Febuxostat teva – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra). Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.

õhukese polümeerikattega tablett (80mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Febuxostat Teva, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Febuxostat Teva ja milleks seda kasutatakse

Febuxostat Teva sisaldab toimeainena febuksostaati ja seda kasutatakse podagra raviks, millega kaasneb keemilise aine, kusihappe (uraadi), ülemäära kõrge sisaldus kehas. Mõnel inimesel koguneb kusihape veres ja selle sisaldus võib olla nii kõrge, et see enam ei lahustu. Sellisel juhul võivad moodustuda liigestes ja neerudes ning nende ümbruses uraadikristallid. Need kristallid võivad põhjustada liigese äkilist tugevat valu, punetust, soojust ja turset (mida nimetatakse podagrahooks). Ravimata jäämisel võivad moodustuda liigestes ja nende ümbruses suuremad ladestused, mida nimetatakse podagrasõlmedeks. Need sõlmed võivad kahjustada liigeseid ja luid.

Febuxostat Teva toime seisneb kusihappesisalduse alandamises. Kusihappesisalduse madalana hoidmiseks võetakse Febuxostat Tevat üks kord ööpäevas, et peatuks kristallide moodustumine ning aja jooksul sümptomid vähenevad. Kusihappesisalduse piisavalt madalana hoidmine piisavalt pika aja jooksul võib ka podagrasõlmi vähendada.

Febuxostat Teva on ette nähtud täiskasvanutele.

2. Mida on vaja teada enne Febuxostat Teva võtmist

Febuxostat Tevat ei tohi võtta

• kui olete febuksostaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Febuxostat Teva võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on või on olnud südamepuudulikkust, probleeme südamega või insult;
• kui teil on või on olnud neeruhaigus ja/või tõsine allergiline reaktsioon allopurinooli suhtes (ravim, mida kasutatakse podagra ravis);
• kui teil on või on olnud maksahaigus või kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testide väärtustes;
• kui teil ravitakse Leschi-Nyhani sündroomi (haruldane pärilik seisund, mille korral kusihappe väärtused veres on liiga kõrged) tulemusena tekkinud kõrget kusihappesisaldust;

• kui teil on kilpnäärme häireid.

Kui teil tekib allergiline reaktsioon Febuxostat Teva suhtes, lõpetage selle ravimi võtmine (vt ka lõik 4). Allergilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on järgmised:

• lööve, sh rasked vormid (nt villid, sõlmed, sügelevad, ketendavad lööbed), sügelus;
• käte ja jalgade ning näo paistetus;
• hingamisraskus;
• palavik koos suurenenud lümfisõlmedega;
• samuti tõsine eluohtlik allergiline seisund koos südameseiskumise ja vereringešokiga.

Teie arst võib otsustada ravi Febuxostat Tevaga jäädavalt lõpetada.

Febuxostat Teva kasutamisel on harva teatatud potentsiaalselt eluohtlikest nahalöövetest (Stevensi- Johnsoni sündroom), mis tekivad kehal algselt punaste märklaua tüüpi täppidena või ümarate laikudena, sageli villiga keskel. Võivad tekkida ka haavandid suus, kõris, ninas, suguelunditel ja konjunktiviit (punased ja paistes silmad). Lööve võib areneda laiaulatuslikuks villiliseks lööbeks või naha koorumiseni. Kui teil tekib febuksostaadi kasutamisel Stevensi-Johnsoni sündroom, ei tohi te ravi febuksostaadiga enam mitte kunagi uuesti alustada. Kui teil tekib lööve või kirjeldatud nahasümptomeid, pöörduge kohe abi saamiseks arsti poole ja öelge talle, et võtate seda ravimit.

Kui teil on hetkel podagrahoog (liigeses äkiline tugev valu, hellus, punetus, soojus ja turse), oodake enne ravi esmast alustamist febuksostaadiga, kuni podagrahoog leevendub.

Mõnel inimesel võivad teatavate kusihappesisaldust kontrolli all hoidvate ravimite kasutamise alustamisel podagrahood ägeneda. Ägenemisi ei teki kõigil, kuid ägenemine võib tekkida ka febuksostaadi kasutamise ajal ja eriti ravi esimestel nädalatel või kuudel. Tähtis on jätkata febuksostaadi kasutamist ka ägenemise korral, sest febuksostaat avaldab siiski kusihappesisaldust alandavat toimet. Aja jooksul tekib podagrahooge harvemini ja need on vähem valulikud, kui jätkate febuksostaadi kasutamist iga päev.

Arst määrab teile vajadusel sageli ka muid ravimeid, mis aitavad ägenemiste sümptomeid (nt liigese valu ja turset) ennetada või ravida.

Väga suure kusihappesisaldusega patsientidel (nt vähi vastu keemiaravi saavatel patsientidel) võib ravi kusihappesisaldust vähendavate ravimitega põhjustada ksantiini kuhjumist kuseteedes koos võimalike kivide tekkega, kuigi seda ei ole täheldatud tuumori lüüsi sündroomiga patsientidel, kes saavad ravi febuksostaadiga. Arst võib paluda teha teil vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie maks toimib normaalselt.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit alla 18-aastastele lastele, sest ravimi ohutust ja efektiivsust ei ole selles vanuserühmas uuritud.

Muud ravimid ja Febuxostat Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Eriti tähtis on rääkida oma arstile või apteekrile, kui te kasutate mis tahes järgmisi aineid sisaldavaid ravimeid, sest neil võib olla Febuxostat Tevaga koostoime ja arst võib soovida kaaluda vajalike meetmete kasutamist:

• merkaptopuriin (kasutatakse vähi raviks);
• asatiopriin (kasutatakse immuunvastuse vähendamiseks);
• teofülliin (kasutatakse astma raviks).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ei ole teada, kas febuksostaat võib kahjustada sündimata last. Febuksostaati ei tohi raseduse ajal kasutada. Ei ole teada, kas febuksostaat võib erituda inimese rinnapiima. Febuksostaati ei tohi kasutada, kui te imetate või kavatsete imetada last.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Peate olema teadlik, et teil võib tekkida ravi ajal pearinglus, unisus, hägune nägemine ja tuimus või kipitustunne ning sellisel juhul te ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

Febuxostat Teva sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Febuxostat Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Febuxostat Tevat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Podagra Febuxostat Tevat turustatakse 80 mg õhukese polümeerikattega tabletina. Arst otsustab, milline on teile kõige sobivam ravimi tugevus. Tavaline annus on üks tablett ööpäevas.

Jätkake Febuxostat Teva võtmist iga päev ka sel juhul, kui teil podagra ägenemist või podagrahoogusid ei ole.

Manustamisviis Febuxostat Tevat võetakse suukaudselt. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui te võtate Febuxostat Tevat rohkem, kui ette nähtud Juhusliku üleannustamise korral küsige nõu oma arstilt või pöörduge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda. Kui te unustate Febuxostat Tevat võtta Kui teil jäi Febuxostat Teva annus võtmata, siis võtke see niipea, kui see meenub, välja arvatud juhul, kui on juba peaaegu aeg võtta järgmine annus. Sel juhul jätke vahelejäänud annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Febuxostat Teva võtmise Ärge katkestage Febuxostat Teva kasutamist ilma oma arstiga nõu pidamata, isegi kui te ennast paremini tunnete. Kui te katkestate Febuxostat Teva kasutamise, võib kusihappesisaldus hakata tõusma ja sümptomid võivad süveneda, kuna uraadikristalle tekib liigestes, neerudes ja nende ümber juurde.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage selle ravimi kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga või minge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kui tekivad järgmised harva esinevad (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) kõrvaltoimed, kuna nendele võib järgneda tõsine allergiline reaktsioon:

• anafülaktilised reaktsioonid, ravimi ülitundlikkus (vt ka lõik 2 “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”);
• potentsiaalselt eluohtlikud nahalööbed, mida iseloomustavad villide teke ja naha mahakoorumine kehapindadelt, kehaõõnsustest, nt suu ja suguelundid, valulikud haavandid suus ja/või suguelundite piirkonnas koos palaviku, kurguvalu ja väsimusega (Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs) või suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, maksapõletik (kuni maksapuudulikkuseni), vere valgeliblede arvu tõus (ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega – DRESS) (vt lõik 2);
• kogu kehal esinevad nahalööbed.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides;
• kõhulahtisus;
• peavalu;
• nahalööve (sh erinevat tüüpi lööbed, palun vt allpool lõigud „aeg-ajalt“ ja „harv“);
• iiveldus;
• podagrasümptomite tugevnemine;
• paikne paistetus vedeliku peetumise tõttu kudedes (turse);
• pearinglus;
• hingeldus;
• sügelus;
• valu kätes ja jalgades, valu lihastes/liigestes;
• väsimus.

Alljärgnevalt on loetletud teised kõrvaltoimed, mida eespool ei ole mainitud.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• söögiisu vähenemine, veresuhkrusisalduse muutus (diabeet), mille sümptomiks võib olla ülemäärane janu, vere rasvasisalduse tõus, kehakaalu tõus;
• suguiha kadumine;
• unehäired, unisus;
• tuimus, kipitustunne, vähenenud või muutunud tundlikkus (hüpoesteesia, hemiparees või paresteesia), muutunud maitsetundlikkus, vähenenud lõhnatundlikkus (hüposmia);
• EKG kõrvalekalded, ebaregulaarne või kiire südame löögisagedus, oma südamelöökide tunnetamine (südamepekslemine);
• kuumahood või nahaõhetus (nt näo või kaela punetus), vererõhu tõus, verejooks (hemorraagia, seda on täheldatud ainult verehäirete korral keemiaravi saavatel patsientidel);
• köha, ebamugavus või valu rindkeres, põletik ninakäigus ja/või kõris (ülemiste hingamisteede infektsioon), bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon;
• suukuivus, kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus või kõhupuhitus, ülakõhuvalu, kõrvetised/seedehäire, kõhukinnisus, sagenenud roojamine, oksendamine, maovaevused;
• sügelev lööve, nõgestõbi, nahapõletik, naha värvimuutus, väikesed punakad või lillakad täpid nahal, väikesed lamedad punased täpid nahal, lamedad punased laigud nahal, mis on kaetud väikeste muhkudega, lööve, nahapiirkonnad, mis on kaetud punaste täppidega, suurenenud higistamine, öine higistamine, juuste väljalangemine, nahapunetus (erüteem), psoriaas, ekseem, muud liiki nahaseisundid;
• lihaskrambid, lihaste nõrkus, bursiit või artriit (liigesepõletik, millega tavaliselt kaasneb valu, turse ja/või jäikus), seljavalu, lihasspasm, lihaste ja/või liigeste jäikus;
• veri uriinis, ebatavaliselt sage urineerimine, uriinianalüüside kõrvalekalded (uriinis valgusisalduse tõus), neerufunktsiooni langus, kuseteede infektsioon;
• valu rindkeres, ebamugavustunne rindkeres;
• kivid sapipõies või sapiteedes (kolelitiaas);
• kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisalduse tõus;

• muutused vere keemilises koostises, vererakkude või trombotsüütide arvus (vereanalüüside kõrvalekalded);
• neerukivid;
• erektsioonihäired;
• kilpnäärmetalitluse vähenemine, ähmane nägemine, nägemise muutus;
• vile kõrvades;
• eritis ninast;
• suuhaavandid;
• kõhunäärmepõletik, mille sagedased sümptomid on kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine;
• tungiv vajadus urineerida;
• valu;
• halb enesetunne;
• INR-i väärtuse suurenemine;
• põrutus;
• huulte turse.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

• lihaskahjustus, seisund, mis harvadel juhtudel võib olla tõsine. See võib põhjustada lihaste probleeme. Eeskätt juhul, kui te samal ajal tunnete end haigena või teil on kõrge palavik, siis võib selle põhjuseks olla ebanormaalne lihaskoe lagunemine. Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui te tunnete lihaste valu, tundlikkust või nõrkust;
• naha sügavamate kihtide tugev paistetus, eriti, silmade, suguelundite, käte, jalgade või keele piirkonnas, koos võimaliku kiiresti tekkiva hingamisraskusega;
• kõrge palavik koos leetritaolise lööbega, suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, maksapõletik (kuni maksapuudulikkuseni), suurenenud vere valgeliblede arv (leukotsütoos, koos eosinofiiliaga või ilma);
• erinevat tüüpi lööbed (nt valgete täppidega, villidega, mädaste villidega, naha mahakoorumisega, leetritaoline lööve), laiaulatuslik punetus, nekroos ja bulloosne epidermise ja limaskesta eraldumine, mille tagajärjeks on naha irdumine ja võimalik sepsis (Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs);
• närvilisus;
• janutunne;
• kehakaalu vähenemine, suurenenud söögiisu, kontrollimatu söögiisu kadumine (anoreksia);
• ebanormaalselt madal vererakkude arv (valged või punased vererakud või vereliistakud);
• uriinihulga muutused või vähenemine neerupõletiku tõttu (tubulointerstitsiaalne nefriit);
• maksapõletik (hepatiit);
• naha kollasus (kollatõbi);
• sapipõie põletik;
• maksakahjustus;
• suurenenud kreatiinfosfokinaasisisaldus veres (lihaskahjustuse näitaja);
• südame äkksurm;
• väike vere punaliblede arv (aneemia);
• depressioon;
• unehäired;
• maitsetundlikkuse kadumine;
• põletustunne;
• peapööritus;
• vereringehäire;
• kopsupõletik (pneumoonia);
• suuhaavandid, suupõletik;
• seedetrakti mulgustus;
• õlavarre pöörajalihaste kõõluskätise sündroom;
• reumaatiline polümüalgia;
• kuumatunne;
• äkiline nägemise kadu silma arteri ummistumise tõttu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Febuxostat Tevat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, pudelil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Pudelid Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Febuxostat Teva sisaldab

• Toimeaine on febuksostaat. Febuxostat Teva 80 mg: üks tablett sisaldab 80 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).

• Teised koostisosad on Tableti tuum: mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, hüdroksüpropüültselluloos, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat. Tableti kate: polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool 3350, talk, kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Febuxostat Teva välja näeb ja pakendi sisu Febuxostat Teva õhukese polümeerikattega tabletid on kollased kaksikkumerad kapslikujulised tabletid. 80 mg õhukese polümeerikattega tableti ühel küljel on märgistus „80“ ja teisel küljel on „A275“. Tableti mõõdud on 16 mm x 7 mm. Pakendid PVC/PVDC//alumiinium blistrid PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistrid HDPE pudelid Pakendis 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõiki pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA Holland

Tootjad Actavis Ltd BLB015-016 Bulebel Industrial Estate Zejtun ZTN3000 Malta

Teva Gyógyszergyár Zrt Pallagi út 13 Debrecen 4042 Ungari

Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3, Blaubeuren Baden-Wuerttemberg 89143 Saksamaa

Teva Pharma, SLU C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica Zaragoza 50016 Hispaania

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.) Prilaz baruna Filipovića 25 Zagreb 10000 Horvaatia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610801

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

QR-kood Muud teabeallikad Viimane kinnitatud teave selle ravimi kohta on kättesaadav, kui skaneerida nutitelefoniga/seadmega QR-koodi, mis on lisatud pakendi infolehele. Sama teave on kättesaadav ka järgmisel veebiaadressil: www.ravimiamet.ee

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Febuxostat Teva, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

80 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg febuksostaati (febuksostaathemihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 107,09 mg laktoosi (monohüdraadina).

INN. Febuxostatum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

80 mg: Kollased kaksikkumerad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „A275“ ja teisel küljel on „80“. Tableti mõõdud on 16 mm x 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Podagra: Febuxostat Teva soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult.

Kuna Febuxostat Teva toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 µmol/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud. Podagra: soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.

Lapsed Febuksostaadi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Febuxostat Teva’t võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame-veresoonkonna häired Kroonilise hüperurikeemia ravi Patsientidel, kellel on olemasolev tõsine kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südameveresoonkonna sündmusi. Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga. Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja neid tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest, sh eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõnedel, kuid mitte kõigil nendest patsientidest teatati neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinooli suhtes. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh ravimreaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega. Patsiente tuleb teavitada allergiliste/ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Tõsise allergilise/ülitundlikkusreaktsiooni (sh Stevensi-Johnsoni sündroom) tekkimisel tuleb ravi febuksostaadiga kohe lõpetada, kuna kiiremat ravimi lõpetamist

seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline/ülitundlikkusreaktsioon (sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk), ei tohi febuksostaati sellele patsiendile enam mitte kunagi anda.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine) Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2). Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust.

Ksantiini ladestumine Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroom), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma.

Siiratud elunditega patsiendid Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin 80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma et see suurendaks teofülliini plasmataset.

Maksahäired Kombineeritud III faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1).

Kilpnäärmehäired Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5%) täheldati TSH-väärtuste tõusu (> 5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaadi ksantiinoksüdaasi (XO) inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust.

Febuksostaadi samaaegsel manustamisel tuleb merkaptopuriini/asatiopriini annust vähendada 20%-ni eelnevalt määratud annusest või veelgi rohkem (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsioonianalüüsil ning seda kinnitasid ravim-ravim koostoime uuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said ainult 100 mg asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25 mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40 või 120 mg).

Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud. Febuksostaadi ohutuse kohta muu tsütotoksilise ravi ajal andmed puuduvad.

Rosiglitasoon/CYP2C8 substraadid In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni ja selle metaboliidi N-desmetüülrosiglitasooni farmakokineetikale, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega, febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu, nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamisel koos 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel isikutel seostati febuksostaadi ja 250 mg naprokseeni kaks korda ööpäevas samaaegset kasutamist febuksostaadi ekspositsiooni suurenemisega (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite/Cox-2 inhibiitorite kasutamist kõrvaltoimete kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained Tugevad UGT ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav 1…2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega jälgida seerumi kusihappetaset. Vastupidi võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin

Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Varfariini annust ei ole vaja kohandada ka selle samaaegsel kasutamisel febuksostaadiga. Febuksostaadi (80 mg üks kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII hüübimisfaktori aktiivsust.

Desipramiin/CYP2D6 substraadid Febuksostaat osutus nõrgaks CYP2D6 inhibiitoriks in vitro. Uuringus tervete isikutega suurenes 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamise tulemusena CYP2D6 substraadi desipramiini kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6 ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid Magneesiumhüdroksiidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine on näidanud febuksostaadi imendumise aeglustumist (ligikaudu 1 tund) ja põhjustas C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas febuksostaat eritub rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud piima ja kahjustanud imetatavate poegade arengut. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus Loomadel läbiviidud reproduktsiooniuuringutes annustega kuni 48 mg/kg ööpäevas ei täheldatud annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Febuksostaadi toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud unisust, pearinglust, paresteesiat ja hägust nägemist. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et febuksostaat nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 uuritavat ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (FAST uuring: 3001 uuritavat ravitud annuses vähemalt 80 mg kuni 120 mg) ja turuletulekujärgses kogemuses podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, diarröa, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve, sügelus, liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes, turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega, ja harvadest südame äkksurma juhtudest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on loetletud sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja harva Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed kombineeritud III faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel Vere ja lümfisüsteemi Harv häired Pantsütopeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos*, aneemia# Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi Aeg-ajalt häired Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse tõus veres, hüpotüreoos# Silma kahjustused Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja Sage*** toitumishäired Podagrahood Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt kahjustused Tinnitus

Südame häired Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Respiratoorsed häired Sage

Seedetrakti häired Sage Maksa ja sapiteede Sage häired Kõrvalekaldes maksafunktsiooni testitulemustes**

Naha ja nahaaluskoe Sage kahjustused Nahalööve (sh erinevat tüüpi lööbed, millest on teatatud harvem, vt Lihaste, luustiku ja Sage sidekoe kahjustused Artralgia, müalgia, valu jäsemetes#

Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt häired Neerupuudulikkus, nefrolitiaas, hematuuria, pollakisuuria, proteinuuria, Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt ja rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha Ödeem, väsimus reaktsioonid Aeg-ajalt

Uuringud Aeg-ajalt Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Põrutus# protseduuri tüsistused * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. ** Ravist tingitud mittenakkuslikku diarröad ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides esines kombineeritud III faasi uuringutes sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini. *** Vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes. # Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turuletulekujärgselt on harva teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadi suhtes, teiste hulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermise nekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide või limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadi suhtes võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded, nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia, ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud, sh tubulaarinterstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt pärast ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärel podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Südame häired Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hemorraagia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03

Toimemehhanism Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaatdekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid-fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Podagra Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes III faasi pöördelise tähtsusega uuringus (kaks pöördelise tähtsusega uuringut APEX ja FACT ning lisaks allpool kirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga. Igas pöördelises III faasi uuringus alandas ja säilitas febuksostaat seerumi kusihappetasemeid paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel olid seerumi kusihappe tasemed 3 viimasel kuul < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). III faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappe tasemed olid viimasel visiidil < 6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.4).

Uuring APEX. Allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (Allopurinol and PlaceboControlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti: platseebo (n=134), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=267), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n=269), febuksostaat 240 mg üks kord ööpäevas (n=134) või allopurinool (300 mg üks kord ööpäevas [n=258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤ 1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord ööpäevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

Uuring APEX näitas nii 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kui ka 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappetaseme (sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabel 2 ja joonis 1).

Uuring FACT. Allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) oli III faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti seitsesada kuuskümmend (760) patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n=251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n=253).

Uuring FACT näitas nii 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kui ka 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2:

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) kolmel Uuring Febuksostaat 80 Allopurinool APEX (28 nädalat) 48% * 22% (n=268)

FACT (52 nädalat) 53% * 21% (n=251) Koondtulemused 51% * 22% (n=519) 1 Koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord ööpäevas (n=10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja ≤ 2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord ööpäevas (n=509). * p < 0,001 vs. allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

Febuksostaat alandas seerumi kusihappesisaldust kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe pöördelise III faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud pöördelistes III faasi uuringutes

Märkus 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli > 1,5 ja < 2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord ööpäevas (uuringus APEX 10 patsienti 268-st).

Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena.

Uuring CONFIRMS. Uuring CONFIRMS oli III faasi randomiseeritud kontrolliga 26 nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ja efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti kaks tuhat kakssada kuuskümmend üheksa (2269) patsienti: febuksostaat 40 mg üks kord ööpäevas (n=757), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n=756) või allopurinool 300/200 mg üks kord ööpäevas (n=756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), oli vastavalt 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% 300/200 mg allopurinooli puhul.

Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja Uuringus APEX hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (st ravi algul seerumi kreatiniinitase > 1,5 mg/dl ja ≤ 2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord ööpäevas), 45% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg üks kord ööpäevas ja platseebot kasutanud rühmadega.

Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappe taseme langetamisel < 6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥ 10 mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥ 10 mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6 mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord ööpäevas), 48% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0%-ga platseebot kasutanud rühmas.

Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutasid esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA < 6 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappe tase ravi alguses oli ≥ 10 mg/dl ja keda raviti 40 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas saanutel 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas saanutel 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal Uuring APEX. 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg (28%), allopurinooli 300 mg (23%) ja platseebo grupiga (20%). Profülaktika kestel hood tugevnesid ja seejärel hakkasid aja jooksul järk-järgult vähenema. 46…55% uuritud isikutest sai ravi podagrahoo vastu 8. nädalal kuni 28. nädalal. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24. kuni 28. nädal) oli podagrahoogusid 15% (febuksostaat 80 mg, 120 mg), 14% (allopurinool 300 mg) ja 20% (platseebo) patsientidest.

Uuring FACT. 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg (22%) kui ka allopurinooli 300 mg ravigrupiga (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel aja jooksul järgjärgult vähenesid (64% ja 70% isikutest, kes said 8. kuni 52. nädalal ravi podagrahoo tõttu).

Uuringu 4 viimase nädala jooksul (49. kuni 52. nädal) täheldati podagrahoogusid 6…8% (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11% (allopurinool 300 mg) patsientidest.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl või < 4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥ 6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20…24. nädal kuni 49…52. nädal).

Uuringus CONFIRMS oli patsientide osakaal, kes vajasid ravi podagrahoo tõttu (esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud erinevust patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu.

Pikaajalised avatud jätku-uuringud EXCEL uuring (C02-021). Excel uuring oli kolmeaastase kestusega III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud allopurinooli kontrolliga ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise tähtsusega III faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=649), 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas (n=292) ja 300/100 mg allopurinooli üks kord ööpäevas (n=145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust > 6,0 mg/ml, eemaldati uuringust.

Seerumi uraaditase aja jooksul säilis (st 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga vastavalt 80 mg ja 120 mg febuksostaadiga oli 36. kuul sUA tase < 6 mg/dl).

Kolme aasta andmed näitasid podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16. kuni 24. kuul ja 30. kuni 36. kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt 80 mg või 120 mg febuksostaadiga üks kord ööpäevas ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

Uuring FOCUS (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega II faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringus TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu 80 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. 62% patsientidest ei olnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA < 6 mg/dl ja 38% patsientidest vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappe tase oli < 6,0 mg/dl (357 µmol/l), oli kõigi febuksostaadi annuste puhul üle 80% (81…100%).

III faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH väärtuste tõusu (> 5,5 µRÜ/ml) (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaat vs allopurinool kasutanud podagra patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas müokardiinfarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendusega mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haiguse kohta. Et saavutada väiksem sUA kui 6 mg/dL, tiitriti febuksostaadi annust 40 mg kuni 80 mg (sõltumata neerufunktsioonist) ja allopurinooli

annust 100 mg kaupa 300 mg-st kuni 600 mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel alates 200 mg-st kuni 400 mg-ni. Esmane tulemusnäitaja CARES uuringus oli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse analüüsi (intention-to-treat, ITT) alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse kahepoolse pimemenetlusega uuringuravimit. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimise mediaan 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas 728 päeva (n=3098) ja allopurinooli rühmas 719 päeva (n=3092). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs 10,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs 3,2% patsientidest; riskimäär [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs 3,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs 2,3% patsientidest; riskimäär [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs 1,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Kõigil põhjustel suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs 6,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määr oli febuksostaadi ja allopurinooli puhul võrreldav.

FAST uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame- veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased või vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südame-veresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südameveresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1:1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. FAST uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti/ positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu, ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult, iii) surm südame- veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (ontreatment, OT) lähenemisviisil. Kokku randomiseeriti uuringusse 6128 patsienti, kellest 3063 said febuksostaati ja 3065 allopurinooli. Keskmine raviaeg oli febuksostaadi rühmas lühem kui allopurinooli rühmas (1227 päeva vs. 1393 päeva). Esmases OT analüüsis ei olnud febuksostaat esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172 patsiendil (1,72/100 patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas, võrrelduna 241 patsiendiga (2,05/100 patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p<0,001. Esmase tulemusnäitaja OT analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR 1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p=0,202.

Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või kõigil põhjustel suremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eelselt anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108 surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174 surma kõigil põhjustel). Kusihappesisalduse vähenemine oli febuksostaadiga ravitud patsientide rühmas suurem kui allopurinooliga ravitud patsientide rühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ja plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast 10 mg kuni 120 mg ühekordseid ja korduvaid annuseid annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 5 kuni 8 tundi. Populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika analüüs viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati 40 mg kuni 240 mg febuksostaati üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0…1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 mg või 120 mg üks kord ööpäevas on C vastavalt ligikaudu 2,8…3,2 µg/ml ja 5,0…5,3 µg/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega toiduga vähenesid vastavalt C 49% ja 38% võrra ning AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seega võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaadi jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) on pärast suukaudseid 10…300 mg annuseid vahemikus 29…75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 mg ja 120 mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses. Biotransformatsioon Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolm esinevad inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8 ja 1A9.

Eritumine Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega 80 mg febuksostaadi suukaudset annust väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina

(12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 µg.h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2 µg.h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega max patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child Pugh’ klass C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuritavatega. Sugu Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid olid C ja AUC naistel vastavalt 24% ja 12% kõrgemad, võrreldes meestega. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel.

Rottidel läbi viidud farmakokineetilise modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad sellele, et febuksostaadi samaaegsel manustamisel tuleb merkaptopuriini/asatiopriini kliinilist annust vähendada 20%-ni eelnevalt määratud annusest või veelgi väiksemaks, et ära hoida võimalikke hematoloogilisi toimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kartsinogeensus, mutageensus, viljakust kahjustav mõju Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sadestumisega suure annuse rühmas, kus annus oli inimese ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg ööpäevas isaste ja emaste rottide viljakust ja paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi viljakust kahjustava, teratogeense või loodet kahjustava toime kohta puuduvad tõendid. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu pidurdumine annustes, mis olid inimese ekspositsioonist ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega annuste juures, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimeste ekspositsiooni, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Pudeli kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC//alumiinium blistrid PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistrid HDPE pudelid 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 20, 28, 28 x 1, 30 x 1, 42, 42 x 1, 56, 56 x 1, 84, 84 x 1, 98, 98 x 1, 120, 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

966318

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.06.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026