RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gaduar, 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Gaduar, 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili, 5 mg amlodipiini (besilaadina) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 14,25 mg laktoosi (monohüdraadina).

Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili, 10 mg amlodipiini (besilaadina) ja12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 14,25 mg laktoosi (monohüdraadina).

INN. Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum, hydrochlorothiazium

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett on helekollane, ümmargune, läbimõõduga ligikaudu 9,50 mm, kaldservadega tablett, pimetrükiga “OC2” ühel küljel ja teine külg on sile.

Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett on telliskivipunane, ümmargune, läbimõõduga ligikaudu 9,50 mm, kaldservadega tablett, pimetrükiga “OC4” ühel küljel ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.

Täiendav ravi Täiskasvanud patsiendid, kellel kombinatsioonravi olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiiniga, võetuna kahte toimeainet sisaldava ravimina, ei taga piisavat vererõhu langust.

Vahetusravi Täiskasvanud patsiendid, kelle vererõhk langeb piisavalt, kasutades kombinatsioonravi olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidiga, mida võetakse kahte toimeainet sisaldava ravimina (olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin või olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid) ning ühte toimeainet sisaldava ravimina (hüdroklorotiasiid või amlodipiin).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Gaduari soovitatav annus on 1 tablett ööpäevas.

Täiendav ravi Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei allu adekvaatselt kombinatsioonravile 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiiniga, mida kasutatakse kahte toimeainet sisaldava preparaadina, või nendele patsientidele, kelle vererõhk ei allu adekvaatselt ravile preparaadiga Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei allu adekvaatselt kombinatsioonravile 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiiniga, mida kasutatakse kahte toimeainet sisaldava preparaadina, või ravile preparaadiga Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Soovitatav on enne kolme toimeainet sisaldavale kombinatsioonile üleminekut astmeliselt tiitrida üksikannuseid. Kliinilise näidustuse korral on lubatud otsene üleminek kahte toimeainet sisaldavalt kombinatsioonilt kolme toimeainet sisaldavale kombinatsioonile.

Vahetusravi Patsiendid, kelle ravi on olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonraviga adekvaatselt kontrolli all, kusjuures neid ravimeid on kasutatud kahte toimeainet sisaldava preparaadina (olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin või olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid) ning ühte toimeainet sisaldava preparaadina (hüdroklorotiasiid või amlodipiin), võib viia üle ravile Gaudariga samade komponentide annustes, mida on kasutatud vahetult enne.

Gaduari soovitatav maksimaalne ööpäevane annus on 40 mg/10 mg/25 mg.

Eakad (65-aastased või vanemad) Eakate inimeste ravimisel tuleb olla ettevaatlik, hoolikalt jälgida patsiendi vererõhku, eriti juhul, kui kasutatakse maksimaalset soovitatud annust 40 mg/10 mg/25 mg ööpäevas. Eakate inimeste annuse suurendamisega tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Väga vähe on andmeid Gaduari kasutamise kohta üle 75-aastastel patsientidel. Soovitav on äärmine ettevaatlikkus, sealhulgas sagedam vererõhu jälgimine.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) patsientidele on maksimaalne Gaduari annus 20 mg/5 mg/12,5 mg, sest 40 mg olmesartaanmedoksomiili kasutamise kogemus selles patsientide grupis on piiratud. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitav jälgida vere kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust. Gaduari kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Gaduari tuleb kasutada ettevaatusega kerge maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei tohi ületada annust 20 mg/5 mg/12,5 mg üks kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi ajal jälgida hoolikalt vererõhku ja neerufunktsiooni näitajaid. Nagu kõigi kaltsiumiantagonistide puhul, pikeneb maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ka amlodipiini poolväärtusaeg ja annustamissoovitusi ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb Gaduari kasutamisega nendel patsientidel olla ettevaatlik. Amlodipiini farmakokineetikat raske maksakahjustuse korral ei ole uuritud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada kõige väiksemast annusest ja annust aeglaselt tiitrida. Gaduar on vastunäidustatud raske maksakahjustuse (vt lõigud 4.3 ja 5.2), kolestaasi või sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed

Gaduari manustamine alla 18-aastastele lastele ei ole soovitatav ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis Tablett tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja tablett tuleb võtta iga päev samal ajal. Gaduari võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või sulfonüülamiidi derivaatide (hüdroklorotiasiid on sulfonüülamiidist saadud ravim) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Raske neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2). − Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia. − Raske maksapuudulikkus, kolestaas ja sapiteede obstruktsiooniga kulgevad häired (vt lõik 5.2). − Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6). − Gaduari samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Amlodipiini tõttu on Gaduar vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb: − šokk (sealhulgas kardiogeenne šokk); − raske hüpotensioon; − südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (näiteks raske aordiklapi stenoos); − hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpovoleemiaga või organismi vähenenud naatriumisisaldusega patsiendid Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumisisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, soola piirava dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb enne Gaduari manustamist korrigeerida ja ravi alguses patsienti hoolikalt jälgida.

Teised seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või, harvadel juhtudel, ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjustavate ravimitega, esineb risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon Kui Gaduari kasutatakse neerufunktsiooni kahjustusega patsientide raviks, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust.

Gaduari manustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda asoteemiat.

Kui patsiendil tekib progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravivajadus üle hinnata ja kaaluda diureetilise ravi lõpetamise võimalust.

Puudub kogemus Gaduari kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidel või lõppstaadiumis neerupuudulikkusega (st kreatiniini kliirens < 12 ml/min) patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktisooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini ekspositsioon suurenenud (vt lõik 5.2).

Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustusega patsientidel maksakoomat või maksahaiguse progresseerumist.

Gaduari manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravis ei tohi olmesartaanmedoksomiili annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada annustamisvahemiku väiksemast annusest ning ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel.

Gaduari kasutamine raske maksakahjustuse, kolestaasi või sapiteede obstruktsiooni korral on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Amlodipiini sisalduse tõttu tuleb, nii nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, manustada Gaduari erilise ettevaatusega patsientidele, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia. Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Gaduari kasutada.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositaluvust. Diabeediga patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste vähendamine (vt lõik 4.5). Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega võib ilmneda latentne diabeet.

Kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõus on ebasoovitav toime, mis kaasneb ravimisega tiasiiddiureetikumidega.

Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaalu häired

Nagu iga diureetikumravi saava patsiendi puhul, tuleb ka nüüd sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (sh hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häiretele viitavad nähud on suukuivus, janutunne, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või - krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurem maksatsirroosiga ja kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudseid elektrolüüte ja patsientidel, kes saavad ühtaegu kortikosteroide või AKTH-d (vt lõik 4.5).

Ja vastupidi, Gaduari olmesartaanmedoksomiili komponendi angiotensiin II retseptorite (AT ) antagonismi tõttu võib tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral. Riskigrupi patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida kaaliumisisaldust seerumis. Kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumiasendajaid, kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid ja teisi seerumi kaaliumisisaldust mõjutavaid ravimpreparaate (näiteks hepariin) tuleb koos Gaduariga manustada ettevaatusega (vt lõik 4.5) ja sageli jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Ei teata, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või väldiks diureetikumidest põhjustatud hüponatreemiat. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ega vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada perioodilist ja kerget kaltsiumisisalduse suurenemist seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel.

Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnus. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni kontrollimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Kuuma ilmaga võib tursetega patsientidel esineda lahjendushüponatreemiat.

Liitium Nagu teiste angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, ei soovitata ka Gaduari ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5). Südamepuudulikkus Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tõttu võivad tundlikel patsientidel tekkida neerufunktsiooni muutused.

Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest, on ravi korral angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega täheldatud oliguuriat ja/või progresseeruvat asoteemiat ning (harvadel juhtudel) ägedat neerupuudulikkust ja/või surma.

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles amlodipiini kasutamist raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV) patsientidel, oli teatatud kopsuturse esinemissagedus suurem kui platseeborühmas. (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiin, tuleb kasutada ettevaatlikult südame paispuudulikkusega patsientidel, sest need võivad suurendada edaspidi kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega sealhulgas olmesartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise

lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb olmesartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Tsöliaakiasarnane enteropaatia Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud hilinenud ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid ja puuduvad teised selged etioloogiad, tuleb ravi olmesartaaniga kohe lõpetada ja ei tohi uuesti alustada. Kui diarröa puhul ei täheldata paranemise märke nädala möödudes pärast ravimi kasutamise lõpetamist, tuleb kaaluda eriala spetsialisti (nt gastroenteroloog) nõuande vajadust.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjel tekib silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, äge mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekib tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmalt tuleb võimalikult kiiresti ravimi võtmine lõpetada. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes (vt lõik 4.8).

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhul, kui ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei ole äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaksmääratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Lapsed Gaduar ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ega alla 18-aastastel noorukitel.

Eakad Eakatel peab annust suurendama ettevaatlikult (vt lõik 5.2)

Valgustundlikkus Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud fotosensitiivsete reaktsioonide tekkimist (vt lõik 4.8). Kui fotosensitiivne reaktsioon tekib Gaduar ravi ajal, on soovitav ravi katkestada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitav kaitsta katmata kehaosi otsese päikesekiirguse või kunstliku UVA kiirguse eest. Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati suureneva kumulatiivse kokkupuute korral hüdroklorotiasiidiga mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk- kartsinoom ja lamerakk-kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime.

Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente juhendama võtma võimalikke ennetusmeetmeid, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahamuutusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem esinenud mitte-melanoomne nahavähk, peab hüdroklorotiasiidiga ravi jätkamist hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Äge respiratoorne toksilisus

Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Gaduar ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Muud Nagu kõikide teiste antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ekstreemne vererõhu langetamine südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsiendil tekitada südamelihase infarkti või insuldi.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel esineb või ei esine anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid tõenäolisemalt patsientidel, kellel esinevad need seisundid anamneesis.

Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse süvenemisest või ägenemisest.

Nagu teiste angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, on olmesartaani vererõhku langetav toime mustanahalistel väiksem kui mittemustanahalistel, kuid sellist toimet ei registreeritud ühes kolmest olmesartaani/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kliinilises uuringus, kuhu olid kaasatud mustanahalised patsiendid (30%), vt ka lõik 5.1.

Gaduar sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonraviga.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitav

Liitium On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja harva ka angiotensiin II antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib suureneda liitiumi toksilisuse risk. Seetõttu ei soovitata olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ja liitiumi korraga kasutada (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida. Samaaegne kasutamine vajab ettevaatust

Baklofeen Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA) MSPVA-d [näiteks atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d] võivad vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel (st dehüdreeritud patsientidel või nõrgenenud neerufunktsiooniga eakatel patsientidel) võib samaaegne angiotensiin II antagonisti ja tsüklooksügenaasi inhibeerivate ravimite manustamine põhjustada edasist neerufunktsiooni

halvenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatlikult, eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud. Pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt hiljem tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada

Amifostiin Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Teised hüpertensioonivastased ained Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetavat toimet saab suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegse kasutamisega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid Võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitav

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Seerumi kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Samaaegne kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või seerumis kaaliumihulka suurendavate teiste ravimitega (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) võib suurendada kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui koos olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga kirjutatakse välja seerumi kaaliumisisaldust mõjutavaid ravimeid, on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Täiendav teave

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja vähendab t . Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi annust (vt lõik 5.2). Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse mõõdukat vähenemist. Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ning see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud amlodipiiniga

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

Teiste ravimite toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib suurendada oluliselt amlodipiini plasmakontsentratsiooni. Kliiniliselt võib farmakokineetiline muutus enam väljenduda eakatel. Suureneb hüpotensiooni oht. Soovitatav on patsientide tähelepanelik jälgimine ja vajadusel annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini kasutamine koos greipfruudiga või greipfruudimahlaga ei ole soovitav, sest amlodipiini biosaadavus võib mõnedel patsientidel suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon) Loomkatsed on näidanud verapamiili ja intravenoosse dantroleeni kasutamise järgselt letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit seoses hüperkaleemiaga. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav patsientidel, kellel on soodumus maliigsele hüpertermiale, ja maliigse hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatorite, nagu amlodipiin, kooskasutamist.

Amlodipiini toimed teistele ravimitele

Amlodipiini koosmanustamisel teiste vererõhku alandavate ravimitega tugevneb antihüpertensiivsete ravimite vererõhku alandav toime.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetilisi omadusi. Simvastatiin Amlodipiini 10 mg korduvate annuste koosmanustamine simvastatiiniga annuses 80 mg suurendas simvastatiini ekspositsiooni 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb veres takroliimuse sisalduse suurenemise risk. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb amlodipiini kasutavatel patsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Rapamütsiini mehhanistliku sihtmärgi (Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR) inhibiitorid mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. mTOR inhibiitorite samaaegsel kasutamisel võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite ekspositsiooni.

Tsüklosporiin Prospektiivses uuringus siiratud neeruga patsientidel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist keskmiselt 40%, kui samaaegselt kasutati amlodipiini. Gaduari ja tsüklosporiini koosmanustamine võib suurendada ekspositsiooni tsüklosporiinile. Samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda tsüklosporiinisisalduse jälgimist ja vajadusel tuleb tsüklosporiini annust

vähendada.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga

Samaaegne manustamine ei ole soovitav

Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda samaaegsel manustamisel teiste ravimitega, mis põhjustavad kaaliumikadu ja hüpokaleemiat (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei ole nimetatud ravimite samaaegne kasutamine soovitatav.

Samaaegne manustamine vajab ettevaatust

Kaltsiumisoolad Tiasiiddiureetikumid võivad suurendada seerumi kaltsiumisisaldust vähenenud ekskretsiooni tõttu. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud Anioonsete ioonivahetusvaikude manulus halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaalise glükosiidid Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis Kui olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis (nt digitaalise glükosiidid ja antiarütmikumid) ja torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate järgmiste ravimitega (sealhulgas mõned antiarütmikumid), soovitatakse perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumisisaldust ning EKG-d, sest hüpokaleemia on torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin) Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikoliinergilised ained (nt atropiin, biperideen) Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetraktimotoorika ja mao tühjenemiskiiruse vähenemise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ravimid ja insuliin) Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Võib olla vajalik diabeedivastase ravimi annust kohandada (vt lõik 4.4).

Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust funktsionaalsest neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin) Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.

Amantadiin Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel on kirjeldatud hemolüütilise aneemia tekke üksikuid juhtumeid.

Tsüklosporiin Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagralaadsete tüsistuste tekkeriski.

Tetratsükliinid Tetratsükliinide ja tiasiidide samaaegsel manustamisel suureneb tetratsükliinist indutseeritud uureasisalduse suurenemise tekkerisk. Nimetatud koostoimel ei ole tõenäoliselt tähtsust doksütsükliini puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine on raseduse teisel ja kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Arvestades kombinatsioonpreparaadi üksikute komponentide toimeid rasedusele, ei ole olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine raseduse esimesel trimestril soovitav (vt lõik 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA) kasutamine ei ole raseduse esimese trimestri ajal soovitav (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrolliga epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega, võivad samasugused riskid selle ravimiklassi jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga ei ole äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaksmääratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni halvenemist, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).

Kui kokkupuude AIIRA-dega on toimunud raseduse teisel trimestril, on soovitatav ultraheliuuring neerudest ja koljust. Lapsi, kelle emad on raseduse ajal võtnud AIIRA-sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal on kogemused piiratud, eriti esimese trimestri kohta. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Tulenevalt hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril häirida loote- platsenta perfusiooni ning põhjustada loote ja vastsündinu ikterust, elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada gestatsioonitursete, gestatsioonhüpertensiooni ega preeklampsia raviks plasmamahu vähenemise ja platsenta hüpoperfusiooni ohu tõttu ilma soodsa toimeta haiguskulu suhtes.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvad juhud, kui ükski teine ravi ei ole võimalik.

Amlodipiin Piiratud kogemused kasutamisest raseduse ajal ei ole näidanud amlodipiini ega teiste kaltsiumi antagonistide kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski võib esineda risk pikaajaliseks sünnituseks.

Imetamine Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine ei ole imetamise ajal soovitav ja tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, millel on teadaolev ohutusprofiil kasutamiseks imetamise ajal, eriti juhul, kui tegemist on vastsündinu või enneaegse imikuga.

Olmesartaan eritub lakteerivate rottide piima, kuid ei ole teada, kas olmesartaan eritub inimese rinnapiima. Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Hüdroklorotiasiid eritub väheses koguses inimese rinnapiima. Tiasiidide suured annused põhjustavad tugevat diureesi ja võivad vähendada rinnapiima produktsiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutamine imetamise ajal ei ole soovitav. Kui olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kasutatakse imetamise ajal, peavad annused olema nii väikesed kui võimalik.

Fertiilsus Mõnedel patsientidel, keda on ravitud kaltsiumikanali blokaatoritega, on teatatud spermatosoidide pea pöörduvatest biokeemilistest muutustest.

Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuid tuleb meeles pidada, et mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust, peavalu, iiveldust ja väsimust ning nimetatud sümptomid võivad muuta reaktsioonikiirust. Soovitav on olla ettevaatlik, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ohutust on uuritud kliinilises uuringus 7826 patsiendiga, kes kasutasid olmesartaanmedoksomiili ning amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ning üksikkomponentide olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teatistest on toodud tabelis 1, põhinedes üksikkomponentide teadaolevale ohutusprofiilile.

Kõige sagedamad olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kõrvaltoimed on perifeerne turse, peavalu ja pearinglus.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimiseks on kasutatud alljärgnevat jaotust: väge sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ja üksikkomponentide kõrvaltoimete kokkuvõttev tabel

MedDRA Kõrvaltoimed Sagedus organsüsteemi Olmesartaan- Olmesartaan- Amlodipiin Hüdrokloro- klass medoksomiil/ medoksomiil tiasiid Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Sage infestatsioonid infektsioonid Nasofarüngiit Sage Kuseteede infektsioonid Sage Sage Sialoadeniit Harv Hea-, Mitte-melanoomne Teadmata pahaloomulised nahavähk (basaalrakk- ja täpsustamata kartsinoom ja lamerakk- kasvajad (sh kartsinoom) tsüstid ja polüübid) Vere ja Leukopeenia Väga harv Harv lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Väga harv Harv häired Luuüdi pärssumine Harv Neutropeenia/ Harv agranulotsütoos Hemolüütiline aneemia Harv Aplastiline aneemia Harv Anafülaktiline reaktsioon Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi Ravimi ülitundlikkus Väga harv häired Ainevahetus- ja Hüperkaleemia Aeg-ajalt Harv toitumishäired Hüpokaleemia Aeg-ajalt Sage Anoreksia Aeg-ajalt Glükosuuria Sage Hüperkaltseemia Sage Hüperglükeemia Väga harv Sage Hüpomagneseemia Sage Hüponatreemia Sage Hüpokloreemia Sage Hüpertriglütserideemia Sage Väga sage Hüperkolesteroleemia Väga sage Hüperurikeemia Sage Väga sage Hüpokloreemiline Väga harv alkaloos Hüperamülaseemia Sage Psühhiaatrilised Segasusseisund Harv Sage häired Depressioon Aeg-ajalt Harv Apaatsus Harv Ärrituvus Aeg-ajalt Rahutus Harv Meeleolu muutused (sh Aeg-ajalt ärevus) Unehäired (sh unetus) Aeg-ajalt Harv Närvisüsteemi Pearinglus Sage Sage Sage Sage häired Peavalu Sage Sage Sage Harv Posturaalne pearinglus Aeg-ajalt

Presünkoop Aeg-ajalt

Düsgeusia Aeg-ajalt Hüpertoonia Väga harv Hüpesteesia Aeg-ajalt

Paresteesia Aeg-ajalt Harv Perifeerne neuropaatia Väga harv Unisus Sage Sünkoop Aeg-ajalt Krambid Harv Isutus Aeg-ajalt Treemor Aeg-ajalt Ekstrapüramidaalsed Teadmata nähud Silma Nägemise häired (sh Sage Harv kahjustused kahelinägemine, ähmane nägemine) Vähenenud pisaravool Harv Müoopia süvenemine Aeg-ajalt Ksantopsia Harv Äge müoopia, äge Teadmata suletudnurga glaukoom (vt lõik 4.4.) Silma soonkesta efusioon Teadmata Vertiigo Aeg-ajalt Aeg-ajalt Harv

Kõrva ja Tinnitus Aeg-ajalt labürindi kahjustused Südame häired Palpitatsioonid Sage Sage Tahhükardia Aeg-ajalt Müokardiinfarkt Väga harv Südame rütmihäired (sh Aeg-ajalt Harv bradükardia, ventrikulaarne tahhükardia ja kodade fibrillatsioon) Stenokardia Aeg-ajalt Aeg-ajalt (sh Vaskulaarsed Hüpotensioon Sage Harv Aeg-ajalt häired Nahaõhetus Aeg-ajalt Sage Ortostaatiline Aeg-ajalt hüpotensioon Vaskuliit (sh Väga harv Harv nekrotiseeruv angiit) Tromboos Harv Embolism Harv Respiratoorsed, Köha Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt rindkere ja Bronhiit Sage mediastiinumi Düspnoe Sage Harv häired Farüngiit Sage Riniit Sage Aeg-ajalt Äge interstitsiaalne Harv pneumoonia Respiratoorne distress Aeg-ajalt Kopsuturse Harv Ägeda respiratoorse Väga harv distressi sündroom (vt lõik 4.4) Seedetrakti Diarröa Sage Sage Sage häired Iiveldus Sage Sage Sage Sage Kõhukinnisus Sage Sage Suukuivus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Kõhuvalu Sage Sage Sage Muutunud sooletegevus Sage (sh kõhulahtisus ja kõhukinnisus) Meteorism Sage Düspepsia Sage Sage Gastriit Väga harv Maoärritus Sage Gastroenteriit Sage Igemete hüperplaasia Väga harv Paralüütiline iileus Väga harv Pankreatiit Väga harv Harv Oksendamine Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Soole angioödeem Harv Tsöliaakiasarnane Väga harv enteropaatia (vt lõik 4.4) Maksa ja Hepatiit Väga harv sapiteede häired Autoimmuunne hepatiit* Teadmata Kollatõbi (intrahepaatiline Väga harv Harv kolestaatiline ikterus) Äge koletsüstiit Harv Alopeetsia Aeg-ajalt Angioödeem Harv Väga harv

Naha ja Allergiline dermatiit Aeg-ajalt nahaaluskoe Erythema multiforme Väga harv kahjustused Erüteem Aeg-ajalt Naha erütematoosse Harv luupuse laadne reaktsioon Eksanteem Aeg-ajalt Aeg-ajalt Eksfoliatiivne dermatiit Väga harv Hüperhidroos Aeg-ajalt Valgustundlikkuse Väga harv Aeg-ajalt reaktsioonid Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Purpur Aeg-ajalt Aeg-ajalt Quincke ödeem Väga harv Lööve Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Naha erütematoosse Harv luupuse taasägenemine Toksiline epidermaalne Teadmata Harv nekrolüüs Nahavärvuse muutus Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni Väga harv sündroom Urtikaaria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lihaste, Lihasspasmid Sage Harv Sage luustiku ja Liigeste turse Sage sidekoe Lihasnõrkus Aeg-ajalt Harv kahjustused Pahkluude turse Sage Artralgia Aeg-ajalt Artriit Sage Seljavalu Sage Aeg-ajalt Parees Harv Müalgia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Skeletivalu Sage Neerude ja Pollakisuuria Sage kuseteede Suurenenud Aeg-ajalt häired urineerimissagedus Äge neerupuudulikkus Harv Hematuuria Sage Urineerimishäire Aeg-ajalt

Noktuuria Aeg-ajalt

Interstitsiaalne nefriit Harv Neerupuudulikkus Harv Harv Reproduktiivse Erektsioonihäired Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme Günekomastia Aeg-ajalt häired Üldised häired Asteenia Sage Aeg-ajalt Sage ja manustamis- Perifeerne turse Sage Sage koha Väsimus Sage Sage Sage reaktsioonid Rindkere valu Sage Aeg-ajalt Palavik Sage Harv Gripilaadsed sümptomid Sage Letargia Harv Halb enesetunne Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Turse Väga sage Valu Sage Aeg-ajalt Näoturse Aeg-ajalt Uuringud Vere kreatiniinisisalduse Sage Harv Sage suurenemine Vere uureasisalduse Sage Sage Sage suurenemine Vere kusihappesisalduse Sage suurenemine Vere kaaliumisisalduse Aeg-ajalt vähenemine Gammaglutamüültrans- Aeg-ajalt feraasi aktiivsuse suurenemine Alaniinaminotransferaasi Aeg-ajalt sisalduse suurenemine Aspartaataminotrans- Aeg-ajalt feraasi sisalduse suurenemine Maksaensüümide Sage Väga harv aktiivsuse suurenemine (enamasti Vere kreatiinfosfokinaasi Sage sisalduse suurenemine Kehakaalu vähenemine Aeg-ajalt Kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt *Turuletulekujärgselt on teatatud autoimmuunse hepatiidi juhtudest, mille latentsusaeg on mõnest kuust kuni mõne aastani ja mis olid pöörduvad pärast olmesartaani ärajätmist. Teatatud on üksikutest rabdomüolüüsi juhtudest, mis on ajaliselt seotud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisega. Amlodipiiniga ravitud patsientidel on teatatud ekstrapüramidaalse sündroomi üksikjuhtudest. Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt fikseeritud annusekombinatsiooniga olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini samaaegsel kasutamisel ning mida ei ole kirjeldatud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni, olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ega amlodipiini monoteraapia korral või millest on teatatud suurema sagedusega kahte toimeainet sisaldava preparaadi kasutamisel (tabel 2). Tabel 2. Olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kombinatsioonravi

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkus ravimile Seedetrakti häired Aeg-ajalt Ülakõhuvalu Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme Aeg-ajalt Seksulaatungi vähenemine häired Üldised häired ja manustamiskoha Sage Tursed reaktsioonid Aeg-ajalt Letargia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Jäsemevalu

Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis esinesid kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt fikseeritud annusekombinatsiooniga olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel kasutamisel ning mida ei ole kirjeldatud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi

kombinatsiooni, olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ega hüdroklorotiasiidi monoteraapia korral või millest on teatatud suurema sagedusega kahte toimeainet sisaldava preparaadi kasutamisel (tabel 3).

Tabel 3. Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired Harv Teadvuse häired (näiteks teadvuskadu) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Ekseem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Jäsemevalu Uuringud Harv Hemoglobiini ja hematokriti keskmiste

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Gaduari soovitav maksimaalne annus on 40 mg/10 mg/25 mg ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili/ amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni üleannustamise juhtudest inimestel ei ole teatatud. Kõige tõenäolisem olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni üleannustamise toime on hüpotensioon.

Olmesartaanmedoksomiili kõige tõenäolisemad üleannustamise toimed on hüpotensioon ja tahhükardia, bradükardia võib tekkida parasümpaatilise (vagaalse) stimulatsiooni korral.

Amlodipiini üleannustamine võib viia olulise perifeerse vasodilatatsiooni tekkele koos väljendunud hüpotensiooni ja võimaliku reflekstahhükardiaga. Kirjeldatud on väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni, sealhulgas šokki ning surma.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähenemine (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratatsioon, mis tuleneb ülemäärasest diureesist.

Üleannustamise kõige tavalisemad sümptomid on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaaliseglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Ravi Gaduari üleannustamisel peab ravi olema toetav ja sümptomaatiline. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Kui üleannustamisest ei ole möödas palju aega, võib kaaluda maoloputust. Aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni 2 tundi pärast amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist.

Gaduari üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulist hüpotensiooni tuleb ravida kardiovaskulaarsüsteemi aktiivse toetava raviga, sealhulgas jälgida südame- ja kopsufunktsiooni, tõsta jäsemed kehast kõrgemale ning tagada piisav vedelikuasendus ja uriinikogus. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib vastunäidustuste puudumisel kasulikuks osutuda vasokonstriktorite tarvitamine. Kaltsiumglükonaadi kasutamine intravenoosselt võib aidata kaasa kaltsiumikanali blokaadi likvideerimisele.

Sageli tuleb jälgida elektrolüütide ja kreatiniinitaset seerumis. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient panna seliliasendisse ning manustada kiiresti soolalahust ja plasmaasendajaid.

Seoses sellega, et amlodipiin seondub tihedalt plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu. Olmesartaani ja hüdroklorotiasiidi dialüüsitavus ei ole teada.

Ei ole uuritud, millisel määral on võimalik olmesartaani ja hüdroklorotiasiidi hemodialüüsi abil verest eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemile toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid; ATC-kood: C09DX03.

Toimemehhanism Gaduar on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili, kaltsiumikanali blokaatori amlodipiinbesilaadi ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravim. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui üksik toimeaine.

Farmakodünaamilised toimed Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT ) antagonist. Angiotensiin II on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ning naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT -retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiteest ega -allikast. Angiotensiin II (AT ) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning langetab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni vereplasmas. Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järel tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia ega pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögiefektina tekkinud vererõhu tõusu kohta. Olmesartaanmedoksomiili manustamine üks kord ööpäevas langetab tõhusalt ja ühtlaselt vererõhku kogu 24-tunnisel annuste manustamise vahelisel ajal. Üks kord ööpäevas manustatuna langeb vererõhk sama tõhusalt kui manustamisel kaks korda ööpäevas sama suure ööpäevase annuse kasutamisel. Pideva ravi korral saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalat kestnud ravi järel, kuigi suurem osa vererõhku langetavast toimest realiseerub juba kahe esimese ravinädala jooksul. Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi 2. tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu 2. tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.

Esmast liittulemusnäitajat (esimene järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskitiheduste suhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75...1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs 7 patsienti (2,5%)).

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni komponent amlodipiin on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu potentsiaalselt tundlike L-tüüpi kanalite kaudu südames ja silelihastes. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka mittedihüdropüridiini sidumiskohtadele. Amlodipiin on suhteliselt selektiivne veresoonte suhtes, kusjuures suurem toime on vaskulaarsetele silelihastele kui südamelihase rakkudele. Amlodipiini antihüpertensiivne toime realiseerub otsese arterite silelihaste lõõgastava toime vahendusel, mis viib perifeerse resistentsuse vähenemisele ja seeläbi ka vererõhu langusele. Hüpertensiooni korral põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järel tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögiefektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Hüpertensiooniga patsientidele manustatud raviannuses amlodipiin tekitab efektiivse vererõhu languse pikali-, istuvas ja püstiasendis. Amlodipiini krooniline kasutamine ei ole seotud südame löögisageduse ega plasma katehhoolamiinide taseme olulise muutusega. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähendab raviannuses amlodipiin neeru veresoonte resistentsust ning suurendab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ja efektiivset plasmavoolutust neerudes, ilma et muutuks filtratsioonifraktsioon või proteinuuria.

Hemodünaamilised uuringud südamepuudulikkusega patsientidel ja NYHA II...IV astme südamepuudulikkusega patsientide füüsilise koormuse analüüs kliinilistes uuringutes on näidanud, et amlodipiin ei põhjusta kliinilise seisundi halvenemist, arvestades koormustaluvust, südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suurust ja kliinilisi sümptomeid.

Platseebokontrolliga uuring (PRAISE), mis oli kavandatud selleks, et uurida patsiente, kellel esines NYHA III...IV klassi südamepuudulikkus ning kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientidel suremuse ega haigestumise riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega, kuid ilma isheemiatõve sümptomiteta patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga pikaajalise amlodipiiniuuringu (PRAISE-2) jälgimisel selgus, et stabiilsete AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide annuste korral ei omanud amlodipiin toimet kardiovaskulaarsele ega üldisele suremusele. Samas patsientide grupis seostus amlodipiini kasutamine sagenenud kopsuturse esinemisega, kusjuures südamepuudulikkuse dekompensatsioon ei olnud sagedam kui platseebogrupis.

Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), viidi läbi, et võrrelda uuemaid medikamentoosse ravi meetodeid: amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) esimese rea ravimina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või vanemad, keda jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskitegur, mille hulka kuuluvad eelnev müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südame-veresoonkonnahaigus (CVD) (kokku 51,5% patsientidest), 2. tüüpi diabeet (36,1%), HDL-kolesterool < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja osad olid fataalne südame isheemiatõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Võrreldes kloortalidooniga ei täheldatud amlodipiiniga ravi korral esmase tulemusnäitaja osas statistiliselt olulist erinevust: suhteline risk (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (CI) (0,90…1,07), p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oli amlodipiini ravirühmas märkimisväärselt suurem kui kloortalidooni ravirühmas (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25…1,52), p < 0,001). Samas ei esinenud amlodipiini ravirühma ja kloortalidooni ravirühma vahel olulist erinevust kõigil põhjustel suremuse osas (RR 0,96, 95% CI (0,89…1,02), p = 0,20).

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasma mahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja suurendab aldosterooni sekretsiooni, suurendades samal ajal kaaliumi ja bikarbonaatide kadu uriiniga ning põhjustades seerumi kaaliumisisalduse vähenemist. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga samaaegne manustamine kõrvaldada tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi. Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline monoteraapia hüdroklorotiasiidiga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus 12 nädalat kestnud topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga uuringus osales 2492 patsienti (kellest 67% olid europiidid), keda raviti olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletiga. Patsientidel saavutati suurem süstoolse ja diastoolse vererõhu langus kui vastavate kaksikkombinatsioonide (olmesartaanmedoksomiil 40 mg + amlodipiin 10 mg, olmesartaanmedoksomiil 40 mg + hüdroklorotiasiid 25 mg ja amlodipiin 10 mg + hüdroklorotiasiid 25 mg) kasutamisel.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tableti täiendav vererõhku langetav toime võrreldes analoogsete kaksikkombinatsioonidega oli –3,8 kuni –6,7 mmHg diastoolse ja –7,1 kuni –9,6 mmHg süstoolse vererõhu kohta ravi esimese 2 nädala jooksul.

Vererõhu soovitatava väärtuse (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) saavutas 12 nädala pikkuse raviga 34,9…46,6% kaksikkombinatsioonravi kasutanud patsientidest ja 64,3% olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletti kasutanud patsientidest.

Teises topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmaga uuringus 2690 patsiendil (99,9% europiidid) saavutati pärast 10 ravinädalat olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidiga (20 mg/ 5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) oluliselt suurem langus diastoolses ja süstoolses vererõhus, kui vastavalt kahte toimeainet sisaldava preparaadiga – 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini, 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini ning 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kombinatsiooniga.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil oli vastava kahte toimeainet sisaldava preparaadiga võrreldes täiendav vererõhu langus istuvas asendis vahemikus –1,3…–1,9 mmHg diastoolse ja –2,7…–4,9 mmHg süstoolse vererõhu puhul.

Patsientide proportsioon, kes saavutasid vererõhu languse eesmärkväärtused (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) 10-nädalase ravi järel, oli kahte toimeainet sisaldava preparaadi puhul vahemikus 42,7...49,6% ning olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi puhul vahemikus 52,4...58,8%.

Randomiseeritud topeltpimedas täiendavas uuringus 808 patsiendil (99,9% europiidid), kellel 8- nädalase kaksikkombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil 40 mg + amlodipiin 10 mg) ei saavutatud adekvaatset kontrolli, langes olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin/hüdroklorotiasiid 40 mg/10 mg/ 12,5 mg teostatud raviga vererõhk –1,8/–1,0 mmHg ning statistiliselt oluline vererõhu langus –3,6/–2,8 mmHg toimus Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg teostatud raviga võrreldes 40 mg olmesaraanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kaksikkombinatsiooniga.

Ravi olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi 40 mg/10 mg 25 mg kolmikkombinatsiooniga tõi kaasa statistiliselt oluliselt suurema protsentuaalse patsientide hulga, kes saavutasid vererõhu eesmärkväärtused võrreldes 40 mg olmesaraanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kaksikkombinatsiooniga (41,3% vs 24,2%); samas kui ravi olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin/ hüdroklorotiasiid 40 mg/10 mg/12,5 mg kolmikkombinatsiooniga tõi kaasa ka arvuliselt suurema osa patsiente, kes saavutasid vererõhu eesmärkväärtused võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini kaksikkombinatsiooniga (29,5% vs 24,2%) nendel patsientidel, kellel kaksikkombinatsiooniga ei saavutatud adekvaatset kontrolli. Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni antihüpertensiivne toime oli sarnane sõltumata vanusest ja soost, samuti nendel patsientidel, kellel esines diabeet või mitte.

Muu teave Kahes suures randomiseeritud, kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakkkartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei oma ühtegi kliinilise tähtsusega toimet ühegi komponendi farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi suukaudse manustamise järel saavutatakse tervetel täiskasvanutel maksimaalne olmesartaani, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi plasmakontsentratsioon vastavalt ligikaudu 1,5…3 tunni, 6…8 tunni ja 1,5…2 tunni pärast. Imendumise hulk ja kiirus on olmesartaanmedoksomiilil, amlodipiinil ja hüdroklorotiasiidil sama nii olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamisel kui ka fikseeritud kaksikkombinatsiooni kasutamisel (olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin koos üksikkomponendi hüdroklorotiasiidiga või olmesartaanmedoksomiil ja hüdroklorotiasiid koos üksikkomponendi amlodipiiniga). Toit ei mõjuta olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi biosaadavust.

Olmesartaanmedoksomiil Imendumine ja jaotumine Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktist imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus manustamisel tablettidena oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg. Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samal ajal manustatavate valkudega ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Biotransformatsioon ja eritumine Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse ekskretsiooni teel (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on selle manustamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus pärast esimeste annuste manustamist ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ega sõltunud annusest.

Ravimi koostoimed Sapphapete sekvestrant kolesevelaam Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas olmesartaani C 28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju C ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%, täheldati, kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4 max tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 50...52%, olenemata sellest, kas seda manustati samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5). Amlodipiin Imendumine ja jaotumine Pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist seondub plasmavalkudega. Amlodipiini imendumist ei mõjuta ravimi võtmine koos toiduga. Biotransformatsioon ja eritumine Lõplik eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ja see on vastavuses 1 kord ööpäevas annustamisega.

Amlodipiin metaboliseeritakse suures osas maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Hüdroklorotiasiid Imendumine ja jaotumine Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Biotransformatsioon ja eritumine Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250…300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10…15 tundi.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Lapsed Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi uuringute tulemusi kõikide essentsiaalse hüpertensiooniga laste vanusegruppide kohta.

Eakad Hüpertensiooniga eakatel (65…75-aastased) patsientidel suureneb olmesartaani AUC ligikaudu 35% võrra ja väga eakatel (≥ 75-aastased) inimestel ligikaudu 44% võrra võrreldes nooremate vanusgruppidega (vt lõik 4.2). See võib vähemalt osaliselt olla seotud keskmise neerufunktsiooni vähenemisega selle grupi patsientidel. Eakate inimeste soovitatav annustamisrežiim on siiski sama, kuid annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Aeg amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseks on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane. Eakatel kaldub amlodipiini kliirens olema vähenenud, mistõttu suureneb nii AUC kui ka eliminatsiooni poolväärtusaeg. AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja suurenemine südame paispuudulikkusega patsientidel oli selline, nagu oli oodata patsientide uuritud vanusegrupi puhul (vt lõik 4.4).

Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens väheneb nii tervetel kui ka hüpertensiooniga eakatel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollisikutega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Olmesartaanmedoksomiili farmakokineetikat ei ole hemodialüüsi saavatel patsientidel uuritud. Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult mitteaktiivseteks metaboliitideks. 10% ainest eritub muutumatul kujul uriiniga. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Nendele patsientidele võib amlodipiini manustada normaalses annuses. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg pikeneb neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete kontrollisikutega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel isikutel ning kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Korduval manustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC ligikaudu 65% suurem kui tervetel vabatahtlikel. Olmesartaani keskmised C -i väärtused on sarnased nii maksakahjustusega kui ka tervetel isikutel. Olmesartaanmedoksomiili ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kliinilised andmed amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga piiratud. Häirunud maksafunktsiooniga patsientidel väheneb amlodipiini kliirens ja pikeneb poolväärtusaeg, mistõttu AUC suureneb ligikaudu 40…60% võrra (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon Korduvannuse toksilisuse uuringud rottidega on näidanud, et olmesartaanmedoksomiili, amlodipiini ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei võimendanud iga eraldi toimeaine ühtegi varem mainitud ega uut toksilist toimet ning ei leitud ühtegi sünergistlikku toksikoloogilist toimet.

Et üksikkomponentide ohutusprofiil on hästi teada, ei ole olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini/ hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga mutageensuse, kartsinogeensuse ega reproduktiivse toksilisuse lisauuringuid läbi viidud.

Olmesartaanmedoksomiil Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide ja koertega oli olmesartaanmedoksomiilil sarnane toime teiste AT retseptori antagonistide ja AKE inhibiitorite toimega: vere suurenenud uurea- ja kreatiniinisisaldus; südame kaalu vähenemine, vere punaliblede parameetrite muutus (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit); neerukahjustuse histoloogilised viited (neeruepiteeli regeneratiivsed kahjustused, basaalmembraani paksenemine, tuubulite laienemine). Need olmesartaanmedoksomiili farmakoloogilisest toimest tulenevad kõrvaltoimed on ilmnenud ka prekliinilistes uuringutes teiste AT retseptori antagonistide ja AKE inhibiitoritega ning neid on võimalik vähendada samaaegse naatriumkloriidi manustamisega. Nagu teiste AT retseptori antagonistide puhul, suurendab olmesartaanmedoksomiil rakukultuurides kromosoomide murdusid in vitro, kuid mitte in vivo. Põhjaliku genotoksilisuse testiprogrammi koondandmete põhjal võib oletada, et kliinilises praktikas on väga ebatõenäoline, et olmesartaanil oleks genotoksilisi toimeid. Olmesartaanmedoksomiil ei olnud kartsinogeenne rottidel ega transgeensetel hiirtel. Rottide reproduktiivsusuuringutes ei mõjutanud olmesartaanmedoksomiil fertiilsust ega omanud teratogeenseid toimeid. Nagu teiste angiotensiin II blokaatorite puhul, vähenes järglaste elulemus ning tiinuse hilises perioodis ja imetamise ajal manustamise korral esines neeruvaagna laienemist. Küülikutel fetotoksilisi toimeid ei ilmnenud. Amlodipiin Reproduktsioonitoksilisus Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktsiooniuuringutes on näidatud ligikaudu 50 korda suuremates annustes kui soovitatav maksimaalne annus inimesel mg/kg kohta, et esines poegimise edasilükkumist, pikaleveninud sünnitegevust ja järglaste elulemuse vähenemist.

Toime fertiilsusele Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega läbiviidud uuringus, kus isasloomi raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis on mg/kg kohta võrreldav inimesel kasutatava annusega, leiti et vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus ja vähenes ka sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees ja mutagenees Amlodipiiniga ravitud rottidel ja hiirtel kahe aasta jooksul kontsentratsioonides, mis arvutatuna päevaannuse tasemele olid 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud kartsinogeensuse tunnuseid.

Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele soovitatud annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud maksimaalse annusega.

Mutageensusuuringud ei näidanud ravimist tulenevaid toimeid ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* vastavalt 50 kg kaaluva patsiendi kohta.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidiga läbi viidud uuringud on andnud genotoksilisuse ja kartsinogeensete toimete osas vastakaid tulemusi

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: povidoon, eelželatiniseeritud (maisi)tärklis, mikrokristalliline tselluloos, veevaba kolloidne ränidioksiid, laktoosmomohüdraat, magneesiumstearaat.

Tableti kate: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool (E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172) (ainult 40 mg/10 mg/12,5 mg tablettides).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blister, pakend sisaldab 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

40 mg/5 mg/12,5 mg: 1004520 40 mg/10 mg/12,5 mg: 1004620

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.04.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025