Glyxambi – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Glyxambi – empagliflosiini ja linagliptiini fikseeritud annuste kombinatsioon – on näidustatud 18- aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele: - vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks, kui metformiin ja/või sulfonüüluurea ja üks Glyxambi koostisosadest ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli; - kui patsient juba saab kombineeritud ravi empagliflosiini ja linagliptiiniga, kuid eraldi tablettidena. (Saadaolevaid andmeid uuritud kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1.)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Glyxambi ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Glyxambi Glyxambi sisaldab kahte toimeainet, empagliflosiini ja linagliptiini. Need mõlevad kuuluvad suukaudseteks suhkurtõvevastasteks ravimiteks nimetatavate ravimite rühma. Neid ravimeid võetakse suu kaudu 2. tüüpi suhkurtõve ravimiseks.

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi on haigusseisund, mille põhjuseks on nii teie geenid kui ka elustiil. Kui teil on 2. tüüpi suhkurtõbi, ei pruugi teie kõhunääre toota vere glükoosisisalduse reguleerimiseks vajalikul määral insuliini ja teie organism ei suuda oma insuliini tõhusalt kasutada. Selle tagajärjeks on vere suhkrusisalduse suurenemine ja see võib põhjustada meditsiinilisi probleeme, näiteks südamehaigust, neeruhaigust, pimedust ja verevarustuse vähenemist jäsemetes.

Kuidas Glyxambi toimib Empagliflosiin kuulub naatriumi-glükoosi kaastransporter-2 (SGLT2) inhibiitoriteks nimetatavate ravimite rühma. Selle toime blokeerib neerudes SGLT2 valgu. See kutsub esile veresuhkru (glükoosi) eemaldamise uriini kaudu. Linagliptiini toime on teistsugune – see võimaldab kõhunäärmel rohkem insuliini toota ja vere glükoosisisaldust vähendada. Selle toime saavutamiseks blokeerib ravim valku nimetusega DPP-4. Sellisel viisil vähendab Glyxambi vere suhkrusisaldust. Milleks Glyxambi’t kasutatakse

• Glyxambi lisatakse metformiinile ja/või sulfonüüluureale 2. tüüpi suhkurtõve ravimiseks

18-aastastel ja vanematel täiskasvanud patsientidel, kelle suhkurtõbi ei allu ravile metformiini ja/või sulfonüüluureaga kombinatsioonis empagliflosiiniga või metformiini ja/või sulfonüüluureaga kombinatsioonis linagliptiiniga.

• Glyxambi’t võib kasutada ka empagliflosiini ja linagliptiini eraldi tablettide võtmise asemel.

Üleannustamise vältimiseks ei tohi seda ravimit võttes jätkata empagliflosiini ja linagliptiini tablettide eraldi võtmist.

Ravi ajal tuleb jätkata dieedi järgimist ja säilitada füüsiline koormus nii, nagu teie arst, apteeker või meditsiiniõde on teile soovitanud.

2. Mida on vaja teada enne Glyxambi võtmist

Glyxambi’t ei tohi võtta

• kui olete empagliflosiini, linagliptiini, mis tahes muu SGLT2 inhibiitori (nt dapagliflosiin, kanagliflosiin), mis tahes muu DPP-4 inhibiitori (nt sitagliptiin, vildagliptiin) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist ja ravi jooksul pidage nõu oma arstiga järgmistes olukordades:

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi – seda tüüpi suhkurtõbi algab tavaliselt noores eas ning sellisel juhul ei tooda teie organism üldse insuliini. Kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi, ei tohi te Glyxambi’t võtta;
• kui teil esineb kehakaalu kiire vähenemine, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, ülemäärane janu, kiire ja sügav hingamine, segasusseisund, ebatavaline unisus või väsimus, magusa lõhnaga hingeõhk, magus maitse või metallimaitse suus või uriini või higi ebatavaline lõhn, siis võtke viivitamatult ühendust arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse ja lõpetage selle ravimi võtmine, kuni olete oma arstiga uuesti nõu pidanud. Need sümptomid võivad olla diabeetilise ketoatsidoosi nähud. See on suhkurtõve korral harva esineda võiv, kuid tõsine, mõnikord eluohtlik seisund, mida põhjustab ketokehade arvu suurenemine teie uriinis või veres (tuvastatav analüüsidega). Diabeetilise ketoatsidoosi tekkeriski võivad suurendada pikaajaline paastumine, liigne alkoholitarvitamine, vedelikupuudus organismis (dehüdratsioon) või insuliiniannuse äkiline vähendamine või organismi insuliinivajaduse suurenemine suure operatsiooni või tõsise haiguse tõttu;
• kui te võtate muid suhkurtõvevastaseid ravimeid, mida nimetatakse sulfonüüluurea preparaatideks (nt glimepiriid, glipisiid), ja/või kasutate insuliini. Kui kasutate samaaegselt Glyxambi’t, võib teie arst vajalikuks pidada nende ravimite annuse vähendamist, et vältida teie vere suhkrusisalduse liigset vähenemist (hüpoglükeemia);
• kui teil on praegu või on varem olnud kõhunäärmehaigus;
• kui teil on tõsised neeruprobleemid. Arst võib piirata teie ööpäevast annust või paluda teil võtta mõnda muud ravimit (vt ka lõik 3 „Kuidas Glyxambi’t võtta“);
• kui teil on tõsised maksaprobleemid. Arst võib paluda teil võtta mõnda muud ravimit;
• kui teil võib olla vedelikukaotuse risk, nt: o kui te olete haige, teil on kõhulahtisus või palavik või kui te ei ole võimeline sööma ega jooma; o kui te võtate uriinieritust suurendavaid ravimeid (diureetikume) või vererõhualandajaid; o kui te olete üle 75 aasta vana. Võimalikud kõrvaltoimed on loetletud lõigu 4 alalõigus „Vedelikukaotus“. Kehavedelike liigse kaotuse vältimiseks võib arst paluda teil lõpetada Glyxambi võtmine kuni tervenemiseni. Küsige nõu, kuidas vedelikukaotust vältida;
• kui teil on laboratoorsetes vereanalüüsides täheldatud vere punaliblede osakaalu (hematokriti) suurenemist (vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Kui teil esineb Glyxambi’ga ravi ajal ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest, pöörduge oma arsti poole.

• Kui teil tekivad ägeda kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) sümptomid, nagu püsiv tugev kõhuvalu. Võimalikud nähud on loetletud lõigus 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“. Arst peab võib-olla teie ravi muutma.
• Kui teil on tõsine neerupõletik või palavikuga kulgev kuseteedepõletik. Arst võib paluda teil lõpetada Glyxambi võtmine kuni paranemiseni.
• Kui teil tekivad nahale villid, võib see olla põiendpemfigoidiks nimetatava haiguse näht. Arst võib paluda teil lõpetada Glyxambi võtmine.

Kui teil tekivad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, pidage otsekohe nõu oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk lahkliha nekrotiseerivale fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid tõsine või isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.

Jalgade hooldus Kõik suhkurtõvega patsiendid peavad kontrollima regulaarselt oma jalgu ning järgima kõiki tervishoiutöötaja antud soovitusi jalgade hoolduse osas.

Neerutalitlus Arst kontrollib teie neerude tööd enne Glyxambi’ga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal.

Uriini glükoosisisaldus Ravimi toimemehhanismi tõttu näitavad uriinianalüüsid selle võtmise ajal, et uriin sisaldab suhkrut.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei ole soovitav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel, sest linagliptiin ei ole 10…17 aasta vanustel lastel ja noorukitel efektiivne. Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 10 aasta vanustel lastel ei ole teada.

Muud ravimid ja Glyxambi Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Kindlasti teatage oma arstile, kui te kasutate järgmiseid ravimeid:

• vere suhkrusisaldust vähendavad teised ravimid, näiteks insuliin või sulfonüüluurea preparaadid. Arst võib soovida vere suhkrusisalduse liigse vähenemise ennetamiseks teiste ravimite annust vähendada;
• organismist vedelikku eemaldavad ravimid (diureetikumid). Arst võib paluda teil Glyxambi võtmine lõpetada.
• ravimid, mis võivad mõjutada empagliflosiini või linagliptiini lagunemist teie organismis, nt rifampitsiin (antibiootikum, mida kasutatakse tuberkuloosi ravis) või krambihoogudevastased teatud ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin). Glyxambi toime võib nõrgeneda.
• liitium, sest Glyxambi võib vähendada liitiumi kogust veres.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Ei ole teada, kas Glyxambi on lootele kahjulik. Ettevaatusena on parem vältida selle ravimi kasutamist raseduse ajal.

Ei ole teada, kas Glyxambi toimeained erituvad rinnapiima. Ärge kasutage seda ravimit, kui toidate last rinnaga.

Ei ole teada, kas Glyxambi avaldab toimet inimeste viljakusele. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Glyxambi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Selle ravimi kasutamine koos sulfonüüluurea preparaatide või insuliiniga võib põhjustada vere suhkrusisalduse liigset vähenemist (hüpoglükeemiat), mis võib tekitada selliseid sümptomeid nagu värin, higistamine või muutused nägemises, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui teil tekib Glyxambi võtmise ajal ükskõik milline nimetatud sümptomitest, ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu ega masinaid.

3. Kuidas Glyxambi’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Tavaline algannus on üks õhukese polümeerikattega Glyxambi 10 mg / 5 mg tablett (10 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini) üks kord ööpäevas. Arst otsustab, kas peate annust suurendama ja võtma 1 õhukese polümeerikattega tableti Glyxambi’t annuses 25 mg / 5 mg (25 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini) üks kord ööpäevas. Kui te võtate juba 25 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini eraldi tablettidena ja lähete üle Glyxambi’le, võite alustada kohe Glyxambi annusega 25 mg / 5 mg.

Neerukahjustus Kui teil on neeruprobleeme, siis pidage nõu oma arstiga. Teie arst võib vähendada annust või otsustada kasutada muud ravimit.

Maksakahjustus Kui teil on raske maksakahjustus, siis pidage nõu oma arstiga. Sellisel juhul ei ole Glyxambi kasutamine soovitatav ja teie arst võib otsustada kasutada muud ravimit.

Ravimi võtmine

• Neelake tablett tervelt koos veega alla.
• Glyxambi’t võib võtta nii koos toiduga kui ka ilma.
• Tableti võib võtta mistahes kellaajal. Proovige tablett iga päev võtta samal kellaajal. See aitab ravimi võtmise vajadust meeles pidada.

Arst võib määrata Glyxambi koos mõne muu suhkurtõvevastase ravimiga. Tervisele parimate tulemuste saamiseks võtke kõiki ravimeid arsti juhiste kohaselt.

Sobiva dieedi järgimine ja füüsiline koormus aitavad organismil veresuhkrut paremini kasutada. Glyxambi võtmise ajal on oluline jätkata arsti soovitatud dieedi ja füüsilise koormusega.

Kui te võtate Glyxambi’t rohkem, kui ette nähtud Kui võtate seda ravimit rohkem kui ette nähtud, pidage kohe nõu oma arstiga või pöörduge haiglasse. Võtke ravimipakk kaasa.

Kui te unustate Glyxambi’t võtta Kui unustasite tableti võtta, sõltub edasine sellest, millal tuleb võtta järgmine annus.

• Kui järgmise annuseni on 12 tundi või rohkem, võtke Glyxambi annus kohe, kui meenub. Seejärel võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Kui järgmise annuseni on vähem kui 12 tundi, jätke vahelejäänud annus võtmata. Seejärel võtke järgmine annus tavapärasel ajal.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Glyxambi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata, välja arvatud juhul, kui te kahtlustate, et teil on diabeetiline ketoatsidoos (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui te lõpetate Glyxambi võtmise, võib teie vere suhkrusisaldus suureneda. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Juhul kui teil esineb ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest, võtke viivitamatult ühendust arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Diabeetiline ketoatsidoos, esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st) Diabeetilise ketoatsidoosi haigusnähud on järgmised (vt ka lõik 2, „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“):

• ketokehade arvu suurenemine uriinis või veres
• kehakaalu kiire vähenemine
• iiveldus või oksendamine
• kõhuvalu
• ülemäärane janu
• kiire ja sügav hingamine
• segasusseisund
• ebatavaline unisus või väsimus
• magusa lõhnaga hingeõhk, magus maitse või metallimaitse suus või uriini või higi imelik lõhn

See võib tekkida sõltumata vere suhkrusisaldusest. Arst võib ravi selle ravimiga kas ajutiselt või alatiseks lõpetada.

Võtke kohe ühendust arstiga, kui märkate ükskõik millist järgmistest kõrvaltoimetest.

Allergilised reaktsioonid, esinevad aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) See ravim võib põhjustada allergilisi reaktsioone, mis võivad olla tõsised, sh nõgestõbi (urtikaaria) ning näo, huulte, keele ja kõri turse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (angioödeem).

Kõhunäärme põletik (pankreatiit), esineb aeg-ajalt See ravim võib põhjustada pankreatiiti, mis avaldub tavaliselt püsiva tugeva kõhuvaluna, mis võib kiirata selga ja millega kaasneb sageli iiveldus või oksendamine. Arst peab teie ravi muutma.

Väike suhkrusisaldus veres (hüpoglükeemia), mida esineb sageli (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) Kui te kasutate Glyxambi’t koos mõne teise vere suhkrusisalduse vähendaja, näiteks sulfonüüluurea või insuliiniga, on teil vere suhkrusisalduse vähenemise (hüpoglükeemia) risk. Vere väikese suhkrusisalduse nähud võivad olla muu hulgas:

• värin, higistamine, suur ärevus või segadus, kiire pulss
• suur söögiisu, peavalu

Arst räägib teile, kuidas korrigeerida väikest suhkrusisaldust veres ja mida teha, kui teil tekib mõni ülalnimetatud näht. Kui teil on vere väiksele suhkrusisaldusele viitavad sümptomid, siis võtke glükoositablette, sööge ära suure suhkrusisaldusega suupiste või jooge puuviljamahla. Võimalusel mõõtke oma vere suhkrusisaldust ja puhake. Kuseteede nakkus, esineb sageli Kuseteede nakkuse nähud on:

• põletav tunne urineerimisel

• hägune uriin
• valu vaagnapiirkonnas või selja keskosas (kui haigestunud on neerud)

Urineerimisvajadust või urineerimissagedust võib suurendada ka see, kuidas ravim toimib, kuid tegemist võib olla ka kuseteede nakkuse nähtudega; kui sümptomid süvenevad, peate võtma ühendust oma arstiga.

Vedelikukaotus (dehüdratsioon), esineb aeg-ajalt Vedelikukaotuse nähud ei ole spetsiifilised, kuid need võivad olla:

• ebatavaline janu
• pearinglus või tasakaaluhäire püstitõusmisel
• minestamine või teadvusekaotus

Muud Glyxambi võtmisega seotud kõrvaltoimed

Esinevad sageli

• suguelundite pärmseennakkus, nt kandidiaas
• nina või neelu põletik (nasofarüngiit)

• köha
• tavapärasest suurem uriinikogus või urineerimissagedus
• sügelus
• nahalööve
• amülaasi (ensüüm) aktiivsuse suurenemine veres
• lipaasi (kõhunäärme ensüüm) aktiivsuse suurenemine veres
• janu
• kõhukinnisus

Esinevad aeg-ajalt

• pingetunne või valu põie tühjendamisel
• laboratoorsed vereanalüüsid võivad näidata muutusi vere rasvasisalduses, vere punaliblede arvu suurenemist (hematokriti väärtuse suurenemist) ning neerutalitlusega seotud muutusi (filtratsioonikiiruse vähenemist ja vere kreatiniinisisalduse suurenemist)

Esinevad harva

• haavandid suus
• lahkliha nekrotiseeriv fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede tõsine infektsioon)

Esineb väga harva

• neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit)

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• villide teke nahal (põiendpemfigoid)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Glyxambi’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on katki või kahjustatud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Glyxambi sisaldab

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Toimeained on empagliflosiin ja linagliptiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini.
• Teised koostisosad on: tableti sisu: mannitool (E421), eelželatiniseeritud tärklis (mais), maisitärklis, kopovidoon, krospovidoon, talk ja magneesiumstearaat. õhuke polümeerikate: hüpromelloos, mannitool (E421), talk, titaandioksiid (E171), makrogool 6000 ja kollane raudoksiid (E172).

Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Toimeained on empagliflosiin ja linagliptiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini.
• Teised koostisosad on: tableti sisu: mannitool (E421), eelželatiniseeritud tärklis (mais), maisitärklis, kopovidoon, krospovidoon, talk ja magneesiumstearaat. õhuke polümeerikate: hüpromelloos, mannitool (E421), talk, titaandioksiid (E171), makrogool 6000 ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Glyxambi välja näeb ja pakendi sisu

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on kahvatukollased, ümarate nurkadega kolmnurksed, lamedad ja kaldservadega. Tableti ühel küljel on pimetrükk „10/5“ ja teisel küljel Boehringer Ingelheimi logo. Tableti iga külg on 8 mm pikkune.

Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on kahvaturoosad, ümarate nurkadega kolmnurksed, lamedad ja kaldservadega. Tableti ühel küljel on pimetrükk „25/5“ ja teisel küljel Boehringer Ingelheimi logo. Tableti iga külg on 8 mm pikkune.

Glyxambi on saadaval üksikannuselistes perforeeritud PVC/PVDC/alumiiniumblistrites.

Pakendis on 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 või 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Tootja

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 – 61 59320 Ennigerloh Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Boehringer Ingelheim SComm Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuvos filialas

България Luxembourg/Luxemburg Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. Boehringer Ingelheim SComm КГ - клон България Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Тел: +359 2 958 79 98

Česká republika Magyarország Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +420 234 655 111 Magyarországi Fióktelepe

Danmark Malta Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tlf.: +45 39 15 88 88 Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Nederland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Norge Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Eesti filiaal Tlf: +47 66 76 13 00 Tel: +372 612 8000

Ελλάδα Österreich Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +43 1 80 105-7870

España Polska Boehringer Ingelheim España, S.A. Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +34 93 404 51 00 Tel: +48 22 699 0 699 France Portugal Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél: +33 3 26 50 45 33 Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska România Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +385 1 2444 600 Viena - Sucursala Bucureşti

Ireland Slovenija Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +353 1 295 9620 Podružnica Ljubljana

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Sími: +354 535 7000 organizačná zložka

Italia Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Tel: +39 02 5355 1 Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος Sverige Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Boehringer Ingelheim AB Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini.

Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatukollased, ümarate nurkadega, kolmnurksed, lamedad, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti ühel küljel on pimetrükk Boehringer Ingelheimi ettevõtte sümboliga, teisel küljel „10/5“ (tableti mõõtmed: iga külg 8 mm).

Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvaturoosad, ümarate nurkadega, kolmnurksed, lamedad, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti ühel küljel on pimetrükk Boehringer Ingelheimi ettevõtte sümboliga, teisel „25/5“ (tableti mõõtmed: iga külg 8 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Glyxambi – empagliflosiini ja linagliptiini fikseeritud annuste kombinatsioon – on näidustatud 18-aastastele ja vanematele 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele:

• vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks, kui metformiin ja/või sulfonüüluurea ja üks Glyxambi koostisosadest ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli;
• kui patsient juba saab kombineeritud ravi empagliflosiini ja linagliptiiniga, kuid eraldi tablettidena.

(Saadaolevad andmed uuritud kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1.)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav algannus on üks Glyxambi õhukese polümeerikattega tablett annuses 10 mg / 5 mg (10 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini) üks kord ööpäevas.

Patsientidel, kes taluvad algannust hästi ja vajavad tõhusamat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada ning määrata ühe Glyxambi õhukese polümeerikattega tableti 25 mg / 5 mg (25 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini) üks kord ööpäevas.

Kui Glyxambi’t kasutatakse kombineeritult metformiiniga, tuleb metformiini võtmist jätkata samas annuses.

Kui Glyxambi't kasutatakse kombineeritult sulfonüüluurea või insuliiniga, võib hüpoglükeemia tekkeriski vähendamiseks kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Patsiendid, kes lähevad empagliflosiinilt (ööpäevane annus 10 mg või 25 mg) ja linagliptiinilt (ööpäevane annus 5 mg) üle Glyxambi’le, peavad fikseeritud annuse kombinatsioonis saama sama ööpäevase annuse empagliflosiini ja linagliptiini, nagu eraldi tablettidena.

Vahelejäänud annused

Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuseni on 12 tundi või rohkem, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal. Kui annus on vahele jäänud ja järgmise annuseni on vähem kui 12 tundi, tuleb annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavapärasel ajal. Unustatud annuse kompenseerimiseks ei tohi võtta kahekordset annust.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Empagliflosiini glükeemiline efektiivsus oleneb neerfunktsioonist. Patsientidel, kellel on eGFR alla 60 ml / min / 1,73 m2 (vt tabel 1), tuleb kardiovaskulaarsete riskide vähendamiseks kasutada täiendavalt standardravile empagliflosiini 10 mg annust üks kord ööpäevas. Kuna empagliflosiini glükoosisisaldust vähendav toime on mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub, tuleb glükeemilise kontrolli täiendava vajaduse korral kaaluda muude hüperglükeemiavastaste ravimite kasutamist. Soovitused annuse kohandamiseks lähtuvalt hinnangulisest glomerulaarfiltratsiooni kiirusest (eGRF, estimated glomerular filtration rate) või kreatiniini kliirensist (CrCl, creatinine clearance) on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitused annuse kohandamiseksa

eGFR [ml / min / Empagliflosiin Linagliptiin 1,73 m2] või CrCl [ml/min] ≥ 60 Alustada tuleb 10 mg-ga. 5 mg

45…< 60 Alustada tuleb 10 mg-ga.b

30…< 45 Alustada tuleb 10 mg-ga.b < 30 Empagliflosiin ei ole soovitatav. a Vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2. b 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid

Glyxambi’t ei tohi kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsiravi saavatel patsientidel, sest andmed empagliflosiini kasutamise kohta nendel patsientidel on ebapiisavad (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2)

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske maksakahjustusega patsientidel suureneb empagliflosiini ekspositsioon ja ravikogemused sellistel patsientidel on piiratud (vt lõik 5.2). Seetõttu ei ole selles populatsioonis Glyxambi kasutamine soovitatav.

Eakad Vanuse põhjal annuse kohandamine ei ole vajalik. Sellegipoolest tuleb 75-aastastel ja vanematel patsientidel arvestada neerufunktsiooniga ja ringleva vere mahu vähenemisega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Glyxambi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Kliinilises uuringus ei tõestatud linagliptiini efektiivsust lastel vanuses 10…17 aastat (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei ole soovitatav kasutada Glyxambi’t laste ja noorukite raviks. Glyxambi kasutamist alla 10 aasta vanustel lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Glyxambi tabletid on suukaudsed ja neid võib võtta söögiaegadest sõltumatult mis tahes kellaajal ööpäeva jooksul regulaarsete ajavahemike järel. Tablett tuleb tervelt koos veega alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, mis tahes muude naatriumi-glükoosi kotransporter-2 (SGLT2, Sodium- Glucose-Co-Transporter-2) inhibiitorite, mis tahes muude dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4, Dipeptidyl Peptidase 4) inhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diabeetiline ketoatsidoos

SGLT2 inhibiitoritega, sh empagliflosiiniga, ravitud patsientidel on teatatud harvadest diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) juhtudest (sh eluohtlikud ja letaalse lõppega juhud). Paljudel juhtudel avaldus seisund atüüpiliselt – vere glükoosisisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas diabeetilise ketoatsidoosi esinemissagedus võib empagliflosiini suuremate annuste kasutamisel suureneda.

DKA riskiga tuleb arvestada järgmiste mittespetsiifiliste sümptomite tekkimisel: iiveldus, oksendamine, anoreksia, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasusseisund, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente sõltumata vere glükoosisaldusest viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse DKA-d või see diagnoositakse, tuleb empagliflosiiniga ravi viivitamatult peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suurte kirurgiliste protseduuride või ägedate tõsiste haiguste tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi empagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne empagliflosiiniga ravi alustamist tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad olla ketoatsidoosi eelsoodumuseks.

Empagliflosiini kasutamisel on täheldatud kauakestvat diabeetilist ketoatsidoosi ja pikaajalist glükosuuriat. Pärast empagliflosiini kasutamise lõpetamist võib diabeetiline ketoatsidoos kesta kauem, kui on ootuspärane plasma poolväärtusaja järgi (vt lõik 5.2). Kauakestva diabeetilise ketoatsidoosiga võivad olla seotud empagliflosiinist sõltumatud tegurid, nagu insuliinipuudus.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt C-peptiidi väikese sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) või patsiendid, kellel on anamneesis pankreatiit); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või rasket dehüdratsiooni; vähendatud insuliiniannusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitorite kasutamisel olla ettevaatlik. SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva SGLT2 inhibiitoriga ravi ajal DKA, ei ole soovitatav, v.a juhul, kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Glyxambi’t ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidega tehtud kliiniliste uuringute programmi andmed näitasid, et võrreldes platseeboga suurenes DKA esinemine esinemissagedusega „sage“ patsientidel, kellele manustati lisaks insuliinile 10 mg ja 25 mg empagliflosiini.

Neerukahjustus

Patsientidel, kelle eGFR on alla 60 ml / min / 1,73 m2 või kelle CrCl on < 60 ml/min, on empagliflosiini/linagliptiini ööpäevane annus piiratud 10 mg / 5 mg-ga (vt lõik 4.2). Ravi empagliflosiini/linagliptiiniga ei ole soovitatav, kui eGFR on alla 30 ml / min / 1,73 m2 või kui CrCl on alla 30 ml/min. Empagliflosiini/linagliptiini ei tohi kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsiravi saavatel patsientidel. Andmed kasutamise kohta nendel patsientidel on ebapiisavad (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni on soovitatav hinnata järgmiselt:

• enne ravi alustamist empagliflosiini/linagliptiiniga ja perioodiliselt ravi ajal, see tähendab vähemalt üks kord aastas (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2);
• enne ravi alustamist mis tahes muu samaaegselt manustatava ravimpreparaadiga, mis võib neerufunktsiooni negatiivselt mõjutada.

Maksakahjustus

Kliinilistes uuringutes on empagliflosiiniga seoses teatatud maksakahjustuse juhtudest. Põhjuslik seos empagliflosiini ja maksakahjustuse vahel ei ole tõestatud.

Hematokriti väärtuse suurenemine

Empagliflosiiniga ravi korral täheldati hematokriti väärtuse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel hematokrit suureneb märkimisväärselt, tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse suhtes.

Krooniline neeruhaigus

Suhkurtõve ravimisel kroonilise neeruhaigusega (eGFR ≥ 30 ml / min / 1,73 m2; nii albuminuuriaga kui ka ilma selleta) patsientidel on kogemus empagliflosiiniga olemas. Albuminuuriaga patsiendid võivad saada empagliflosiiniga ravist suuremat kasu.

Ringleva vere mahu vähenemise risk

SGLT2 inhibiitorite toimemehhanismist tulenevalt võib osmootse diureesiga kaasnev terapeutiline glükosuuria vererõhku mõnevõrra alandada (vt lõik 5.1). Seega tuleb ravimit kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel võib empagliflosiinist tingitud vererõhu langus olla ohtlik, näiteks teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega, antihüpertensiivset ravi (nt tiasiid- ja lingudiureetikumid, vt ka lõik 4.5) saavatel, hüpotensiooni anamneesiga või 75-aastastel ja vanematel patsientidel.

Vedelikukaotust põhjustada võivate seisundite korral (nt seedetrakti haigus) soovitatakse empagliflosiini kasutavatel patsientidel hoolikalt jälgida keha vedelikusisaldust (arstliku läbivaatuse, vererõhu mõõtmise või laborianalüüside, sealhulgas hematokriti põhjal) ja elektrolüütide sisaldust. Kuni vedelikukao korrigeerimiseni tuleb kaaluda Glyxambi’ga ravi ajutist katkestamist.

Eakad

Patsientidel vanuses 75 aastat ja vanemad, keda raviti empagliflosiiniga, eriti annustes 25 mg ööpäevas, teatati ringleva vere mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete tekkeriski suurenemisest (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb pöörata vedelikutarbimisele erilist tähelepanu juhul, kui neile manustatakse samaaegselt ravimpreparaate, mis võivad põhjustada ringleva vere mahu vähenemist (nt diureetikumid, AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorid). Kuseteede infektsioonid

Glyxambiga tehtud kliinilistes uuringutes oli kuseteede infektsioonide esinemissagedus Glyxambi’ga ravi saanud patsientidel ja empagliflosiini või linagliptiiniga ravitud patsientidel üldiselt sarnane. Sagedused olid võrreldavad empagliflosiiniga tehtud kliinilistes uuringutes täheldatud kuseteede infektsioonide esinemissagedusega (vt lõik 4.8). Platseebokontrolliga topeltpimedate, 18...24 nädalat kestnud uuringute koondandmetes oli kõrvaltoimena kirjeldatud kuseteede infektsioonide üldine esinemissagedus empagliflosiini 25 mg annust kasutavatel patsientidel sarnane platseeborühmas täheldatuga ja empagliflosiini 10 mg annusega ravitud patsientidel suurem (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on empagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud kuseteede tüsistunud infektsioonidest, sh püelonefriidist ja urosepsisest. Kliinilistes uuringutes Glyxambi’ga ravi saanud patsientidel püelonefriidist ja urosepsisest ei teatatud.

Kuseteede tüsistunud infektsiooniga patsientidel tuleb siiski kaaluda Glyxambi’ga ravi ajutist katkestamist.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid, sh empagliflosiini kasutanud nais- ja meespatsientidel on teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja ravi antibiootikumidega.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Glyxambi’ga ravi lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh ravi antibiootikumidega ja kirurgiline puhastamine).

Alajäsemete amputatsioonid

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ühe teise SGLT2 inhibiitoriga on täheldatud alajäsemete (peamiselt varvaste) amputatsioonide sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimrühmale omase toimega. Nagu kõiki suhkurtõvega patsiente, on oluline patsiente nõustada ennetava jalahoolduse osas.

Uriiniproovide analüüsimine

Empagliflosiini toimemehhanismi tõttu sisaldab Glyxambi't kasutavate patsientide uriin glükoosi.

Mõju 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) analüüsi tulemustele

Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei soovitata kasutada 1,5-AG analüüsi, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvatel patsientidel ei ole 1,5-AG mõõtmistulemused glükeemilise kontrolli hindamisel usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks soovitatakse kasutada mõnda muud meetodit.

Äge pankreatiit

Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägeda pankreatiidi juhte. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 2,2 aastat, teatati ägeda pankreatiidi kinnitatud juhtudest 0,3%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1%-l platseebot saanud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb Glyxambi’ga ravi lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos kinnitatakse, ei tohi ravi Glyxambi’ga uuesti alustada. Patsiente, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Põiendpemfigoid

Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud põiendpemfigoidi juhte. Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidi juhtudest 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. Põiendpemfigoidi kahtluse korral tuleb Glyxambi’ga ravi lõpetada.

Kasutamine ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat

Empagliflosiini ja linagliptiini monoteraapia kasutamisel või kombineerimisel teiste suhkurtõvevastaste ravimitega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (nt metformiin, tiasolidiindioonravimid), sarnanes hüpoglükeemia esinemissagedus platseeboga. Kasutamisel kombinatsioonis suhkurtõvevastaste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt

sulfonüüluurea preparaadid ja/või insuliin), suurenes hüpoglükeemia esinemissagedus mõlema ravimi puhul (vt lõik 4.8).

Glyxambi kasutamisel koos insuliini ja/või sulfonüüluureaga hüpoglükeemilise riski andmed puuduvad. Siiski tuleb olla ettevaatlik, kui Glyxambi’t kasutatakse kombinatsioonis suhkurtõve ravimitega. Võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Glyxambi kasutamise kohta koos teiste ravimpreparaatidega ei ole ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on selliseid uuringuid läbi viidud toimeainetega individuaalselt. Farmakokineetika uuringute tulemuste põhjal ei ole soovitatav kohandada Glyxambi annust koosmanustamisel sageli määratavate ravimpreparaatidega, v.a allpool loetletud ravimid.

Farmakodünaamilised koostoimed

Insuliin ja sulfonüüluurea preparaadid

Insuliin ja sulfonüüluurea preparaadid võivad suurendada hüpoglükeemia tekkeriski. Kui Glyxambi’t kasutatakse koos insuliini või sulfonüüluurea preparaatidega, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks olla vaja insuliini või sulfonüüluurea preparaatide annust vähendada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Diureetikumid

Empagliflosiin võib suurendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ja võib suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed empagliflosiinile

Empagliflosiin eritub suures osas muutumatul kujul. Väike osa metaboliseeritakse uridiin 5'-difosfoglükuronüüli transferaaside (UGT) vahendusel, seetõttu ei ole oodata, et UGT inhibiitorid avaldaksid empagliflosiinile kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.2). UGT indutseerimise toimet (nt rifampitsiini või fenütoiini indutseerivat toimet) empagliflosiinile ei ole uuritud. Empagliflosiini efektiivsuse vähenemise riski tõttu ei ole soovitatav koosmanustamine UGT ensüümide teadaolevate indutseerijatega. Nende UGT ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel on Glyxambi ravitoime hindamiseks asjakohane jälgida glükeemilist kontrolli. Empagliflosiini manustamine koos probenetsiidiga, mis on UGT ensüümide ja orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) inhibiitor, suurendas plasmas empagliflosiini maksimaalset kontsentratsiooni (C ) 26% ja kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC, area under the concentration-time max curve) 53%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Koostoimeuuring gemfibrosiiliga, mis on transporterite OAT3 ja OATP1B1/1B3 (orgaaniliste anioonide transporterpolüpeptiid 1B1/1B3) inhibiitor in vitro, näitas koosmanustamise järgset empagliflosiini C -i suurenemist 15% ja AUC suurenemist 59% võrra. Neid muutusi ei peetud max kliiniliselt olulisteks. Transporterite OATP1B1/1B3 inhibeerimine manustamisel koos rifampitsiiniga suurendas empagliflosiini C -i väärtust 75% ja AUC väärtust 35%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt max olulisteks. Koostoimeuuringud annavad alust arvata, et metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemiidi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta empagliflosiini farmakokineetikat.

Empagliflosiini toime teistele ravimpreparaatidele

Empagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vere liitiumisisaldus võib väheneda. Pärast empagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedamini jälgida. Liitiumi kontsentratsiooni jälgimiseks seerumis tuleb patsient suunata liitiumi määranud arsti poole.

Tervetel vabatahtlikel tehtud koostoimeuuringud annavad alust arvata, et empagliflosiin ei oma kliiniliselt olulist toimet metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, simvastatiini, varfariini, ramipriili, digoksiini, diureetikumide ega suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale.

Teiste ravimpreparaatide toimed linagliptiinile

Rifampitsiini koosmanustamine vähendas linagliptiini ekspositsiooni 40%, mis viitab võimalusele, et linagliptiini efektiivsus võib väheneda, kui seda manustatakse kombinatsioonis tugeva P-glükoproteiini (P-gp) või tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi CYP3A4 indutseerijaga, eriti kui neid manustatakse pikaajaliselt (vt lõik 5.2). Manustamist koos teiste P-gp ja CYP3A4 tugevate indutseerijatega, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, ei ole uuritud.

Linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva inhibiitori ritonaviiri korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja C ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis moodustavad tavaliselt vähem kui 1% linagliptiini raviannusest, suurenesid pärast ritanoviiriga koosmanustamist 4…5 korda. Linagliptiini tasakaalukontsentratsiooni modelleerimised plasmas koos ritonaviiriga ja ilma näitasid, et ekspositsiooni suurenemine ei ole seotud kumulatsiooni suurenemisega. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoimeuuringud annavad alust arvata, et metformiini ja glibenklamiidi koosmanustamine ei mõjuta linagliptiini farmakokineetikat.

Linagliptiini toimed teistele ravimpreparaatidele

Linagliptiin on CYP isoensüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid see ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. See ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini vahendatud digoksiini transpordi nõrk inhibiitor. Linagliptiin ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet metformiini, glibenklamiidi, simvastatiini, pioglitasooni, varfariini, digoksiini, empagliflosiini ega suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale, tõestades in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp ja orgaaniliste katioonide transporteri (OCT, organic cationic transporter) substraatidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Empagliflosiini ja linagliptiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et empagliflosiin ja linagliptiin läbivad raseduse hilisemas faasis platsentabarjääri, kuid need ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet varasele embrüonaalsele arengule ei empagliflosiini ega linagliptiini kasutamisel (vt lõik 5.3). Empagliflosiiniga läbi viidud loomkatsed on näidanud kõrvaltoimete esinemist sünnijärgses arengus (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Glyxambi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Andmed empagliflosiini ja linagliptiini eritumisek kohta rinnapiima puuduvad. Olemasolevad mittekliinilised andmed loomade kohta on näidanud, et empagliflosiin ja linagliptiin erituvad piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Glyxambi’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Glyxambi või toimeainete individuaalse toime kohta inimese fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud. Empagliflosiini ja linagliptiini monoteraapia mittekliinilised uuringud ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Glyxambi mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel soovitatakse autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal rakendada ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks, eriti kui Glyxambi’t kasutatakse koos muude suhkurtõvevastaste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt insuliin ja analoogid, sulfonüüluurea preparaadid).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli kuseteede infektsioon (7,5%-l osalejatest Glyxambi 10 mg empagliflosiini / 5 mg linagliptiini rühmas ja 8,5%-l osalejatest Glyxambi 25 mg empagliflosiini / 5 mg linagliptiini rühmas) (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid ketoatsidoos (< 0,1%), pankreatiit (0,2%), ülitundlikkus (0,6%) ja hüpoglükeemia (2,4%) (vt lõik 4.4).

Üldiselt kattus Glyxambi ohutusprofiil toimeainete (empagliflosiin ja linagliptiin) individuaalsete ohutusprofiilidega. Glyxambi kasutamisel lisanduvaid kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis (tabel 2) toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside kaupa ja need tuginevad empagliflosiini ja linagliptiini ohutusprofiilidele. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2. Platseebokontrolliga uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete (MedDRA) loetelu tabelina

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioon1, * (sh püelonefriit Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus2 Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia (kasutamisel koos

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Ringleva vere mahu vähenemine1, *, b Respiratoorsed, rindkere ja Sage Köha2 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Sage Kihelus1 kahjustused Sage Lööve3, 4

Neerude ja kuseteede häired Sage Sagenenud urineerimine1, * Uuringud Sage Amülaasi aktiivsuse suurenemine2 1 Andmed pärinevad kogemustest empagliflosiiniga. 2 Andmed pärinevad kogemustest linagliptiiniga. 3 Andmed pärinevad turuletulekujärgsetest kogemustest linagliptiiniga. 4 Andmed pärinevad turuletulekujärgsetest kogemustest empagliflosiiniga. 5 Hematokriti väärtuse keskmine muutus ravieelsega võrreldes oli Glyxambi 10 mg / 5 mg ja 25 mg / 5 mg puhul vastavalt 3,3% ja 4,2% ja platseeboga võrreldes 0,2%. Empagliflosiiniga läbi viidud kliinilises uuringus liikusid hematokriti väärtused ravieelse taseme suunas pärast ravijärgset 30-päevast jälgimisperioodi. 6 Glyxambi 10 mg / 5 mg ja 25 mg / 5 mg võrdlemisel platseeboga olid väärtuste keskmised protsentuaalsed suurenemised ravieelsete väärtustega võrreldes üldkolesterooli puhul vastavalt 3,2% ja 4,6% võrreldes 0,5%-ga; HDL-kolesterooli (high-density lipoprotein, suure tihedusega lipoproteiinid) puhul 8,5% ja 6,2% võrreldes 0,4%-ga; LDL-kolesterooli (low-density lipoprotein, väikese tihedusega lipoproteiinid) puhul 5,8% ja 11,0% võrreldes 3,3%-ga; triglütseriidide puhul –0,5% ja 3,3% võrreldes 6,4%-ga. a Uuringus CARMELINA (vt lõik 5.1) teatati põiendpemfigoidi juhtudest 0,2%-l linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil. b Koondandmed südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud empagliflosiini uuringutest (milles osalenud patsientidest pooltel oli 2. tüüpi suhkurtõbi) näitasid ringleva vere mahu vähenemise esinemissageduse suurenemist (väga sage: empagliflosiini puhul 11,4%-l patsientidest võrreldes 9,7%-ga platseebo puhul). # Vt lõik 4.4. * Lisateave vt järgmine alalõik. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Glyxambi kliinilistes uuringutes, kus hinnati 2. tüüpi suhkurtõvega patsiente, kes said foonravi metformiiniga ja kellel oli glükeemiline kontroll ebapiisav, oli hüpoglükeemia juhtude esinemissagedus 2,4%. Hüpoglükeemia kinnitatud juhtude esinemissagedus oli väike (< 1,5%). Esinemissagedused patsientidel, keda raviti erinevates annustes Glyxambi’ga, ja patsientidel, kes said ravi empagliflosiiniga või linagliptiiniga, märkimisväärselt ei erinenud.

Toimeainega või platseebokontrolliga uuringutes osalenud patsiendest esines ühel Glyxambi’t saanud patsiendil kinnitatud (uurija määratletud) tõsine hüpoglükeemia juht (määratletud kõrvalabi nõudva juhuna) (üldine esinemissagedus 0,1%).

Tuginedes kogemustele empagliflosiini ja linagliptiiniga, võib samaaegse ravi puhul insuliini ja/või sulfonüüluureaga oodata hüpoglükeemia tekkeriski suurenemist (vt lõik 4.4 ja allolev teave).

Hüpoglükeemia empagliflosiini kasutamisel Hüpoglükeemia esinemissagedus olenes vastavates uuringutes kasutatud foonravist ja sarnanes esinemissagedusele, mida täheldati empagliflosiini ja platseebo monoteraapia kasutamisel, täiendava ravimina lisaks metformiinile ja täiendava ravimina lisaks pioglitasoonile koos metformiiniga või ilma. Hüpoglükeemia esinemissagedus suurenes empagliflosiiniga ravi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega, kui empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile (empagliflosiini 10 mg annusega 16,1%, empagliflosiini 25 mg annusega 11,5%, platseeboga 8,4%), täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita ja koos sulfonüüluureaga või ilma sulfonüüluureata (empagliflosiini 10 mg annusega 19,5%, empagliflosiini 25 mg annusega 28,4%, platseeboga 20,6% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annusega 36,1%, platseeboga 35,3% kogu 78-nädalase uuringuperioodi jooksul) ja täiendava ravimina lisaks insuliini mitmesüsteravile koos metformiiniga või ilma metformiinita (empagliflosiini 10 mg annusega 39,8%, empagliflosiini 25 mg annusega 41,3%, platseeboga 37,2% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg annusega 51,1%, empagliflosiini 25 mg annusega 57,7%, platseeboga 58% kogu 52-nädalase uuringuperioodi jooksul).

Tõsine hüpoglükeemia empagliflosiini kasutamisel ( juhud, mille puhul on vajalik kõrvalabi) Tõsiste hüpoglükeemiajuhtude esinemissagedus oli patsientidel väike (< 1%) ja sarnanes esinemissagedusele, mida täheldati empagliflosiini ja platseebo monoteraapia kasutamisel, täiendava ravimina lisaks metformiinile koos sulfonüüluureaga või ilma sulfonüüluureata ja täiendava ravimina lisaks pioglitasoonile koos metformiiniga või ilma metformiinita.

Tõsiste hüpoglükeemiajuhtude esinemissagedus suurenes empagliflosiiniga ravitud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega, kui empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita ja koos sulfonüüluureaga või ilma sulfonüüluureata (empagliflosiini 10 mg annusega 0%, empagliflosiini 25 mg annusega 1,3%, platseeboga 0% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg annusega 0%, empagliflosiini 25 mg annusega 1,3%, platseeboga 0% kogu 78-nädalase uuringuperioodi jooksul) ja täiendava ravimina lisaks insuliini mitmesüsteravile koos metformiiniga või ilma metformiinita (empagliflosiini 10 mg annusega 1,6%, empagliflosiini 25 mg annusega 0,5%, platseeboga 1,6% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada, ja kogu 52-nädalase uuringuperioodi jooksul). Hüpoglükeemia linagliptiini kasutamisel Linagliptiini kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli hüpoglükeemia, mida täheldati kolme ravimi (linagliptiin, metformiin ja sulfonüüluurea) kombinatsiooni kasutamisel (22,9% vs. 14,8% platseeborühmas).

Platseebokontrolliga uuringutes esinenud hüpoglükeemia juhud (10,9%; N = 471) olid kerged (80%; N = 384), mõõdukad (16,6%; N = 78) või rasked (1,9%; N = 9).

Kuseteede infektsioon

Glyxambi kliinilistes uuringutes ei esinenud märkimisväärseid erinevusi kuseteede infektsioonide esinemissageduses Glyxambi’ga ravi saanud patsientide (Glyxambi 25 mg / 5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg / 5 mg: 7,5%) ja empagliflosiini ja linagliptiiniga ravitud patsientide vahel. Esinemissagedused on võrreldavad empagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatutega (vt ka lõik 4.4).

Empagliflosiini uuringutes oli kuseteede infektsioonide üldine esinemissagedus empagliflosiini 25 mg annusega ravitud patsientidel platseeborühmaga võrreldes sarnane (7,0% ja 7,2%) ja empagliflosiini 10 mg annusega ravitud patsientidel suurem (8,8%). Sarnaselt platseeborühmaga teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini neil empagliflosiini saanud patsientidel, kellel olid anamneesis kuseteede kroonilised või korduvad infektsioonid. Kuseteede infektsiooni raskusaste (kerge, mõõdukas, raske)

oli empagliflosiini ja platseebot saanud patsientidel sarnane. Kuseteede infektsioonidest teatati platseeboga võrreldes sagedamini empagliflosiiniga ravitud naispatsientidel. Meespatsientidel erinevus puudus.

Tupekandidiaas, vulvovaginiit, balaniit ja teised genitaalinfektsioonid

Glyxambi kliinilistes uuringutes teatati Glyxambi’ga ravi saanud patsientidel genitaalinfektsioonidest (Glyxambi 25 mg / 5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg / 5 mg: 2,5%) sagedamini kui linagliptiiniga ravitud patsientidel, aga harvemini kui empagliflosiiniga ravitud patsientidel. Üldiselt olid esinemissagedused Glyxambi kasutamisel võrreldavad empagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatutega.

Tupekandidiaasist, vulvovaginiidist, balaniidist ja teistest genitaalinfektsioonidest teatati empagliflosiini uuringutes sagedamini empagliflosiini 10 mg annuse (4,0%) ja empagliflosiini 25 mg annuse (3,9%) kasutamisel kui platseebo kasutamisel (1,0%). Neist infektsioonidest teatati platseeboga võrreldes sagedamini empagliflosiiniga ravitud naispatsientidel. Meespatsientidel ei olnud esinemissageduse erinevus nii selgelt väljendunud. Genitaalinfektsioonid olid kerged või mõõdukad, raskeid juhte ei esinenud.

Samaaegselt suguelundite infektsioonidega on teatatud fimoosi/omandatud fimoosi juhtudest ja mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine.

Sagenenud urineerimine

Glyxambi kliinilistes uuringutes teatati sagenenud urineerimisest Glyxambi’ga ravi saanud patsientidel (Glyxambi 25 mg / 5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg / 5 mg: 1,4%) sagedamini kui linagliptiiniga ravitud patsienditel; empagliflosiinirühmas oli esinemissagedus sarnane. Üldiselt olid esinemissagedused Glyxambi kasutamisel võrreldavad empagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatutega.

Sagenenud urineerimisest (hõlmas eelnevalt määratletud terminid pollakisuuria e. sage urineerimine, polüuuria e. liigne urineerimine ja nüktuuria e. öine urineerimine) teatati empagliflosiini kliinilistes uuringutes empagliflosiiniga ravi saanud patsientidel sagedamini (empagliflosiini 10 mg annusega 3,5%, empagliflosiini 25 mg annusega 3,3%) kui platseebot saanud patsientidel (1,4%). Sagenenud urineerimine oli enamasti kerge või mõõduka raskusega. Nüktuuriast teatamise esinemissagedus oli platseeborühmas ja empagliflosiinirühmas sarnane (< 1%).

Ringleva vere mahu vähenemine Glyxambi kliinilistes uuringutes ei täheldatud märkimisväärset erinevust ringleva vere mahu kahanemises Glyxambi’ga ravi (Glyxambi 25 mg / 5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg / 5 mg: 0,8%) saanud patsientide võrdlemisel empagliflosiini ja linagliptiiniga ravitud patsientidega. Esinemissagedused on võrreldavad empagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatutega.

Ringleva vere mahu vähenemise (hõlmas eelnevalt määratletud termineid nagu (ambulatoorselt mõõdetud) vererõhu langus, süstoolse vererõhu langus, dehüdratsioon, hüpotensioon, hüpovoleemia, ortostaatiline hüpotensioon ja sünkoop) üldine esinemissagedus empagliflosiini kliinilistes uuringutes oli empagliflosiiniga ravitud patsientidel (empagliflosiini 10 mg annusega 0,6%, empagliflosiini 25 mg annusega 0,4%) ja platseebot saanud patsientidel (0,3%) sarnane. Ringleva vere mahu vähenemise esinemissagedus oli platseeborühmaga (2,1%) võrreldes suurem empagliflosiini 10 mg annuse (2,3%) või empagliflosiini 25 mg annuse (4,3%) saanud 75-aastastel ja vanematel patsientidel.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine / glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine

Glyxambi kliinilistes uuringutes oli vere kreatiniinisisalduse suurenemise esinemissagedus (Glyxambi 25 mg / 5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg / 5 mg: 0%) ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemise esinemissagedus (Glyxambi 25 mg / 5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg / 5 mg: 0,6%) võrreldav empagliflosiini kliinilistes uuringutes teatatuga.

Empagliflosiini kliinilistes uuringutes oli nende patsientide arv, kellel esines vere kreatiniinisisalduse suurenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, empagliflosiini ja platseebo rühmades sarnane (vere kreatiniinisisalduse suurenemine: empagliflosiini 10 mg annusega 0,6%; empagliflosiini 25 mg annusega 0,1%; platseeboga 0,5%; glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine: empagliflosiini 10 mg annusega 0,1%; empagliflosiini 25 mg annusega 0%; platseeboga 0,3%).

Eakad

Kliinilistes uuringutes raviti Glyxambi’ga 19 patsienti vanuses 75-aastat või vanemad. Ükski patsient ei olnud üle 85-aastane. Glyxambi ohutusprofiilis eakate puhul erinevusi ei esinenud. Empagliflosiiniga ravi kogemuse põhjal võib eakatel patsientidel olla ringleva vere mahu vähenemise risk suurem (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Üldiselt sarnanes empagliflosiini või linagliptiini ohutusprofiil 2. tüüpi suhkurtõvega 10…17-aastastel lastel tehtud kliinilistes uuringutes täiskasvanute populatsioonis täheldatuga. Siiski esines empagliflosiiniga ravi koondrühmas hüpoglükeemiat kokkuvõttes sagedamini kui platseeborühmas (empagliflosiini 10 mg annuse ja 25 mg annuse koondrühmas 23,1%, platseeborühmas 9,4%). Ükski juhtudest ei olnud raske ega vajanud abi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Kontrolliga kliinilistes uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordselt kuni 800 mg empagliflosiini (mis on suurimast soovitatavast ööpäevasest annusest 32 korda suurem) ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele mitme päeva jooksul kuni 100 mg empagliflosiini (mis on suurimast soovitatavast ööpäevasest annusest 4 korda suurem), toksilised toimed puudusid. Empagliflosiin suurendas glükoosi eritumist uriiniga, põhjustades uriinihulga suurenemist. Uriinihulga täheldatud suurenemine ei olnud annussõltuv. Üle 800 mg annustega seoses inimestel kogemus puudub. Tervete inimestega läbi viidud kontrolliga kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovitatavale annusele) üldiselt hästi. Üle 600 mg annustega seoses inimestel kogemus puudub.

Üleannustamise korral tuleb võtta (vajaduse korral) tavalisi toetava ravi meetmeid, nt imendumata aine seedetraktist eemaldamine, kliiniline jälgimine ja kliiniliste meetmete võtmine.

Empagliflosiini eemaldamist hemodialüüsiga ei ole uuritud. Linagliptiin ei ole arvatavasti terapeutiliselt olulisel määral eritatav hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD19

Toimemehhanism

Glyxambi kombineerib kahe hüperglükeemiavastase ravimpreparaadi teineteist täiendavad toimemehhanismid glükeemilise kontrolli parandamiseks patsientidel, kes põevad 2. tüüpi suhkurtõbe: naatriumi-glükoosi kotransporteri (SGLT2) inhibiitori empagliflosiini ja DPP-4 inhibiitori linagliptiini.

Empagliflosiin

Empagliflosiin on pöörduva toimega väga tugev (IC 1,3 nmol) ja selektiivne konkureeriv SGLT2 inhibiitor. Empagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoositransportereid, mis on olulised glükoosi transportimiseks perifeersetesse kudedesse, ja on 5000 korda selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 suhtes, mis on peamine glükoosi imendumisega seotud transporter soolestikus. Transporter SGLT2 on tugevalt ekspresseeritud neerudes, samas teistes kudedes ekspressioon puudub või on väga väike. SGLT2 kui peamine transporter on vastutav glükoosi glomerulaarfiltraadist tagasi vereringesse imendumise eest. 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel filtreerub ja imendub tagasi suurem kogus glükoosi.

Empagliflosiin parandab 2. tüüpi suhkurtõve korral glükeemilist kontrolli, piirates glükoosi tagasiimendumist neerudes. Selle glükureetilise mehhanismiga neerude kaudu eritatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-ist. SGLT2 inhibeerimine 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel põhjustab liigse glükoosi eritumist uriini. Peale selle suureneb empagliflosiiniga ravi alustamisel naatriumi eritus, mis põhjustab osmootset diureesi ja intravaskulaarse veremahu vähenemst.

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel suurenes glükoosi eritamine uriiniga kohe pärast empagliflosiini esimese annuse manustamist ja püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli ajal. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga püsis ka 4. ravinädala lõpus, olles keskmiselt ligikaudu 78 g ööpäevas. Glükoosi uriiniga eritumise suurenemise tagajärjel vähenes 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kohe plasma glükoosisisaldus.

Empagliflosiin parandab nii paastu- kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Empagliflosiini toime ei sõltu beetarakkude funktsioonist ega insuliini sekretsiooni rajast ning see tähendab väikest hüpoglükeemiariski. Täheldati beetarakkude töö surrogaatmarkerite, sealhulgas homeostaasi hindamismudeli β (HOMA-β; Homeostasis Model Assessment β) paranemist. Peale selle põhjustab glükoosi eritumine uriiniga kalorikaotust, mida seostatakse keha rasvasisalduse vähenemise ja kehakaalu vähenemisega. Empagliflosiinist tingitud glükosuuriaga kaasneb diurees, mis võib kaasa aidata vererõhu püsivale ja mõõdukale langusele. Empagliflosiini kasutamisel täheldatud glükosuuria, natriurees ja osmootne diurees võivad osaleda kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate paranemises. Linagliptiin

Linagliptiin inhibeerib DPP-4, mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid-1, glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinide sekretsioon toimub väikeses põhikoguses kogu ööpäeva vältel ning see suureneb kohe pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii vere normaalse kui ka suurenenud glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega aktiivsete inkretiinide sisalduse püsivat suurenemist ja toime kestuse pikenemist. Linagliptiin suurendab glükoosist sõltuvalt insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on üldine glükoosi homeostaasi paranemine. Linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja näitab > 10 000-kordset selektiivsust DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega võrreldes in vitro.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Glyxambi ohutust ja efektiivsust hindavates kliinilistes uuringutes osales kokku 2173 2. tüüpi suhkurtõve ja ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsienti; 1005 patsienti raviti Glyxambi’ga annuses 10 mg empagliflosiini / 5 mg linagliptiini või Glyxambi’ga annuses 25 mg empagliflosiini / 5 mg linagliptiini. Kliinilistes uuringutes raviti patsiente kuni 24 või 52 nädalat.

Glyxambi täiendava ravimina lisaks metformiinile

Faktoriaalse disainiga uuringus raviti patsiente, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile metformiiniga, 24 nädalat Glyxambi’ga annuses 10 mg / 5 mg, Glyxambi’ga annuses 25 mg / 5 mg, empagliflosiiniga annuses 10 mg, empagliflosiiniga annuses 25 mg või linagliptiiniga annuses 5 mg. Glyxambiga ravi tulemusel paranesid statistiliselt olulisel määral HbA (hemoglobiin A ) (vt tabel 3) ja paastuplasma glükoosisisaldus (FPG, fasting plasma glucose) võrreldes linagliptiiniga annuses 5 mg ja samuti võrreldes empagliflosiiniga annustes 10 mg või 25 mg. Võrreldes linagliptiiniga annuses 5 mg paranes Glyxambi kasutajate kehakaal samuti statistiliselt olulisel määral. Tabel 3. Efektiivsuse parameetrid kliinilises uuringus, kus võrreldi Glyxambi’t selle individuaalsete toimeainetega täiendava ravina patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile metformiiniga

Esmane tulemusnäitaja HbA (%) – 24. nädalal Analüüsitud patsientide 134 135 140 137 128 arv Keskmine ravieelne väärtus (standardviga) Muutus võrreldes ravieelse väärtusega 24. nädalal1 –0,62 –0,66 –0,70

• kohandatud keskmine2 (0,06) (0,06) (0,06)

(standardviga) Võrdlus empagliflosiiniga1 vs. 25 mg vs. 10 mg -- -- --

• kohandatud keskmine2 –0,58 (0,09) –0,42 (0,09)

(standardviga) –0,75; –0,41 –0,59; –0,25

• 95,0% usaldusvahemik < 0,0001 < 0,0001
• p-väärtus

Võrdlus linagliptiiniga -- -- -- annuses 5 mg1 –0,50 (0,09) –0,39 (0,09)

• kohandatud keskmine2 –0,67; –0,32 –0,56;–0,21

(standardviga) < 0,0001 < 0,0001

• 95,0% usaldusvahemik
• p-väärtus

1 Viimase teadaoleva tulemuse edasikandmine (LOCF, last observation carried forward) (enne vere glükoosisisalduse vähendaja erakorralist kasutamist). 2 Keskmine on korrigeeritud ravieelse väärtuse ja stratifitseerimise suhtes. Patsientide eelmääratletud alarühmas, kus osalejate HbA ravieelne väärtus oli 8,5% või suurem, oli HbA väärtuste vähenemine 24. nädalal võrreldes ravieelse väärtusega Glyxambi 25 mg / 5 mg 1c annuse puhul –1,8% (p < 0,0001 vs. linagliptiini 5 mg annus, p < 0,001 vs. empagliflosiini 25 mg annus) ja Glyxambi 10 mg / 5 mg annuse puhul –1,6% (p < 0,01 vs. linagliptiini 5 mg annus, empagliflosiini 10 mg annusega võrreldes statistiliselt ebaoluline). Üldiselt püsis 24. nädalal täheldatud toime HbA väärtuste vähenemisele ka 52. nädalal.

Empagliflosiin patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiiniga ja linagliptiiniga

Patsientidele, kelle haigus ei allunud ravile metformiini maksimaalse talutava annusega, manustati 16 nädala jooksul avatud uuringus täiendava ravimina linagliptiini annuses 5 mg. Patsientidele, kelle haigus ei allunud ravile ka pärast seda 16-nädalast perioodi, määrati 24 nädalaks topeltpime ravi kas empagliflosiiniga annuses 10 mg, empagliflosiiniga annuses 25 mg või platseeboga. Pärast topeltpimedat perioodi andis nii empagliflosiini 10 mg kui 25 mg annus platseeboga võrreldes tulemuseks statistiliselt olulise HbA ja FPG väärtuste ning kehakaalu näitajate paranemise; kõik patsiendid jätkasid kogu uuringu kestel ravi metformiiniga ja linagliptiiniga annuses 5 mg. Võrreldes platseeboga saavutas statistiliselt suurem arv empagliflosiini kummagi annusega ravitud patsiente, kelle ravieelne HbA väärtus oli ≥ 7,0%, eesmärgiks seatud HbA väärtuse < 7% (vt tabel 4). Pärast 1c 1c 24-nädalast ravi empagliflosiiniga langes nii süstoolne kui ka diastoolne vererõhk; empagliflosiini 25 mg annuse puhul –2,6/–1,1 mmHg (platseeboga võrreldes statistiliselt ebaoluline nii süstoolse kui diastoolse vererõhu osas) ja empagliflosiini 10 mg annuse puhul –1,3/–0,1 mmHg (platseeboga võrreldes statistiliselt ebaoluline nii süstoolse kui diastoolse vererõhu osas). Pärast 24 nädalat kasutati vajaduspõhist erakorralist ravi 4 patsiendil (3,6%), keda raviti empagliflosiiniga annuses 25 mg, ja 2 patsiendil (1,8%), keda raviti empagliflosiiniga annuses 10 mg, vs. 13 patsiendil (12,0%), kes said platseebot (kõik patsiendid said foonravi metformiiniga ja linagliptiiniga annuses 5 mg). Tabel 4. Efektiivsuse parameetrid kliinilises uuringus, kus võrreldi empagliflosiini ja platseebot täiendava ravina patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt metformiini ja 5 mg

linagliptiini kombinatsioonile

HbA (%) – 24. nädalal3 1c N 109 110 106 Ravieelne väärtus (keskmine) 7,97 7,97 7,96 Muutus võrreldes ravieelse väärtusega –0,65 –0,56 0,14 (kohandatud keskmine) Võrdlus platseeboga –0,79 –0,70 (kohandatud keskmine) (–1,02; –0,55) (–0,93; –0,46) (95% usaldusvahemik)2 p < 0,0001 p < 0,0001 Kehakaal – 24. nädalal3 N 109 110 106 Ravieelne väärtus (keskmine) 88,4 84,4 82,3 kilogrammides Muutus võrreldes ravieelse –3,1 –2,5 –0,3 väärtusega (kohandatud keskmine) Võrdlus platseeboga –2,8 –2,2 (kohandatud keskmine) (95% (–3,5; –2,1) (–2,9; –1,5) usaldusvahemik)1 p < 0,0001 p < 0,0001 Patsiendid (%), kelle ravieelne HbA oli ≥ 7% ja 1c kes saavutasid HbA < 7%

• 24. nädalal4

N 100 107 100 Patsiendid (%), kes saavutasid A < 7% 1C Võrdlus platseeboga 4,0 2,9 (riskisuhe) (95% (1,9; 8,7) (1,4; 6,1) usaldusvahemik)5 1 Empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse rühma randomiseeritud patsiendid said Glyxambi’t annuses 10 mg / 5 mg või 25 mg / 5 mg koos metformiini foonraviga. 2 Platseeborühma randomiseeritud patsiendid said platseebot ja linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini foonraviga. 3 Täisanalüüsiandmestiku (FAS, full analysis set) (täheldatud juhud; (OC, observed cases)) korduvmõõtmistega segamudel (MMRM, mixed-effects models for repeated measurements) hõlmab ravieelset HbA väärtust, ravieelset eGFR-i väärtust (MDRD, modification of diet in renal disease, valem 1c dieedi modifitseerimiseks neeruhaiguse korral), geograafilist piirkonda, visiiti, ravi ning ravi-visiidi interaktsiooni. FPG hõlmab ka ravieelset FPG-d. Kehakaal hõlmab ka ravieelset kehakaalu. 4 Ei hinnatud statistilise olulisuse osas; ei kuulu teiseste tulemusnäitajate analüüsimise järjestusse. 5 Täisanalüüsiandmestiku (uuringus lõpuni mitteosalenuid käsitleti kui ravikatkestajaid; NCF, non-completers considered failures) logistiline regressioon hõlmab ravieelset HbA väärtust, ravieelset eGFR-i väärtust (MDRD), geograafilist piirkonda ja ravi; tugineb patsientidele, kelle ravieelne HbA väärtus on 7% ja rohkem. Patsientide eelmääratletud alarühmas, kus osalejate HbA väärtust ravi alguses oli 8,5% või suurem, oli HbA väärtuste vähenemine võrreldes ravi algusega empagliflosiini 25 mg / linagliptiini 5 mg 1c puhul 24. nädalal –1,3% (p < 0,0001 vs. platseebo ja linagliptiin annuses 5 mg) ja empagliflosiini 10 mg / linagliptiini 5 mg puhul 24. nädalal –1,3% (p < 0,0001 vs. platseebo ja linagliptiin annuses 5 mg). Linagliptiini 5 mg annus patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt kombinatsioonravile metformiini ja

10 mg empagliflosiiniga või 25 mg empagliflosiiniga

Patsientidele, kelle haigus ei allunud ravile metformiini maksimaalse talutava annusega, manustati 16 nädala jooksul avatud uuringus täiendava ravimina empagliflosiini annuses 10 mg või 25 mg. Patsientidele, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile ka pärast seda 16-nädalast perioodi, määrati 24 nädalaks topeltpime ravi kas 5 mg linagliptiiniga või platseeboga. Pärast topeltpimedat perioodi andis mõlemas ravirühmas (metformiin koos 10 mg empagliflosiiniga ja metformiin koos 25 mg empagliflosiiniga) ravi 5 mg linagliptiiniga platseeboga võrreldes tulemuseks statistiliselt olulise HbA väärtuste paranemise; kõik patsiendid jätkasid kogu uuringu kestel ravi metformiini ja 1c empagliflosiiniga. Võrreldes platseeboga saavutas statistiliselt suurem arv linagliptiiniga ravitud patsiente, kelle ravieelne HbA oli ≥ 7,0%, eesmärgiks seatud HbA < 7% (vt tabel 5). Tabel 5. Efektiivsuse parameetrid kliinilises uuringus, kus võrreldi Glyxambi 10 mg / 5 mg annust empagliflosiini 10 mg annusega ning samuti Glyxambi 25 mg / 5 mg annust empagliflosiini 25 mg annusega täiendava ravina patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile empagliflosiini 10 mg / 25 mg annuse ja metformiiniga HbA (%) – 24. nädalal1 1c N 122 125 109 108 Ravieelne väärtus (keskmine) 8,04 8,03 7,82 7,88 Muutus võrreldes ravieelse väärtusega –0,53 –0,21 –0,58 –0,10 (kohandatud keskmine) Võrdlus platseeboga –0,32 (–0,52; –0,47 (–0,66; (kohandatud keskmine) –0,13) –0,28) (95% usaldusvahemik) p = 0,0013 p < 0,0001 Patsiendid (%), kelle ravieelne HbA oli ≥ 7% ja kes 1c saavutasid HbA < 7% – 1c

24. nädalal2

N 116 119 100 107 Patsiendid (%), kes saavutasid 25,9 10,9 36,0 15,0 HbA < 7% 1c Võrdlus platseeboga (riskisuhe) 3,965 (1,771; 4,429 (2,097; (95% usaldusvahemik)3 8,876) 9,353) Linagliptiini 5 mg annuse rühma randomiseeritud patsientidele manustati kas Glyxambi 10 mg / 5 mg fikseeritud annuse kombinatsiooni tablette koos metformiiniga või Glyxambi 25 mg / 5 mg fikseeritud annuse kombinatsiooni tablette koos metformiiniga; platseeborühma randomiseeritud patsientidele manustati kas platseebot ja 10 mg empagliflosiini ja metformiini või platseebot ja 25 mg empagliflosiini ja metformiini. 1 Täisanalüüsiandmestiku (FAS) (täheldatud juhud) MMRM hõlmab ravieelset HbA väärtust, ravieelset eGFR-i (MDRD) väärtust, geograafilist piirkonda, visiiti, ravi ning ravi-visiidi interaktsiooni. FPG hõlmab ka ravieelset FPG-d. 2 Ei hinnatud statistilise olulisuse osas; ei kuulu teiseste tulemusnäitajate analüüsimise järjestusse. 3 Täisanalüüsiandmestiku (NCF) logistiline regressioon hõlmab ravieelset HbA väärtust, ravieelset eGFR-i (MDRD) väärtust, geograafilist piirkonda ja ravi; tugineb patsientidele, kelle ravieelne HbA väärtus on 7% ja rohkem. Kardiovaskulaarne ohutus Empagliflosiini kardiovaskulaarsete tüsistuste uuring (EMPA-REG OUTCOME) Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus EMPA-REG-OUTCOME võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel standardravile lisatud empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuseid (koondandmed) platseeboga. Kokku raviti 7020 patsienti (empagliflosiini 10 mg annusega 2345, empagliflosiini 25 mg annusega 2342, platseeboga 2333), kelle jälgimise

mediaankestus oli 3,1 aastat. Keskmine vanus oli 63 aastat, keskmine HbA väärtus oli 8,1% ja 71,5% patsientidest olid meessoost. Uuringu alguses said 74% patsientidest ravi metformiini, 48% insuliini ja 43% sulfonüüluureaga. Ligikaudu pooltel patsientidest (52,2%) oli eGFR 60...90 ml / min / 1,73 m2; 17,8%-l patsientidest 45...60 ml / min / 1,73 m2 ja 7,7%-l patsientidest 30...45 ml / min / 1,73 m2. 12. nädalal täheldati HbA väärtuse kohandatud keskmist (standardviga) paranemist võrreldes ravieelsete näitajatega platseeborühmas 0,11% (0,02) ning empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,65% (0,02) ja 0,71% (0,02). Pärast esimest 12 ravinädalat optimeerus glükoosisisalduse kontroll sõltumatult uuringuravist. Seetõttu oli 94. nädalaks toime nõrgenenud ning HbA kohandatud keskmine paranemine (standardviga) oli platseeborühmas 0,08% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,50% (0,02) ja 0,55% (0,02). Empagliflosiin näitas platseebo suhtes paremust kardiovaskulaarset surma, mitteletaalset müokardiinfarkti või mitteletaalset insulti hõlmava esmase liittulemusenäitaja vältimisel. Ravitoime avaldus kardiovaskulaarsete surmajuhtude olulise vähenemisena ilma oluliste muutusteta mitteletaalsete müokardiinfarktide või mitteletaalsete insultide arvus. Kardiovaskulaarsete surmade vähenemine oli empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades võrreldav ning seda kinnitas üldise elulemuse paranemine (vt tabel 6). Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli empagliflosiini toime esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt või mitteletaalne insult) suures osas sõltumatu glükeemilisest kontrollist või neerufunktsioonist (eGFR) ja üldiselt sarnane eGFR-i kõigis kategooriates, sh kui eGFR oli 30 ml / min / 1,73 m2. Tabel 6. Ravitoime esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja suremuse põhjala

N 2333 4687 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, mitteletaalse müokardiinfarkti või 282 (12,1) 490 (10,5) mitteletaalse insuldini N (%) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99) p-väärtus paremuse korral 0,0382 Kardiovaskulaarsete surmade arv (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-väärtus < 0,0001 Mitteletaalsete müokardiinfarktide arv (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-väärtus 0,2189 Mitteletaalsete insultide arv (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI)* 1,24 (0,92; 1,67) p-väärtus 0,1638 Üldsuremus (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI)* 0,68 (0,57; 0,82) p-väärtus < 0,0001 Mittekardiovaskulaarne suremus (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI)* 0,84 (0,60; 1,16) a Ravitud rühm, st patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit b Empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annused kokku * Kuna uuringuandmed kaasati vaheanalüüsi, kohandus neile kahepoolne 95,02% usaldusvahemik, mis vastab alla 0,0498 jäävale olulisuse p-väärtusele.

Empagliflosiini samaaegselt DPP-4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel või mustanahalistel patsientidel ei ole efektiivsus kardiovaskulaarse suremuse ennetamisel lõplikult tõestatud, kuna nende rühmade esindatus uuringus EMPA-REG-OUTCOME oli piiratud. Haiglaravi vajav südamepuudulikkus Uuringus EMPA-REG OUTCOME vähendas empagliflosiin haiglaravi vajava südamepuudulikkuse tekkeriski võrreldes platseeboga (empagliflosiin 2,7%; platseebo 4,1%; riskitiheduste suhe 0,65; 95%

CI 0,50; 0,85).

Nefropaatia Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli näitaja „aeg kuni esimese nefropaatiajuhuni“ riskitiheduste suhe 0,61 (95% CI 0,53; 0,70): empagliflosiin (12,7%) vs. platseebo (18,8%).

Lisaks ilmnes empagliflosiini korral ravieelse makroalbuminuuriaga patsientidel suurem (riskitiheduste suhe 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) püsiva normo- või mikroalbuminuuria (49,7%) esinemissagedus võrreldes platseeboga (28,8%).

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud kardiovaskulaarse (KV) riskiga (mida tõendas makrovaskulaarse või renaalse haiguse kinnitatud anamnees) patsientidel standardravile lisatud linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Kokku raviti 6979 patsienti (5 mg linagliptiiniga 3494, platseeboga

3485) ja järelkontrolli mediaankestus oli 2,2 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4%)

patsienti vanuses ≥ 75 aastat, HbA keskmine väärtus oli 8,0%, 63% oli meessoost. Ligikaudu 19%-l populatsioonist oli eGFR 45…60 ml / min / 1,73 m2, 28%-l 30…45 ml / min / 1,73 m2 ja 15%-l < 30 ml / min / 1,73 m². Linagliptiin ei suurendanud KV surma, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti või mitteletaalse lõppega insuldi koondtulemusnäitaja esinemisriski [riskitiheduste suhe 1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p = 0,0002 mittehalvemuse puhul] ega renaalse surma, lõppstaadiumis neeruhaiguse või eGFR-i vähemalt 40%-lise püsiva vähenemise koondtulemusnäitaja esinemisriski [riskitiheduste suhe 1,04; (95% CI 0,89; 1,22)]. Albuminuuria progresseerumise analüüside puhul (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini puhul hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Lisaks ei suurendanud linagliptiin südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimise riski [riskitiheduste suhe 0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. KV surma ega üldsuremuse riski suurenemist ei täheldatud.

Sellest uuringust saadud ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini eelneva teadaoleva ohutusprofiiliga.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) Topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus CAROLINA hinnati linagliptiini kardiovaskulaarset ohutust võrreldes glimepiriidiga, lisatuna 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riskiga patsientide standardravile. Kokku raviti 6033 patsienti (3023 neist said 5 mg linagliptiini ja 3010 said 1…4 mg glimepiriidi) ja nende jälgimise mediaankestus oli 6,25 aastat. Keskmine vanus oli 64 aastat, HbA1 keskmine väärtus oli 7,15% ja 60% olid meessoost. Ligikaudu 19%-l populatsioonist oli eGFR < 60 ml / min / 1,73 m2. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja) mittehalvemust. Lisatuna 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riskiga täiskasvanud patsientide standardravile, ei suurendanud linagliptiin KV surma, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti ega mitteletaalse lõppega insuldi koondtulemusnäitaja esinemisriski [riskitiheduste suhe 0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p < 0,0001 mittehalvemuse puhul] võrreldes glimepiriidiga (vt tabel 7).

Tabel 7. Olulised kardiovaskulaarsed tüsistused ja suremus rahvirühmade kaupa uuringus

CAROLINA

Patsientide arv 3023 3010 Esmane KV koond- 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; tulemusnäitaja 1,14)** (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitte- letaalse lõppega insult) Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06) KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) südamepuudu- likkuse tõttu * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3. Lapsed

Glyxambi ei ole soovitatav alla 18 aasta vanustele lastele, sest selle ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Empagliflosiini 10 mg annuse (selle võimaliku suurendamisega annuseni 25 mg) või linagliptiini 5 mg annuse üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõvega lastel ja noorukitel vanuses 10…17 aastat on 26 nädala jooksul uuritud topeltpimedas randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (DINAMO); topeltpimeda aktiivse ravi ohutusuuringu jätkuperiood kestis kuni 52 nädalat. Uuringu alguses oli HbA keskmine väärtus 8,03%. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli HbA väärtuse muutus 26. nädala lõpuks võrreldes uuringu algusega, olenemata vere glükoosisisalduse vähendaja erakorralisest kasutamisest või ravi lõpetamisest. Empagliflosiin Empagliflosiin oli HbA väärtuse vähendamisel parem kui platseebo. Empagliflosiiniga ravi tulemusel oli HbA väärtuse kohandatud keskmise muutuse ravierinevus võrreldes 1c platseeboga -0,84% (95% CI –1,50; –0,19; p = 0,0116). Empagliflosiiniga ravitud patsientidel (N = 52) oli HbA väärtuse kohandatud keskmine muutus võrreldes ravi algusega –0,17% ja 1c platseebot saanud patsientidel (N = 53) 0,68%. Linagliptiin Linagliptiiniga ravi HbA väärtusi oluliselt ei parandanud. Linagliptiiniga ravi tulemusel oli HbA väärtuse kohandatud keskmise muutuse ravierinevus võrreldes platseeboga –0,34% (95% CI –0,99; 0,30; p = 0,2935). Linagliptiiniga ravitud patsientidel oli HbA väärtuse kohandatud keskmine muutus võrreldes ravi algusega 0,33% ja platseebot saanud patsientidel 0,68%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Glyxambi’s sisalduva empagliflosiini ja linagliptiini imendumise kiirus ja ulatus vastavad empagliflosiini ja linagliptiini biosaadavusele ravimite manustamisel eraldi tablettidena.

Empagliflosiini ja linagliptiini monoteraapia farmakokineetikat on põhjalikult kirjeldatud nii tervetel uuringus osalejatel kui ka 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Farmakokineetika tervetel uuringus osalejatel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane. Toidu toime Glyxambile sarnanes ravimpreparaadi individuaalsete toimeainete korral täheldatule. Glyxambi’t võib seetõttu võtta söögiaegadest sõltumata.

Empagliflosiin

Imendumine

Annuse suukaudse manustamise järel imendus empagliflosiin kiiresti, saavutades plasmas tippkontsentratsiooni (t -i mediaan) 1,5 tundi pärast manustamist. Seejärel vähenes kontsentratsioon plasmas bifaasiliselt, kiire jaotumisfaasi ja suhteliselt aeglase terminaalfaasiga. 10 mg empagliflosiini manustamisel üks kord ööpäevas oli tasakaalukontsentratsiooni tingimustes plasmas keskmine AUC 1870 nmol/h ja C 259 nmol/l; 25 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel olid need max väärtused vastavalt 4740 nmol/h ja 687 nmol/l. Empagliflosiini süsteemne ekspositsioon suurenes annussõltuval viisil. Empagliflosiini farmakokineetika parameetrid ühekordse annuse korral ja tasakaalukontsentratsiooni tingimustes viitavad lineaarsele farmakokineetikale ajas. 25 mg empagliflosiini manustamisel pärast suure rasva- ja kalorisisaldusega söögikorda oli ekspositsioon veidi väiksem; paastutingimustega võrreldes vähenes AUC ligikaudu 16% ja C ligikaudu 37%. Kõnealust toidu toimet empagliflosiini farmakokineetikale ei peetud kliiniliselt oluliseks, mistõttu empagliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Näiline jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal hinnanguliselt 73,8 l. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele jaotus sellest erütrotsüütidesse ligikaudu 37% ning plasmavalkudega seondus 86%. Biotransformatsioon

Inimese plasmas ei tuvastatud empagliflosiini peamisi metaboliite; kõige sagedamini esinenud metaboliidid olid kolm glükuroniidkonjugaati (2-, 3- ja 6-O-glükuroniid). Iga metaboliidi süsteemne ekspositsioon oli vähem kui 10% kogu ravimiga seotud ekspositsioonist. In vitro uuringute alusel võib eeldada, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimestel on glükuroonimine uridiini 5'-difosfoglükuronosüüli transferaaside UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 vahendusel. Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt on empagliflosiini näiline lõplik eritumise poolväärtusaeg hinnanguliselt 12,4 tundi ja näiline kliirens suukaudsel manustamisel 10,6 l/h. Suukaudselt manustatud empagliflosiini kliirensi isikutevahelised erinevused ja jääkerinevused olid vastavalt 39,1% ja 35,8%. Kord ööpäevas manustamisel saavutati empagliflosiini tasakaaluseisundi kontsentratsioon plasmas viiendaks annuseks. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes täheldati kuni 22% akumuleerumist plasma AUC järgi, mis oli kooskõlas poolväärtusajaga.

Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 96% ravimiga manustatud radioaktiivsusest roojaga (41%) või uriiniga (54%). Valdav osa roojaga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata kujul lähteravim, ligikaudu pool uriiniga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata kujul lähteravim.

Linagliptiin

Imendumine

Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus

linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon plasmas (T -imediaan) saabus 1,5 tundi pärast manustamist. Pärast linagliptiini 5 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Võrreldes esimese annusega suurenes linagliptiini AUC plasmas pärast 5 mg annuste manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 33%. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Kuna linagliptiini seondumine DPP-4-ga sõltub kontsentratsioonist, ei ole linagliptiini farmakokineetika koguekspositsiooni põhjal lineaarne. Küll aga suurenes linagliptiini kogu-AUC plasmas vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata aine AUC suureneb ligikaudu annusega proportsionaalselt.

Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C -i saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C vähenes 15% võrra, kuid mingit mõju max max AUC -le ei täheldatud. Seoses C -i ja T muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist 0-72h max max toimet, mistõttu linagliptiini võib manustada söögiajast olenematult. Linagliptiini kasutamisel annuses 5 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul olid linagliptiini AUC ja C plasmas tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt 153 nmol/h/l ja 12,9 nmol/l. max,ss Jaotumine Koeseonduvuse tulemusena on pärast 5 mg linagliptiini intravenoosset ühekordset manustamist tervetele uuringus osalejatele keskmine näiline jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 1110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral umbes 99%-lt kuni 75…89%-ni ≥ 30 nmol/l korral, mis kajastab linagliptiini kontsentratsioonide suurenemise korral DPP-4-ga seondumise küllastumist. Suurte kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80% linagliptiinist muude plasmavalkudega peale DPP-4 – järelikult 20…30% ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon

Pärast 14C-märgistusega 10 mg linagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eritumises teisejärgulist rolli. Tuvastati üks peamine metaboliit, mille suhteline ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli 13,3% linagliptiini ekspositsioonist. See osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ega toeta seega linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas. Eritumine

Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas vähenevad kolmefaasiliselt, omades pikka poolväärtusaega (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast, kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimpreparaadi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumiseks efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi, nagu on kindlaks tehtud pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist. Pärast [14C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele uuringus osalejatele eritus ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest roojaga (80%) või uriiniga (5%) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens tasakaaluseisundis oli ligikaudu 70 ml/min.

Neerukahjustus

Empagliflosiin

Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR < 30...< 90 ml / min / 1,73 m2) ja neerupuudulikkuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel suurenes empagliflosiini AUC normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 18%, 20%, 66% ja 48%.

Empagliflosiini tippkontsentratsioon plasmas oli mõõduka neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neerupuudulikkusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel sarnane normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Empagliflosiini tippkontsentratsioon plasmas oli kerge ja raske neerukahjustusega uuringus osalejatel ligikaudu 20% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et empagliflosiini näiline suukaudne kliirens vähenes koos eGFR-i vähenemisega, põhjustades ravimi ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 4.2).

Linagliptiin

Erinevate astmetega kroonilise neerupuudulikkusega patsientide ja normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejate võrdlemiseks viidi linagliptiini (5 mg annuse) farmakokineetika hindamiseks läbi korduvannuste avatud uuring. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergeks (50…< 80 ml/min), mõõdukaks (30…< 50 ml/min) ja raskeks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidega. Tasakaaluseisundis oli kerge neerukahjustusega patsientidel linagliptiini ekspositsioon võrreldav tervetel uuringus osalejatel täheldatuga. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati ekspositsiooni mõõdukat, umbes 1,7-kordset suurenemist võrreldes kontrollrühmaga. Raske neerukahjustusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli ekspositsioon suurenenud ligikaudu 1,4 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidega. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel näitasid linagliptiini prognoositavad AUC-d tasakaalukontsentratsiooni tingimustes mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidega võrreldavaid ekspositsioone. Lisaks ei ole linagliptiin arvatavasti terapeutiliselt olulisel määral eemaldatav hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Empagliflosiin

Kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) patsientidel suurenes empagliflosiini AUC normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 23%, 47% ja 75% ning C ligikaudu 4%, 23% ja 48% (vt lõik 4.2). Linagliptiin Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) ilma suhkurtõveta patsientidel oli linagliptiini keskmine AUC ja C pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnane tervetel uuringus osalejatel täheldatuga. Kehamassi indeks

Glyxambi annuse kohandamine kehamassi indeksi põhiselt ei ole vajalik. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei olnud kehamassi indeksil kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini ega linagliptiini farmakokineetikale.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei olnud sool kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini ega linagliptiini farmakokineetikale.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi ja asjaomaste I faasi uuringute kohaselt ei olnud rassil kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini ega linagliptiini farmakokineetikale.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei olnud vanusel kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini ega linagliptiini farmakokineetikale. Eakatel uuringus osalejatel (65...80-aastased) olid linagliptiini kontsentratsioonid vereplasmas võrreldavad nooremate uuringus osalejate näitajatega.

Lapsed

Empagliflosiin

I faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10- kuni < 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel.

III faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini 10 mg annuse ja võimaliku 25 mg-ni suurendatud annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA väärtuse muutus võrreldes ravi algusega) 2. tüüpi diabeediga 10…17-aastastel lastel ja noorukitel. Ekspositsiooni-ravivastuse täheldatud suhe oli täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel üldiselt võrreldav. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi samasse vahemikku nagu täiskasvanud patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide täheldatud geomeetrilised keskmised ja kontsentratsioonide täheldatud geomeetrilised keskmised olid 1,5 tundi pärast manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes empagliflosiini 10 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 26,6 nmol/l ja 308 nmol/l ning empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 67,0 nmol/l ja 525 nmol/l. Linagliptiin

II faasi uuringus lastel uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel. DPP-4 inhibeerimisel minimaalse kontsentratsiooni tingimustes toimis linagliptiin 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72% vs. 32%, p = 0,0050) ning tagas HbA väärtuse arvuliselt suurema kohandatud keskmise vähenemise võrreldes ravieelsete näitajatega (–0,63% vs. –0,48%, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratud iseloomust tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega. III faasi uuringus lastel uuriti linagliptiini 5 mg annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA väärtuse muutus võrreldes ravi algusega) 2. tüüpi diabeediga 10…17-aastastel lastel ja 1c noorukitel. Ekspositsiooni-ravivastuse täheldatud suhe oli lastel ja täiskasvanutel üldiselt võrreldav. Linagliptiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi samasse vahemikku nagu täiskasvanud patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide täheldatud geomeetrilised keskmised ja kontsentratsioonide täheldatud geomeetrilised keskmised olid 1,5 tundi pärast manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt 4,30 nmol/l ja 12,6 nmol/l. Ravimite koostoimed Glyxambi kasutamise kohta koos teiste ravimpreparaatidega ei ole ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on selliseid uuringuid läbi viidud toimeainetega individuaalselt.

Empagliflosiini hindamine in vitro

In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri, inaktiveeri ega indutseeri empagliflosiin CYP450 isovorme. Empagliflosiin ei inhibeeri ensüümi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ega UGT2B7. Seetõttu peetakse vähetõenäoliseks CYP450 ja UGT peamiste isovormidega seotud ravimitevaheliste koostoimete teket empagliflosiini kasutamisel koos nende ensüümide substraatidega.

In vitro andmete alusel võib eeldada, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimesel on

glükuroonimine uridiini 5'-difosfoglükuronosüüli transferaaside UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 vahendusel.

Empagliflosiin on inimese tagasihaardetransporterite OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, kuid mitte orgaaniliste anioonide transporteri 1 (OAT1) ja orgaaniliste katioonide transporteri 2 (OCT2, organic cation transporter 2) substraat. Empagliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP, breast cancer resistance protein) substraat.

Empagliflosiin ei inhibeeri terapeutiliste annuste juures P-gp-d. In vitro uuringute põhjal peetakse koostoimete teket empagliflosiini ja P-gp substraadiks olevate ravimpreparaatide vahel vähetõenäoliseks. Samaaegne manustamine P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini AUC väärtust 6% ja C -i väärtust 14%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. max Empagliflosiin ei inhibeeri kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures in vitro inimese orgaaniliste anioonide transportereid OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, mistõttu peetakse ravimitevahelisi koostoimeid nende orgaaniliste anioonide transporterite substraatidega vähetõenäoliseks.

Linagliptiini hindamine in vitro

Linagliptiin oli OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 ja OCTN2 substraat, mis viitab võimalikule OATP8 vahendatud hepaatilisele tagasihaardele, OCT2 vahendatud renaalsele tagasihaardele ja OAT4, OCTN1 ja OCTN2 vahendatud renaalsele sekretsioonile ja linagliptiini tagasiimendumisele in vivo. Linagliptiin mõjutas kergelt kuni nõrgalt OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 ja OATP2 aktiivsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel viidi läbi kuni 13-nädalased empagliflosiini ja linagliptiini kombinatsiooni üldtoksilisuse uuringud.

Hepatotsellulaarse nekroosi piirkondi leiti kombinatsioonirühmades linagliptiini annuste ≥ 15 mg/kg pluss empagliflosiini 30 mg/kg annuste (linagliptiini puhul 3,8 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon ja empagliflosiini puhul 7,8 korda suurem kui kliiniline ekspositsioon) korral ning samuti empagliflosiini monoteraapia rühmas, kuid mitte kontrollrühmas. Selle leiu kliiniline olulisus on seni teadmata.

Inimesel raviannustega saavutatavast ekspositsioonist küllaldasel määral suurema ekspositsiooni puhul ei omanud empagliflosiini ja linagliptiini kombinatsioon teratogeenset toimet ega olnud emasloomale toksiline. Empagliflosiini eraldi manustamisel, linagliptiini eraldi manustamisel ja ravimikombinatsiooni manustamisel ei täheldatud kahjulikku toimet neerude arengule. Empagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Närilistel ja koertel tehtud pikaajalistes toksilisusuuringutes täheldati toksilisuse nähte selliste ekspositsioonide korral, mis olid 10 või rohkem korda suuremad kui empagliflosiini kliiniliste annustega saavutatud. Enamik toksilisusest oli kooskõlas glükoosi uriini eritumise ja elektrolüütide tasakaalu häiretega seotud sekundaarse farmakoloogiaga, sealhulgas kehakaalu ja keha rasvasisalduse vähenemine, suurenenud toidutarbimine, kõhulahtisus, dehüdratsioon, seerumi glükoosisisalduse vähenemine ja teiste seeruminäitajate suurenemine, mis peegeldavad valguainevahetuse suurenemist ja glükoneogeneesi, uriini muutused, näiteks polüuuria ja glükosuuria ja mikroskoopilised muutused, sealhulgas mineraliseerumine neerudes ja mõnes pehmes koes ning veresoonte kudedes. Mõnel liigil täheldati neerudes liigsest farmakoloogilisest toimest tingitud mikroskoopilisi muutusi, sealhulgas neerutorukeste laienemist ning neerutorukeste ja neeruvaagna mineraliseerumist ligikaudu 4 korda suurema kliinilise ekspositsiooni (AUC põhjal) juures kui empagliflosiini 25 mg annusega saavutatav.

2-aastases kartsinogeensusuuringus ei suurendanud empagliflosiin kasvajate esinemissagedust emastel rottidel kuni suurima annuseni 700 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 72 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon AUC põhjal. Isastel rottidel täheldati suurimate annuste juures ravist tulenevaid healoomulisi vaskulaarseid proliferatiivseid kahjustusi (hemangioome) mesenteeriumi lümfisõlmedes, kuid neid ei täheldatud annusega 300 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 26 korda suurem ekspositsioon. Rottidel täheldati annusel 300 mg kg kohta ööpäevas munandi interstitsiaalrakkude kasvajate suuremat esinemissagedust, kuid seda ei täheldatud annusel 100 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 18 korda suurem ekspositsioon. Mõlemad kasvajad on rottidel sagedad ja on vähetõenäoline, et need tulemused on inimestel asjakohased.

Empagliflosiin ei suurendanud kasvajate esinemissagedust emastel hiirtel kuni annuseni 1000 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 62 korda suurem ekspositsioon. Empagliflosiin tekitas isastel rottidel annusel 1000 mg kg kohta ööpäevas neerukasvajaid, kuid neid ei täheldatud annusel 300 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem ekspositsioon. Nende kasvajate tekkemehhanism on seotud isaste hiirte neeruhaiguste loomuliku eelsoodumuse ja metaboolse rajaga, mida ei esine inimestel. Isastel hiirtel esinevaid neerukasvajaid ei peeta inimeste jaoks asjakohasteks.

Raviannustega inimesel saavutatavast ekspositsioonist küllaldasel määral suurema ekspositsiooni korral ei avaldanud empagliflosiin kõrvaltoimeid fertiilsusele ega varasele embrüonaalsele arengule. Organogeneesi ajal manustatud empagliflosiin ei olnud teratogeenne. Emasloomale mürgiste annuste korral põhjustas empagliflosiin rottidel jäsemeluude paindeid ja suurendas küülikutel embrüote ja loodete hukkumist.

Rottidel läbi viidud empagliflosiini pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes täheldati järglaste kaaluiibe vähenemist, kui emasloomal saavutatud ekspositsioon oli ligikaudu 4 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Sellist toimet ei täheldatud empagliflosiini maksimaalse kliinilise ekspositsiooniga võrdse süsteemse ekspositsiooni juures. Selle leiu tähtsus inimestel ei ole teada.

Rottidel läbi viidud juveniilse toksilisuse uuringus, kus empagliflosiini manustati 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati juveniilsetel rottidel mittekahjulikku, minimaalset kuni kerget neerutuubulite ja neeruvaagna laienemist ainult annustega 100 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 11 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus 25 mg. Pärast 13-nädalast ravimivaba taastumisperioodi neid leide ei tuvastatud. Linagliptiin

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, fertiilsuse ja varase embrüonaale arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Närilistel ja makaakidel läbi viidud pikaajalistes toksilisusuuringutes täheldati toksilisuse nähte selliste ekspositsioonide korral, mis olid linagliptiini kliinilistest annustest üle 300 korra suuremad.

Hiirtel ja rottidel olid toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja seedetrakt.Kliinilisest ekspositsioonist üle 1500 korra suuremate ekspositsioonide korral täheldati rottidel kõrvaltoimeid reproduktiivsüsteemi organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemile. Koertel täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Kliinilisest ekspositsioonist rohkem kui 450 korda suurema ekspositsiooni korral olid makaakidel toksilisuse sihtorganiteks maks, neerud, magu, reproduktiivsüsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Kliinilisest ekspositsioonist rohkem kui 100 korda suurema ekspositsiooni korral oli makaakidel peamiseks leiuks mao ärritus.

2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensusuuringus rottidel ja hiirtel ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta rottidel ega isashiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt suuremat esinemissagedust, mida täheldati ainult emashiirtel ja kõige suuremate annuste (> 200 korda suurem kui ekspositsioon inimesel) korral, ei peeta inimese puhul oluliseks. Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu.

Kliinilisest ekspositsioonist 900 korda suurema ekspositsiooni korral ei avaldanud linagliptiin kahjulikku toimet fertiilsusele ega varasele embrüonaalsele arengule. Organogeneesi ajal manustatud linagliptiin ei olnud teratogeenne. Alles emasloomadele toksiliste annuste korral põhjustas linagliptiin rottidel kerget skeleti luustumise peetust ja suurendas küülikutel embrüode ja loodete hukkumist.

Rottidel läbi viidud linagliptiini pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes täheldati järglaste kaaluiibe vähenemist, kui emasloomal saavutatud ekspositsioon oli ligikaudu 1500 korda suurem kui linagliptiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Sellist toimet ei täheldatud linagliptiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist 49 korda suurema süsteemse ekspositsiooni juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mannitool (E421) Eelželatiniseeritud tärklis (mais) Maisitärklis Kopovidoon (nominaalne K-väärtus 28) Krospovidoon (B-tüüp) Talk Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos 2910 Mannitool (E421) Talk Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 Kollane raudoksiid (E172) Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Mannitool (E421) Eelželatiniseeritud tärklis (mais) Maisitärklis Kopovidoon (nominaalne K-väärtus 28) Krospovidoon (B-tüüp) Talk Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos 2910

Mannitool (E421) Talk Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üksikannuselised perforeeritud PVC/PVDC/alumiiniumblistrid. Pakendid sisaldavad 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1; 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 ja 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1146/001 (7 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/002 (10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/003 (14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/004 (28 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/005 (30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/006 (60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/007 (70 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/008 (90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/009 (100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett)

Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1146/010 (7 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/011 (10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett)

EU/1/16/1146/012 (14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/013 (28 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/014 (30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/015 (60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/016 (70 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/017 (90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett) EU/1/16/1146/018 (100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. november 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 – 61 59320 Ennigerloh Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glyxambi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/linagliptinum

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 28 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 70 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/16/1146/001 7 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/002 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/003 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/004 28 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/005 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/006 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/007 70 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/008 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/009 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Glyxambi 10 mg / 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTERPAKEND (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glyxambi 10 mg / 5 mg tabletid empagliflozinum/linagliptinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glyxambi 25 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/linagliptinum

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 25 mg empagliflosiini ja 5 mg linagliptiini.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 28 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 70 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/16/1146/010 7 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/011 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/012 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/013 28 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/014 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/015 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/016 70 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/017 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/16/1146/018 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Glyxambi 25 mg / 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTERPAKEND (perforeeritud)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glyxambi 25 mg / 5 mg tabletid empagliflozinum/linagliptinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU