Femoston conti 0,5 mg2,5 mg – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab östradioolhemihüdraati koguses, mis vastab 0,5 mg östradioolile, ja 2,5 mg düdrogesterooni.

INN. Estradiolum, dydrogesteronum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat 117,4 mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „379“ (7 mm). Kollased tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kui menopaus on kestnud vähemalt 12 kuud.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg on pidev kombineeritud HAR suukaudseks kasutamiseks.

Östrogeeni ja gestageeni manustatakse iga päev ilma katkestusteta.

Annus on üks tablett ööpäevas 28-päevase tsükli jooksul.

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg tuleb võtta pidevalt ilma katkestusteta pakendite vahel.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleb kasutada väikseimat toimivat annust ja lühimat ravikestust (vt ka lõik 4.4).

Pidevat kombineeritud ravi Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg’ga võib alustatada sõltuvalt menopausist möödunud ajast ja sümptomite raskusest. Loomuliku menopausiga naised võivad alustada ravi Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg’ga mitte varem kui vähemalt 12 kuud pärast viimast loomulikku mentruatsiooni. Kirurgiliselt indutseeritud menopausi korral võib ravi alustada koheselt.

Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest võib annust edaspidi kohandada.

Patsiendid, kes vahetavad ravi pidevalt sekventsiaalselt ehk tsükliliselt ravimpreparaadilt, peavad lõpetama 28-päevase tsükli ning võivad seejärel üle minna Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg kasutamisele. Patsiendid, kes vahetavad ravi mõnelt teiselt pidevalt kombineeritud ravimpreparaadilt, võivad ravi alustada mis tahes ajal.

Annuse ununemise korral tuleb see võtta esimesel võimalusel. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb ravi jätkata järgmise tabletiga, ilma vahelejäänud annust võtmata. Vaheveritsuse või määrimise tõenäosus võib suureneda.

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg võib võtta sõltumatult toidukordadest.

Lapsed Puudub asjakohane näidustus Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg kasutamiseks lastel.

4.3 Vastunäidustused

• Teadaolev, varem esinenud või kahtlustatav rinnanäärmevähk.
• Teadaolevad või kahtlustatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumivähk).
• Diagnoosimata genitaalne verejooks.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Varem esinenud või olemasolev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, pulmonaalne emboolia).
• Teadaolev trombofiilne häire (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
• Aktiivne või hiljutine arteriaalne trombembooliline haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
• Äge maksahaigus või varem esinenud maksahaigus, mille tõttu muutused maksa funktsionaalsetes uuringutes ei ole taastunud normiväärtusteni.
• Porfüüria.
• Teadaolev ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Meningioom või meningioom anamneesis.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Postmenopausi sümptomite raviks tohib HAR-ga alustada ainult selliste sümptomite korral, millel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike ohtude suhet ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni kasu ületab ohud. HAR-i saajatel on enneaegse menopausi korral tõendusmaterjal riskide kohta piiratud. Tulenevalt madalast absoluutsest riskist noorematel naistel, võib nendel kasu/riski suhe olla soodsam kui vanematel naistel.

Meditsiiniline läbivaatus/jälgimine Enne HAR alustamist või taasalustamist tuleb võtta patsiendilt põhjalik isiklik ja perekonna anamnees. Füüsikalise (sh vaagnaelundite ja rindade) läbivaatuse teostamisel tuleb sellest juhinduda ning arvestada vastunäidustuste ja hoiatustega. Ravi ajal on perioodiliselt vajalik teostada kontroll- läbivaatusi, mille sagedus ja iseloom kohandatakse iga naise jaoks individuaalselt. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või meditsiiniõele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Uuringud, sealhulgas vastavad uurimismeetodid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt iga patsiendi individuaalsetele kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid Kui mõni allpool loetletud seisunditest esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse või eelneva HAR ajal ägenenud, tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Tuleb arvestada, et need seisundid võivad korduda või ägeneda Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg ravi ajal, eriti:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos.
• trombemboolilise haiguse riskifaktorid (vt allpool).
• östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, nt rinnanäärmevähi esinemine esimese astme lähisugulastel.
• hüpertensioon.
• maksafunktsiooni häired (nt maksa adenoom).
• suhkurtõbi koos veresoonte kahjustusega või ilma.
• kolelitiaas.
• migreen või (tugev) peavalu.
• süsteemne erütematoosluupus.
• anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool).
• epilepsia.
• astma.
• otoskleroos.

