RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Firazyr 30 mg süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 3 ml eeltäidetud süstal sisaldab ikatibantatsetaati, mis on ekvivalentne 30 mg ikatibandiga. 1 ml lahust sisaldab 10 mg ikatibanti.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Lahus on selge ja värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Firazyr on näidustatud päriliku angioödeemi ägenemiste sümptomaatiliseks raviks C1-esteraasi inhibiitori puudulikkusega täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 2 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Firazyr on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel.

Annustamine U Täiskasvanud

Soovituslik annus täiskasvanutele on Firazyr 30 mg ühekordne subkutaanne (nahaalune) süst. Enamikul juhtudel piisab ägenemishoo raviks ühest Firazyri süstist. Kui sümptomid piisavalt ei leevendu või korduvad, võib 6 tunni pärast teha Firazyri teise süsti. Kui ka teise süsti järel sümptomid piisavalt ei leevendu või korduvad, võib veel 6 tunni pärast teha Firazyri kolmanda süsti. Üle kolme Firazyri süsti ei tohi 24 tunni jooksul teha.

Kliinilistes uuringutes ei ole manustatud üle 8 Firazyri süsti ühe kuu jooksul.

Lapsed

Firazyri soovitatav kehamassil põhinev annus lastele ja noorukitele (vanuses 2 kuni 17 aastat) on esitatud allpool tabelis 1.

Tabel 1. Annustamisskeem lastele

Kehamass Annus (süstemaht)

12 kg kuni 25 kg 10 mg (1,0 ml)

26 kg kuni 40 kg 15 mg (1,5 ml)

41 kg kuni 50 kg 20 mg (2,0 ml)

51 kg kuni 65 kg 25 mg (2,5 ml)

Kliinilises uuringus ei ole manustatud rohkem kui 1 Firazyri süst päriliku angioödeemi ühe ägenemise kohta.

Lastele vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 12 kg ei saa annustamissoovitusi anda, sest ohutus ja efektiivsus sellel laste rühmal ei ole tõestatud.

Eakad

Üle 65 aasta vanuste patsientide kohta on vähe teavet.

On tõestatud, et eakatel patsientidel on suurem süsteemne kokkupuude ikatibandiga. Selle asjaolu tähtsus Firazyri ohutusele ei ole teada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Manustamisviis

Firazyr on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks, eelistatavalt kõhupiirkonda.

Firazyri süstelahust tuleb manustatava koguse tõttu süstida aeglaselt.

Iga Firazyri süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutusjuhendit lugege pakendi infolehelt.

Manustamine hooldaja poolt / iseendale

Otsuse, et Firazyri süstimist patsiendile võib alustada hooldaja või patsient ise, võib teha ainult arst, kellel on kogemused päriliku angioödeemi diagnoosimises ja ravis (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud

Firazyri võib patsient ise või hooldaja manustada, ainult pärast tervishoiutöötajalt nahaaluse süstimise tehnika väljaõppe saamist.

Lapsed ja noorukid vanuses 2...17 aastat

Firazyri võib hooldaja manustada ainult pärast tervishoiutöötajalt naha alla süstimiseks vajaliku tehnika omandamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõriturse hood

Kõriturse hoogudega patsiente tuleb jälgida pärast süstet raviasutuses seni, kui arst leiab, et patsienti on ohutu koju lubada.

Südame isheemiatõbi

Isheemia korral võib bradükiniini 2. tüüpi retseptori antagonism teoreetiliselt põhjustada südame talitluse halvenemist ja koronaarverevarustuse vähenemist. Seepärast peab olema ettevaatlik Firazyri manustamisel ägeda südame isheemiatõvega või ebastabiilse stenokardiaga patsientidele (vt lõik 5.3).

Insult

Kuigi on tõendeid, mis toetavad B2-retseptori blokaadi kasulikku mõju vahetult pärast insulti, on teoreetiline võimalus, et ikatibant võib bradükiniini positiivset hilisfaasi kaitsvat neuroloogilist toimet nõrgendada. Seega tuleb olla ettevaatlik ikatibandi manustamisel patsientidele insuldijärgsetel nädalatel.

Manustamine hooldaja poolt / iseendale

Varem Firazyriga ravimata patsientidele tuleb esmakordne ravi teostada raviasutuses või arsti juhendamisel.

Kui sümptomid ei leevene piisavalt või korduvad pärast iseenda ravimist või hooldaja poolset ravimi manustamist, on patsiendil või hooldajal soovitatav pöörduda arsti poole. Kui sama hoo korral on vajalikud edasised annused, tuleb need täiskasvanutele manustada raviasutuses (vt lõik 4.2). Sama hoo korral noorukitele või lastele edasiste annuste manustamise kohta andmed puuduvad. Kõriturse hoogudega patsiendid peavad alati pöörduma raviasutusse ja olema raviasutuses jälgimisel ka pärast kodus süste tegemist.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi süstla kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Lapsed

Firazyri kasutamise kohta rohkem kui ühe päriliku angioödeemi ägenemise raviks lastel on vähe kogemusi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimil eeldatavalt puudub farmakokineetiline koostoime CYP450 suhtes (vt lõik 5.2).

Firazyri kasutamist koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega ei ole uuritud. AKE-inhibiitorite kasutamine päriliku angioödeemiga patsientidel on vastunäidustatud bradükiniini taseme võimaliku suurenemise tõttu.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ikatibandi kasutamise kohta rasedatel naistel on andmed piiratud või puuduvad.

Loomkatsed on näidanud toimet loote emaka limaskestale kinnitumisele ja sünnitusele (vt lõik 5.3), kuid võimalik risk inimesele ei ole teada.

Firazyri võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui võimalik oht lootele on põhjendatud ravimi potentsiaalse kasulikkusega (nt eluohtlike kõritursehoogude raviks).

Imetamine U Ikatibant eritub lakteerivate rottide piima samalaadses kontsentratsioonis, kui palju seda on emaslooma veres. Toimet rotipoegade sünnijärgsele arengule ei täheldatud.

Ei ole teada, kas ikatibant eritub inimese rinnapiima, kuid imetavad naised, kes soovivad kasutada Firazyri, ei tohi imetada last 12 tunni jooksul pärast ravi.

Fertiilsus

Nii rottidel kui ka koertel mõjutas ikatibandi korduv kasutamine reproduktiivorganeid. Ikatibant ei mõjutanud isaste hiirte ega rottide viljakust (vt lõik 5.3). Uuringus 39 terve mehe ja naisega, keda raviti iga 3 päeva järel 3 annusega – 30 mg iga 6 tunni järel – kokku 9 annust, ei olnud meeste ega naiste reproduktiivhormoonide basaalsetes ja GnRH-ga stimuleeritud kontsentratsioonides ravieelse tasemega võrreldes kliiniliselt olulisi muutusi. Ikatibant ei avaldanud naistel olulist toimet luteaalfaasi progesteroonitasemele ja luteaalfaasi funktsioonile ega menstruatsioonitsükli pikkusele ning meestel ei avaldanud ikatibant olulist toimet spermatosoidide arvule, liikuvusele ja morfoloogiale. Selles uuringus kasutatud annustamisskeemi tõenäoliselt kliinilises olukorras ei kasutata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Firazyr mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast Firazyri kasutamist on esinenud kurnatust, letargiat, väsimust, unisust ja peapööritust. Need sümptomid võivad tekkida ka päriliku angioödeemi ägenemise tulemusena. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või peapöörituse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Registreerimiseks kasutatud kliinilistes uuringutes raviti kokku 999 päriliku angioödeemi hoogu 30 mg Firazyriga, mida manustas subkutaanselt tervishoiutöötaja. Firazyr 30 mg s.c. manustati tervishoiutöötaja poolt 129 tervele uuringus osalejale ja 236 päriliku angioödeemiga patsiendile.

Peaaegu kõikidel uuringus osalejatel, keda raviti kliinilistes uuringutes subkutaanse ikatibandiga, tekkisid reaktsioonid süstekohal (millele on iseloomulik nahaärritus, turse, valu, kihelus, erüteem,

põletustunne). Need reaktsioonid olid üldiselt kerged või mõõdukad ja mööduvad ning kadusid edasise sekkumiseta.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedusi määratletakse järgmise liigituse järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Kõik turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 2. Ikatibandi kasutamisel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Eelistatav termin

(esinemissageduse kategooria) Närvisüsteemi häired

(sage, ≥ 1/100 kuni < 1/10) pearinglus Seedetrakti häired

(sage, ≥ 1/100 kuni < 1/10) iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused

(sage, ≥ 1/100 kuni < 1/10) lööve

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid (väga sage, ≥ 1/10) reaktsioonid süstekohal*

(sage, ≥ 1/100 kuni < 1/10) püreksia (sage, ≥ 1/100 kuni < 1/10) transaminaaside aktiivsuse tõus

* Verevalum süstekohal, hematoom süstekohal, põletustunne süstekohal, punetus süstekohal, hüpesteesia süstekohal, ärritus süstekohal, tuimus süstekohal, turse süstekohal, valu süstekohal, survetunne süstekohal, kihelus süstekohal, paistetus süstekohal, nõgestõbi süstekohal ja soojus süstekohal.

Lapsed

Kliinilistes uuringutes raviti ikatibandiga kokku 32 last (8 last vanuses 2 kuni 11 aastat ja 24 noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat), kellel oli pärilik angioödeem. 31 patsiendile manustati ikatibandi ühekordne annus ja 1 patsiendile (nooruk) manustati ikatibanti päriliku angioödeemi kahe ägenemise korral (kokku kaks annust). Firazyri manustati subkutaanse süstina annuses 0,4 mg/kg vastavalt kehamassile kuni maksimaalse annuseni 30 mg.

Enamikul subkutaanse ikatibandiga ravitud lastest tekkisid süstekoha reaktsioonid, nagu erüteem, turse, kõrvetustunne, nahavalu ja sügelus/kihelus; need olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ning kooskõlas täiskasvanutel esinenud reaktsioonidega. Kahel lapsel tekkisid süstekohal reaktsioonid, mida hinnati rasketeks ja mis kadusid täielikult 6 tunni jooksul. Need reaktsioonid olid erüteem, turse, kõrvetustunne ja soojatunne. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud reproduktiivsüsteemi hormoonide kliiniliselt olulisi muutusi.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Immunogeensus

Kontrollitud III faasi uuringutes täheldati täiskasvanutel korduva ravi käigus harva mööduvat positiivset reaktsiooni ikatibandi vastaste antikehade suhtes. Kõikidel patsientidel püsis efektiivsus. Ühel Firazyriga ravitud patsiendil oli ikatibandivastaste antikehade test positiivne enne ja pärast Firazyr-ravi. Seda patsienti jälgiti 5 kuud ja edasised proovid olid ikatibandivastaste antikehade suhtes negatiivsed. Ülitundlikkust ega anafülaktilisi reaktsioone Firazyri kasutamisel ei esinenud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed üleannustamise kohta puuduvad.

Intravenoosne annus 3,2 mg/kg (ligikaudu 8 korda raviannusest suurem) tekitas tervetel uuringus osalejatel mööduvat erüteemi, kihelust, õhetust või hüpotensiooni. Need nähud ravi ei vajanud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi ravimid ATC-kood: B06AC02.

Toimemehhanism

Pärilikku angioödeemi (autosoomne dominantne haigus) põhjustab C1-esteraasi inhibiitori puudumine või düsfunktsioon. Päriliku angioödeemi ägenemisega kaasneb bradükiniini vabanemise suurenemine, mis on kliiniliste sümptomite tekkimise põhiline põhjustaja. Pärilik angioödeem avaldub aeg-ajalt naha- ja/või limaskestaaluse ödeemina, mis hõlmab ülemisi hingamisteid, nahka ja seedetrakti. Ägenemishoo kestus on tavaliselt 2-5 päeva.

Ikatibant on bradükiniini 2. tüüpi (B2) retseptori selektiivne konkureeriv antagonist. See on sünteetiline dekapeptiid, mis sarnaneb struktuurilt bradükiniinile, kuid koosneb viiest mitteproteinogeensest aminohappest. Päriliku angioödeemi korral on bradükiniini kontsentratsiooni tõus põhiline kliiniliste sümptomite tekkimist vahendav tegur.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel noortel uuringus osalejatel hoiti ikatibandi manustamisega annustes 0,8 mg/kg 4 tunni jooksul või 1,5 mg/kg päevas või 0,15 mg/kg päevas 3 päeva jooksul ära bradükiniinist põhjustatud hüpotensioon, vasodilatatsioon ja reflekstahhükardia. Tõestati, et bradükiniini annuse 4-kordsel suurendamisel oli ikatibant konkureeriv antagonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Andmed ravimi efektiivsuse kohta saadi algsest avatud II faasi uuringust ja kolmest kontrollrühmaga III faasi uuringust.

III faasi kliinilised uuringud (FAST-1 ja FAST-2) olid randomiseeritud topeltpimedad kontrollrühmaga uuringud, mis olid identse ülesehitusega, välja arvatud võrdlusravimi osas (ühes võrdlusravimina suukaudne traneksaamhape ja teine uuring platseebo-kontrollitud). Kokku 130 patsienti randomiseeriti rühmadesse, milles kasutati kas ikatibandi 30 mg annust (63 patsiendile) või võrdlusravimit (kas traneksaamhape – 38 patsienti, või platseebo – 29 patsienti). Päriliku angioödeemi edasisi episoode raviti avatud jätku-uuringus. Kõri angioödeemi sümptomitega patsiendid said avatud ravi ikatibandiga. III faasi uuringutes oli esmane tulemusnäitaja sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg, kasutades visuaalset analoogskaalat (VAS). Nende uuringute tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 3.

FAST-3 oli randomiseeritud, platseebo-kontrolliga, paralleelrühmadega uuring 98 täiskasvanud patsiendiga, kelle vanuse mediaan oli 36 aastat. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati subkutaanse süstina kas ikatibanti 30 mg või platseebot. Selle uuringu alamrühmal esines androgeenide, antifibrinolüütiliste ainete või C1-inhibiitorite kasutamise ajal ägedaid päriliku angioödeemi hooge. Esmane tulemusnäitaja oli sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg, kasutades 3-osalise (nahaturse, nahavalu ja kõhuvalu) visuaalse analoogskaala (VAS-3) koondtulemust. FAST-3 tulemused efektiivsuse osas on esitatud tabelis 4.

Neis uuringutes vähenes ikatibandi kasutamisel mediaanne aeg sümptomite leevendumise alguseni (vastavalt 2,0, 2,5 ja 2,0 tundi) võrreldes traneksaamhappe kasutamisega (12,0 tundi) ja platseeboga (4,6 ja 19,8 tundi). Ikatibandi ravitoimet kinnitati efektiivsuse sekundaarsete tulemusnäitajatega.

Nende kontrollrühmaga III faasi uuringute koondanalüüsis olid sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg ja esmase sümptomi leevendumise alguseni kulunud aeg sarnased olenemata patsientide vanusest, soost, rassist, kehakaalust ja sellest, kas patsient kasutas androgeene või antifibrinolüütilisi aineid või mitte.

Ravivastus oli kontrollrühmaga III faasi uuringutes ühesugune ka korduvate hoogude puhul. Kokku 237 patsiendil raviti 30 mg ikatibandi 1386 annusega 1278 ägeda päriliku angioödeemi hoogu. Firazyriga ravitud esimese 15 hoo (1114 annust 1030 hoo korral) puhul oli sümptomite leevendumise alguseni kulunud mediaanne aeg hoogude puhul sarnane (2,0...2,5 tundi). 92,4% neist päriliku angioödeemi hoogudest raviti Firazyri ühekordse annusega.

Tabel 3. FAST-1 ja FAST-2 tulemused efektiivsuse osas

Kontrollitud kliiniline uuring: FIRAZYR vs traneksaamhape või platseebo, efektiivsuse näitajad Uuringus osalejate Uuringus osalejate arv ravikavatsuslikust 36 38 arv ravikavatsuslikust 27 29 populatsioonist populatsioonist Algne VAS (mm) 63,7 61,5 69,3 67,7 Kõrvalekalle Kõrvalekalle algnäitajast 4 tunniks algnäitajast 4 tunniks Erinevus ravikuuride Erinevus ravikuuride vahel (95% vahel (95% usaldusvahemik, usaldusvahemik, p-väärtus) p-väärtus) Kõrvalekalle Kõrvalekalle algnäitajast -54,0 -30,3 algnäitajast -54,2 -42,4 12 tunniks 12 tunniks Erinevus ravikuuride Erinevus ravikuuride vahel (95% vahel (95% usaldusvahemik, usaldusvahemik, p-väärtus) p-väärtus)

Kontrollitud kliiniline uuring: FIRAZYR vs traneksaamhape või platseebo, efektiivsuse näitajad Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite sümptomite leevendumise leevendumise alguseni (tundides) alguseni (tundides) Kõik episoodid Kõik episoodid N = 74 N = 56 Ravivastuse määr (%, Ravivastuse määr (%, usaldusvahemik) usaldusvahemik) 4 tunni möödumisel 4 tunni möödumisel ravi algusest ravi algusest Kõik episoodid 80,0 30,6 Kõik episoodid 66,7 46,4 N = 74 (63,1; 91,6) (16,3; 48,1) N = 56 (46,0; 83,5) (27,5; 66,1) Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite sümptomite leevendumise leevendumise alguseni: kõik alguseni: kõik sümptomid (h): sümptomid (h): Kõhuvalu 1,6 3,5 Kõhuvalu 2,0 3,3 Nahaturse 2,6 18,1 Nahaturse 3,1 10,2 Nahavalu 1,5 12,0 Nahavalu 1,6 9,0 Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite peaaegu sümptomite peaaegu täieliku täieliku leevendumiseni leevendumiseni (tundides) (tundides) Kõik episoodid Kõik episoodid (N = 74) (N = 56) Mediaanne aeg Mediaanne aeg sümptomite taan- sümptomite taan- dumiseni patsiendi dumiseni patsiendi hinnangul (tundides) hinnangul (tundides) Kõik episoodid Kõik episoodid (N = 74) (N = 56) Mediaanne aeg Mediaanne aeg patsiendi üldise patsiendi üldise paranemiseni, arsti paranemiseni, arsti hinnangul (tundides) hinnangul (tundides) Kõik episoodid Kõik episoodid (N = 74) (N = 56)

Tabel 4. FAST-3 tulemused efektiivsuse osas

Tulemused efektiivsuse osas: FAST-3; kontrollrühmaga faas – ITT ravikavatsuslik Tulemusnäitaja Statistiline Firazyr Platseebo p-väärtus

Esmane tulemusnäitaja

Aeg sümptomite leevendumise Mediaan 2,0 19,8 < 0,001 alguseni – VAS koondtulemus (tundides) Teised tulemusnäitajad

Aeg esmase sümptomi Mediaan 1,5 18,5 < 0,001 leevendumise alguseni (tundides) VAS koondskoori muutus 2 tunni Keskväärtus -19,74 -7,49 < 0,001 möödumisel ravist

Uuringus osaleja hinnatud Keskväärtus -0,53 -0,22 < 0,001 sümptomite koondskoori muutus 2 tunni möödumisel ravist Uurija hinnatud sümptomite Keskväärtus -0,44 -0,19 < 0,001 koondskoori muutus 2 tunni möödumisel ravist Aeg sümptomite peaaegu täieliku Mediaan 8,0 36,0 0,012 leevendumiseni (tundides)

Aeg sümptomite leevendumise Mediaan 0,8 3,5 < 0,001 alguseni uuringus osaleja hinnangul (tundides) Aeg sümptomite visuaalse Mediaan 0,8 3,4 < 0,001 leevendumise alguseni uurija hinnangul (tundides)

Neis III faasi kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes raviti kokku 66 patsiendil päriliku angioödeemi ägenemist kõripiirkonnas. Need tulemused sarnanesid aja osas sümptomite leevendumise alguseni tulemustega, mis saadi patsientidelt, kelle pärilik angioödeem ei olnud kõripiirkonnas.

Lapsed

Avatud, randomiseerimiseta, ühe ravirühmaga uuringus (HGT-FIR-086) osales kokku 32 patsienti. Kõik patsiendid said vähemalt ühe annuse ikatibanti (0,4 mg kehamassi 1 kg kohta kuni maksimaalse annuseni 30 mg) ning enamikku patsientidest jälgiti vähemalt 6 kuud. 11 patsienti olid puberteedieelses eas ja 21 patsienti kas puberteedieas või puberteedijärgses eas.

Efektiivsust hinnati 22 patsiendist koosnenud rühmal, kellel oli ravitud ikatibandiga päriliku angioödeemi ägenemist (11 puberteedieelses eas ja 11 puberteedieas / puberteedijärgses eas).

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli sümptomite leevenemiseni kulunud aeg, mida mõõdeti sümptomite uurija hinnatud liitskooriga. Aega sümptomite leevenemiseni määratleti kui aega (tundides), mis kulus sümptomite leevenemiseni 20% võrra.

Üldine mediaanne aeg sümptomite leevenemiseni oli 1,0 tund (95% usaldusvahemik: 1,0...1,1 tundi). Ravist 1 ja 2 tunni möödumisel tundis sümptomite leevenemise algust vastavalt ligikaudu 50% ja 90% patsientidest.

Üldine mediaanne aeg minimaalsete sümptomite saavutamiseni oli (varaseim ravijärgne aeg, mil kõik sümptomid olid kas kerged või mõõdukad) oli 1,1 tundi (95% usaldusvahemik: 1,0...2,0 tundi).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ikatibandi farmakokineetikat on iseloomustatud uuringutes, kus ravimit manustati tervetele vabatahtlikele ja patsientidele nii intravenoosselt kui ka subkutaanselt. Päriliku angioödeemiga patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on ikatibandi farmakokineetiline profiil sarnane.

Imendumine

Ikatibandi absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on 97%. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni kulub ligikaudu 30 minutit.

Jaotumine

Ikatibandi jaotusmaht (Vss) on ligikaudu 20-25 l. Seonduvus plasmavalkudega on 44%.

Biotransformatsioon

Proteolüütilised ensüümid metaboliseerivad ulatuslikult ikatibandi inaktiivseteks metaboliitideks, mis erituvad eelkõige uriiniga.

In vitro uuringutega kinnitati, et ikatibant ei lagune oksüdatiivsete metabolisatsiooniteede kaudu, ta ei inhibeeri tsütokroom P450 (CYP) olulisi isoensüüme (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) ega indutseeri CYP 1A2 ja 3A4.

Eritumine

Ikatibant elimineerub kehast põhiliselt metabolismi teel ning muutumatul kujul eritub uriiniga alla 10% annusest. Kliirens on ligikaudu 15-20 l/h ja annusest sõltumatu. Lõplik plasma poolestusaeg on ligikaudu 1-2 tundi. Erigrupid

Eakad

Andmetest nähtub vanusega seotud langus kliirensis, mille tagajärjeks on eakatel (75-80-aastastel) võrreldes 40-aastaste patsientidega 50-60% suurem kokkupuude.

Andmete kohaselt naiste ja meeste kliirensis pärast kehamassi suhtes korrigeerimist erinevusi ei ole.

Maksa- ja neerukahjustus

Piiratud andmed näitavad, et maksa- või neerukahjustus kokkupuudet ikatibandiga ei mõjuta.

Rassi konkreetse mõju kohta on vähe teavet. Kättesaadavad andmed süsteemse saadavuse kohta ei näita kliirensi erinevust mitteeuropiidsest (n = 40) ja europiidsest (n = 132) rassist uuringus osalejate vahel.

Lapsed

Ikatibandi farmakokineetikat iseloomustati päriliku angioödeemiga lastel uuringus HGT-FIR-086 (vt lõik 5.1). Pärast ühekordset subkutaanset manustamist (0,4 mg/kg kuni maksimaalselt 30 mg) on aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni ligikaudu 30 minutit ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 2 tundi. Ikatibandi ekspositsioonis ägenemisega ja ägenemiseta päriliku angioödeemiga patsientidel erinevusi ei täheldatud. Populatsiooni farmakokineetilises mudelis, milles kasutati nii täiskasvanute kui ka laste andmeid, oli ikatibandi kliirens seotud kehamassiga ning väiksema kehamassiga päriliku angioödeemiga laste rühmas täheldati väiksemaid kliirensi väärtusi. Annustamise modelleerimisel ehamassivahemike põhjal on ikatibandi prognoositav ekspositsioon päriliku angioödeemiga laste rühmas (vt lõik 4.2) väiksem päriliku angioödeemiga täiskasvanud patsientidega läbiviidud uuringutes täheldatud ekspositsioonist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvat annust kasutati kuni 6-kuulistes uuringutes rottidel ja 9-kuulistes uuringutes koertel. Nii rottidel kui ka koertel täheldati suguhormoonide tasemete annusest sõltuvat vähenemist vereringes ning ikatibandi korduv kasutamine aeglustas pöördumatult sugulist küpsemist.

Maksimaalne kõrvaltoimeteta kokkupuute tase päevas, mida määratleti kõveraaluse pindalana (AUC), oli koerte 9-kuulises uuringus 2,3 korda suurem kui kõveraalune pindala täiskasvanud inimestel pärast 30 mg subkutaanset annust. Rottide uuringus ei olnud kõrvaltoimeteta tase mõõdetav, kuid kõik selle uuringu tulemused näitasid kas täielikult või osaliselt pöörduvate kõrvaltoimete esinemist ravitavatel rottidel. Kõikide rottidel testitud annuste puhul täheldati neerupealiste hüpertroofiat. Pärast ikatibandiravi lõpetamist neerupealiste hüpertroofia kadus. Seoses neerupealistega saadud leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Ikatibant ei mõjutanud isaste hiirte (maksimaalne annus 80,8 mg/kg päevas) ega rottide (maksimaalne annus 10 mg/kg päevas) viljakust.

2-aastases uuringus, kus hinnati ikatibandi potentsiaalset kartsinogeensust rottidele, manustades igapäevaselt annuseid, mis andsid ligikaudu 2-kordse kokkupuute taseme, võrreldes inimestel raviannusega saavutatava tasemega, ei täheldatud mingit mõju kasvajate esinemissagedusele või morfoloogiale. Tulemused ei viita ikatibandi potentsiaalsele kartsinogeensusele.

Tavapärastes in vitro ja in vivo uuringutes ikatibandi genotoksilisust ei täheldatud. Ikatibant ei olnud teratogeenne, kui seda manustati subkutaanse süstina varase embrüonaalse ja loote arengu ajal rottidele (maksimaalne annus 25 mg/kg päevas) ja küülikutele (maksimaalne annus 10 mg/kg päevas). Ikatibant on tugev bradükiniini antagonist, mistõttu selle ravimi suureannuseline ravi võib mõjutada raseduse algul loote kinnitumist emaka limaskestale ja emaka edasist stabiilsust. Samad emakanähud avalduvad ka raseduse hilisemal etapil, mil ikatibant avaldab tokolüütilist toimet, mis suurtes annustes (10 mg/kg päevas) põhjustas rottidel poegimise hilinemist koos loote distressi suurenemise ja perinataalse suremusega.

2-nädalases subkutaanse annusevahemiku leidmise uuringus oli rotipoegade maksimaalne talutav annus 25 mg/kg ööpäevas. Keskses noorloomadele avalduva toksilisuse uuringus, milles mittesuguküpseid rotte raviti 7 nädala jooksul annusega 3 mg/kg ööpäevas, täheldati munandite ja munandimanuste atroofiat; täheldatud mikroskoopilised leiud olid osaliselt pöörduvad. Ikatibandi sarnast toimet reproduktiivkoele täheldati ka suguküpsetel rottidel ja koertel. Need koeleiud olid kooskõlas gonadotropiinidele avaldunud toimega ja näivad edasisel ravivabal perioodil tagasi pöörduvat.

Ikatibant ei tekitanud muutusi südame juhteteedes in vitro (hERG kanal) ega in vivo tervetel koertel ega mitmesugustes uuringutes koertega (ventrikulaarne elektrostimulatsioon, füüsiline koormus ja koronaararterite ligeerimine), kus kaasnevaid hemodünaamilisi muutusi ei esinenud. Ikatibant

süvendas mitmes mittekliinilises mudelis südame isheemiat, kuigi ägeda isheemia korral ei ole kahjulikku toimet järjepidevalt täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Jää-äädikhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks). Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml lahust 3 ml eeltäidetud süstlas (I tüüpi klaasist) kolbkorgiga (fluorsüsinikpolümeerkattega bromobutüül). Pakendis sisaldub hüpodermiline süstlanõel (25 G; 16 mm).

Pakendis on üks eeltäidetud süstal ühe süstlanõelaga või mitmikpakendis kolm eeltäidetud süstalt kolme süstlanõelaga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahus peab olema selge ja värvitu ja ilma nähtavate osakesteta.

Kasutamine lastel

Sobiv manustatav annus põhineb kehamassil (vt lõik 4.2).

Kui vajalik annus on väiksem kui 30 mg (3 ml), tuleb sobiva annuse väljavõtmiseks ja manustamiseks kasutada järgmisi vahendeid:

• adapter (proksimaalne ja/või distaalne haarav Luer-Lock tüüpi ühendus/liitmik)
• 3 ml (soovitatavalt) gradueeritud süstal

Ikatibandi süstel ja kõik muud komponendid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõik nõelad ja süstlad tuleb ladustada teravate jäätmete konteinerisse.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/461/001 EU/1/08/461/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA PIKENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. juuli 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. märts 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu ja Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/ .

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress U Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Firazyr 30 mg süstelahus süstlis ikatibant

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga 3 ml eeltäidetud süstal sisaldab ikatibantatsetaati, mis on ekvivalentne 30 mg ikatibantiga. Lahuse iga milliliiter sisaldab 10 mg ikatibanti.

3. ABIAINED

Sisaldab jää-äädikhapet, naatriumhüdroksiidi, naatriumkloriidi, süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Üks süstel ja üks 25 G süstlanõel.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Üksnes ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/08/461/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Firazyr 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS SINISE KARBIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Firazyr 30 mg süstelahus süstlis ikatibant

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga 3 ml eeltäidetud süstal sisaldab ikatibantatsetaati, mis on ekvivalentne 30 mg ikatibantiga. Lahuse iga milliliiter sisaldab 10 mg ikatibanti.

3. ABIAINED

Sisaldab jää-äädikhapet, naatriumhüdroksiidi, naatriumkloriidi, süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Mitmikpakend kolme süstli ja kolme 25 G süstlanõelaga.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Üksnes ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/08/461/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Firazyr 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP (ILMA SINISE KARBITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Firazyr 30 mg süstelahus süstlis ikatibant

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga 3 ml eeltäidetud süstal sisaldab ikatibantatsetaati, mis on ekvivalentne 30 mg ikatibantiga. Lahuse iga milliliiter sisaldab 10 mg ikatibanti.

3. ABIAINED

Sisaldab jää-äädikhapet, naatriumhüdroksiidi, naatriumkloriidi, süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Üks süstel ja üks 25 G süstlanõel. Mitmikpakendi komponent, mida ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Üksnes ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50–58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/08/461/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Firazyr 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERALUSE KATE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Firazyr 30 mg süstelahus süstlis ikatibant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Subkutaanne kasutus

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Firazyr 30 mg icatibant sc

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 mg/3 ml

6. MUU

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch