Fulvestrant sandoz – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fulvestrant Sandoz, 250 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 250 mg fulvestranti 5 ml lahuses.

INN. Fulvestrantum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

• Etanool (96%) (100 mg/ml)
• Bensüülalkohol (100 mg/ml)
• Bensüülbensoaat (150 mg/ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis. Läbipaistev, värvitu kuni kollane viskoosne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Monoteraapiana östrogeenretseptorpositiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks

menopausijärgses eas naistel:

• kes ei ole eelnevalt saanud hormoonravi või haiguse taastekkimisel täiendava antiöstrogeenravi ajal või selle järgselt või haiguse progresseerumisel antiöstrogeenravi ajal.
• Kombinatsioonis palbotsikliibiga hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse

kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks naistel, kes on eelnevalt saanud hormoonravi (vt lõik 5.1).

Pre- või perimenopausis olevatel naistel tuleb kombinatsioonravis palbotsikliibiga kasutada kombinatsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) agonistiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud naised (sh eakad) Soovitatav annus on 500 mg ravimit manustatuna ühekuuliste intervallidega, kusjuures kaks nädalat pärast algannust manustatakse täiendavalt 500 mg.

Kui Fulvestrant Sandozt kasutatakse kombinatsioonis palbotsikliibiga, tuleb tutvuda ka palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne Fulvestrant Sandoze ja palbotsikliibi kombinatsioonravi alustamist ning kogu ravitsükli jooksul tuleb pre- ja perimenopausis olevaid naisi ravida LHRH agonistidega vastavalt kohalikele kliinilistele tavadele.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) ei vaja ravimi annus kohandamist. Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole hinnatud, mistõttu nendel patsientidel on soovitav rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei vaja ravimi annus kohandamist. Kuna ekspositsioon fulvestrandile võib aga suureneda, tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Fulvestrant Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel vanuses sünnist kuni 18. eluaastani ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Fulvestrant Sandozt tuleb manustada kahe järjestikuse lihasesisese 5 ml süstena aeglaselt (1...2 minutit süste kohta) kummassegi tuharalihasesse (tuharalihase piirkonda).

Fulvestrandi süstimisel selja-tuharapiirkonda tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik.

Üksikasjalikud juhised ravimpreparaadi manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus fulvestrandi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6). Raske maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/ min) tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega.

Lihasesisese manustamisviisi tõttu tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega hemorraagilise diateesi, trombotsütopeeniaga ning antikoagulantravi saavatele patsientidele.

Kaugelearenenud rinnavähiga naistel on sageli täheldatud trombemboolilisi juhte ja neid on täheldatud ka kliinilistes uuringutes Fulvestrant Sandozega (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvesse võtta Fulvestrant Sandoze määramisel riskigrupi patsientidele.

Fulvestrandi süstetega seoses on teatatud süstekoha reaktsioonidest, sealhulgas istmikunärvi valust, neuralgiast, neuropaatilisest valust ja perifeersest neuropaatiast. Fulvestrandi süstimisel selja- tuharapiirkonda tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Fulvestrandi toimemehhanismist tingituna eksisteerib potentsiaalne oht osteoporoosi tekkeks.

Fulvestrant Sandoze efektiivsust ja ohutust (monoteraapiana või kombinatsioonis palbotsikliibiga) ei ole kriitilise vistseraalse haigusega patsientidel uuritud.

Kui Fulvestrant Sandozt kasutatakse kombinatsioonis palbotsikliibiga, tuleb tutvuda ka palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Mõju östradiooli antikehade analüüsile Fulvestrandi ja östradiooli struktuurse sarnasuse tõttu võib fulvestrant mõjutada antikehadel põhinevaid östradiooli analüüse ja anda tulemuseks tegelikkusele mittevastava östradiooli sisalduse tõusu.

Lapsed Fulvestrant Sandozt ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna ohutuse ja efektiivsuse alane teave on nendes vanuserühmades puudulik (vt lõik 5.1).

Abiained Ravim sisaldab etanooli, bensüülalkoholi ja bensüülbensoaati.

Ravim sisaldab 1000 mg alkoholi (96%-line etanool) annuse kohta, mis on võrdne 100 mg/ml (10% w/v). Kogus ravimi annuse kohta on võrdne vähem kui 24 ml õlle või 10 ml veiniga. Ravimis sisalduv väike kogus alkoholi ei oma märkimisväärset toimet.

Ravim sisaldab 1000 mg bensüülalkoholi annuse kohta, mis on võrdne 100 mg/ml. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Bensüülalkoholi on seostatud tõsise kõrvaltoime tekkeriskiga, mille korral esinevad hingamisprobleemid väikelastel (nn „õhupuudussündroom“). Kumuleerimise tõttu on risk väikelastel suurem. Suuri koguseid tuleb kasutada ettevaatusega ja ainult vajadusel, eriti maksa- või neerukahjustuse korral kumuleerumise ja toksilisuse (metaboolne atsidoos) riski tõttu.

Ravim sisaldab 1500 mg bensüülbensoaati annuse kohta, mis on võrdne 150 mg/ml. Bensüülbensoaat võib suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski (naha ja silmavalgete kollasus). Bilirubineemia süvenemine pärast bilirubiini välja tõrjumist albuniiniga seosest võib suurendada vastsündinutel kollasuse riski, mis võib edasi areneda kernikteruseks (konjugeerimata bilirubiin koguneb ajukoesse).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilise koostoime uuring midasolaamiga (CYP3A4 substraat) näitas, et fulvestrant ei inhibeeri CYP3A4. Kliinilised koostoime uuringud rifampitsiini (CYP3A4 indutseerija) ja ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) ei näidanud fulvestrandi kliirensis kliiniliselt olulisi muutusi. Seetõttu ei ole fulvestrandi ja CYP3A4 inhibeerijate või indutseerijate koosmanustamisel ravimi annuse kohandamine vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas olevatel patsientidel tuleb soovitada kasutada Fulvestrant Sandoze ravi ajal ja kuni kahe aasta jooksul pärast viimast annust efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus Fulvestrant Sandoz on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Ühekordsete lihasesiseste annuste manustamisel läbis fulvestrant rottide ja küülikute platsenta. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh loote arenguhäirete esinemissageduse ja suremuse suurenemine (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Fulvestrant Sandoze manustamise ajal, peab teda teavitama võimalikust ohust lootele ning raseduse katkemise võimalikkusest.

Imetamine Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Fulvestrant Sandoze ravi ajal. Fulvestrant eritub imetavate rottide piima. Ei ole teada, kas fulvestrant eritub rinnapiima. Arvestades fulvestrandist põhjustatud tõsiste kõrvaltoimete võimalust rinnapiimaga toidetavatel imikutel, on imetamine ravimi manustamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Fulvestrant Sandoze toimet inimese fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fulvestrant Sandoz ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski, kuna väga sageli on teatatud Fulvestrant Sandoze manustamise ajal tekkinud asteeniast, peavad patsiendid, kellel tekib selline kõrvaltoime, olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Monoteraapia Käesolevas lõigus esitatud teave põhineb kõikide kõrvaltoimete kohta kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest ning spontaansetest teatistest. Fulvestrandi monoteraapia koondandmete põhjal olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks süstekoha reaktsioonid, asteenia, iiveldus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (ALAT, ASAT, ALP).

Allpool tabelis 1 toodud kõrvaltoimete esinemissagedus arvutati 500 mg fulvestrandi ravigrupi summeeritud ohutusandmetele uuringutest, milles uuriti võrdlevalt fulvestrandi 500 mg ja 250 mg annust [CONFIRM (uuringu nr D6997C00002), FINDER 1 (uuringu nr D6997C00004), FINDER 2 (uuringu nr D6997C00006) ja NEWEST (uuringu nr D699700003)], või ainult uuringust FALCON (uuringu nr D699BC00001), milles võrreldi fulvestrandi 500 mg annust anastrosooli 1 mg annusega. Summeeritud ohutusandmete analüüsi ja uuringust FALCON arvutatud esinemissageduste erinevuse korral toodi välja suurem esinemissagedus. Esinemissagedused tabelis 1 põhinevad kõikidel teatatud kõrvaltoimetel, arvestamata uuringu läbiviija põhjuslikkuse hinnangut. Fulvestrant 500 mg ravi kestuse mediaan oli koondandmete (sh eelmainitud uuringud pluss FALCON) põhjal 6,5 kuud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Sagedused on defineeritud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1 Fulvestrandi monoteraapiat saanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Vähenenud trombotsüütide arve Immuunsüsteemi häired Väga sage Ülitundlikkusreaktsioonide

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksiaa

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahoode

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Nahalöövee

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigeste ja lihas-skeleti valud kahjustused Reproduktiivse süsteemi ja Sage Vaginaalne verejookse rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Asteeniaa, süstekoha reaktsioonidb reaktsioonid a Sisaldab kõrvaltoimeid, mille täpset seost fulvestrandiga ei saa hinnata kaasuva haiguse tõttu. b Määratlus „Süstekoha reaktsioonid“ ei sisalda süstekoha veritsust, süstekoha verevalumit, istmikunärvi valu, neuralgiat ja perifeerset neuropaatiat.

c Juhtumit ei täheldatud suuremates kliinilistes uuringutes (CONFIRM, FINDER1, FINDER2, NEWEST). Sageduse arvutamisel on kasutatud punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemist väärtust. Tehe on 3/560 (560 = patsientide hulk suurtes kliinilistes uuringutes), mis on võrdne sageduskategooriaga „aeg-ajalt“.

d Hõlmab artralgiat, harvem lihas-skeleti valu, müalgiat ja jäsemete valu.

e Esinemissageduste kategooria on koondandmetes ja uuringus FALCON erinev.

f Kõrvaltoimet ei täheldatud uuringus FALCON.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Alljärgnevad kirjeldused põhinevad III faasi uuringu FALCON ohutusanalüüsil, mis hõlmas 228 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse fulvestranti, ja 232 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse anastrosooli.

Liigeste ja lihas-skeleti valu Uuringus FALCON oli liigesevalust ning lihas-skeleti valust kui kõrvaltoimest teatanud patsiente fulvesterandi ja anastrosooli ravirühmas vastavalt 65 (31,2%) ja 48 (24,1%). Fulvestrandi ravirühma kuuluvast 65 patsiendist 40% (26/65) teatasid liigesevalust ning lihas-skeleti valust esimese ravikuu jooksul ja 66,2% (43/65) patsientidest esimese kolme ravikuu jooksul. Ükski patsient ei teatanud juhtudest, mis oleks ületanud 3 punkti CTCAE kriteeriumi järgi või mis oleks nõudnud annuse vähendamist, vahele jätmist või ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga Fulvestrandi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis palbotsikliibiga põhineb 517-l HR- positiivse, HER2-negatiivse levinud või metastaatilise rinnavähiga patsiendi andmetel randomiseeritud uuringust PALOMA3 (vt lõik 5.1). Kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga saanud patsientidel olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, väsimus, iiveldus, aneemia, stomatiit, kõhulahtisus, trombotsütopeenia ja oksendamine.

Kõige sagedamad (≥ 2%) raskusastmega ≥ 3 kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, aneemia, ASAT aktiivsuse suurenemine, trombotsütopeenia ja väsimus.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed uuringust PALOMA3. Fulvestrandi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi ja palbotsikliibi rühmas oli 11,2 kuud ning fulvestrandi ja platseebo rühmas 4,8 kuud. Palbotsikliibi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi ja palbotsikliibi rühmas oli 10,8 kuud.

Tabel 2. Kõrvaltoimed uuringu PALOMA3 põhjal (n = 517)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Eelistermina Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonidb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Neutropeeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Leukopeeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Aneemiae 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Trombotsütopeeniaf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0

Aeg-ajalt Febriilne neutropeenia 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage Söögiisu vähenemine 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Närvisüsteemi häired Sage

Düsgeusia 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Silmakahjustused Sage Suurenenud pisaravool 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Hägune nägemine 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0

Silma kuivus 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatiitg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0

Kõhulahtisus 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Oksendamine 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Naha- ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage Alopeetsia 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA Lööveh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Sage

Kuiv nahk 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)

Palavik 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Sage Asteenia 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Uuringud

Väga sage ASAT aktiivsuse suurenemine 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Sage ALAT aktiivsuse suurenemine 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)

ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; N = patsientide arv; NA = ei ole kohaldatav a Eelisterminid on loetletud MedDRA 17.1 järgi. b Infektsioonid hõlmavad kõiki organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid“ eelistermineid. c Neutropeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine. d Leukopeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: leukopeenia, valgete vereliblede arvu vähenemine. e Aneemia hõlmab järgmisi eelistermineid: aneemia, hemoglobiini sisalduse vähenemine, hematokriti vähenemine. f Trombotsütopeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: trombotsütopeenia, vereliistakute arvu vähenemine. g Stomatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suu haavandid, limaskesta põletik, suu valu, orofarüngeaalne ebamugavustunne, orofarüngeaalne valu, stomatiit. h Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid: lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neutropeenia PALOMA3 uuringus fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga saanud patsientidel teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 290 (84,1%) patsiendil, 3. raskusastme neutropeeniast teatati 200 (58,0%) patsiendil ja 4. raskusastme neutropeeniast teatati 40 (11,6%) patsiendil. Fulvestrandi ja platseebo rühmas (N = 172) teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 6 (3,5%) patsiendil. Teateid 3. ja 4. raskusastme neutropeeniast fulvestrandi ja platseebo rühmas ei olnud.

Fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga saanud patsientidel oli mis tahes raskusastmega neutropeenia esimese episoodi tekkeni kulunud aja mediaan 15 päeva (vahemikus 13…512 päeva) ja ≥ 3. raskusastme neutropeenia kestuse mediaan oli 16 päeva. Febriilsest neutropeeniast teatati 3 (0,9%) patsiendil, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üksikutest fulvestrandi üleannustamise juhtudest inimestel. Üleannustamise korral on soovitatav rakendada sümptomaatilist toetavat ravi. Loomkatsetes ei avaldanud fulvestrandi suured annused teisi toimeid peale nende, mis on otseselt või kaudselt seotud ravimi antiöstrogeense aktiivsusega (vt lõik 5.3).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiöstrogeenid, ATC-kood: L02BA03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Fulvestrant on östrogeenretseptori (ER) konkureeriv antagonist, mille afiinsus on võrreldav östradiooliga. Fulvestrant blokeerib östrogeeni troofilised toimed omamata agonistlikku (östrogeeni- laadset) aktiivsust. Toimemehhanism on seotud östrogeenretseptori valgu sisalduse vähendamisega. Kliinilised uuringud esmase rinnavähiga postmenopausis naistel on näidanud, et võrreldes platseeboga pidurdab fulvestrant oluliselt ER proteiini sünteesi ER-positiivsetes kasvajates. Samuti ilmnes oluline progesterooni retseptorite ekspositsiooni vähenemine, mis on kooskõlas sisemise östrogeen- agonistliku toime puudumisega. Samuti on näidatud, et 500 mg fulvestranti pidurdab ER ja proliferatsiooni markerit Ki67 suuremal määral kui 250 mg fulvestranti rinnavähi korral postmenopausaalsetes neoadjuvantravi tingimustes.

Kliiniline ohutus ja efektiivsus kaugelearenenud rinnavähi korral

Monoteraapia III faasi kliinilise uuringu lõpetas 736 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Uuringus osales 423 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine antiöstrogeenravi ajal (AE alarühm) ning 313 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine ravi ajal aromataasi inhibiitoriga (AI alarühm). Uuringus võrreldi fulvestrandi 500 mg annuse (n = 362) efektiivsust ja ohutust fulvestrandi 250 mg annusega (n = 374). Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), teisteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastuse määr (objective response rate, ORR), kliinilise kasu määr (clinical benefit rate, CBR) ja üldine elulemus (overall survival, OS). Tabelis 3 on toodud CONFIRM-uuringu ohutusandmed.

Tabel 3 Uuringu CONFIRM esmase tulemusnäitaja (PFS) ja olulisemate teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Tunnus Hinnangu tüüp; Fulvestrant Fulvestrant Rühmadevaheline võrdlus

PFS K-M mediaan kuudes; riski suhe Kõik patsiendid 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,006 -AE alarühm (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013 -AI alarühm (n = 313)a 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,195 OSb K-M mediaan kuudes; riski suhe

Kõik patsiendid 26,4 22,3 0,81 0,69, 0,96 0,016c -AE alarühm (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,99 0,038c -AI alarühm (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67, 1,11 0,241c Tunnus Hinnangu tüüp; Fulvestrant Fulvestrant Rühmadevaheline võrdlus

ORRd Objektiivse ravivastusega patsientide %; absoluutne erinevus % Kõik patsiendid 13,8 14,6 –0,8 –5,8, 6,3 -AE alarühm (n = 296) 18,1 19,1 –1,0 –8,2, 9,3 -AI alarühm (n = 205)a 7,3 8,3 –1,0 –5,5, 9,8

CBRe Kliinilise kasu teguriga patsientide %; absoluutne erinevus % Kõik patsiendid 45,6 39,6 6,0 –1,1, 13,3 -AE alarühm (n = 423) 52,4 45,1 7,3 –2,2, 16,6 -AI alarühm (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 –6,1, 15,2 a. Fulvestrant on näidustatud patsientidel, kelle haigus on retsidiveerunud või progresseerunud antiöstrogeenravi ajal. AI alarühma tulemused ei ole lõplikud. b. OS lõplikus elulemusanalüüsis, mille andmed on 75% ulatuses lõplikud. c. Korduste suhtes kohandamata p-väärtus esmase üldise elulemusanalüüsi (andmed on 50% ulatuses lõplikud) ja kaasajastatud elulemusanalüüsi (andmed 75% ulatuses lõplikud) võrdlusele. d. ORT hinnati patsientidel, kellel sai vastust hinnata võrreldes algväärtusega (st need kellel oli uuringusse sisenemisel mõõdetav haigus: 240 patsienti fulvestrant 500 mg rühmas ja 261 patsienti fulvestrant 250 mg rühmas). e. Patsiendid parima objektiivse ravivastusega: täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilse kuluga haigus ≥ 24 nädalat.

PFS: progressioonivaba elulemus; OS: üldine elulemus; ORR: objektiivse ravivastuse määr; CBR: kliinilise kasu määr; K-M: Kaplan-Meier; CI: usaldusvahemik; AI: aromataasi inhibiitor; AE: antiöstrogeen.

III faasi randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud mitmekeskuselises uuringus võrreldi fulvestrandi 500 mg annust anastrosooli 1 mg annusega ER-positiivse ja/või PgR-positiivse paikselt levinud või metastaatilise rinnavähiga postmenopausis olevatel naistel, kes varasemalt ei olnud hormoonravi saanud. Kokku randomiseeriti 462 patsienti, kes said üksteise järel 1 : 1 kas fulvestranti 500 mg või anastrosooli 1 mg. Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad haigusseisundi (paikselt levinud või metastaatiline) põhjal, kaugelearenenud haiguse korral kemoteraapia eelselt, ja mõõdetava haiguse põhjal.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS), hindamisel lähtuti RECISTi versioonist 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid). Tähtsamate teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (OS) ja objektiivse ravivastuse määr (ORR). Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemikus 36...90). Enamikul patsientidest (87,0%) oli ravieelselt metastaatiline haigus. 55,0%-l patsientidest oli ravieelselt vistseraalne metastaas. Kokku 17,1% patsientidest oli saanud eelnevat keemiaravi kaugelearenenud haiguse vastu; 84,2%-l patsientidest oli mõõdetav haigus.

Enamiku eelnevalt määratletud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevaid tulemusi. Mittevistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n = 208) oli riskitiheduste suhe 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837), võrreldes fulvestrandi ravirühma anastrosooli ravirühmaga. Vistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n = 254) oli riskitiheduste suhe 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331), võrreldes

fulvestrandi ravirühma anastrosooli ravirühmaga. Uuringu FALCON tulemusnäitajad on toodud tabelis 4 ja joonisel 1.

Tabel 4. Uuringu FALCON esmase tulemusnäitaja (PFS) ja olulisemate teiseste tulemusnäitajate (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) tulemuste kokkuvõte

Progressioonivaba elulemus PFSi juhtude arv (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFSi riskitiheduste suhe (95% CI) ja HR 0,797 (0,637…0,999) p-väärtus p = 0,0486 PFSi mediaan (kuudes (95% CI)) 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) OSi juhtude arv* 67 (29,1%) 75 (32,3%) OSi riskitiheduste suhe (95% CI) ja HR 0,875 (0,629…1,217) p-väärtus p = 0,4277

ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORRi šansside suhe (95% CI) ja OR 1,074 (0,716…1,614) p-väärtus p = 0,7290 DoR mediaan (kuudes) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBRi šansside suhe (95% CI) ja OR 1,253 (0,815…1,932) p-väärtus p = 0,3045 *(31% ulatuses) mittelõplik OS-i analüüs **mõõdetava haigusega patsientidel

Joonis 1. Uuringu FALCON Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon)

Viidi läbi kaks III faasi kliinilist uuringut, kus osales 851 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Östrogeenretseptorpositiivne rinnavähk oli diagnoositud 77%-l uuringus osalejatest. Nendes uuringutes võrreldi fulvestranti annust 250 mg kuus anastrosooli (aromataasi inhibiitor) igapäevase manustamisega annuses 1 mg ööpäevas. Fulvestrant annuses 250 mg kuus oli vähemalt sama efektiivne kui anastrosool alljärgnevate näitajate osas: progressioonivaba elulemus, objektiivne ravivastus ja aeg patsiendi surmani. Loetletud näitajate osas ei olnud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi. Uuringu peamine tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et haiguse progresseerumine toimus 83% fulvestranti saavatest patsientidest ning 85% anastrosooli saavatest patsientidest. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et fulvestrandi 250 mg riski suhe anastrosooliga, arvestades progressioonivaba elulemust, oli 0,95 (95,14% CI 0,82 kuni 1,10). 250 mg fulvestrandi objektiivne ravivastuse määr oli 19,2%, anastrosoolil 16,5%. Fulvestrandiga ravi saanud patsientidel oli surmani kuluva aja mediaan 27,4 kuud, võrreldes 27,6 kuuga anastrosooliga ravi saanud patsientidel. 250 mg fulvestrandi riski suhe anastrosooliga, hinnates aega surmani, oli 1,01 (95% CI 0,86 kuni 1,19).

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga III faasi rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime paralleelrühmadega mitmekeskuseline uuring 500 mg fulvestranti koos 125 mg palbotsikliibiga võrreldes 500 mg fulvestranti koos platseeboga viidi läbi HR-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt levinud rinnavähiga naistel, kellel ei saanud kasutada ravieesmärgil kirurgilist või kiiritusravi, või metastaatilise rinnavähiga naistel, arvestamata nende menopausi staatust ja kelle haigus oli progresseerunud pärast varasemat (neo-)adjuvantset või metastaatilise haiguse hormoonravi.

Kokku 521 pre-/peri- ja postmenopausis naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse hormoonravi ajal või 12 kuu jooksul pärast adjuvantset hormoonravi või 1 kuu jooksul pärast varasemat hormoonravi kaugelearenenud haiguse korral, randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga või fulvestranti kombinatsioonis platseeboga. Patsiendid stratifitseeriti dokumenteeritud tundlikkuse põhjal varasema hormoonravi suhtes, menopausi staatuse alusel uuringusse asumisel (pre-/peri- vs postmenopausis) ja vistseraalsete metastaaside olemasolu põhjal. Pre-/perimenopausis naised said LHRH agonisti gosereliini. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli kaugelearenenud/ metastaatiline, sümptomaatiline, vistseraalselt levinud haigus, mis olid lühiajalises vaates seotud eluohtlike tüsistuste tekkeriskiga (sh ulatuslike ravimata efusioonidega [pleura, perikardi, peritoneaal], kopsu lümfangiidi ja üle 50% maksa haaratusega patsiendid).

Patsiendid said määratud ravi kuni objektiivse haiguse progresseerumise, seisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise, surma või nõusoleku tagasi võtmiseni, mis tahes neist toimus esimesena. Patsiendi üleminek ühest ravirühmast teise ei olnud lubatud.

Fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma ja fulvestrandi pluss platseebo rühma patsiendid olid algtaseme demograafiliste ja prognostiliste näitajate suhtes hästi tasakaalustatud. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik 29...88). Mõlemas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, neil oli dokumenteeritud tundlikkus eelneva hormoonravi suhtes ja nad olid postmenopausis. Ligikaudu 20% patsientidest olid pre-/perimenopausis. Kõik patsiendid olid saanud varasemat süsteemset ravi ja enamik patsiente mõlemas ravirühmas olid varasemalt esmase diagnoosi tõttu saanud keemiaravi. Rohkem kui pooltel (62%) oli ECOG sooritusvõime staatus 0, 60%-l olid vistseraalsed metastaasid ja 60% oli oma esmase diagnoosi tõttu saanud rohkem kui üht varasemat hormoonravi skeemi.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) vastavalt RECIST 1.1-le. Täiendavad PFSi analüüsid põhinesid sõltumatul kesksel radioloogilisel hindamisel. Teisesteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastus (OR), kliinilise kasu ravivastus (CBR), üldine elulemus (OS) ja aeg valu süvenemiseni (time-to-deterioration, TTD).

Vaheanalüüsis, mis viidi läbi 82%-l kavandatud PFSi sündmuste põhjal, saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud PFSi pikenemine. Tulemused ületasid eelnevalt määratletud Haybittle-Peto efektiivsuse piirväärtust (α = 0,00135), näidates statistiliselt olulist PFSi pikenemist ja kliiniliselt olulist ravitoimet. Uuendatud efektiivsuse andmed on toodud tabelis 5.

Pärast keskmiselt 45 kuud kestnud jälgimisaega tehti lõplik OS analüüs 310 sündmuse põhjal (60% randomiseeritud patsientidest). Palbotsikliibi ja fulvestrandi rühmas täheldati 6,9-kuulist erinevust mediaan OS-i osas võrreldes platseebo ja fulvestrandi rühmaga; antud tulemus ei olnud varem määratletud olulisuse taseme 0,0235 (1-poolne) juures statistiliselt oluline. Platseebo ja fulvestrandi rühmas said 15,5% randomiseeritud patsientidest progresseerumise järgse järelravina palbotsikliibi ja teisi tsükliinist sõltuva kinaasi inhibiitoreid.

PALOMA3 uuringu uurija hinnatud PSF-i ja lõpliku OS-i tulemused on toodud tabelis 5. Asjakohased Kaplan-Meieri kõverad on näidatud vastavalt joonisel 2 ja 3.

Tabel 5. Uuringu PALOMA3 efektiivsuse andmed (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon)

Progressioonivaba elulemus Mediaan [kuudes (95% CI)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) ja 0,497 (0,398, 0,620), p-väärtus p < 0,000001

Teisesed tulemusnäitajad* OR (% (95% CI)) 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) OR (mõõdetav haigus) [% (95% CI)] 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Lõplik üldine elulemus (OS) (piirväärtusega 13. aprill 2018)

Sündmuste arv (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediaan [kuud (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)

Riskitiheduste suhe (95% CI) ja p- 0,814 (0,644; 1,029) † väärtus p = 0,0429†*

CBR = kliinilise kasu ravivastus; CI = usaldusvahemik; N = patsientide arv; OR = objektiivne ravivastus Teiseste tulemusnäitajate hinnangud põhinevad kinnitatud ja kinnitamata vastustel RECIST 1.1 järgi. * Ei ole statistiliselt oluline. † Logaritmilise astmiktesti (log-rank test) ühepoolne p-väärtus, mis stratifitseeriti vistseraalsete metastaaside esinemise ja eelneva endokriinravi tundlikkuse põhjal randomiseerimise järgi.

Joonis 2. Uuringu PALOMA3 progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon, andmed seisuga 23. oktoober 2015)

100 palbociclib+fulvestrant

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Number of patients at risk PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1 FUL=fulvestrant; PAL=palbotsikliib; PCB=platseebo. Haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist täheldati fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma kõigis individuaalsetes patsientide alarühmades, mis olid määratletud stratifitseerimisteguritega ja algtaseme näitajate alusel. See kehtis pre-/perimenopausis naiste (HR 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) ja postmenopausis naiste (HR 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]), vistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) ning mittevistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]) kohta. Metastaatilise haiguse puhul täheldati ravist saadavat kasu sõltumata varasemate raviliinide arvust: 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]) või ≥3 raviliini (HR 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]). Joonis 3. Uuringu PALOMA3 üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon, andmed seisuga 13. aprill 2018)

90 placebo+fulvestrant ) % 80 ( y t ilib 70 a 60 b o r P 50 la v 40 iv ur 30 S lla 20 r e v 10 O 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Number of patients at risk PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 FUL = fulvestrant; PAL = palbotsikliib; PCB = platseebo.

Täiendavad efektiivsuse näitajad (OR ja TTR), mida hinnati vistseraalse või mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades, on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Uuringu PALOMA3 efektiivsuse tulemused vistseraalse ja mittevistseraalse haiguse korral (ravikavatsusega populatsioon)

OR (% (95% CI)) 35,0 13,3 13,5 14,5 TTR*, mediaan 3,8 5,4 3,7 3,6 [kuudes (vahemik)] (3,5, 16,7) (3,5, 16,7) (1,9, 13,7) (3,4, 3,7) * Ravivastuse tulemused kinnitatud ja kinnitamata ravivastuste põhjal. N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; OR = objektiivne ravivastus; TTR = aeg esimese kasvaja ravivastuseni. Patsientide teatatud sümptomeid hinnati Euroopa vähiuuringute ja vähiravi organisatsiooni (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustiku (QLQ)-C30 ja selle rinnavähi mooduli (EORTC QLQ-BR23) abil. Küsimustiku täitsid alustamisel ja vähemalt ühel alustamisjärgsel visiidil kokku 355 patsienti fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühmas ja 166 patsienti fulvestrandi ning platseebo rühmas. Aeg seisundi halvenemiseni oli eelnevalt määratletud kui aeg ravi alustamisest kuni esimese valusümptomite skoori suurenemiseni ≥ 10 punkti võrra algtasemest. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile oli seotud kasuga sümptomitele, pikendades oluliselt aega valusümptomite süvenemiseni võrreldes fulvestrandi pluss platseeboga (mediaan 8,0 kuud vs. 2,8 kuud; HR 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p < 0,001). Toime postmenopausaalsele endomeetriumile Prekliiniliste andmete põhjal ei oma fulvestrant stimuleerivat toimet postmenopausaalsele endomeetriumile (vt lõik 5.3). 2-nädalane kliiniline uuring, milles tervetele postmenopausis vabatahtlikele manustati 20 μg etünüülöstradiooli ööpäevas, näitas, et võrreldes platseeboga (eelravi fulvestrandiga annuses 250 mg) vähendas östradiool oluliselt postmenopausaalse endomeetriumi stimulatsiooni (endomeetriumi paksust hinnati ultraheliga).

Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust endomeetriumi paksuses, mis viitab agonistliku toime puudumisele. Puuduvad tõendid endomeetriumit haaravate kõrvaltoimete kohta uuritud rinnavähihaigetel. Endomeetriumi morfoloogiat käsitlevaid andmeid ei ole.

Kahes lühiajalises uuringus (1 ja 12 nädalat), mis hõlmasid premenopausaalseid algava günekoloogilise haigusega patsiente, ei leitud fulvestrandi ja platseebo rühmas olulisi erinevusi endomeetriumi paksuses (ultraheliga mõõdetuna). Toime luudele Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust seerumi luuhõrenemise näitajates.

Lapsed Fulvestrant ei ole näidustatud kasutamiseks lastel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada fulvestrandiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Avatud II faasi uuringus uuriti fulvestrandi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat 30-l tütarlapsel vanuses 1...8 aastat, kellel oli diagnoositud McCunei-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus. Lastele manustati fulvestranti 4 mg/kg lihasesiseselt üks kord kuus. Selles 12- kuulises uuringus uuriti McCunei-Albrighti sündroomi korral esinevaid erinevaid näitajaid; uuringus ilmnes tupeveritsuse sageduse vähenemine ja luulise vanuse tõusu vähenemine. Selles uuringus olid püsikontsentratsiooni seisundis fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga (vt lõik 5.2). Käesolevast väikesest uuringust ei ilmnenud uut ohutusalast teavet; kuid 5 aasta tulemused ei ole veel kättesaadavad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast fulvestrandi manustamist pikatoimelise intramuskulaarse süstena imendub fulvestrant aeglaselt ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub ligikaudu 5 päeva pärast. 500 mg fulvestrandi manustamisel saavutatakse esimesel ravikuul ekspositsiooni tase, mis on püsikontsentratsiooni tasemel või selle lähedal (keskmine protsentuaalne standardhälve: vastavalt AUC 475 [33,4%] ng.päevad/ml, C 25,1 [35,1%] ng/ml, C 16,3 [25,9%] ng/ml). Püsikontsentratsiooni seisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid üsna kitsas vahemikus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni erinevusega kuni ligikaudu 3 korda. Annuste 50 mg kuni 500 mg imendumine lihasesisese manustamise järgselt on annuse suurusega ligikaudu proportsionaalne. Jaotumine Fulvestrant jaotub laialdaselt ja kiiresti. Püsiseisundi suur jaotusruumala (Vd ) ligikaudu 3…5 l/kg näitab, et jaotumine on valdavalt ekstravaskulaarne. Fulvestrant seondub tugevasti plasmavalkudega (99%). Peamised siduvad osad on VLDL (very low density lipoprotein, väga väikese tihedusega lipoproteiin), LDL (low density lipoprotein, väikese tihedusega lipoproteiin) ja HDL (high density lipoprotein, suure tihedusega lipoproteiin) lipoproteiinide fraktsioonid. Ravimi koostoime uuringuid konkureeriva proteiinidega seondumise osas ei ole läbi viidud. Suguhormoone siduva globuliini (sex hormone-binding globulin, SHBG) rolli ei ole uuritud. Biotransformatsioon Fulvestrandi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud, kuid hõlmab mitmeid võimalikke endogeensetele steroididele sarnaseid biotransformatsiooni radu. Tuvastatud metaboliidid (sh 17- ketooni, sulfooni, 3-sulfaadi, 3- ja 17- glükuroniidi metaboliidid) on antiöstrogeensetes mudelites kas fulvestrandist väiksema või sarnase aktiivsusega. Uuringud inimmaksa preparaatide ja inimese rekombineeritud ensüümidega näitavad, et CYP3A4 on ainus fulvestrandi oksüdatsioonis osalev P450 isoensüüm, kuid in vivo näivad valdavad olevat P450 mittehõlmavad rajad. In vitro andmete põhjal oletatakse, et fulvestrant ei inhibeeri CYP450 isoensüüme. Eritumine Fulvestrant elimineerub peamiselt metaboliseeritud kujul. Eritumine toimub peamiselt väljaheitega, uriiniga eritub vähem kui 1%. Fulvestrandil on kõrge kliirens, 11 ± 1,7 ml/min/kg, mis viitab kõrgele maksaekstraktsiooni tasemele. Lõplik poolväärtusaeg (t ) lihasesisese süste järgselt sõltub imendumise kiirusest ning on hinnanguliselt 50 päeva. Patsientide erirühmad III faasi kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil ei sedastatud mingeid erinevusi fulvestrandi farmakokineetikas seoses vanuse (vahemik 33 kuni 89 aastat), kehakaalu (40...127 kg) või rassiga. Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerutalitluse häire ei mõjutanud fulvestrandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Maksakahjustus

Fulvestrandi farmakokineetikat on uuritud üksikannuselises kliinilises uuringus, kus osalesid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh A ja B klass) naised. Kasutati lühitoimelise preparaadi suurte annuste manustamist lihasesisese süstena. Maksakahjustusega isikutel tekkis ligikaudu 2,5- kordne AUC suurenemine võrreldes tervete naistega. Fulvestranti saavad patsiendid taluvad sellise ulatusega ekspositsiooni suurenemist hästi. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C klass) naisi ei hinnatud.

Lapsed Fulvestrandi farmakokineetikat on hinnatud kliinilises uuringus 30 tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCunei-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus (vt lõik 5.1). Lapsed olid vanuses 1...8 eluaastat ning neile manustati fulvestranti lihasesiseselt annuses 4 mg/kg üks kord kuus. Püsikontsentratsiooni (Cmin,ss) geomeetriline keskmine (standardhälve) ja AUCss olid vastavalt 4,2 (0,9) ng/ml ja 3680 (1020) ng*h/ml. Kuigi kogutud andmete hulk oli piiratud, on tõenäoline, et püsikontsentratsiooni seisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fulvestrandi äge toksilisus on väike. Fulvestrant ja teised fulvestrandi ravimvormid olid mitmeannuselistes uuringutes kõikide loomaliikide poolt hästi talutavad. Paiksed reaktsioonid, sh müosiit ja süstekoha granuloomid loeti manustamisvahendist tingituks, kuid fulvestrandi manustamisel küülikutele suurenes müosiidi raskusaste, võrreldes füsioloogilise lahuse kontrolliga. Rottidel ja koertel mitmekordsete fulvestrandi lihasesiseste annustega läbiviidud toksilisuse uuringutes põhjustas enamuse nähtudest fulvestrandi antiöstrogeenne aktiivsus, eriti emaste reproduktiivsüsteemis, kuid ka teistes mõlema soo hormoontundlikes elundites. Mõnedel koertel ilmnes erinevaid kudesid haarav arteriit pärast kroonilist (12 kuud) annustamist.

Uuringutes koertega täheldati nii suukaudse kui ka veenisisese manustamise järgselt toimet kardiovaskulaarsüsteemile (EKGs kerge ST- segmendi elevatsioon [suukaudne manustamine] ning ühel koeral siinussõlme seiskumine [veenisisene manustamine]). Need nähud tekkisid inimestele manustatavatest annustest suuremate annuste korral (C > 15 korda) ning nende tähtsus ravimi ohutuse hindamisel inimestele manustatavate raviannuste osas on ilmselt piiratud. Genotoksilist potentsiaali fulvestrandil ei avaldunud.

Raviannustele sarnanevates annustes avaldus fulvestrandil oma antiöstrogeensele aktiivsusele vastav toime reproduktsioonivõimele ja embrüo/fetaalsele arengule. Rottidel täheldati emaste viljakuse ja embrüo elulemuse pöörduvat vähenemist, düstookiat ja loote arenguhäirete, sh tarsaalfleksuuri esinemissageduse suurenemist. Fulvestranti saanud küülikutel katkes tiinus. Täheldati platsenta kaalu suurenemist ja implantatsioonijärgse loote kaotuse sagenemist. Küülikutel sagenes loote arenguanomaaliate esinemissagedus (vaagnavöötme tagurpidiasetsus ja 27 ristluu-eelset lülisamba lüli). Kaheaastane onkogeensuse uuring rottidel (fulvestrandi lihasesisene manustamine) näitas emastel rottidel suurte annuste (10 mg roti kohta 15 päeva jooksul) juures munasarja healoomuliste granuloosrakuliste kasvajate sageduse tõusu ning isastel rottidel testikulaarsete Leydigi rakuliste kasvajate sagenemist. Kaheaastases onkogeensuse uuringus hiirtel (igapäevane suukaudne manustamine) leiti munasarja sugukurdude stroomakasvajate (hea- ja pahaloomulised) suurenenud sagedus ööpäevaste annustega 150 mg/kg ja 500 mg/kg kehakaalu kohta. Nimetatud toimeid mittepõhjustaval tasemel oli süsteemse ekspositsiooni (AUC) tase emastel ja isastel rottidel vastavalt 1,5-kordne ja 0,8-kordne, võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel; mõlemasoolistel hiirtel oli vastav näitaja 0,8-kordne, võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel. Selliste kasvajate induktsioon on kooskõlas farmakoloogiliselt seotud endokriinse tagasiside muutustega antiöstrogeenidest tingitud gonadotropiini sisalduses fertiilsetel loomadel. Seetõttu ei peeta neid leide asjakohasteks fulvestrandi kasutamisel kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel.

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et fulvestrant võib omada potentsiaalselt ohtlikku mõju veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Etanool (96 %) Bensüülalkohol Bensüülbensoaat Külmpressitud riitsinusõli

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Fulvestrant Sandoz on saadaval ühes või kahes ühekordse kasutusega süstlis, mis koosneb silikooni sisaldavast I tüüpi klaassilindrist, millel on järgmised komponendid: lastekindel sulgur, silikooni sisaldavast broombutüülkummist kolb, bromobutüül-/sünteetilisest isopreenkummist otsik, polüstüreenist kolvivars, polüpropüleenist kaitse. Lisaks on iga süstliga kaasas steriilne süstlanõel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatuse ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamisjuhised Süstige vastavalt kohalikele suuremahuliste intramuskulaarsete süstete tegemise juhenditele.

MÄRKUS: Istmikunärvi läheduse tõttu tuleb Fulvestrant Sandoze selja-tuharapiirkonda süstimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Hoiatus – ärge autoklaavige ohutusnõela enne kasutamist. Nõela kasutamise ja hävitamise ajal peavad käed olema kogu aeg nõelast tagapool.

Süstlid on varustatud BD SafetyGlide® või Terumo SurGuard® ohutusnõelaga.

Juhised BD SafetyGlide® ohutusnõela kasutamiseks

Mõlema süstli puhul:

• Võtke nõel ja süstel ettevaatlikult pakendist välja.
• Eemaldage süstli silindri otsast kaitsev kate.
• Eemaldage ohutusnõela (BD SafetyGlide) välimine pakend. Kinnitage ohutusnõel Luer-Lock kinnitusmehhanismi külge.

• Keerake süstli nõela selle Luer konnektori külge kinnitamiseks. Keerake nõela seni, kuni see on tugevasti kinnitunud.

• Tõmmake ümbris nõelalt sirgelt maha, hoidudes seejuures nõela teravikku vigastamast.

• Eemaldage nõela ümbris.
• Hoidke süstlit, nõel ülespoole, ning vajutage ettevaatlikult kolbi, et ravim liiguks süstli ülemisse ossa. Silindrisse ei tohi jääda õhku.
• Manustage aeglaselt (1...2 minutit/süste) tuharalihasesse. Kasutaja mugavuse tagamiseks paikneb süstli viltune nõelaava kangiga ühel joonel.

• Süstimise järel lükake kohe kang ühe sõrmeliigutusega ettepoole, et nõelaotsa kattemehhanismi aktiveerida.

MÄRKUS: Lükake kangi aktiveerimiseks endast ja teistest eemale. Kuulake klõpsatust ja veenduge visuaalselt, et nõela ots on täielikult kaetud. Juhised Terumo SurGuard® ohutusnõela kasutamiseks

Mõlema süstli puhul:

• Võtke nõel ja süstel ettevaatlikult pakendist välja.
• Eemaldage süstli silindri otsast kaitsev kate.
• Kinnitage süstel aseptilist tehnikat kasutades nõela külge. Hoidke kinni nõela alusest, mitte ümbrisest ja keerake süstlit päripäeva.

• Tõmmake nõela ümbrist selle eemaldamiseks joonisel näidatud nurga all nõelast eemale, süstli silindri suunas. Seejärel eemaldage nõela otsik.

• Hoidke süstlit, nõel ülespoole ning vajutage

ettevaatlikult kolbi, et ravim liiguks süstli ülemisse ossa. Silindrisse ei tohi jääda õhku.

• Manustage aeglaselt (1…2 minutit/süste) tuharalihasesse.
• Pärast süstimise lõpetamist tõmmake nõel nahast välja ning kasutage turvamehhanismi aktiveerimiseks ühte kolmest allpool näidatud ühekäetehnikast: o Sõrmega aktiveerimine o Pöidlaga aktiveerimine o Pindmine aktiveerimine

Aktiveerumisest annab teada kuuldav ja/või sõrmega tajutav klõpsatus ning seda saab visuaalselt kontrollida.

Hävitamine Süstlid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

887815

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.09.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2022