Meningioom Düdrogesteroon/östradiooli kasutamisel on teatatud meningioomide (ühe ja mitme) esinemisest. Patsiente tuleb kliiniliste tavade kohaselt jälgida meningioomi nähtude ja sümptomite suhtes. Kui patsiendil diagnoositakse meningioom, tuleb igasugune ravi düdrogesteroon/östradiooli sisaldava ravimiga lõpetada (vt lõik 4.3). Pärast ravi lõpetamist on täheldatud kasvaja kahanemist.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

• ikterus või maksafunktsiooni häired.
• märkimisväärne vererõhu tõus.
• migreeni tüüpi peavalu esmakordne teke.
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja vähk

• Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja vähi tekkerisk suurenenud, kui pikema aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2...12 korda suurem, võrreldes mittekasutajatega, see sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida vähemalt 10 aastat.
• Gestageeni lisamine tsükliliselt vähemalt 12-l päeval ühe kuu/28 päevase tsükli või pideva kombineeritud östrogeen-gestageen ravi jooksul võimaldab naiste puhul, kellel ei ole teostatud hüsterektoomiat, oluliselt vähendada ainult östrogeeni sisaldava HAR-iga seotud riski.
• Esimestel ravikuudel võib esineda vaheveritsust ja määrimist. Kui vaheveritsus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus, pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk Üldised tõendid näitavad, et östrogeeni-gestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldavat HAR saavatel naistel on suurenenud rinnanäärmevähi tekkerisk, mis sõltub HAR kasutamise kestusest.

Östrogeeni-gestageeni kombineeritud ravi.

• Randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus (Women’s Health Initiative, WHI) ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsis on järjepidevalt leitud, et ligikaudu 3 (1...4) aasta pärast suureneb rinnanäärmevähi risk naistel, kes saavad HAR-ina östrogeeni- gestageeni kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Ainult östrogeeni sisaldav ravi.

• WHI-uuringus ei leitud rinnanäärmevähi tekkeriski suurenemist ainult östrogeeni sisaldavat HAR saavatel naistel, kellel oli teostatud hüsterektoomia. Jälgimisuuringutes on täheldatud

enamasti rinnanäärmevähi tekkeriski vähest tõusu, mis on väiksem kui östrogeeni-gestageeni kombinatsiooni kasutajatel (vt lõik 4.8).

Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud HAR kestusest. Kui HAR kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem.

HAR, eriti östrogeen-gestageen kombinatsioonid, suurendab mammogrammil kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõned teised uuringud, sh WHI uuring, viitavad sellele, et kombineeritud hormoonasendusravimite kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

• HAR on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia, tekkeriski 1,3...3-kordse suurenemisega. Nende juhtude esinemine on tõenäolisem HAR esimesel aastal kui hiljem (vt lõik 4.8).

• Teadaoleva trombofiilse seisundiga patsientidel on suurenenud risk VTE tekkeks ja HAR võib suurendada seda riski. Seetõttu on HAR vastunäidustatud sellistel patsientidel (vt lõik 4.3).

VTE üldiste teadaolevate riskifaktorite hulka kuuluvad: östrogeenide kasutamine, vanem iga, ulatuslik kirurgiline vahelesegamine, pikaajaline liikumatus, ülekaalulisus (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosluupus (SEL) ja vähk. Puudub ühtne seisukoht varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE kulus. Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid ennetamaks operatsioonijärgse VTE teket. Kui on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleb HAR 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib taasalustada, kui naise liikuvus on täielikult taastunud.

• Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas tromboos, võib sõeluuringut pakkuda pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus). Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raske (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.
• Antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HAR kasu-riski suhet.

• Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi manustamine katkestada. Patsiente tuleb teavitada vajadusest koheselt arstiga ühendust võtta võimalike trombembooliliste sümptomite tekkel (nt jala valulik turse, ootamatu valu rindkeres, düspnoe).

Südamepärgarteritõbi (SPT) Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-gestageen kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamisel kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb SPT või ilma selleta.

Östrogeen-gestageen kombineeritud ravi. Östrogeen-gestageen HAR kasutamisel on SPT suhteline tekkerisk veidi suurenenud. SPT absoluutse riski lähteväärtus on east sõltuv, SPT juhtude arv tervetel menopausis naistel östrogeen-gestageeni kasutamisel on väga väike, kuid vanuse suurenedes see tõuseb.

Ainult östrogeeni sisaldav ravi. Randomiseeritud kontrollitud uuringute andmetel ei esinenud SPT tekkeriski suurenemist ainult östrogeeni sisaldavat ravi saavatel naistel, kellel oli teostatud hüsterektoomia.

Isheemiline insult Östrogeen-gestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi tekkeriski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt vanusest ega menopausi kestusest. Kuna aga insuldi tekkerisk on tugevalt vanusest sõltuv, suureneb HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes (vt lõik 4.8).

ALAT aktiivsuse suurenemine Kliinilistes uuringutes C-hepatiidi viiruse (hepatitis C virus, HCV) kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines rohkem kui 5-kordselt ülemist normi piiri (upper limit of normal, ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK). Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse suurenemist ka glekapreviiri/pibrentasviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud naiste seas, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (nt östradiooli), ja ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse suurenemise esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi on vähe, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos järgmiste kombineeritud raviskeemidega, mis sisaldavad ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, ning glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri (vt lõik 4.5).

Teised seisundid

• Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente.
• Eelnevalt olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeeni sisaldava või kombineeritud hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel triglütseriidide sisalduse olulist tõusu vereplasmas, mis põhjustas pankreatiidi teket.
• Eksogeensete östrogeenide kasutamine võib päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid indutseerida või süvendada.
• Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini tagasihaare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone-binding globulin, SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Suureneda võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeen/reniin substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus.
• HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse suurenenud tekkeriski kohta naistel, kes alustasid pideva kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldava HAR-ga pärast 65. eluaastat.
• Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Östrogeen-gestageen kombineeritud ravi ei ole mõeldud kontratseptsiooniks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Östrogeenide ja gestageenide toimet võivad vähendada

• Östrogeenide ja gestageenide metabolism võib kiireneda ravimite metabolismi indutseerivate ensüümide, spetsiifiliselt P450 ensüümid, samaaegsel manustamisel, nagu krambivastased ained (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).
• Ritonaviir ja nelfinaviir, teadaolevalt tugevad inhibiitorid, vastupidi, ilmutavad steroidhormoonidega koosmanustamisel hoopis indutseerivaid omadusi.
• Liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad kiirendada östrogeenide ja gestageenide metabolismi.
• Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide kiirenenud metabolism viia toime vähenemisele ja emakaverejooksu iseloomu muutusele.

Östrogeene sisaldava HAR-i mõju teistele ravimpreparaatidele On näidatud, et östrogeene sisaldavate hormonaalsete kontratseptiivide samaaegne manustamine vähendab oluliselt lamotrigiini kontsentratsiooni plasmas lamotrigiini glükuronisatsiooni indutseerimise tõttu. See võib vähendada kontrolli krambihoogude üle. Kuigi hormoonasendusravi ja lamotrigiini võimalikku koostoimet ei ole uuritud, võib eeldada sarnase koostoime esinemist, mis võib vähendada kontrolli krambihoogude üle mõlemat ravimit samaaegselt kasutavatel naistel.

Farmakodünaamilised koostoimed Kliinilistes uuringutes HCV kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines rohkem kui 5-kordselt ülemist normi piiri (ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK. Lisaks täheldati etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid (nt KHK-d) kasutavatel naistel ALAT tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientidel.

Naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (nt östradiool) ning ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse suurenemise esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi on vähe, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos järgmiste kombineeritud raviskeemidega: ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir ja dasabuviir koos ribaviriiniga või ilma, glekapreviir/pibrentasviir või sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg ei ole näidustatud raseduse ajal. Kui Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg ravi ajal rasestutakse, tuleb ravi kohe lõpetada.

Östradiooli/düdrogesterooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Käesolevaks ajaks teadaolevate epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal puuduvad östrogeenide ja gestageenide kombinatsioonidel teratogeensed või lootele toksilised toimed.

Imetamine Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg ei ole näidustatud imetamise ajal.

Fertiilsus Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg ei ole näidustatud fertiilsuse ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed östradiooli/düdrogesterooniga ravitud patsientidel on peavalu, kõhuvalu, rindade hellus/valulikkus ja seljavalu. Kliinilistes uuringutes (n = 4929) on täheldatud alltoodud esinemissagedustega järgmisi kõrvaltoimeid. *Kõrvaltoimed spontaansetest teatistest, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, on toodud sagedusega “harv”.

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv organsüsteemi klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni < 1/10 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni Infektsioonid ja Vaginaalne Tsüstiidilaadsed infestatsioonid kandidiaas sümptomid Hea-, pahaloomulised Leiomüoomi ja täpsustamata suuruse muutused kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Hemolüütiline häired aneemia* Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Psühhiaatrilised häired Depressioon, Libiido muutused Närvisüsteemi häired Peavalu Migreen, pearinglus Meningioom* Silma kahjustused Sarvkesta kurvatuuri Südame häired Müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired Venoosne Insult* Seedetrakti häired Kõhuvalu Iiveldus, oksendamine, Düspepsia Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni häired häired, mõnikord Naha ja nahaaluskoe Allergilised Angioödeem, kahjustused nahareaktsioonid (nt vaskulaarne purpur, Lihaste, luustiku ja Seljavalu Jalgade krambid* sidekoe kahjustused Reproduktiivse Rindade Menstruatsioonihäired Rindade süsteemi ja valulikkus/ (sh menopausijärgne suurenemine, rinnanäärme häired hellus määrimine, premenstruaalne

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv organsüsteemi klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni < 1/10 ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 kuni Üldised häired ja Asteenilised seisundid manustamiskoha (asteenia, väsimus, reaktsioonid jõuetus), perifeersed Uuringud Kehakaalu Kehakaalu Rinnanäärmevähi tekkerisk

• Enam kui 5 aastat östrogeen-gestageen kombineeritud ravi võtnud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi tekkeriski kuni 2-kordset suurenemist.
• Ainult östrogeen-ravi kasutajatel on lisarisk väiksem kui östrogeen-gestageen kombinatsiooni kasutajatel.
• Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).
• Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI uuring) ja suurima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs – hinnanguline rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus HAR alguses Lisajuhud 1000 HAR kasutaja kohta (aastad) pärast 5 aastat 50 13,3 1,2 2,7 50 13,3 1,6 8,0 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Märkus: rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, rinnanäärmevähi lisajuhtude arv muutub proportsionaalselt. Hinnanguline rinnanäärmevähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Esinemissagedus Vanus 1000 HAR HAR mittekasutaja kohta Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR kasutaja kohta pärast 10 aastat alguses 10 aasta jooksul (aastad) (50…59 a)* 50 26,6 1,3 7,1 50 26,6 1,8 20,8 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) NB! Et rinnanäärmevähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnanäärmevähi lisajuhtude arv.

US WHI uuringud – rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastat kestnud kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Lisajuhud 1000 HAR kasutaja (aastad) naise kohta platseebo kohta 5 aasta jooksul (95% CI) rühmas 5 aasta jooksul 50…79 21 0,8 (0,7…1,0) -4 (-6…0)* 50…79 17 1,2 (1,0…1,5) +4 (0…9) * WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi tekkerisk ei suurenenud. ‡ Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR kasutanud: pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel. Endomeetriumivähi tekkerisk Postmenopausis emakaga naised. Endomeetriumivähi tekkerisk on ligikaudu 5 naisel 1000-st emakaga HAR mittekasutajast. Emakaga naistel ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamine ei ole soovitatav, kuna see suurendab endomeetriumivähi tekkeriski (vt lõik 4.4). Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine vahemikus 5 ja 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50...65.

Gestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib ennetada selle riski suurenemist. Million Women uuringus ei esinenud kombineeritud HAR (järjestikune või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi tekkeriski suurenemist (RR 1,0 (0,8…1,2)).

Munasarjavähk Ainult östrogeeni või östogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal HAR saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi HAR saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31...1,56). 50...54-aastastel naistel, kes on saanud HAR 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50...54-aastastel naistel, kes ei saa HAR, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st.

Venoosse trombemboolia tekkerisk HAR seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on järgmised:

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 HAR (aastad) naise kohta platseebo kasutaja kohta Suukaudne ainult östrogeenc 50…59 7 1,2 (0,6…2,4) 1 (-3…10) Suukaudne kombineeritud östrogeen-gestageen 50…59 4 2,3 (1,2…4,3) 5 (1…13) c Uuringus emakata naised.

Pärgarterite haiguse tekkerisk Pärgarterite haiguse tekkerisk on vähesel määral suurenenud östrogeen-gestageen kombinatsiooni HAR kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi tekkerisk

Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-gestageen kombinatsioonravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HAR kasutamise ajal hemorraagilise insuldi tekkerisk ei ole suurenenud.

Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise kestusest, kuna aga riski lähteväärtus on vanusest tugevalt sõltuv, tõuseb HAR kasutavatel naistel insuldi üldine tekkerisk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldid lisarisk pärast 5 aastat kestnud kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 HAR (aastad) naise kohta platseebo kasutaja kohta 5 aasta 50…59 8 1,3 (1,1…1,6) 3 (1…5) d Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Muud kõrvaltoimed, mida on täheldatud seoses östrogeen/gestageeni raviga

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Östrogeen-sõltuvad kasvajad, nii hea- kui pahaloomulised, nt endomeetriumivähk, munasarjavähk. Meningioomi mõõtmete suurenemine.

Immuunsüsteemi häired Süsteemne erütematoosluupus.

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpertriglütserideemia.

Närvisüsteemi häired Võimalik dementsus, korea, epilepsia ägenemine.

Vaskulaarsed häired Arteriaalne trombemboolia.

Seedetrakti häired Pankreatiit (olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naistel).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Multiformne erüteem. Neerude ja kuseteede häired Kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Fibrotsüstiline rindade haigus, emakakaela erosioon.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Porfüüria ägenemine.

Uuringud Kilpnäärme hormoonide koguhulga suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nii östradiool kui düdrogesteroon on madala toksilisusega ained. Üleannustamisel võivad tekkida iiveldus, oksendamine, rindade tundlikkus, pearinglus, kõhuvalu, unisus/väsimus ja ärajätu verejooks. Tõenäoliselt puudub vajadus spetsiifiliseks või sümptomaatiliseks raviks. Ülalnimetatud informatsioon kehtib ka üleannustamise kohta lastel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: urogenitaalsüsteem ja suguhormoonid, gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid, ATC-kood: G03FA14.

Östradiool Toimeaine on sünteetiline 17-beeta-östradiool, mis on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. See asendab östrogeeni menopausis naistel ja leevendab menopausiga seotud sümptome.

Düdrogesteroon Düdrogesteroon on suukaudsel manustamisel toimiv gestageen, millel on parenteraalselt manustatava progesterooniga võrreldav toime. Nii nagu östrogeenid aktiveerivad endomeetriumi kasvu, antiöstrogeenid suurendavad endomeetriumi hüperplaasia ja vähi tekkeriski. Progestageeni lisamine vähendab tunduvalt naistel, kellel ei ole teostatud hüsterektoomiat, östrogeenidega seotud endomeetriumi hüperplaasia tekkeriski.

Informatsioon kliinilisest uuringust

• Östrogeenipuuduse sümptomite ja verejooksude iseloomu leevendamine.
• Menopausi sümptomite leevenemine saavutati esimeste ravinädalate jooksul.

Mõõdukad kuni rasked kuumahood vähenesid statistiliselt märkimisväärselt võrreldes platseeboga alates neljandast Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg kasutamisnädalast. Mõõdukad kuni rasked kuumahood vähenesid edaspidi kuni ravi lõpuni 13. nädalal. Kahes uuringus esines amenorröad (ei veritsust ega määrimist) vastavalt 91% ja 88% naistest 10...12 ravikuul. Ebaregulaarset veritsust ja/või määrimist esines 10% ja 21% naistest ravi esimese 3 kuu jooksul ja 9% ning 12% 10...12 ravikuul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Östradiool

Imendumine Östradiooli imendumine sõltub osakeste suurusest: mikroniseeritud östradiool imendub seedetraktist täielikult.

Järgnevas tabelis on esitatud östradiooli (E2), östrooni (E1) ja östroonsulfaadi (E1S) keskmised tasakaaluoleku farmakokineetilised parameetrid mikroniseeritud östradiooli iga annuse kohta. Andmete esitamisel on toodud keskmine (standardhälve).

Parameeter E2 E1 Parameeter E1S C (pg/ml) 34,8 (30,4) 182 (110) C (ng/ml) 6,98 (3,32) max max C (pg/ml) - - - - min C (pg/ml) 21,5 (16,0) - - - av AUC (pg∙h/ml) 516 (383) 2959 (2135) AUC (ng∙h/ml) 82,0 (42,6) 0-τ 0- τ

Jaotumine Östrogeenid võivad olla seondunud või seondumata. Ligikaudu 98...99% östradiooli annusest seondub plasmavalkudega, millest ligikaudu 30...52% on seondunud albumiiniga ja ligikaudu 46...69% suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG).

Biotransformatsioon Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub östradiool laialdaselt. Peamised konjugeeritud ja mittekonjugeeritud metaboliidid on östroon ja östroonsulfaat. Need metaboliidid aitavad kaasa östrogeeni toimele nii vahetult kui ka pärast östradiooliks muundumist. Östroonsulfaat võib läbida enterohepaatilise ringe.

Eritumine Peamised ühendid uriinis on östrooni ja östradiooli glükuroniidiid. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10…16 tundi. Östrogeenid erituvad imetava ema rinnapiima.

Annuse ja aja seosed Pärast Femostoni suukaudset manustamist üks kord ööpäevas saavutas östradiooli kontsentratsioon tasakaaluseisund ligikaudu viie päeva pärast. Üldiselt, tasakaalukontsentratsioon saabub ilmselt 8…11 annustamispäeva jooksul.

Düdrogesteroon

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub düdrogesteroon kiiresti: T on vahemikus 0,5…2,5 tundi. Düdrogesterooni absoluutne biosaadavus (suukaudne annus 20 mg versus intravenoosne infusioon 7,8 mg) on 28%. Järgnevas tabelis on esitatud düdrogesterooni (D) ja dihüdrodüdrogesterooni (DHD) keskmised tasakaaluoleku farmakokineetilised parameetrid. Andmete esitamisel on toodud keskmine (standardhälve).

Parameeter D DHD C (ng/ml) 0,759 (0,313) 18,9 (7,22) max C (ng/ml) 0,0309 (0,0209) - min C (ng/ml) 0,117 (0,0455) - av AUC (pg∙h/ml) 2,81 (1,09) 90,4 (44,1) 0-τ Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist on düdrogesterooni jaotusruumala tasakaaluseisundis ligikaudu 1400 l. Düdrogesteroon ja DHD seonduvad plasmavalkudele rohkem kui 90% ulatuses. Biotransformatsioon Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub düdrogesteroon kiiresti DHD-ks. Peamise aktiivse metaboliidi 20-alfa-dihüdrodüdrogesterooni (DHD) maksimaalne tase saabub ligikaudu 1,5 tundi pärast annustamist. DHD tase plasmas on oluliselt kõrgem võrreldes lähteühendiga. AUC ja C suhe DHD-l ja düdrogesteroonil on vastavalt 40 ja 25. Düdrogesterooni ja DHD keskmised poolväärtusajad varieeruvad vastavalt 5…7 ja 14…17 tunnini. Kõikide metaboliitide ühine omadus on lähteühendi 4,6- dieen-3-oon konfiguratsiooni säilimine ja 17-alfa-hüdroksüleerimise puudumine. See selgitab düdrogesterooni östrogeensete ja androgeensete toimete puudumist. Eritumine Pärast märgistatud düdrogesterooni suukaudset manustamist eritub uriiniga ligikaudu 63% annusest. Plasma kogukliirens on 6,4 l/min. Täielik eritumine toimub 72 tunniga. DHD esineb uriinis ülekaalukalt glükuroonhappe konjugaadina.

Annuse ja aja seosed Üksik- ja korduva annuse farmakokineetika on lineaarne suukaudse annuse vahemikus 2,5…10 mg. Üksik- ja korduva annuse farmakokineetika võrdlus näitab, et düdrogesterooni ja DHD farmakokineetika ei muutu korduval annustamisel. Tasakaaluseisund saavutati 3-päevase ravi järel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Puuduvad prekliinilised ohutusandmed lisaks nendele, mis juba on esitatud ravimi omaduste kokkuvõtte teistes peatükkides, millel võiks olla praktilist tähendust ravimi väljakirjutamisel sihtrühmale.

Keskkonnariski hindamine See ravim võib kujutada ohtu veekeskkonnale. Ravimeid, mida enam ei vajata, ei tohi visata kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele või tagastada apteeki.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Maisitärklis Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Makrogool Polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kalenderpakendid, mis sisaldavad 28, 84 (3 x 28) või 280 (10 x 28) tabletti. PVC/alumiinium blisterribad pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravim võib kujutada ohtu veekeskkonnale. Ravimeid, mida enam ei vajata, ei tohi visata kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele või tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MagnaPharm SK s. r. o. Digital Park III/E, Einsteinova 19 Bratislava - mestská časť Petržalka 851 01 Slovakkia

8. MÜÜGILOA NUMBER

693210

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2025