RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

Üks ml sisaldab: Inimese normaalimmunoglobuliin ...................50 mg (puhtusaste vähemalt 97% IgG-d)

Iga 10 ml viaal sisaldab 0,5 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 50 ml viaal sisaldab 2,5 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 100 ml viaal sisaldab 5 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 200 ml viaal sisaldab 10 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 400 ml viaal sisaldab 20 g inimese normaalimmunoglobuliini

IgG alaliikide osakaal (ligikaudused väärtused): IgG 66,6% IgG 28,5% IgG 2,7% IgG 2,2% Minimaalne leetritevastane IgG on 4,5 RÜ/ml. IgA maksimaalne sisaldus on 50 mikrogrammi/ml. Toodetud inimdoonorite plasmast. Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks ml sisaldab 50 mg D-sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Lahus on läbipaistev või veidi opalestseeruv ja värvitu või kergelt kollakas.

Flebogamma DIF on isotooniline, osmolaalsus on 240 kuni 370 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel ning lastel ja noorukitel (2...18 aastased) järgnevate seisundite korral:

• antikehade tootmise häirega primaarsed immuunpuudulikkuse sündroomid;
• sekundaarsed immuunpuudulikkused raskete või korduvate infektsioonidega patsientidel, kellel ei ole olnud antimikroobne ravi efektiivne ning on kas tõestatud spetsiifilise antikeha puudulikkus* või seerumi IgG sisaldus < 4 g/l.

* Tõestatud spetsiifilise antikeha puudulikkus (proven specific antibody failure, PSAF) = IgG antikeha tiiter ei tõuse vähemalt kahekordseks pneumokoki antigeeni polüsahhariid- ja polüpeptiid vaktsiinide suhtes

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika vastuvõtlikel täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (2…18 aastat), kelle aktiivne immuniseerimine on vastunäidustatud või mittesoovitatav.

Tuleb võtta arvesse ka ametlikke soovitusi inimese immunoglobuliini intravenoosseks kasutamiseks leetrite kokkupuute-eelseks/-järgseks profülaktikaks ja aktiivseks immuniseerimiseks.

Immunomodulatsioon täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (2...18 aastased) järgnevate seisundite korral:

• primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP) suure veritsusriskiga patsientidel või trombotsüütide arvu korrigeerimiseks enne operatsioone:

• Guillaini-Barré sündroom;

• Kawasaki tõbi (koos atsetüülsalitsüülhappega, vt 4.2);

• krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia;

• multifokaalne motoorne neuropaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustamine IVIg-ga ja selle jälgimine peab toimuma immuunsüsteemi häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Annus ja annustamisskeem sõltuvad näidustusest.

Sõltuvalt kliinilisest tulemusest võib osutuda vajalikuks annuse individuaalne kohandamine igale patsiendile. Ala- või ülekaalulistel patsientidel võib osutuda vajalikuks kehakaalul põhinevat annust muuta. Alltoodud annustusskeemid on toodud suunisena. Asendusravi primaarsete immuunpuudulikkuse sündroomide korral

Annustamisskeem peab tagama IgG madalaima püsikontsentratsiooni vähemalt 6 g/l või populatsiooni vanuse normaalses referentsvahemikus (mõõdetud enne järgmist infusiooni). Tasakaalukontsentratsiooni (stabiilses olekus IgG sisaldused) saavutamiseks kulub ravi algusest 3…6 kuud. Alustamiseks on soovitatav ühekordne annus 0,4...0,8 g/kg, seejärel 0,2 g/kg iga 3…4 nädala järel.

IgG madalaima püsikontsentratsiooni 6 g/l saavutamiseks vajalik annus on 0,2...0,8 g/kg kuus. Annustamisintervall pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist on kolm kuni neli nädalat.

IgG madalaim püsikontsentratsioon tuleb määrata ja hinnata vastavalt infektsioonide sagedusele. Bakteriaalsete infektsioonide määra vähendamiseks võib olla vajalik annuse suurendamine ja kõrgema püsikontsentratsiooni saavutamine.

Asendusravi sekundaarsete immuunpuudulikkuste korral (määratletud lõigus 4.1)

Soovitatav annus on 0,2...0,4 g/kg iga 3…4 nädala järel.

IgG madalaimaid kontsentratsioone tuleb mõõta ja hinnata seoses infektsioonide esinemissagedusega. Vajadusel tuleb infektsioonide vastu optimaalse kaitse saavutamiseks annust kohandada, püsiva infektsiooniga patsientidel võib olla vajalik annust suurendada; kui patsient püsib infektsioonivaba, võib kaaluda annuse vähendamist.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika

Kokkupuutejärgne profülaktika Kui vastuvõtlik patsient on leetritega kokku puutunud, tuleb annus 0,4 g/kg manustada niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul kokkupuutejärgselt peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks. Sisaldust seerumis tuleb kontrollida iga 2 nädala järel ja dokumenteerida. Sisalduse säilitamiseks seerumis > 240 mRÜ/ml võib olla vajalik kordusannus 0,4 g/kg, mida võib korrata üks kord 2 nädala pärast.

Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsient on leetritega kokku puutunud ja saab regulaarselt IVIg infusioone, tuleb kaaluda talle niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul kokkupuutest IVIg lisaannuse manustamist. Annus 0,4 g/kg peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsiendil on oht ka edaspidi leetritega kokku puutuda ja ta saab iga 3…4 nädala järel IVIg säilitusannuse vähem kui 0,53 g/kg, tuleb seda annust suurendada ühel korral tasemeni 0,53 g/kg. See peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 22 päevaks pärast infusiooni.

Immunomodulatsioon järgmistel juhtudel:

Primaarne immuunne trombotsütopeenia

Võimalikud on kaks alternatiivset raviskeemi:

• 0,8...1,0 g/kg manustatakse 1. päeval, annust võib korrata ühekordselt kolme päeva jooksul;
• 0,4 g/kg manustatakse ööpäevas 2…5 päeva vältel. Retsidiivi tekkel võib ravi korrata.

Guillaini-Barré sündroom

0,4 g/kg/ööpäevas viie päeva jooksul (retsidiivi korral võib annustamist korrata). Kawasaki tõbi

2,0 g/kg tuleb manustada ühekordse annusena. Patsiendid peavad samaaegselt saama ravi atsetüülsalitsüülhapega.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Algannus: 2 g/kg jagatuna 2...5 järjestikuse päeva peale. Säilitusannused: 1 g/kg 1...2 järjestikuse päeva jooksul iga 3 nädala järel. Pärast iga tsüklit tuleb hinnata ravitoimet; kui 6 kuu jooksul ravitoimet ei täheldata, tuleb ravi lõpetada. Kui ravi on efektiivne, peab arst otsustama ravi pikaajalise jätkamise üle olenevalt patsiendi ravivastusest ja ravivastusest säilitusravile. Olenevalt haiguse individuaalsest kulust võib osutuda vajalikuks annustamist ja intervalle kohandada.

Multifokaalne motoorne neuropaatia

Algannus: 2 g/kg jagatuna 2...5 järjestikuse päeva peale. Säilitusannus: 1 g/kg iga 2 kuni 4 nädala järel või 2 g/kg iga 4 kuni 8 nädala järel.

Pärast iga tsüklit tuleb hinnata ravitoimet; kui 6 kuu jooksul ravitoimet ei täheldata, tuleb ravi lõpetada. Kui ravi on efektiivne, peab arst otsustama ravi pikaajalise jätkamise üle olenevalt patsiendi ravivastusest ja ravivastusest säilitusravile. Olenevalt haiguse individuaalsest kulust võib osutuda vajalikuks annustamist ja intervalle kohandada.

Annusesoovitused on kokkuvõtlikult välja toodud järgnevas tabelis:

Näidustus Annus Infusioonide sagedus Asendusravi:

Primaarsed immuunpuudulikkuse Algannus: sündroomid 0,4...0,8 g/kg Sekundaarsed immuunpuudulikkused 0,2...0,4 g/kg iga 3 kuni 4 nädala järel (määratletud lõigus 4.1)

Leetrite kokkupuute-eelne/järgne profülaktika: Kokkupuutejärgne profülaktika 0,4 g/kg Niipea kui võimalik ja 6 päeva vastuvõtlikel patsientidel jooksul, võib korrata üks kord Kokkupuutejärgne profülaktika 0,4 g/kg Lisaks säilitusravile manustada primaarse/sekundaarse lisaannusena 6 päeva jooksul alates immuunpuudulikkusega patsientidel kokkupuutest Kokkupuute-eelne profülaktika 0,53 g/kg Kui patsient saab iga 3…4 nädala primaarse/sekundaarse järel säilitusannuse vähem kui immuunpuudulikkusega patsientidel 0,53 g/kg, tuleb seda annust Immunomodulatsioon: Primaarne immuuntrombotsütopeenia 0,8...1 g/kg esimesel päeval, tõenäoliselt on vaja Guillaini-Barré sündroom 0,4 g/kg ööpäevas 5 ööpäeva jooksul Kawasaki tõbi 2 g/kg ühe annusena koos Krooniline põletikuline demüeliniseeriv Algannus: polüradikuloneuropaatia 2 g/kg jagatud annustena 2...5 päeva jooksul

Multifokaalne motoorne neuropaatia Algannus:

Lapsed

Flebogamma DIF 50 mg/ml on vastunäidustatud lastele vanuses 0 kuni 2 aastat (vt lõik 4.3). Annustamine lastel ja noorukitel (2 kuni 18 aastat) ei erine täiskasvanute omast, kuna annustamine lähtub iga näidustuse juures kehakaalust ja seda peab kohandama vastavalt ülalmainitud tingimustele kliinilise tulemuse põhjal.

Maksakahjustus Andmed annuse kohandamise vajalikkuse kohta puuduvad.

Neerukahjustus Annust ei kohandata, välja arvatud, kui see on kliiniliselt vajalik, vt lõik 4.4.

Eakad Annust ei kohandata, välja arvatud, kui see on kliiniliselt vajalik, vt lõik 4.4.

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks. Esmalt soovitatakse Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahust manustada veeni esimese 30 minuti jooksul kiirusega 0,01...0,02 ml/kg/min. Vt lõik 4.4. Kõrvaltoime tekkimisel tuleb kas manustamiskiirust vähendada või infusioon katkestada. Kui see ei tekita patsiendis vastureaktsiooni, võib manustamiskiirust järk-järgult suurendada kuni see on maksimaalselt 0,1 ml/kg/min.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine (inimese immunoglobuliinid) või mis tahes abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

Pärilik fruktoosi talumatus (vt lõik 4.4). Imikutel ja väikelastel (vanuses 0...2 aastat) ei pruugi pärilik fruktoositalumatus olla veel diagnoositud ning võib olla surmav, seega ei tohi neile seda ravimit anda.

Selektiivse IgA puudulikkusega patsiendid, kellel on tekkinud IgA vastased antikehad, sest IgA-d sisaldava ravimi manustamine võib tekitada anafülaksia.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sorbitool

Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Alla 2 aasta vanustel imikutel ja väikelastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsientide rühmale vastunäidustatud, v.a äärmise kliinilise vajaduse ja alternatiivide puudumise korral.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimetus ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ettevaatusabinõud kasutamiseks Võimalikke komplikatsioone on võimalik vältida kindlustades, et

• patsient ei ole ülitundlik inimese immunoglobuliini suhtes. Selleks manustatakse ravimit esialgu aeglaselt (0,01...0,02 ml/kg/minutis);
• infusiooni kestel jälgitakse patsienti hoolikalt võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes. Eriti hoolega tuleb esimese infusiooni ajal ja esimese tunni järel pärast manustamist jälgida esmakordselt immunoglobuliini saavaid, immunoglobuliini preparaati vahetanud või pika manustamisintervalliga patsiente tervishoiuasutuse kontrollitud tingimustes võimalike kõrvaltoimete tuvastamiseks ning erakorralise ravi manustamise võimaluse tagamiseks probleemide tekkimisel. Kõiki teisi patsiente peaks manustamise järel jälgima vähemalt 20 minutit.

Kõik patsiendid vajavad IVIg manustamisel:

• adekvaatselt vedelikku enne IVIg infusiooni alustamist
• uriinierituse jälgimist
• seerumi kreatiniinitaseme jälgimist
• lingudiureetikumide samaaegse kasutamise vältimist (vt lõik 4.5)

Kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb kas infusiooni kiirust vähendada või infusioon katkestada. Vajalik ravi sõltub kõrvaltoime olemusest ja tõsidusest.

Infusiooniga seotud reaktsioon

Teatud kõrvaltoimed nagu peavalu, õhetus, külmavärinad, müalgia, vilistav hingamine, tahhükardia, alaseljavalu, iiveldus ja hüpotensioon võivad olla seotud infusioonikiirusega. Tuleb hoolikalt jälgida lõigus 4.2 esitatud soovitatavat infusioonikiirust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kogu infusiooniperioodi jooksul võimalike sümptomite suhtes.

Kõrvaltoimeid võib esineda sagedamini:

• patsientidel, kellele manustatakse inimese normaalimmunoglobuliini esmakordselt või harva ka juhtudel, kui vahetatakse inimese normaalimmunoglobuliini preparaati või kui eelmise infusiooni manustamisest on palju aega möödas;
• patsientidel, kellel on aktiivne infektsioon või olemasolev krooniline põletik.

Ülitundlikkus

Ülitundlikkusreaktsioone esineb harva. Anafülaksia võib tekkida patsientidel:

• mittemääratava IgA korral, kui esineb IgA-vastaseid antikehi;
• kes olid eelmist ravi inimese normaalimmunoglobuliinidega talunud.

Šoki puhul tuleb rakendada standardset šokiravi.

Trombemboolia

Kliiniliselt on tõestatud seos IVIg manustamise ja trombemboolsete sündmuste vahel nagu müokardiinfarkt, tserebrovaskulaarne haigusjuht (sealhulgas insult), kopsuarteri trombemboolia ja süvaveenide tromboos, mida seostatakse vere viskoossuse suhtelise suurenemisega immunoglobuliini manustamisel. IVIg infusiooni ordineerimisel tuleb olla ettevaatlik järgmistel juhtudel: ülekaalulised patsiendid ja patsiendid, kellel esinevad eelnevad trombootiliste sündmuste riskifaktorid nagu kõrge iga, hüpertensioon, diabeet ja anamneesis vaskulaarsed haigused või trombemboolsed sündmused; omandatud või pärilike trombofiilsete häiretega patsiendid; pikaajaliste immobilisatsiooniperioodidega patsiendid; tugevalt hüpovoleemilised patsiendid; vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid.

Trombemboolsete kõrvaltoimete riskiga patsientidele tuleb IVIg preparaate manustada minimaalsel infusioonikiirusel tavapärases annuses.

Äge neerupuudulikkus

IVIg ravi saavatel patsientidel on esinenud ägedat neerupuudulikkust. Enamikel juhtudel on riskifaktorid määratletud, sh varemesinenud neerupuudulikkus, suhkurtõbi, hüpovoleemia, ülekaalulisus, samaaegsete nefrotoksiliste ravimite manustamine või vanus üle 65 aasta.

Enne IVIg infusiooni tuleb hinnata neerude parameetreid, eelkõige patsientidel, kellel loetakse olevat potentsiaalselt suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, ja seejärel uuesti sobivate intervallide järel. Ägeda neerupuudulikkuse riskiga patsientidele tuleb IVIg preparaate manustada minimaalse infusioonikiirusega ja minimaalses annuses. Neerupuudulikkuse ilmnemisel tuleb kaaluda IVIg kasutamise lõpetamist.

Kuigi neerufunktsiooni häireid ja ägedat neerupuudulikkust on seostatud mitmete litsentseeritud IVIg preparaatide kasutamisega, mis sisaldavad erinevaid abiaineid nagu sahharoos, glükoos ja maltoos, on üldarvust suurim osakaal preparaatidel, mis sisaldavad stabilisaatorina sahharoosi. Riskipatsientidele peab kaaluma IVIg preparaadi manustamist, mis ei sisalda neid abiaineid. Flebogamma DIF ei sisalda sahharoosi, maltoosi või glükoosi.

Aseptilise meningiidi sündroom (AMS)

IVIg raviga seoses on teatatud aseptilise meningiidi sündroomi esinemisest. IVIg ravi järgselt ilmnes sündroom tavaliselt mitme tunni kuni 2 päeva jooksul. Tserebrospinaalvedeliku uuringud on sageli positiivsed, pleotsütoos võib olla mitutuhat rakku mm3 kohta (eelkõige granulotsüütide rea rakkude puhul), ja proteiinitasemed võivad suureneda kuni mitmesaja mg/dl-ni. AMS võib esineda sagedamini suurte annustega (2 g/kg) IVIg ravi korral.

Nende tunnuste ja sümptomite tekkimisel tuleb patsiendile teha põhjalik neuroloogiline läbivaatus, sealhulgas liikvori uuringud, et välistada meningiidi muud põhjused.

IVIg-ravi lõpetamisel on aseptilise meningiidi sündroom mõne päeva jooksul kadunud ilma järelnähtudeta.

Hemolüütiline aneemia IVIg preparaadid võivad sisaldada veregrupi antikehi, mis võivad käituda hemolüsiinina ja in vivo kutsuda esile erütrotsüütide kattumist immunoglobuliinidega, mis põhjustab positiivset otsest antiglobuliinireaktsiooni (Coombsi test) ning harvem hemolüüsi. Hemolüütiline aneemia võib välja kujuneda korduva IVIg ravi käigus erütrotsüütide sekvestratsiooni tõttu (RBC). IVIg patsiente tuleks jälgida hemolüüsi kliiniliste sümptomite suhtes. (vt lõik 4.8.)

Neutropeenia/leukopeenia

Pärast ravi IVIg-ga on esinenud neutrofiilide arvu mööduvat vähenemist ja/või neutropeenia episoode, mis olid mõnikord rasked. Seda esineb tüüpiliselt mõne tunni või mõne päeva jooksul pärast IVIg manustamist ja see kaob spontaanselt 7 kuni 14 päeva jooksul.

Vereülekandega seotud äge kopsukahjustus

IVIg-ravi ajal on mõnel patsiendil tekkinud äge mittekardiogeenne kopsuturse (transfusion related acute lung injury, TRALI). TRALI iseloomulikud sümptomid on raske hüpoksia, düspnoe, tahhüpnoe, tsüanoos, palavik ja hüpotensioon. TRALI sümptomid tekivad tüüpiliselt vereülekande ajal või 6 tunni jooksul pärast ülekannet, sageli 1...2 tunni jooksul. Seetõttu tuleb IVIg-ravi saajaid jälgida kopsudega seotud kõrvaltoimete suhtes ja nende tekkimisel IVIg-infusioon kohe lõpetada. TRALI on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mis vajab intensiivravi.

Mõju seroloogiliste testide tulemustele

Immuunglobuliini manustamise järgne erinevate passiivselt üle kantud antikehade taseme mööduv tõus patsiendi veres võib põhjustada seroloogiliste testide valepositiivseid tulemusi.

Erütrotsüütide antigeenide vastaste antikehade (sh A, B, D) passiivne ülekanne võib mõjutada mõningaid erütrotsüütide antikehade seroloogilisi teste, nt otsest antiglobuliini testi (DAT, otsene Coombsi test).

Haigustekitajate ülekandmine

Inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide kasutamisest tulenevate infektsioonide vältimise standardsete meetodite hulka kuuluvad doonorite valik, individuaalsete vereloovutuste ja plasmapuulide skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ja tõhusate tootmisprotseduuride kasutamine viiruste inaktiveerimiseks/eemaldamiseks. Hoolimata sellest ei saa inimverest või - plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel täielikult välistada haigustekitajate ülekandumise võimalust. See kehtib ka tundmatute või teadaolevate viiruste ja teiste patogeenide kohta.

Rakendatavaid meetmeid peetakse tõhusaks kestaga viiruste jaoks nagu inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV), B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV) ning ilma kestata A-hepatiidi viiruse ja parvoviiruse B19 suhtes.

Kliinilise kogemuse põhjal ei kandu A-hepatiit ega parvoviirus B19 immunoglobuliinidega üle; samuti arvatakse, et antikehade sisaldus annab oma olulise osa viirusohutusse.

On rangelt soovitatav, et iga kord, kui Flebogamma DIF’i patsiendile manustatakse, kirjutataks üles preparaadi nimi ja partii number, et säilitada sidet patsiendi ja preparaadi partii vahel.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 7,35 mg naatriumi ühes 100 ml annuses, mis on võrdne 0,37%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Lapsed Flebogamma DIF-i manustamisel lastele on soovitatav jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusviiruseid sisaldavad vaktsiinid

Immunoglobuliini manustamine võib vähemalt kuue nädala kuni kolme kuu vältel mõjutada elusviiruseid sisaldavate vaktsiinide (sh leetrid, punetised, mumps ja tuulerõuged) toimet. Haiget ei tohi vaktsineerida viiruse nõrgestatud elusvaktsiiniga enne kolme kuu möödumist pärast selle ravimi manustamist. Leetrite korral võib mõju kesta kuni ühe aastani. Seetõttu peab leetrite vastu immuniseeritavate patsientide antikehade taset kontrollima.

Lingudiureetikumid Vältida tuleb lingudiureetikumide samaaegselt kasutamist.

Lapsed

Eeldatavalt esinevad lastel samad koostoimed nagu on mainitud täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Selle ravimpreparaadi kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kontrolliga kliiniliste uuringutega kinnitatud, seetõttu võib seda rasedatele manustada vaid ettevaatusega. IVIg preparaadid läbivad platsentat, läbitava aine kogus suureneb kolmandal trimestril. Immunoglobuliinide kliinilise kasutamise kogemuse alusel otsustades ei ole oodata kahjulikke toimeid raseduse kulule, lootele või vastsündinule.

Imetamine

Ravimi ohutust kasutamiseks imetavatel emadel ei ole kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes tõestatud ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik selle manustamisel imetavatele emadele. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima. Kahjulikke toimeid rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Kliiniline kogemus immuunoglobiinidega näitab, et kahjulikke toimeid viljakusele ei eeldata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõned Flebogamma DIF-i kasutamisega seostatud kõrvaltoimed, nagu näiteks pearinglus, võivad mõjutada auto juhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel esineb ravi kestel kõrvaltoimeid, peavad vältima auto juhtimist või masinate käsitsemist, nii kaua kui see mõju kestab.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Inimese normaalimmunoglobuliinidel võib esineda järgmisi kõrvaltoimeid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) (vt ka lõik 4.4):

• külmavärinad, peavalu, pearinglus, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõdukas alaseljavalu;
• pöörduvad hemolüütilised reaktsioonid, eriti patsientidel veregruppidega A, B ja AB, ja (harva) vereülekannet vajav hemolüütiline aneemia;
• (harva) vererõhu järsk langus ja üksikjuhtudel anafülaktiline šokk, isegi kui patsiendil ei täheldatud eelmisel manustamisel ülitundlikkust;
• (harva) mööduvad nahareaktsioonid (sealhulgas naha erütematoosluupus – esinemissagedus teadmata);
• (väga harva) trombemboolilised reaktsioonid, nagu müokardiinfarkt, insult, kopsuarteri trombemboolia, süvaveeni tromboosid;
• pöörduv aseptiline meningiit;
• seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise ja/või ägeda neerupuudulikkuse juhud;
• vereülekandega seotud äge kopsukahjustus.

Haigustekitajate ülekandmise ohutusandmete osas vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete nimekirja tabel Allolevas tabelis on esitatud kokkuvõte vastavalt MedDRA organisüsteemi klassile (SOC ja eelistatud termini tase).

Esinemissagedust hinnati vastavalt järgnevale konventsioonile:

• väga sage: (≥ 1/10)
• sage: (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aeg-ajalt: (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv: (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv: (< 1/10 000)
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis esitatakse kõrvaltoimed nende tõsiduse kahanevas järjekorras.

Läbi viidud kliiniliste uuringute ja müügiloajärgsete ohutusuuringute ohutuse andmebaasi põhjal kasutati Flebogamma DIF 50 mg/ml (kokku 1318 infusioonina) kokku 128 patsiendil

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Esinemissagedus klass patsiendi kohta infusiooni kohta Infektsioonid ja infestatsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Harv Psühhiaatrilised häired Ebanormaalne käitumine Aeg-ajalt Harv Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Sage Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Sage Sage

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Ülakõhuvalu Sage Aeg-ajalt

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Esinemissagedus klass patsiendi kohta infusiooni kohta Naha ja nahaaluskoe Urtikaaria Sage Aeg-ajalt kahjustused Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Sage Aeg-ajalt kahjustused Kaelavalu Aeg-ajalt Harv

Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus Aeg-ajalt Harv

Üldised häired ja manustamiskoha Reaktsioon süstekohal Sage Aeg-ajalt reaktsioonid

Uuringud Kehatemperatuuri tõus Sage Aeg-ajalt

Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioon Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõige rohkem teatatud kõrvaltoimed ravimi turuletulekujärgselt pärast ravimi mõlemale kontsentratsioonile müügiloa saamist olid valu rindkeres, õhetus, vererõhu tõus ja langus, halb enesetunne, düspnoe, iiveldus, oksendamine, palavik, seljavalu, peavalu ja külmavärinad.

Lapsed

Hinnati PID uuringutes osalenud 29 pediaatrilise patsiendi (vanuses  17 aastat) ohutustulemusi. Lastel täheldati peavalu, palaviku, tahhükardia ja hüpotensiooni suuremat osakaalu kui täiskasvanutel. Elutähtsate näitajate hindamine laste kliinilistes uuringutes ei näidanud järjekindlaid kliiniliselt olulisi muutusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada vedeliku ülekoormust ja hüperviskoossust, eriti riskirühma patsientidel (sh imikud, vanurid ja südame- või neerupuudulikkusega patsiendid) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Info Flebogamma DIF-i üleannustamisest laste puhul puudub. Sarnaselt täiskasvanute populatsiooniga võib üleannustamine viia vedeliku ülekoormuseni ja hüperviskoossuseni, nagu iga teisegi intravenoosse immuunglobuliini puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid: inimese normaalimmunoglobuliinid, veenisiseseks manustamiseks, ATC-kood: J06BA02 Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab peamiselt G-immunoglobuliini (IgG) koos laia spektri infektsioonide vastaste antikehadega.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab normaalses populatsioonis esinevaid immunoglobuliin G antikehasid. Tavaliselt valmistatakse preparaat plasmakogumist, mis sisaldab annetusi vähemalt 1000 doonorilt. Immunoglobuliin G alaklasside jaotus on proportsionaalne inimplasma omaga. Piisava preparaadi annusega võib ebanormaalselt madala immunoglobuliin G taseme normaliseerida. Toimemehhanism ei ole täielikult selge (va asendusteraapia), kuid hõlmab immunomoduleeriva toime. Kroonilise ITP-ga patsientidel saavutati kliinilistes katsetes märgatav tõus keskmises trombotsüütide arvus (64 000/µl), kuigi see ei saavutanud normaalset taset. Flebogamma DIF-i kasutades viidi läbi 3 kliinilist uuringut, kaks asendusraviks primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel (üks nii täiskasvanute kui ka üle 10 aasta vanuste lastega ja teine 2- kuni 16-aastaste lastega), ja teine immunomodulatsiooniks immunotrombotsütopeenilise purpuriga täiskasvanutel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inimese normaalimmunoglobuliini biosaadavus inimese vereringes on intravenoosse manustamise järel kohene ja täielik.

Jaotumine Preparaat jaotub suhteliselt kiiresti plasma ja ekstravasaalse vedeliku vahel, preparaadi võrdne jaotumine intra- ja ekstravasaalse vedelikuruumi vahel toimub 3...5 päeva jooksul.

Eritumine Flebogamma DIF 50 mg/ml poolväärtusaeg on ligikaudu 30...32 päeva. Poolväärtusaeg võib patsienditi varieeruda, eriti primaarse immuunpuudulikkuse korral.

IgG ja IgG-kompleksid lagundatakse retikuloendoteelrakkudes.

Lapsed

Laste farmakokineetilistes näitajates ei tohiks olla mingeid erinevusi.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika (vt viited)

Leetrite kokkupuute-eelse/-järgse profülaktika kohta vastuvõtlikel patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Flebogamma DIF 50 mg/ml vastab leetrite antikehade suhtes kehtestatud tugevuse minimaalsele alampiirile 0,36 x Bioloogiliste Ainete Hindamis- ja Uurimiskeskuse (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) standardile. Annustamine põhineb farmakokineetika arvutustel, võttes arvesse kehakaalu, veremahtu ja immunoglobuliinide poolväärtusaega. Nende arvutuste põhjal prognoositakse: ▪ Seerumi tiiter 13,5 päeva pärast = 270 mRÜ/ml (annus: 0,4 g/kg). Selle korral on ohutusvaru kaks korda suurem WHO järgi kaitsvast tiitrist 120 mRÜ/ml ▪ Seerumi tiiter 22 päeva pärast (t ) = 180 mRÜ/ml (annus: 0,4 g/kg) ▪ Seerumi tiiter 22 päeva pärast (t ) = 238,5 mRÜ/ml (annus: 0,53 g/kg – kokkupuute-eelne profülaktika)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja hiirte peal on läbi viidud ühekordse annuse toksilisust uurivad katsed. Surmajuhtumite puudumine Flebogamma DIF-iga läbi viidud mittekliiniliste katsete puhul (annused kuni 2500 mg/kg) ja igasuguste oluliste negatiivsete hingamisele, vereringele ja kesknärvisüsteemile mõjuvate kõrvalmõjude puudumine katseloomades toetab Flebogamma DIF ’i ohutust.

Korduvtoksilisuse ja embrüofetaaltoksilisuse uuringud ei ole läbiviidavad antikehade tekke ja häirivate mõjude tõttu. Toimet vastsündinud lapse immuunsüsteemile ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

D-sorbitool Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega ega teiste IVIg preparaatidega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml või 400 ml lahus II tüüpi klaasist klorobutüülkummist korgiga viaalis.

Pakendi suurus: 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist peab preparaat saavutama toatemperatuuri (mitte üle 30 ºC).

Lahus peab olema selge või kergelt opalestseeruv ja värvitu või kergelt kollakas. Häguseid või tahkeid osakesi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/404/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. august 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. aprill 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 100 mg/ml infusioonilahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

Üks ml sisaldab: Inimese normaalimmunoglobuliin................. 100 mg (puhtusaste vähemalt 97% IgG-d)

Iga 50 ml viaal sisaldab 5 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 100 ml viaal sisaldab 10 g inimese normaalimmunoglobuliini Iga 200 ml viaal sisaldab 20 g inimese normaalimmunoglobuliini

IgG alaliikide osakaal (ligikaudused väärtused): IgG 66,6% IgG 27,9% IgG 3,0% IgG 2,5% Minimaalne leetritevastane IgG on 9 RÜ/ml. IgA maksimaalne sisaldus on 100 mikrogrammi/ml. Toodetud inimdoonorite plasmast. Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks ml sisaldab 50 mg D-sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus

Lahus on läbipaistev või veidi opalestseeruv ja värvitu või kergelt kollakas.

Flebogamma DIF on isotooniline, osmolaalsus on 240 kuni 370 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel ning lastel ja noorukitel (2...18 aastased) järgnevate seisundite korral:

• antikehade tootmise häirega primaarsed immuunpuudulikkuse sündroomid;
• sekundaarsed immuunpuudulikkused raskete või korduvate infektsioonidega patsientidel, kellel ei ole olnud antimikroobne ravi efektiivne ning on kas tõestatud spetsiifilise antikeha puudulikkus* või seerumi IgG sisaldus < 4 g/l.

* Tõestatud spetsiifilise antikeha puudulikkus (proven specific antibody failure, PSAF) = IgG antikeha tiiter ei tõuse vähemalt kahekordseks pneumokoki antigeeni polüsahhariid - ja polüpeptiid vaktsiinide suhtes

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika vastuvõtlikel täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (2…18 aastat), kelle aktiivne immuniseerimine on vastunäidustatud või mittesoovitatav.

Tuleb võtta arvesse ka ametlikke soovitusi inimese immunoglobuliini intravenoosseks kasutamiseks leetrite kokkupuute-eelseks/-järgseks profülaktikaks ja aktiivseks immuniseerimiseks.

Immunomodulatsioon täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (2...18 aastased) järgnevate seisundite korral:

• primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP) suure veritsusriskiga patsientidel või trombotsüütide arvu korrigeerimiseks enne operatsioone;

• Guillaini-Barré sündroom;

• Kawasaki tõbi (koos atsetüülsalitsüülhappega, vt 4.2);

• krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia;

• multifokaalne motoorne neuropaatia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustamine IVIg-ga ja selle jälgimine peab toimuma immuunsüsteemi häirete ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Annus ja annustamisskeem sõltuvad näidustusest

Sõltuvalt kliinilisest tulemusest võib osutuda vajalikuks annuse individuaalne kohandamine igale patsiendile . Ala- või ülekaalulistel patsientidel võib osutuda vajalikuks kehakaalul põhinevat annust muuta. Alltoodud annustusskeemid on toodud suunisena.

Asendusravi primaarsete immuunpuudulikkuse sündroomide korral Annustamisskeem peab tagama IgG madalaima püsikontsentratsiooni vähemalt 6 g/l või populatsiooni vanuse normaalses referentsvahemikus (mõõdetud enne järgmist infusiooni). Tasakaalukontsentratsiooni (stabiilses olekus IgG sisaldused) saavutamiseks kulub ravi algusest 3…6 kuud. Alustamiseks on soovitatav ühekordne annus 0,4...0,8 g/kg, seejärel 0,2 g/kg iga 3…4 nädala järel.

IgG madalaima püsikontsentratsiooni 6 g/l saavutamiseks vajalik annus on 0,2...0,8 g/kg/kuus. Annustamisintervall pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist on kolm kuni neli nädalat.

IgG madalaim püsikontsentratsioon tuleb määrata ja hinnata vastavalt infektsioonide sagedusele. Bakteriaalsete infektsioonide määra vähendamiseks võib olla vajalik annuse suurendamine ning kõrgema püsikontsentratsiooni saavutamine.

Asendusravi sekundaarsete immuunpuudulikkuste korral (määratletud lõigus 4.1)

Soovitatav annus on 0,2...0,4 g/kg iga 3…4 järel.

IgG madalaimaid kontsentratsioone tuleb mõõta ja hinnata seoses infektsioonide esinemissagedusega. Vajaduse tuleb infektsioonide vastu optimaalse kaitse saavutamiseks annust kohandada, püsiva

infektsiooniga patsientidel võib olla vajalik annust suurendada; kui patsient püsib infektsioonivaba, võib kaaluda annuse vähendamist.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika

Kokkupuutejärgne profülaktika Kui vastuvõtlik patsient on leetritega kokku puutunud, tuleb annus 0,4 g/kg manustada niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul kokkupuutejärgselt peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks. Sisaldust seerumis tuleb kontrollida iga 2 nädala järel ja dokumenteerida. Sisalduse säilitamiseks seerumis > 240 mRÜ/ml võib olla vajalik kordusannus 0,4 g/kg, mida võib korrata üks kord 2 nädala pärast.

Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsient on leetritega kokku puutunud ja saab regulaarselt IVIg infusioone, tuleb kaaluda talle niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul kokkupuutest IVIg lisaannuse manustamist. Annus 0,4 g/kg peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsiendil on oht ka edaspidi leetritega kokku puutuda ja ta saab iga 3…4 nädala järel IVIg säilitusannuse vähem kui 0,53 g/kg, tuleb seda annust suurendada ühel korral tasemeni 0,53 g/kg. See peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 22 päevaks pärast infusiooni.

Immunomodulatsioon järgmistel juhtudel:

Primaarne immuunne trombotsütopeenia

Võimalikud on kaks alternatiivset raviskeemi:

• 0,8...1,0 g/kg manustatakse 1. päeval, annust võib korrata ühekordselt kolme päeva jooksul;
• 0,4 g/kg manustatakse ööpäevas 2…5 päeva vältel. Retsidiivi tekkel võib ravi korrata.

Guillaini-Barré sündroom

0,4 g/kg/ööpäevas viie päeva jooksul (retsidiivi korral võib annustamist korrata).

Kawasaki tõbi 2,0 g/kg tuleb manustada ühekordse annusena. Patsiendid peavad samaaegselt saama ravi atsetüülsalitsüülhappega.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia

Algannus: 2 g/kg jagatuna 2...5 järjestikuse päeva peale. Säilitusannused: 1 g/kg 1...2 järjestikuse päeva jooksul iga 3 nädala järel. Pärast iga tsüklit tuleb hinnata ravitoimet; kui 6 kuu jooksul ravitoimet ei täheldata, tuleb ravi lõpetada. Kui ravi on efektiivne, peab arst otsustama ravi pikaajalise jätkamise üle olenevalt patsiendi ravivastusest ja ravivastusest säilitusravile. Olenevalt haiguse individuaalsest kulust võib osutuda vajalikuks annustamist ja intervalle kohandada.

Multifokaalne motoorne neuropaatia

Algannus: 2 g/kg jagatuna 2...5 järjestikuse päeva peale. Säilitusannus: 1 g/kg iga 2 kuni 4 nädala järel või 2 g/kg iga 4 kuni 8 nädala järel. Pärast iga tsüklit tuleb hinnata ravitoimet; kui 6 kuu jooksul ravitoimet ei täheldata, tuleb ravi lõpetada.

Kui ravi on efektiivne, peab arst otsustama ravi pikaajalise jätkamise üle olenevalt patsiendi ravivastusest ja ravivastusest säilitusravile. Olenevalt haiguse individuaalsest kulust võib osutuda vajalikuks annustamist ja intervalle kohandada.

Annusesoovitused on kokkuvõtlikult välja toodud järgnevas tabelis:

Näidustus Annus Infusioonide sagedus

Asendusravi: Primaarsed immuunpuudulikkuse Algannus: sündroomid 0,4...0,8 g/kg

Sekundaarsed immuunpuudulikkused 0,2...0,4 g/kg iga 3 kuni 4 nädala järel (määratletud lõigus 4.1) Leetrite kokkupuute-eelne/järgne profülaktika: Kokkupuutejärgne profülaktika 0,4 g/kg Niipea kui võimalik ja 6 päeva vastuvõtlikel patsientidel jooksul, võib korrata üks kord Kokkupuutejärgne profülaktika 0,4 g/kg Lisaks säilitusravile manustada primaarse/sekundaarse lisaannusena 6 päeva jooksul alates immuunpuudulikkusega patsientidel kokkupuutest Kokkupuute-eelne profülaktika 0,53 g/kg Kui patsient saab iga 3…4 nädala primaarse/sekundaarse järel säilitusannuse vähem kui immuunpuudulikkusega patsientidel 0,53 g/kg, tuleb seda annust Immunomodulatsioon: Primaarne immuuntrombotsütopeenia 0,8...1 g/kg esimesel päeval, tõenäoliselt on vaja

Guillaini-Barré sündroom 0,4 g/kg ööpäevas 5 ööpäeva jooksul Kawasaki tõbi 2 g/kg ühe annusena koos Krooniline põletikuline demüeliniseeriv Algannus: polüradikuloneuropaatia 2 g/kg jagatud annustena 2...5 päeva jooksul Multifokaalne motoorne neuropaatia Algannus:

Lapsed

Flebogamma DIF 100 mg/ml on vastunäidustatud lastele vanuses 0–2 aastat (vt lõik 4.3).

Annustamine lastel ja noorukitel (2 kuni 18 aastat) ei erine täiskasvanute omast, kuna annustamine lähtub iga näidustuse juures kehakaalust ja seda peab kohandama vastavalt ülalmainitud tingimustele kliinilise tulemuse põhjal.

Maksakahjustus Andmed annuse kohandamise vajalikkuse kohta puuduvad.

Neerukahjustus Annust ei kohandata, välja arvatud, kui see on kliiniliselt vajalik, vt lõik 4.4.

Eakad Annust ei kohandata, välja arvatud, kui see on kliiniliselt vajalik, vt lõik 4.4.

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks. Flebogamma DIF 100 mg/ml tuleks tilgutada intravenoosselt esimese 30 minuti jooksul algkiirusega 0,01 ml/kg/min. Vt lõik 4.4. Kõrvaltoime tekkimisel tuleb kas manustamiskiirust vähendada või infusioon katkestada. Kui see on talutav, tõstke kiirus järgnevaks 30 minutiks 0,02 ml/kg/min peale. Kui see on talutav, tõstke kiirus järgnevaks 30 minutiks 0,04 ml/kg/min peale. Kui patsient talub infusiooni hästi, võib 30-minutiliste intervallidega kiirust täiendavalt 0,02 ml/kg/min võrra tõsta kuni maksimumini 0,08 ml/kg/min.

On leitud, et kõrvalmõjude sagedus IVIg-le suureneb koos infusioonikiirusega. Esialgsete infusioonide puhul peaks tilkumiskiirus olema väike. Kui ravimi kõrvalmõjusid ei esine, võib järgnevatel kordadel infusioonikiirust vähehaaval suurendada kuni maksimumkiiruseni. Patsientide puhul, kellel esineb kõrvalmõjusid, soovitatakse järgnevatel kordadel infusioonikiirust vähendada ning piirata maksimaalset kiirust 0.04 ml/kg/min või manustada IVIg 5%-lise kontsentratsiooniga (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine (inimese immunoglobuliinid) või mis tahes abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1). Pärilik fruktoosi talumatus (vt lõik 4.4). Imikutel ja väikelastel (vanuses 0...2 aastat) ei pruugi pärilik fruktoositalumatus olla veel diagnoositud ning võib olla surmav, seega ei tohi neile seda ravimit anda.

Selektiivse IgA puudulikkusega patsiendid, kellel on tekkinud IgA vastased antikehad, sest IgA-d sisaldava ravimi manustamine võib tekitada anafülaksia.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sorbitool

Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Alla 2 aasta vanustel imikutel ja väikelastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsientide rühmale vastunäidustatud, v.a äärmise kliinilise vajaduse ja alternatiivide puudumise korral.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimite jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimetus ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ettevaatusabinõud kasutamiseks Võimalikke komplikatsioone on võimalik vältida kindlustades, et

• patsient ei ole ülitundlik inimese immunoglobuliini suhtes. Selleks manustatakse ravimit esialgu aeglaselt (0,01 ml/kg/minutis);
• infusiooni kestel jälgitakse patsienti hoolikalt võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes. Eriti hoolega tuleb esimese infusiooni ajal ja esimese tunni järel pärast manustamist jälgida esmakordselt immunoglobuliini saavaid, immunoglobuliini preparaati vahetanud või pika manustamisintervalliga patsiente tervishoiuasutuse kontrollitud tingimustes võimalike kõrvaltoimete tuvastamiseks ning erakorralise ravi manustamise võimaluse tagamiseks probleemide tekkimisel. Kõiki teisi patsiente peaks manustamise järel jälgima vähemalt 20 minutit.

Kõik patsiendid vajavad IVIg manustamisel:

• adekvaatselt vedelikku enne IVIg infusiooni alustamist
• uriinierituse jälgimist
• seerumi kreatiniinitaseme jälgimist
• lingudiureetikumide samaaegse kasutamise vältimist (vt lõik 4.5)

Kõrvaltoimete ilmnemisel tuleb kas infusiooni kiirust vähendada või infusioon katkestada. Vajalik ravi sõltub kõrvaltoime olemusest ja tõsidusest.

Infusiooniga seotud reaktsioon

Teatud kõrvaltoimednagu peavalu, õhetus, külmavärinad, müalgia, vilistav hingamine, tahhükardia, alaseljavalu, iiveldus ja hüpotensioon võivad olla seotud infusioonikiirusega. Tuleb hoolikalt jälgida lõigus 4.2 esitatud soovitatavat infusioonikiirust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida kogu infusiooniperioodi jooksul võimalike sümptomite suhtes.

Kõrvaltoimeid võib esineda sagedamini:

• patsientidel, kellele manustatakse inimese normaalimmunoglobuliini esmakordselt või harva ka juhtudel, kui vahetatakse inimese normaalimmunoglobuliini preparaati või kui eelmise infusiooni manustamisest on palju aega möödas;
• patsientidel, kellel on aktiivne infektsioon või olemasolev krooniline põletik.

Ülitundlikkus

Ülitundlikkusreaktsioone esineb harva.

Anafülaksia võib tekkida patsientidel:

• mittemääratava IgA korral, kui esineb IgA-vastaseid antikehi;
• kes olid eelmist ravi inimese normaalimmunoglobuliinidega talunud.

Šoki puhul tuleb rakendada standardset šokiravi.

Trombemboolia

Kliiniliselt on tõestatud seos IVIg manustamise ja trombemboolsete sündmuste vahel nagu müokardiinfarkt, tserebrovaskulaarne haigusjuht (sealhulgas insult), kopsuarteri trombemboolia ja süvaveenide tromboos, mida seostatakse vere viskoossuse suhtelise suurenemisega immunoglobuliini manustamisel. IVIg infusiooni ordineerimisel tuleb olla ettevaatlik järgmistel juhtudel: ülekaalulised

patsiendid ja patsiendid, kellel esinevad eelnevad trombootiliste sündmuste riskifaktorid nagu kõrge iga, hüpertensioon, diabeet ja anamneesis vaskulaarsed haigused või trombemboolsed sündmused; omandatud või pärilike trombofiilsete häiretega patsiendid; pikaajaliste immobilisatsiooniperioodidega patsiendid; tugevalt hüpovoleemilised patsiendid; vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid.

Trombemboolsete kõrvaltoimete riskiga patsientidel tuleb IVIg preparaate manustada minimaalsel infusioonikiirusel tavapärases annuses.

Äge neerupuudulikkus

IVIg ravi saavatel patsientidel on esinenud ägedat neerupuudulikkust. Enamikel juhtudel on riskifaktorid määratletud, sh varemesinenud neerupuudulikkus, suhkurtõbi, hüpovoleemia, ülekaalulisus, samaaegsete nefrotoksiliste ravimite manustamine või vanus üle 65 aasta.

Enne IVIg infusiooni tuleb hinnata neerude parameetreid, eelkõige patsientidel, kellel loetakse olevat potentsiaalselt suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, ja seejärel uuesti sobivate intervallide järel. Ägeda neerupuudulikkuse riskiga patsientidele tuleb IVIg preparaate manustada minimaalse infusioonikiirusega ja minimaalses annuses. Neerupuudulikkuse ilmnemisel tuleb kaaluda IVIg kasutamise lõpetamist.

Kuigi neerufunktsiooni häireid ja ägedat neerupuudulikkust on seostatud mitmete litsentseeritud IVIg preparaatide kasutamisega, mis sisaldavad erinevaid abiaineid nagu sahharoos, glükoos ja maltoos, on üldarvust suurim osakaal preparaatidel, mis sisaldavad stabilisaatorina sahharoosi. Riskipatsientidele peab kaaluma IVIg preparaadi manustamist, mis ei sisalda neid abiaineid. Flebogamma DIF ei sisalda sahharoosi, maltoosi ega glükoosi.

Aseptilise meningiidi sündroom (AMS)

IVIg raviga seoses on teatatud aseptilise meningiidi sündroomi esinemisest. IVIg ravi järgselt ilmnes sündroom tavaliselt mitme tunni kuni 2 päeva jooksul. Tserebrospinaalvedeliku uuringud on sageli positiivsed, pleotsütoos võib olla mitutuhat rakku mm3 kohta (eelkõige granulotsüütide rea rakkude puhul), ja proteiinitasemed võivad suureneda kuni mitmesaja mg/dL-ni. AMS võib esineda sagedamini suurte annustega (2 g/kg) IVIg ravi korral.

Nende tunnuste ja sümptomite tekkimisel tuleb patsiendile teha põhjalik neuroloogiline läbivaatus, sealhulgas liikvori uuringud, et välistada meningiidi muud põhjused. IVIg-ravi lõpetamisel on aseptilise meningiidi sündroom mõne päeva jooksul kadunud ilma järelnähtudeta.

Hemolüütiline aneemia

IVIg preparaadid võivad sisaldada veregrupi antikehi, mis võivad käituda hemolüsiinina ja in vivo kutsuda esile erütrotsüütide kattumist immuunglobuliinidega, mis põhjustab positiivset otsest antiglobuliinireaktsiooni (Coombsi test) ning harvem hemolüüsi. Hemolüütiline aneemia võib välja kujuneda korduva IVIg ravi käigus erütrotsüütide sekvestratsiooni tõttu (RBC). IVIg patsiente tuleks jälgida hemolüüsi kliiniliste ilmingute ja sümptomite suhtes. (vt lõik 4.8.)

Neutropeenia/leukopeenia

Pärast ravi IVIg-ga on esinenud neutrofiilide arvu mööduvat vähenemist ja/või neutropeenia episoode, mis olid mõnikord rasked. Seda esineb tüüpiliselt mõne tunni või mõne päeva jooksul pärast IVIg manustamist ja see kaob spontaanselt 7 kuni 14 päeva jooksul.

Vereülekandega seotud äge kopsukahjustus

IVIg-ravi ajal on mõnel patsiendil tekkinud äge mittekardiogeenne kopsuturse (transfusion related acute lung injury, TRALI). TRALI iseloomulikud sümptomid on raske hüpoksia, düspnoe, tahhüpnoe, tsüanoos, palavik ja hüpotensioon. TRALI sümptomid tekivad tüüpiliselt vereülekande ajal või 6 tunni jooksul pärast ülekannet, sageli 1...2 tunni jooksul. Seetõttu tuleb IVIg-ravi saajaid jälgida kopsudega seotud kõrvaltoimete suhtes ja nende tekkimisel IVIg-infusioon kohe lõpetada. TRALI on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mis vajab intensiivravi.

Mõju seroloogiliste testide tulemustele

Immuunglobuliini manustamise järgne erinevate passiivselt üle kantud antikehade taseme mööduv tõus patsiendi veres võib põhjustada seroloogiliste testide valepositiivseid tulemusi.

Erütrotsüütide antigeenide vastaste antikehade (sh A, B, D) passiivne ülekanne võib mõjutada mõningaid erütrotsüütide antikehade seroloogilisi teste, nt otsest antiglobuliini testi (DAT, otsene Coombsi test).

Haigustekitajate ülekandmine

Inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide kasutamisest tulenevate infektsioonide vältimise standardsete meetodite hulka kuuluvad doonorite valik, individuaalsete vereloovutuste ja plasmapuulide skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ja tõhusate tootmisprotseduuride kasutamine viiruste inaktiveerimiseks/eemaldamiseks. Hoolimata sellest ei saa inimverest või - plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel täielikult välistada haigustekitajate ülekandumise võimalust. See kehtib ka tundmatute või teadaolevate viiruste ja teiste patogeenide kohta.

Rakendatavaid meetmeid peetakse tõhusaks kestaga viiruste jaoks nagu inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV), B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV) ning ilma kestata A-hepatiidi viiruse ja parvoviiruse B19 suhtes.

Kliinilise kogemuse põhjal ei kandu A-hepatiit ega parvoviirus B19 immunoglobuliinidega üle; samuti arvatakse, et antikehade sisaldus annab oma olulise osa viirusohutusse.

On rangelt soovitatav, et iga kord, kui Flebogamma DIF’i patsiendile manustatakse, kirjutataks üles preparaadi nimi ja partii number, et säilitada sidet patsiendi ja preparaadi partii vahel. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 7,35 mg naatriumi ühes 100 ml annuses, mis on võrdne 0,37%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Müügiloa saamise järgne ohutusuuring

Müügiloa saamise järgne ohutusuuring näitas Flebogamma DIF 100 mg/ml kasutamisel võimalike ravimiga seotud kõrvaltoimetega infusioonide suuremat sagedust kui Flebogamma 50 mg/ml kasutamisel (vt lõik 5.1).

Lapsed

Flebogamma DIF-i manustamisel lastele on soovitatav jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusviiruseid sisaldavad vaktsiinid

Immunoglobuliini manustamine võib vähemalt kuue nädala kuni kolme kuu vältel mõjutada elusviiruseid sisaldavate vaktsiinide (sh leetrid, punetised, mumps ja tuulerõuged) toimet. Haiget ei tohi vaktsineerida viiruse nõrgestatud elusvaktsiiniga enne kolme kuu möödumist pärast selle ravimi manustamist. Leetrite korral võib mõju kesta kuni ühe aastani. Seetõttu peab leetrite vastu immuniseeritavate patsientide antikehade taset kontrollima.

Lingudiureetikumid Vältida tuleb lingudiureetikumide samaaegselt kasutamist.

Lapsed

Eeldatavalt esinevad lastel samad koostoimed nagu on mainitud täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Selle ravimpreparaadi kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kontrolliga kliiniliste uuringutega kinnitatud, seetõttu võib seda rasedatele manustada vaid ettevaatusega. IVIg preparaadid läbivad platsentat, läbitava aine kogus suureneb kolmandal trimestril. Immunoglobuliinide kliinilise kasutamise kogemuse alusel otsustades ei ole oodata kahjulikke toimeid raseduse kulule, lootele või vastsündinule.

Imetamine

Ravimi ohutust kasutamiseks imetavatel emadel ei ole kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes tõestatud ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik selle manustamisel imetavatele emadele. Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima. Kahjulikke toimeid rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Kliiniline kogemus immuunoglobiinidega näitab, et kahjulikke toimeid viljakusele ei eeldata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõned Flebogamma DIF-i kasutamisega seostatud kõrvaltoimed, nagu näiteks pearinglus, võivad mõjutada auto juhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel esineb ravi kestel kõrvaltoimeid, peavad vältima auto juhtimist või masinate käsitsemist, nii kaua kui see mõju kestab.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Inimese normaalimmunoglobuliinidel võib esineda järgmisi kõrvaltoimeid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) (vt ka lõik 4.4):

• külmavärinad, peavalu, pearinglus, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõdukas alaseljavalu;
• pöörduvad hemolüütilised reaktsioonid, eriti patsientidel veregruppidega A, B ja AB, ja (harva) vereülekannet vajav hemolüütiline aneemia;
• (harva) vererõhu järsk langus ja üksikjuhtudel anafülaktiline šokk, isegi kui patsiendil ei täheldatud eelmisel manustamisel ülitundlikkust;

• (harva) mööduvad nahareaktsioonid (sealhulgas naha erütematoosluupus – esinemissagedus teadmata);
• (väga harva) trombemboolilised reaktsioonid, nagu müokardiinfarkt, insult, kopsuarteri trombemboolia, süvaveeni tromboosid;
• pöörduv aseptiline meningiit;
• seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise ja/või ägeda neerupuudulikkuse juhud;
• vereülekandega seotud äge kopsukahjustus.

Haigustekitajate ülekandmise ohutusandmete osas vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete nimekirja tabel Kliiniliste uuringute jooksul on täheldatud, et infusioonikiiruse suurendamisega võib kaasneda kõrvaltoimete suurenenud esinemissagedus (vt lõik 4.2). Allolevas tabelis on esitatud kokkuvõte vastavalt MedDRA organisüsteemi klassile (SOC ja eelistatud termini tase).

Esinemissagedust hinnati vastavalt järgnevale konventsioonile:

• väga sage (≥ 1/10)
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv (< 1/10 000)
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis esitatakse kõrvaltoimed nende tõsiduse kahanevas järjekorras.

Läbi viidud kliiniliste uuringute ja müügiloajärgsete ohutusuuringute ohutuse andmebaasi põhjal kasutati Flebogamma DIF 100 mg/ml (kokku 915 infusioonina) kokku 160 patsiendil

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Esinemissagedus klass patsiendi kohta infusiooni kohta Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Bitsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt häired Leukopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Väga sage Silma kahjustused Kõrva ja labürindi häired

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Esinemissagedus klass patsiendi kohta infusiooni kohta Südame häired Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seedetrakti häired Ebamugavustunne Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Jäsemevalu Sage Aeg-ajalt kahjustused Lihaste-luustiku

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Esinemissagedus klass patsiendi kohta infusiooni kohta Üldised häired ja Halb enesetunne Sage Aeg-ajalt manustamiskoha Külmatunne Sage Aeg-ajalt reaktsioonid Väsimus Sage Aeg-ajalt Uuringud Südame löögisageduse Vigastus, mürgistus ja Segasus Sage Aeg-ajalt protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud reaktsioon Aeg-ajalt Aeg-ajalt Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kõige rohkem teatatud kõrvaltoimed ravimi turuletulekujärgselt pärast ravimi mõlemale kontsentratsioonile müügiloa saamist olid valu rindkeres, õhetus, vererõhu tõus ja langus, halb enesetunne, düspnoe, iiveldus, oksendamine, palavik, seljavalu, peavalu ja külmavärinad. Lapsed Hinnati PID uuringus osalenud 4 pediaatrilise patsiendi (vanuses  17 aastat) ja ITP uuringus osalenud 13 lapse (vanuses 3 kuni 16 aastat) ohutustulemusi. Lastel täheldati peavalu, külmavärinate, palaviku, iivelduse, oksendamise, hüpotensiooni, südametegevuse kiirenemise ja seljavalu suuremat osakaalu kui täiskasvanutel. Tsüanoosi esines ühel lapsel, kuid mitte täiskasvanutel. Elutähtsate näitajate hindamine laste kliinilistes uuringutes ei näidanud järjekindlaid kliiniliselt olulisi muutusi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada vedeliku ülekoormust ja hüperviskoossust, eriti riskirühma patsientidel (sh imikud, vanurid ja südame- või neerupuudulikkusega patsiendid) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Info Flebogamma DIF-i üleannustamisest laste puhul puudub. Sarnaselt täiskasvanute populatsiooniga võib üleannustamine viia vedeliku ülekoormuseni ja hüperviskoossuseni, nagu iga teisegi intravenoosse immuunglobuliini puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid: inimese normaalimmunoglobuliinid veenisiseseks manustamiseks, ATC-kood: J06BA02 Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab peamiselt G-immunoglobuliini (IgG) koos laia spektri infektsioonide vastaste antikehadega.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab normaalses populatsioonis esinevaid immunoglobuliin G antikehasid. Tavaliselt valmistatakse preparaat plasmakogumist, mis sisaldab annetusi vähemalt 1000 doonorilt. Immunoglobuliin G alaklasside jaotus on proportsionaalne inimplasma omaga. Piisava preparaadi annusega võib ebanormaalselt madala immunoglobuliin G taseme normaliseerida. Toimemehhanism ei ole täielikult selge (va asendusteraapia), kuid hõlmab immunomoduleeriva toime. Flebogamma DIF-i kasutades viidi läbi 3 kliinilist uuringut, üks asendusraviks primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel (nii täiskasvanute kui ka üle 6 aasta vanuste lastega) ja kaks immunomodulatsiooniks immunotrombotsütopeenilise purpuriga patsientidel (üks täiskasvanud patsientidel ja teine nii täiskasvanutel kui ka 3- kuni 16-aastastel lastel).

Müügiloa saamise järgses ohutusuuringus, milles osales 66 patsienti, oli Flebogamma DIF 100 mg/ml kasutamisel võimalike ravimiga seotud kõrvaltoimetega infusioonide sagedus suurem (18,46%, n = 24/130) kui Flebogamma 50 mg/ml kasutamisel (2,22%, n = 3/135). Kuid ühel Flebogamma DIF 100 mg/ml-ga ravitud uuringus osalejal tekkisid kõikide infusioonide ajal kerged peavaluepisoodid ja veel ühel patsiendil tekkis kahe infusiooni ajal kaks palavikuepisoodi. Tuleb arvestada, et nende kahe uuringus osaleja tõttu oli selles rühmas kõrvaltoimeid põhjustanud infusioonide esinemissagedus suurem. Kummaski rühmas ei olnud rohkem uuringus osalejaid, kellel oli rohkem kui üks kõrvaltoimetega infusioon.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inimese normaalimmunoglobuliini biosaadavus inimese vereringes on intravenoosse manustamise järel kohene ja täielik.

Jaotumine Preparaat jaotub suhteliselt kiiresti plasma ja ekstravasaalse vedeliku vahel, preparaadi võrdne jaotumine intra- ja ekstravasaalse vedelikuruumi vahel toimub 3–5 päeva jooksul.

Eritumine Flebogamma DIF 100 mg/ml poolväärtusaeg on ligikaudu 34...37 päeva. Poolväärtusaeg võib patsienditi varieeruda, eriti primaarse immuunpuudulikkuse korral.

IgG ja IgG-kompleksid lagundatakse retikuloendoteelrakkudes.

Lapsed

Laste farmakokineetilistes näitajates ei tohiks olla mingeid farmakokineetilisi erinevusi.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika (vt viited)

Leetrite kokkupuute-eelse/-järgse profülaktika kohta vastuvõtlikel patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Flebogamma DIF 100 mg/ml vastab leetrite antikehade suhtes kehtestatud tugevuse minimaalsele alampiirile 0,36 x Bioloogiliste Ainete Hindamis- ja Uurimiskeskuse (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) standardile. Annustamine põhineb farmakokineetika arvutustel, võttes arvesse kehakaalu, veremahtu ja immunoglobuliinide poolväärtusaega. Nende arvutuste põhjal prognoositakse: ▪ Seerumi tiiter 13,5 päeva pärast = 270 mRÜ/ml (annus: 0,4 g/kg). Selle korral on ohutusvaru kaks korda suurem WHO järgi kaitsvast tiitrist 120 mRÜ/ml ▪ Seerumi tiiter 22 päeva pärast (t ) = 180 mRÜ/ml (annus: 0,4 g/kg) ▪ Seerumi tiiter 22 päeva pärast (t ) = 238,5 mRÜ/ml (annus: 0,53 g/kg – kokkupuute-eelne profülaktika)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja hiirte peal on läbi viidud ühekordse annuse toksilisust uurivad katsed. Surmajuhtumite puudumine Flebogamma DIF-iga läbi viidud mittekliiniliste katsete puhul (annused kuni 2500 mg/kg) ja igasuguste oluliste negatiivsete hingamisele, vereringele ja kesknärvisüsteemile mõjuvate kõrvalmõjude puudumine katseloomades toetab Flebogamma DIF-i ohutust.

Korduvtoksilisuse ja embrüofetaaltoksilisuse uuringud ei ole läbiviidavad antikehade tekke ja häirivate mõjude tõttu. Toimet vastsündinud lapse immuunsüsteemile ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

D-sorbitool Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega ega teiste IVIg preparaatidega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml, 100 ml või 200 ml lahus II tüüpi klaasist klorobutüülkummist korgiga viaalis.

Pakendi suurus: 1 viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist peab preparaat saavutama toatemperatuuri (mitte üle 30 ºC).

Lahus peab olema selge või kergelt opalestseeruv ja värvitu või kergelt kollakas. Häguseid või tahkeid osakesi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/404/006-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. august 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. aprilli 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Instituto Grifols, S.A. Polígono Levante Can Guasc, 2, E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Hispaania

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Instituto Grifols, S.A. Polígono Levante Can Guasc, 2, E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 toimub ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine riikliku laboratooriumi või selleks eesmärgiks määratud laboratooriumi poolt.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (0,5 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 50 mg inimese normaalimmunoglobuliini (IVIg), millest vähemalt 97% on IgG. 0,5 g / 10 ml

3. ABIAINED

D-sorbitool, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus.

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/404/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN N N

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (2,5 g, 5 g, 10 g ja 20 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 50 mg inimese normaalimmunoglobuliini (IVIg), millest vähemalt 97% on IgG. Maksimaalne IgA sisaldus on 50 mikrogrammi/ml. 2,5 g / 50 ml 5 g / 100 ml 10 g / 200 ml 20 g / 400 ml

3. ABIAINED

D-sorbitool, süstevesi. Vt täpsemat teavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus.

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Intravenoosne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/404/002 EU/1/07/404/003 EU/1/07/404/004 EU/1/07/404/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN N N

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT (5 g, 10 g ja 20 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 50 mg inimese normaalimmunoglobuliini (IVIg), millest vähemalt 97% on IgG.

3. ABIAINED

D-sorbitool, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus

5 g / 100 ml 10 g / 200 ml 20 g / 400 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Riputamiseks tõmmake siit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT (0,5 g ja 2,5 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Flebogamma DIF 50 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg) Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 g / 10 ml 2,5 g / 50 ml

6. MUU

R iputamiseks tõmmake siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (5 g, 10 g ja 20 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 100 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 100 mg inimese normaalimmunoglobuliini (IVIg), millest vähemalt 97% on IgG. Maksimaalne IgA sisaldus on 100 mikrogrammi/ml. 5 g / 50 ml 10 g / 100 ml 20 g / 200 ml

3. ABIAINED

D-sorbitool, süstevesi. Vt täpsemat teavet infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/404/006 EU/1/07/404/007 EU/1/07/404/008

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT (5 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 100 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus 5 g / 50 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Riputamiseks tõmmake siit Intravenoosne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VIAALI ETIKETT (10 g ja 20 g)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flebogamma DIF 100 mg/ml infusioonilahus Inimese normaalimmunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 100 mg inimese normaalimmunoglobuliini (IVIg), millest vähemalt 97% on IgG.

3. ABIAINED

D-sorbitool, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA SISU

Infusioonilahus 10 g/100 mg 20 g/200 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Riputamiseks tõmmake siit Intravenoosne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED