RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Garlimo 300 mg kõvakapslid Garlimo 400 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 300 mg või 400 mg gabapentiini.

INN. Gabapentinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

300 mg kapslid: kollane kapslikaas/kollane kapslikeha, millele on trükitud „D“ ja „03“, pikkus 20 mm. 400 mg kapslid: oranž kapslikaas/oranž kapslikeha, millele on trükitud „D“ ja „04“, pikkus 22 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia Partsiaalsete hoogude (sekundaarse generaliseerumisega või ilma) täiendav ravi täiskasvanutel ning 6-aastastel ja vanematel lastel (vt lõik 5.1).

Partsiaalsete hoogude (sekundaarse generaliseerumisega või ilma) monoteraapia täiskasvanutel ja 12-aastastel ja vanematel noorukitel. Perifeerne neuropaatiline valu Perifeerse neuropaatilise valu ravi täiskasvanutel, nt valulik diabeetiline neuropaatia ja postherpeetiline neuralgia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tabelis 1 on esitatud kõigi näidustuste jaoks annuse suurendamise skeem ravi alustamisel, mida on soovitatav kasutada täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel. Annustamisjuhised alla 12-aastastele lastele on esitatud selles lõigus allpool eraldi alapealkirja all.

Tabel 1 ANNUSTAMISSKEEM – ANNUSE SUURENDAMINE RAVI ALUSTAMISEL

1. päev 2. päev 3. päev

300 mg üks kord ööpäevas 300 mg kaks korda ööpäevas 300 mg kolm korda ööpäevas

Gabapentiiniga ravi lõpetamine Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale soovitatakse gabapentiiniga ravi lõpetada annust järkjärgult vähemalt ühe nädala jooksul vähendades, sõltumata näidustusest.

Epilepsia Epilepsia puhul on tavaliselt vajalik pikaajaline ravi. Annuse määrab raviarst sõltuvalt patsiendi individuaalsest taluvusest ja ravimi toimest.

Täiskasvanud ja noorukid Kliinilistes uuringutes oli efektiivne annus vahemikus 900...3600 mg ööpäevas. Ravi võib alustada, suurendades annust vastavalt tabelile 1 või manustades esimesel päeval 300 mg kolm korda ööpäevas. Seejärel võib annust sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest ja taluvusest suurendada 300 mg kaupa ööpäevas iga 2...3 päeva tagant kuni maksimaalse annuseni 3600 mg ööpäevas. Mõned patsiendid võivad vajada gabapentiini annuse aeglasemat suurendamist. Minimaalne aeg jõudmaks annuseni 1800 mg ööpäevas on üks nädal, annuseni 2400 mg ööpäevas 2 nädalat ja annuseni 3600 mg ööpäevas 3 nädalat. Pikaajalistes avatud kliinilistes uuringutes olid annused kuni 4800 mg ööpäevas hästi talutavad. Kogu ööpäevane annus tuleb jagada kolmeks üksikannuseks ja võõrutuskrampide tekke vältimiseks ei tohi maksimaalne aeg kahe annuse manustamise vahel ületada 12 tundi.

6-aastased ja vanemad lapsed Algannus peab olema vahemikus 10...15 mg/kg ööpäevas ja efektiivne annus saavutatakse annust ligikaudu 3 päeva jooksul suurendades. Gabapentiini efektiivne annus 6-aastastel ja vanematel lastel on 25...35 mg/kg ööpäevas. Pikaajalises kliinilises uuringus olid annused kuni 50 mg/kg ööpäevas hästi talutavad. Kogu ööpäevane annus tuleb jagada kolmeks üksikannuseks ja maksimaalne aeg annuste manustamise vahel ei tohi ületada 12 tundi.

Gabapentiini ravi optimeerimiseks ei ole vaja jälgida gabapentiini plasmakontsentratsiooni. Lisaks võib gabapentiini kasutada koos teiste epilepsiavastaste ravimitega, ilma et see mõjutaks gabapentiini plasmakontsentratsioone või teiste epilepsiavastaste ravimite seerumikontsentratsioone.

Perifeerne neuropaatiline valu Täiskasvanud Ravi võib alustada, suurendades annust vastavalt tabelile 1. Alternatiivselt on algannus 900 mg ööpäevas, mis manustatakse kolme võrdseks jagatud annusena. Seejärel võib annust sõltuvalt patsiendi individuaalsest vastusest ja taluvusest suurendada 300 mg kaupa ööpäevas iga 2...3 päeva tagant kuni maksimaalse annuseni 3600 mg ööpäevas. Mõned patsiendid võivad vajada gabapentiini annuse aeglasemat suurendamist. Minimaalne aeg jõudmaks annuseni 1800 mg ööpäevas on üks nädal, annuseni 2400 mg ööpäevas 2 nädalat ja annuseni 3600 mg ööpäevas 3 nädalat.

Perifeerse neuropaatilise valu, nt valuliku diabeetilise neuropaatia ja postherpeetilise neuralgia ravi efektiivsust ja ohutust ei ole kliinilistes uuringutes uuritud üle 5-kuulise ravi korral. Kui patsiendil on perifeerset neuropaatilist valu vaja ravida kauem kui 5 kuud, peab raviarst hindama patsiendi kliinilist seisundit ja kindlaks tegema täiendava ravi vajaduse. Soovitused kõigi näidustuste puhul Nõrga üldtervisega patsientidel (nt väike kehakaal, pärast elundi siirdamist jne) tuleb annust suurendada aeglasemalt, kasutades kas väiksemaid annusetugevusi või pikemaid vaheaegu annuse suurendamiste vahel.

Eakad patsiendid (üle 65-aastased) Eakad patsiendid võivad vajada annuse kohandamist vanusest tingitud neerufunktsiooni alanemise tõttu (vt tabel 2). Eakatel patsientidel võib sagedamini esineda unisust, perifeerseid turseid ja asteeniat.

Neerukahjustus Annust soovitatakse kohandada neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vastavalt tabelile 2) ja/või hemodialüüsi saavatel patsientidel. Neerupuudulikkusega patsientidel saab kasutada gabapentiini 100 mg kapsleid järgmiste annustamissoovituste alusel.

Tabel 2 GABAPENTIINI ANNUSTAMINE TÄISKASVANUTELE NEERUFUNKTSIOONI ALUSEL Kreatiniini kliirens (ml/min) Ööpäevane koguannusa (mg ööpäevas) ≥ 80 900…3600 50…79 600…1800 30…49 300…900 15…29 150b…600 < 15c 150b…300 a Ööpäevane koguannus tuleb manustada jagatuna kolmeks annuseks. Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 79 ml/min) on annust vähendatud. b 150 mg ööpäevane annus tuleb manustada annusena 300 mg igal teisel päeval. c Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min tuleb ööpäevast annust vähendada vastavalt kreatiniini kliirensile (nt patsientidele kreatiniini kliirensiga 7,5 ml/min tuleb anda pool sellest ööpäevasest annusest, mis antakse patsientidele kreatiniini kliirensiga 15 ml/min). Kasutamine hemodialüüsi saavatel patsientidel Hemodialüüsi saavatel anuuriaga patsientidel, kes ei ole kunagi varem saanud gabapentiini, on soovitatav gabapentiini küllastusannus 300...400 mg, seejärel soovitatakse manustada pärast igat hemodialüüsi neljandat tundi 200...300 mg gabapentiini. Dialüüsivabadel päevadel ei tohi gabapentiini manustada.

Hemodialüüsi saavatel neerukahjustusega patsientidel peab gabapentiini säilitusannus põhinema tabelis 2 toodud annustamissoovitustel. Lisaks säilitusannusele soovitatakse hemodialüüsi ajal iga neljanda tunni järel manustada täiendav annus 200...300 mg.

Manustamisviis Suukaudne.

Garlimot võib võtta koos toiduga või ilma ja see tuleb neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasked naha kõrvaltoimed (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) Gabapentiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (SCAR), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravimi väljakirjutamisel tuleb patsiente teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Sellistele reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb ravi gabapentiiniga viivitamatult lõpetada ning kaaluda muud (asjakohast) ravi.

Kui patsiendil on gabapentiini kasutamisel tekkinud tõsine reaktsioon, nt SJS, TEN või DRESS, siis ei tohi sellel patsiendil ravi gabapentiiniga enam kunagi taasalustada.

Raskekujuline müasteenia Raskekujulise müasteeniaga patsientidel tuleb gabapentiini kasutada ettevaatusega, kuna gabapentiiniga on turuletulekujärgselt teatatud raskekujulise müasteenia ägenemise juhtudest. Anafülaksia Gabapentiin võib põhjustada anafülaksiat. Teatatud juhtumite puhul olid erakorralist ravi vajavad nähud ja sümptomid: hingamisraskused, huulte, kõri ja keele turse ning hüpotensioon. Patsiente tuleb

juhendada, et nad peavad lõpetama gabapentiini kasutamise ja otsima viivitamatult arstiabi, kui neil tekivad anafülaksia nähud või sümptomid (vt lõik 4.8).

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk veidi suurenenud. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada. Turuletulekujärgselt on gabapentiiniga ravitud patsientidel täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist (vt lõik 4.8).

Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole. Patsiente peab jälgima suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise suhtes ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise korral tuleb kaaluda gabapentiiniga ravi lõpetamist.

Äge pankreatiit Kui patsiendil tekib ravi ajal gabapentiiniga äge pankreatiit, tuleb kaaluda gabapentiini manustamise katkestamist (vt lõik 4.8).

Epileptilised hood Kuigi ei ole tõendeid epileptiliste hoogude tekkimise kohta gabapentiiniga ravi lõpetamisel, võib krambivastaste ravimite manustamise järsk lõpetamine tekitada epilepsiahaigetel epileptilise staatuse (vt lõik 4.2).

Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite puhul, võib mõnedel patsientidel gabapentiini kasutamisel suureneda epileptiliste hoogude sagedus või tekkida uut tüüpi epileptilised hood.

Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite puhul, ei ole katsed lõpetada samaaegne teiste epilepsiavastaste ravimite kasutamine patsientidel, kellel on halb ravivastus rohkem kui ühe epilepsiavastase ravimi suhtes, et üle minna gabapentiini monoteraapiale, andnud eriti edukaid tulemusi.

Gabapentiin ei ole tõhus primaarsete generaliseerunud epileptiliste hoogude ravis, nagu absaansid, ja võib mõnedel patsientidel seda tüüpi hooge isegi süvendada. Seetõttu tuleb absaanse sisaldavate erinevat tüüpi epileptiliste hoogudega patsientidel gabapentiini kasutada ettevaatusega.

Ravi ajal gabapentiiniga on tekkinud pearinglust ja unisust, mis võib suurendada juhuslike vigastuste (kukkumiste) esinemissagedust. Turuletulekujärgselt on teatatud ka segasusest, teadvusekaotusest ja vaimsetest häiretest. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni nad harjuvad ravimi võimalike toimetega. Samaaegne kasutamine opioididega ja teiste kesknärvisüsteemi (KNS) depressantidega Patsiente, kes vajavad samaaegset ravi KNSi depressantidega, sh opioididega, tuleb hoolikalt jälgida KNSi pidurdusnähtude, nagu somnolentsus, sedatsioon ja respiratoorne depressioon suhtes. Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt gabapentiini ja morfiini, võivad gabapentiini kontsentratsioonid suureneda. Vastavalt tuleb vähendada gabapentiini või samaaegselt manustatavate KNSi depressantide, sh opioidide annuseid (vt lõik 4.5).

Gabapentiini määramisel samaaegselt opioididega tuleb KNS-i depressiooni riski tõttu olla ettevaatlik. Opioidide kasutajatega tehtud populatsioonipõhises vaatlevas piiratud juhtumipõhises kontrolluuringus seostati gabapentiini ja opioidide kooskasutamist opioididega seotud surma suurenenud riskiga võrreldes ainult opioidi kasutamisega (kohandatud šansside suhe (adjusted odds ratio, aOR), 1,49 [95% CI, 1,18…1,88, p < 0,001]).

Respiratoorne depressioon Gabapentiini on seostatud raske respiratoorse depressiooniga. Selle raske kõrvaltoime tekkerisk võib olla suurem patsientidel, kellel on hingamishäired, hingamiselundite või neuroloogiline haigus,

neerukahjustus või kes kasutavad samaaegselt kesknärvisüsteemi depressante, ja eakatel patsientidel. Võimalik, et tuleb kohandada nende patsientide annuseid.

Eakad (üle 65-aastased) Gabapentiiniga ei ole tehtud süstemaatilisi uuringuid 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Ühes topeltpimedas uuringus neuropaatilise valuga patsientidel esines 65-aastastel ja vanematel patsientidel unisust, perifeerseid turseid ja asteeniat veidi rohkem kui noorematel patsientidel. Peale nende leidude ei ole kliinilised uuringud selle rühma patsientidel näidanud noorematest patsientidest erinevat kõrvaltoimete profiili.

Lapsed Pikaajalise (rohkem kui 36 nädalat) gabapentiiniga ravimise mõju õppimisele, intellektile ja laste ning noorukite arengule ei ole piisavalt uuritud. Seetõttu tuleb kaaluda pikaajalisest ravist saadava kasu ja sellise raviga seotud võimaliku riski suhet.

Võimalik väär- ja kuritarvitamine ning sõltuvus Gabapentiin võib põhjustada ravimisõltuvust, mis võib tekkida ka raviannuste korral. Teatatud on väär- ja kuritarvitamise juhtudest. Varem aineid kuritarvitanud patsientidel võib olla suurem risk gabapentiini väär- või kuritarvitada ja sellest sõltuvusse jääda ning sellistel patsientidel tuleb gabapentiini kasutada ettevaatusega. Enne gabapentiini väljakirjutamist tuleb põhjalikult hinnata patsiendi väär- ja kuritarvitamise või sõltuvuse riski.

Gabapentiiniga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida gabapentiini väär- ja kuritarvitamise või sellest sõltuvusse jäämise nähtude ja sümptomite (nt tolerantsuse teke, annuse suurendamine ja manipuleerimine ravimi juurde hankimiseks) suhtes.

Ärajätunähud Pärast gabapentiiniga nii lühi- kui ka pikaajalise ravi lõpetamist või pärast annuse vähendamist on täheldatud ärajätunähtude esinemist (vt lõik 4.8). Patsienti tuleb sellest ravi alguses teavitada. Kõige sagedamini teatatud sümptomite hulka kuuluvad ärevus, unetus, iiveldus, valud, higistamine, treemor, peavalu, depressioon, ebatavalised aistingud, pearinglus ja halb enesetunne. Ärajätunähtude teke võib osutada ravimisõltuvusele. Gabapentiini võtmise lõpetamisel või annuse vähendamisel on soovitatav teha seda järkjärgult vähemalt 1 nädala jooksul, näidustusest olenemata (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed uuringud Uriini üldvalgu poolkvantitatiivsel määramisel ribatestiga võib saada valepositiivse tulemuse. Seetõttu soovitatakse selliseid positiivseid ribatesti tulemusi kontrollida erinevate analüütiliste meetoditega (nagu biureedireaktsioon, turbidimeetria või värvusreaktsioonid) või kasutada neid juba kohe alternatiivsete meetoditena. Abiaine Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gabapentiini ja KNSi depressantide, sh opioidide samaaegsest manustamisest tingitud hingamise pärssimist, sedatsiooni ja surma on kirjeldatud nii spontaanselt teatatud kui ka kirjanduses avaldatud juhtumites. Mõningates teadetes märgiti gabapentiini ja opioidide kombinatsiooni eriti murettekitavaks nõrgema tervisega patsientidel, eakatel, tõsise respiratoorse põhihaigusega patsientidel, polüfarmakoteraapia korral ja ainete kuritarvitamishäiretega patsientidel.

Uuringus tervetel vabatahtlikel (N = 12), milles 2 tundi enne gabapentiini 600 mg kapsli manustamist anti patsientidele 60 mg morfiini kontrollitult vabastav kõvakapsel, suurenes gabapentiini keskmine AUC 44% võrra võrreldes gabapentiini manustamisega ilma morfiinita. Seetõttu tuleb patsiente, kes vajavad kaasnevat ravi opioididega, hoolikalt jälgida KNSi pidurduse sümptomite, nagu unisuse,

sedatsiooni ja respiratoorse depressiooni suhtes ning gabapentiini või opioidi annust tuleb vastavalt vähendada.

Gabapentiinil ei ole leitud koostoimeid fenobarbitaali, fenütoiini, valproehappe ega karbamasepiiniga.

Gabapentiini farmakokineetika tasakaalukontsentratsioonil on tervetel isikutel ja neid epilepsiavastaseid ravimeid saavatel epilepsiahaigetel ühesugune.

Gabapentiini manustamine koos noretindrooni ja/või etünüülöstradiooli sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega ei mõjuta tasakaalukontsentratsioonil kummagi ravimi farmakokineetikat.

Gabapentiini manustamine koos alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiididega vähendab gabapentiini biosaadavust kuni 24%. Gabapentiini on soovitatav võtta vähemalt 2 tundi pärast antatsiidide manustamist.

Gabapentiini eritumine neerude kaudu ei muutu manustamisel koos probenetsiidiga.

Gabapentiini renaalse eritumise kerget vähenemist manustamisel koos tsimetidiiniga ei peeta kliiniliselt oluliseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsia ja epilepsiavastaste ravimite kasutamisega seotud üldine risk Fertiilses eas naistele ja eriti rasestuda planeerivatele naistele ning rasedatele tuleb anda erialast nõu võimaliku riski kohta lootele, mida põhjustavad epileptilised hood ja epilepsiaravi. Epilepsiaravi vajadus tuleb ümber hinnata, kui naisel on plaanis rasestuda. Epilepsiaravi saavatel naistel ei tohi ravi järsku lõpetada, sest see võib põhjustada läbimurdehoogude teket, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele. Võimalusel tuleb eelistada monoteraapiat, kuna kombineeritud epilepsiaraviga võib kaasneda suurem risk kaasasündinud väärarengute tekkeks kui monoteraapia puhul.

Gabapentiiniga seotud risk Gabapentiin läbib inimese platsentaarbarjääri. Põhjamaade vaatlusuuringu andmed enam kui 1700 esimesel trimestril gabapentiiniga kokku puutunud raseda kohta ei näidanud suuremat riski kaasasündinud väärarengute tekkeks võrreldes ravi mittesaanud naiste lastega või võrreldes pregabaliini, lamotrigiini ja pregabaliini koos lamotrigiiniga saanud naiste lastega. Samuti ei täheldatud raseduse ajal gabapentiiniga ravi saanud naiste lastel suurenenud riski närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks.

Gabapentiiniga kokku puutunud naiste vastsündinutel oli vähe tõendeid madala sünnikaalu ja enneaegse sündimise suurenenud riski kohta, kuid puudusid surnultsündimise, gestatsiooniajakohta väikese kehakaalu, 5. minuti madala Apgari skoori ja vastsündinu mikrotsefaalia suurema riski kohta.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Gabapentiini võib kasutada raseduse esimese trimestri jooksul, kui see on kliiniliselt vajalik. Gabapentiiniga üsasiseselt kokku puutunud vastsündinutel on teatatud vastsündinu ärajätusündroomist. Samaaegne kokkupuude gabapentiini ja opioididega raseduse ajal võib suurendada vastsündinu ärajätusündroomi tekke riski. Vastsündinuid tuleb hoolikalt jälgida.

Imetamine Gabapentiin eritub rinnapiima. Et ravimi toime rinnalapsele ei ole teada, tuleb gabapentiini rinnaga toitvatele naistele manustada ettevaatusega. Gabapentiini tuleb kasutada rinnaga toitvatel naistel ainult siis, kui ravist saadav kasu on suurem kui risk.

Fertiilsus Loomkatsetes ei täheldatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gabapentiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Gabapentiin avaldab toimet kesknärvisüsteemile ja võib esile kutsuda uimasust, pearinglust või teisi sarnaseid sümptomeid. Isegi kui need on vaid kerged või mõõdukad, võivad need kõrvaltoimed kujutada potentsiaalset ohtu autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele. See kehtib eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Epilepsia (täiendav ravi ja monoteraapia) ja neuropaatilise valu korral läbi viidud kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed on toodud allpool olevas tabelis klassi ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000). Kui kõrvaltoime esines kliinilistes uuringutes erinevate sagedustega, omistati sellele suurim teadaolev esinemissagedus.

Muud reaktsioonid, millest teatati turuletulekujärgselt esinemissagedusega „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel), on allpool loetletud kursiivis.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage (≥ 1/100 Aeg-ajalt Harv (≥ 1/10 000 Teadmata (ei saa klass (≥ 1/10) kuni < 1/10) (≥ 1/1 000 kuni kuni < 1/1 000) hinnata Infektsioonid ja viirusinfektsioon kopsupõletik, infestatsioonid hingamisteede Vere ja leukopeenia Trombotsüto- lümfisüsteemi peenia häired Immuunsüsteemi allergilised ülitundlikkussünd häired reaktsioonid (nt room (süsteemne Ainevahetus- ja isutus, söögiisu hüperglükeemia hüpoglükeemia hüponatreemia toitumishäired suurenemine (enamasti (enamasti

Organsüsteemi Väga sage Sage (≥ 1/100 Aeg-ajalt Harv (≥ 1/10 000 Teadmata (ei saa klass (≥ 1/10) kuni < 1/10) (≥ 1/1 000 kuni kuni < 1/1 000) hinnata Psühhiaatrilised vaenulikkus, agitatsioon suitsiidimõtted, häired segasus ja hallutsinatsioonid Närvisüsteemi unisus, krambid, hüpokineesia, teadvusekaotus muud häired pearinglus, hüperkineesiad, vaimsed häired liigutushäired (nt ataksia düsartria, koreoatetoos, Silma nägemishäired, nt kahjustused amblüoopia, Kõrva ja vertiigo tinnitus labürindi kahjustused Südame häired palpitatsioonid Vaskulaarsed hüpertensioon, häired vasodilatatsioon Respiratoorsed, düspnoe, bronhiit, respiratoorne rindkere ja farüngiit, köha, depressioon mediastiinumi riniit häired Seedetrakti oksendamine, düsfaagia pankreatiit häired iiveldus, Maksa ja hepatiit, ikterus sapiteede häired

Organsüsteemi Väga sage Sage (≥ 1/100 Aeg-ajalt Harv (≥ 1/10 000 Teadmata (ei saa klass (≥ 1/10) kuni < 1/10) (≥ 1/1 000 kuni kuni < 1/1 000) hinnata Naha ja näoturse, purpur, Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe mida kõige sündroom, kahjustused sagedamini toksiline Lihaste, luustiku artralgia, müalgia, rabdomüolüüs, ja sidekoe seljavalu, müokloonus, kahjustused tõmblused raskekujulise Neerude ja äge kuseteede häired neerupuudulikkus Reproduktiivse impotentsus rindade süsteemi ja hüpertroofia, rinnanäärme günekomastia, häired seksuaalne Üldised häired ja väsimus, palavik perifeersed generaliseerunud ärajätureaktsioon manustamiskoha tursed, tursed id*, valu rinnus. reaktsioonid ebanormaalne On teatatud selge Uuringud WBC (vere maksafunktsiooni vere Vigastus, juhuslik vigastus, kukkumine mürgistus ja luumurd, protseduuri marrastus tüsistused *Pärast gabapentiiniga nii lühi- kui ka pikaajalise ravi lõpetamist või pärast annuse vähendamist on täheldatud ärajätunähte. Ärajätunähud võivad tekkida varsti pärast ravi katkestamist või annuse vähendamist, tavaliselt 48 tunni jooksul (vt lõik 4.4). Gabapentiini ravi ajal on teatatud ägeda pankreatiidi juhtudest. Põhjuslik seos gabapentiiniga ei ole selge (vt lõik 4.4).

Lõppstaadiumis neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsi saavatel patsientidel on teatatud müopaatiast koos kreatiinkinaasi sisalduse suurenemisega.

Lapsed Hingamisteede infektsioonide, keskkõrvapõletiku, krampide ja bronhiidi esinemist täheldati ainult lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Lisaks teatati lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes sageli esinenud agressiivsest käitumisest ja hüperkineesiatest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Gabapentiini üleannustamisel kuni 49 g annustega ei ole täheldatud ägedat, eluohtlikku toksilisust. Üleannustamise sümptomiteks on pearinglus, kahelinägemine, arusaamatu kõne, uimasus, teadvusekaotus, letargia ja kerge kõhulahtisus. Kõik patsiendid tervenesid täielikult toetavate meetmete kasutamisel. Gabapentiini imendumise vähenemine annuse suurenedes võib piirata ravimi imendumist üleannustamise ajal ja vähendab seega üleannustamisest põhjustatud toksilisust.

Liigsed annused gabapentiini, eriti kombinatsioonis teiste KNSi pärssivate ravimitega, võivad põhjustada koomat.

Gabapentiini saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil, kuid tavaliselt ei ole see siiski vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on hemodialüüs siiski näidustatud.

Gabapentiini suukaudset letaalset annust ei olnud võimalik hiirtel ja rottidel kindlaks teha isegi nii suurte annustega kui 8000 mg/kg. Ägeda toksilisuse nähtudeks loomadel on ataksia, raskendatud hingamine, ptoos, hüpoaktiivsus või erutatus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, gabapentinoidid, ATC-kood: N02BF01 Toimemehhanism Mitmetes epilepsia loommudelites sisenes gabapentiin kergesti ajukoesse ja hoidis ära epileptiliste hoogude tekke. Gabapentiinil puudub afiinsus GABA või GABA retseptorite suhtes ning need ei mõjuta GABA metabolismi. See ei seondu teiste neurotransmitterite retseptoritega ajus ning ei mõjuta naatriumikanalite tegevust. Gabapentiin seondub kõrge afiinsusega voltaažsõltuvate kaltsiumikanalite α δ (alfa /delta) alaühikutega ning eeldatavasti võib just seondumine α δ alaühikutega osaleda 2 2 2 gabapentiini krambivastases toimes loomadel. Ulatuslikes uuringutes ei ole leitud teisi sihtmärke kui α δ alaühik. Mitmete prekliiniliste mudelite andmed näitavad, et gabapentiini farmakoloogilise toime vahendajaks võib olla seondumine α δ alaühikutega, mis vähendab erutavate neurotransmitterite vabanemist kesknärvisüsteemi piirkondades. Selline toime võib olla gabapentiini hoogudevastase mõju aluseks. Selliste gabapentiini toimete asjakohasus gabapentiini krambivastases toimes inimestele ei ole tõestatud. Gabapentiini efektiivsust on näidatud ka mitmetes prekliinilistes valumudelites loomadel. Gabapentiini spetsiifiline seondumine α δ alaühikutega põhjustab eeldatavasti mitmeid erinevaid toimeid, mis vastutavad valuvaigistava toime eest loommudelites. Gabapentiini analgeetiline toime võib avalduda seljaajus, aga ka kõrgemates aju keskustes tänu interaktsioonidele alanevate valu

pärssimise juhteteedega. Nende prekliiniliste omaduste tähendus inimesele kliinilistes situatsioonides on teadmata.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliiniline uuring partsiaalsete epilepsiahoogude täiendava ravi kohta 3...12-aastastel lastel näitas gabapentiinirühmas võrreldes platseeboga arvulist, kuid statistiliselt ebaolulist erinevust 50% ravile reageerijate määras. Ravile reageerijate määra täiendav post-hoc analüüs vanuse järgi ei näidanud vanuse statistiliselt olulist mõju ei pideva ega ka dihhotoomse tunnusena (3...5- ja 6...12-aastaste vanusegrupis). Kokkuvõte selle uuringu andmete täiendavast post-hoc analüüsist on toodud allpool tabelis.

Ravivastus (≥ 50% paranemine) ravi ja vanuse järgi MITT* populatsioonis Vanusekategooria Platseebo Gabapentiin P-väärtus < 6-aastased 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6…12-aastased 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *Modifitseeritud ravikavatsusega populatsioon defineeriti kui kõik patsiendid, kes randomiseeriti saama uuringuravimit ja kellel olid hindamist võimaldavad epileptiliste hoogude päevikud 28 päeva kohta nii ravieelses kui ka topeltpimedas faasis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel saabub gabapentiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...3 tunni jooksul. Gabapentiini biosaadavus (imendunud osa manustatud annusest) väheneb annuse suurenedes. Absoluutne biosaadavus 300 mg kapsli manustamisel on ligikaudu 60%. Toit, sh suure rasvasisaldusega toit ei oma kliiniliselt olulist toimet gabapentiini farmakokineetikale.

Gabapentiini farmakokineetikat ei mõjuta korduv manustamine. Kuigi gabapentiini plasmakontsentratsioonid olid kliinilistes uuringutes üldiselt vahemikus 2 µg/ml kuni 20 µg/ml, ei võimalda need kontsentratsioonid ennustada ohutust ja efektiivsust. Farmakokineetilised parameetrid on toodud tabelis 3.

Tabel 3 KOKKUVÕTE GABAPENTIINI KESKMISTEST (%CV) FARMAKOKINEETILISTEST PARAMEETRITEST TASAKAALUKONTSENTRATSIOONIL PÄRAST MANUSTAMIST IGA 8 TUNNI JÄREL Farmakokineetiline 300 mg 400 mg 800 mg parameeter (N = 7) (N = 14) (N = 14) C (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) max t (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) max T (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) 1/2 AUC (0…8) (µg•h/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37) C = maksimaalne plasma tasakaalukontsentratsioon max t = aeg C i saavutamiseni max max T = eliminatsiooni poolväärtusaeg 1/2 AUC (0…8) = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsioonil ajavahemikul 0 kuni 8 tundi pärast annustamist Ae% = annuse protsent, mis eritub muutumatult uriini ajavahemikul 0 kuni 8 tundi pärast annustamist NA = ei ole teada

Jaotumine Gabapentiin ei seondu plasmavalkudega ja selle jaotusruumala on 57,7 liitrit. Epilepsiahaigetel on gabapentiini kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 20% vastavast plasma tasakaalukontsentratsioonist. Gabapentiini leidub rinnaga toitvate naiste rinnapiimas.

Biotransformatsioon Gabapentiin ei metaboliseeru inimorganismis. Gabapentiin ei põhjusta ravimite metabolismi eest vastutavate maksaensüümide, maksa segafunktsionaalsete oksüdaaside induktsiooni.

Eritumine Gabapentiin elimineerub muutumatult ainult neerude kaudu. Gabapentiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on annusest sõltumatu, keskmiselt 5…7 tundi.

Eakatel ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on gabapentiini plasmakliirens vähenenud. Gabapentiini eliminatsioonikonstant, plasmakliirens ja renaalne kliirens vähenevad proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga.

Gabapentiini saab plasmast eemaldada hemodialüüsi abil. Neerufunktsiooni kahjustusega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed Gabapentiini farmakokineetikat lastel hinnati 50 tervel isikul vanuses 1 kuu kuni 12 aastat. Gabapentiini plasmakontsentratsioon > 5-aastastel lastel oli samasugune kui täiskasvanutel, arvestatuna mg/kg kohta. Farmakokineetilises uuringus, millest võttis osa 24 tervet last vanuses 1 kuu kuni 48 kuud, täheldati üle 5-aastaste laste kohta olemasolevate andmetega võrreldes ligikaudu 30% väiksemat ekspositsiooni (AUC), väiksemat C -i ja suuremat kliirensit kehakaalu kohta. Lineaarsus/mittelineaarsus Gabapentiini biosaadavus (imendunud osa manustatud annusest) väheneb annuse suurenedes, mis viitab mittelineaarsele farmakokineetikale, mis hõlmab biosaadavuse parameetreid (F), nt Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminatsiooni farmakokineetikat (farmakokineetilised parameetrid, mis ei hõlma Fi, nagu CL ja t ), saab kõige paremini kirjeldada lineaarse farmakokineetikana. Gabapentiini 1/2 tasakaalukontsentratsioon plasmas on ennustatav ühekordse annuse manustamise andmete põhjal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees Gabapentiini manustati toiduga hiirtele annuses 200 mg/kg, 600 mg/kg ja 2000 mg/kg ööpäevas ning rottidele 250 mg/kg, 1000 mg/kg ja 2000 mg/kg ööpäevas kahe aasta jooksul. Pankrease atsinaarrakk- kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist leiti suurimate manustatud annuste puhul vaid isastel rottidel. Maksimaalne plasmakontsentratsioon rottidel annusega 2000 mg/kg ööpäevas on 10 korda suurem kui plasmakontsentratsioon inimestel annusega 3600 mg/kg ööpäevas. Isaste rottide pankrease atsinaarrakk-kasvajate pahaloomulisuse aste on madal ja need ei mõjutanud elulemust, ei metastaseerunud ega tunginud ümbritsevasse koesse ning on samasugused kontrollrühmaga. Nendel isastel rottidel esinenud pankrease atsinaarrakk-kasvajate tähtsus inimeste kartsinogeensuseriskile on ebaselge. Mutagenees Gabapentiinil ei leitud genotoksilist toimet. See ei olnud mutageenne in vitro standardtestides, milles kasutati bakteri- või imetajarakke. Gabapentiin ei põhjusta kromosoomi struktuurseid aberratsioone imetajarakkudes in vitro ega in vivo ning ei põhjusta mikrotuumade teket hamstrite luuüdis.

Fertiilsust kahjustav toime Rottidel ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele ega reproduktsioonile gabapentiini annustega kuni 2000 mg/kg (ligikaudu 5-kordne maksimaalne ööpäevane annus inimesel, arvestatuna mg/m2 kehapinna kohta).

Teratogenees Võrreldes kontrollrühmaga ei suurendanud gabapentiin väärarengute esinemissagedust hiirte, rottide ja küülikute järglastel annustes, mis olid vastavalt kuni 50, 30 ja 25 korda suuremad inimese ööpäevasest annusest 3600 mg (vastavalt 4, 5 või 8 korda suurem inimese ööpäevasest annusest, arvutatuna mg/m2 kohta).

Gabapentiin aeglustas kolju, lülisamba, esi- ja tagajäsemete luustumist närilistel, mis viitab loote kasvupeetusele. Need toimed esinesid siis, kui tiinetele hiirtele manustati organogeneesi ajal suu kaudu gabapentiini annustes 1000 mg/kg või 3000 mg/kg ööpäevas ning rottidele 2000 mg/kg enne paaritumist ja paaritumise ajal ning kogu tiinuse perioodil. Need annused on ligikaudu 1...5-kordsed võrreldes inimesel kasutatava annusega 3600 mg, arvestatuna mg/m2 kohta.

Toimeid ei täheldatud tiinetel hiirtel, kellele manustati 500 mg/kg päevas (ligikaudu 1/2 inimese ööpäevasest annusest, arvestatuna mg/m2 kohta).

Rottidel, kellele fertiilsuse ja üldise reproduktsioonitoksilisuse uuringus manustati 2000 mg/kg ööpäevas, teratogeensuse uuringus 1500 mg/kg ööpäevas ning perinataalse ja postnataalse toksilisuse uuringus 500 mg/kg, 1000 mg/kg ja 2000 mg/kg ööpäevas, täheldati hüdroureetri ja/või hüdronefroosi suurenenud esinemissagedust. Nende leidude olulisus ei ole teada, kuid neid on seostatud arengupeetusega. Need annused on ligikaudu 1...5-kordsed võrreldes inimesel kasutatava annusega 3600 mg, arvestatuna mg/m2 kohta.

Teratogeensuse uuringus küülikutel täheldati implantatsioonijärgse lootesurma esinemissageduse suurenemist, kui organogeneesi ajal manustati tiinetele küülikutele gabapentiini annustes 60 mg/kg, 300 mg/kg ja 1500 mg/kg ööpäevas. Need annused on ligikaudu 0,3...8-kordsed võrreldes inimesel kasutatava ööpäevase annusega 3600 mg, arvestatuna mg/m2 kohta. Ohutuse piirmäärad ei ole piisavad, et välistada nende toimete riski inimesel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Maisitärklis Talk Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Naatriumlaurüülsulfaat Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) (ainult 400 mg kapslid)

Trükitint Šellak Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC/alumiinium blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 ja 300 (ainult 400 mg) kapslit. HDPE pudel koos PP korgiga ja silikageelist kuivatusainega:100, 200, 300 (ainult 400 mg), 500 (ainult 400 mg) ja 1000 (ainult 300 mg) kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

300 mg: 1174024 400 mg: 1176024

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026