsed Grazaxi lühiaegset efektiivsust rinokonjunktiviidi suhtes hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (GT-12), mis hõlmas 238 last (vanuses 5…16 aastat), kellel oli heintaimede õietolmust tingitud rinokonjunktiviit astmaga või astmata. Patsiendid said ravi enne heintaimede õietolmuhooaja algust ning kogu hooaja vältel (tabel 4).

Grazaxi pikaaegset efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmerahvuselises uuringus (GT-21), mis hõlmas 812 last (vanuses 5…12 aastat), kelle anamneesis esinenud allergiline rinokonjunktiviit oli kliiniliselt oluline ning puudus astma anamnees.

Igapäevase Grazax-raviga 3 aasta jooksul kaasnes püsiv ravijärgne toime rinokonjunktiviidi sümptomitele. Kogu 5-aastase uuringuperioodi, ravi lõpetamise järgse 2 jälgimisaasta jooksul ja uuringu lõpetamisel oli toime rinokonjunktiviidi sümptomitele ilmne. Kliinilise efektiivsuse andmed on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Grazaxi efektiivsus rinokonjunktiviidiga lastel

GT-12 Analüüsi kaasatud osalejate 117 121 arv Esmased tulemusnäitajad Rinokonjunktiviidi sümptomite 2,18 2,80 0,62 22% 0,0215 skoorA [0,10; 1,15] [4%; 38%] Rinokonjunktiviidi raviskoorB 0,78 1,19 0,41 34% 0,0156 Peamised teisesed tulemusnäitajad Rinokonjunktiviidi sümptomite 2,84 3,91 1,07 27% 0,0059 skoorA heintaimede [0,32; 1,81] [9%; 43%] õietolmuhooaja hooajal Rinokonjunktiviidi raviskoorB 0,87 2,40 1,53 64% 0,0013 heintaimede õietolmuhooaja hooajal Head päevadC 52% 42% 9% 22% 0,0225 GT-21 Kõikide osalejate arv, keda oli võimalik analüüsi kaasata Teisene tulemusnäitaja: iga-aastased rinokonjunktiviidi sümptomidD heintaimede õietolmuhooajal

1. raviaasta 19,4 25,5 24% < 0,001

2. raviaasta 20,3 28,8 29% < 0,001

3. raviaasta 21,9 31,1 30% < 0,001

Järeljälgimine, 4. aasta 23,5 30,3 22% < 0,001 Järeljälgmine, 5. aasta 19,6 25,5 23% 0,002 Teisene tulemusnäitaja: igapäevased rinokonjunktiviidi sümptomidE heintaimede õietolmuhooajal Järeljälgimine, 5. aasta 15,2 19,5 22% 0,005 Teisene tulemusnäitaja: igapäevane rinokonjunktiviidi raviskoorF heintaimede õietolmuhooajal Järeljälgimine, 5. aasta 4,9 6,7 27% < 0,001 * Suhteline erinevus = |absoluutne erinevus|/platseebo. A Sümptomite skoor: iga uuringus osaleja rinokonjunktiviidi igapäevane keskmine sümptomite skoor heintaimede õietolmuhooaja jooksul. Rinokonjunktiviidi sümptomid on vesine nina, kinnine nina, aevastamine, sügelev nina, torkiv tunne silmas/punased/sügelevad silmad ja vesised silmad. Parameetriline analüüs (ruutjuure abil teisendatud algandmed), tagasi teisendatud keskmiste suhteline erinevus. B Raviskoor: iga uuringus osaleja igapäevane ravi keskmine skoor heintaimede õietolmuhooaja jooksul. Kasutatud ravimiteks olid loratadiini tabletid, levokabastiini silmatilgad, budesoniidi ninasprei ja prednisolooni tabletid. Mitteparameetriline analüüs, mediaanide suhteline erinevus. C Head päevad: nende päevade protsent, mil osalejad ei kasutanud ühtegi hädaabiravimit ning nende sümptomite skoor ei olnud suurem kui 2. Parameetriline analüüs (teisendamata andmed), kohandatud keskmiste suhteline erinevus. D Iga-aastase VAS-skooriga mõõdetud sümptomid: visuaalse analoogskaala skoor ühe korra hinnatuna. Skoor kirjeldab „kuidas uuringus osaleja heinapalavik kulges eelmisel nädalal“ 100 mm skaalal, kus skaala ulatub sümptomite puudumisest raskete sümptomiteni. Parameetriline analüüs, kohandatud keskmiste suhteline erinevus. E Igapäevase VAS-skooriga mõõdetud sümptomid: keskmine väärtus igapäevase visuaalse analoogskaala skoorist 14-päevase perioodi jooksul. Skoor kirjeldab „kuidas uuringus osaleja heinapalavik kulgeb täna“

100 mm skaalal, kus skaala ulatub sümptomite puudumisest raskete sümptomiteni. Parameetriline analüüs (ruutjuure abil teisendatud algandmed), tagasiteisendatud ja kohandatud keskmiste suhteline erinevus. F Raviskoor: igapäevase rinokonjuktiivi raviskoori keskmine väärtus 14-päevase perioodi jooksul. Parameetriline analüüs (ruutjuure abil teisendatud algandmed), tagasiteisendatud ja kohandatud keskmiste suhteline erinevus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Grazaxis sisalduvate allergeenide põhilise osa moodustavad polüpeptiidid ja valgud, mis seedetrakti valendikus ja kudedes lagunevad eeldatavasti aminohapeteks ja väikesteks polüpeptiidideks. Eeldatavasti ei imendu Grazaxis sisalduvad allergeenid märkimisväärses koguses vereringesse. Seega ei ole farmakokineetilisi uuringuid loomadel ega kliinilisi uuringuid Grazaxi farmakokineetilise profiili ja metabolismi uurimiseks läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel läbi viidud konventsionaalsetes uuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet inimesele. Koertel läbi viidud toksikoloogilistes uuringutes seostati 52 nädala pikkust manustamist isastel loomadel vaskuliidi/perivaskuliidi tekkega, kuid emastel loomadel mitte. Inimesel ei ole vaskuliidi/ perivaskuliidi tekkerisk tõenäoline. Hiirtel läbi viidud fertiilsuse ja embrüo-loote arengu kombineeritud uuringul ei ilmnenud mõju paaritumisvõimele ega fertiilsusele, samuti puudusid lootekahjustused. Uuringus, mis vaatles pre-/postnataalset arengut, ei leitud hiirte arengus kõrvalekaldeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin (kalast) Mannitool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Eemaldatava alumiiniumfooliumist kattega alumiiniumblistrite ribad pappkarbis. Iga blister sisaldab 10 keelealust lüofilisaati.

Pakendi suurused: 10 (1 x 10) keelealust lüofilisaati, 30 (3 x 10) keelealust lüofilisaati, 90 (9 x 10) keelealust lüofilisaati ja 100 (10 x 10) keelealust lüofilisaati.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ALK-Abelló A/S Bøge Alle 6-8 2970 Hørsholm Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

1039221

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.12.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026